JPS59164792A - 置換４，１０−ジヒドロ−１０−オキソチエノベンゾキセピンおよびその中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （式中Ｒは水素または低級アルキルカルボニルであり、
Ｒ１およびＲ２はそれぞｎ独立して水素または低級アル
キルである）含有する新規４，１〇−ジヒドロ−１０−
オキソチェノベンゾキセピン、その中間化合物、および
こ几ら化合物の合成法　５− に関する。

本願人の知る限りでは本発明の化合物は記載も示唆もさ
れていない。

本発明化合物の１つの群は前記した一般式Ｉを有する化
合物である。特に好ましい化合物はＲ２が水素でありそ
してＲ１が水素または低級アルキル、特にメチルである
式Ｉの化合物である。

前記定義および以下の記載において、「低級」なる用語
は１〜６個好ましくは１〜４個の炭素原子を含有する基
を意味する。「アルキル」なる用語は何ら不飽和を含有
しない直鎖状′Ｙ！、たは分枝鎖状炭化水素例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、第３ブチル
等を指す。

「ハロゲン」なる用語は弗素、塩素、臭素および沃素か
らなる族の一員を指す。

本発明の化合物に下記の方法によシ調製さｎる。基Ｒ，
Ｒ１およびＲ２は別に断わりなけｎは　６− 前記定義のとおシである。

方法　Ａ 式１ａ の化合物は、米国特許第４，０２５，６４０号（ドイツ
特許第２，６５７；１１０号に相当）明細書に記載さｎ
た方法例えばその実施例１に記載さｎた方法により一般
的に製造さハる式■ を有する相当する酸化合物の還元によシ得ら几る。この
還元は、例えば、乾燥ＴＨＦ中の化合物■の冷却さｆた
溶液中にボラン−テトラヒドロフラン（ＢＨ３／ＴＨＦ
）複合物の溶液を添加しそして周囲温度で反応を継続す
ることによシ実施さ几る。

方法　Ｂ （式中Ｒ１は水素または低級アルキルであり、そしてＲ
２は水素または低級アルキルである）を有する化合物は
化合物Ｘ の還化によシ調製さｎる。

この環化は常法により脱水剤で処理する、例えば、化合
物Ｘ、ト！Ｊフルオロ酢酸無水物およびメチレンクロラ
イドのような適当な溶媒からなる浴液を還流させること
により実施される。

適当な反応期間例えば６時間後、例えば５　％　）Ｔｏ
、ｆ！。

全添加することによシ堝刺の無水物を分解する。

得らｎるＩｂのトリフルオロアセチルエステル全常法、
例えば、アセトンのような適当な溶媒中５％Ｈａｔと還
流することによシ加水分解する。

Ｒ１が低級アルキルである式Ｘの出発化合物は下記図式
Ｉにより調製さｎる。

ＧＶＩ　　　　　　　　　　　ｆＶｌ　　　　　　■Ｊ
Ｍ （Ｖｌｌｌ　　　　　　　　　　　　　僚）（ＸＩ （上式中Ｒ１は低級アルキルであり、Ｒ２ｉば水素また
は低級アルキルでありそしてＲ３は低級アルキルである
）。そ几ぞｔの工程は次のようにして実施さｎる。

　９− １、　化合物■を得るための化合物■のアルキル化れ１
°、例えば、少量のＦθ（ＮＤ３）５ｆｆｉ含有する液
体ＮＨ＋４中のＮａの懸濁液全調製し、この懸濁液にエ
ーテルのような適当な溶媒中の化合物■の溶液を加え、
そして次にこの混合物に低級アルキル沃化物Ｒｊ工’ｉ
添加することにより実施さｎる。

２、　化合物Ｖｌ−得るための化合物Ｖの加水分解は１
例えば、化合物Ｖにピリジン塩酸塩を加えそして反応を
２１０℃のような高めらｎた温度で遂行することにより
実施さｎる。

五　化合物ｖｌＩを得るための化合物■の還元は、例え
ば、ＢＨ５／ＴＨＦ浴液を乾燥ＴＨＦ中の化合物■の冷
却さｎた溶液中に添加しそして周囲温度で反応を継続す
ることによシ実織さｎる。

４、　化合物１１−得る之めの化合物■と化合物■との
縮合反応は、例えば、２−ブタノンのよ１０− うな適当な溶媒中炭酸カリウムおよび沃化カリウムの存
在下に還流条件下に実施さｎる。

化合物糧における基Ｒ３の好ましい例はメチルである。

５、　化合物Ｘを得るための化合物■の加水分解は、例
えば、主なる構成分がエタノールであるところのＫＯＨ
、水およびエタノールからなる溶液中で化合物ＫｋＲ流
させることによシ実織される。

上記反応順列（図式Ｉ）においてＲ１がメチルである場
合は、下記に示さｎる化合物■合成のための代替径路を
用いることができる。

（■ｌ　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＩＸＩＩ
（ＸＩ）　　　　　　　　　　　　　　（ＸＩＩＤ（Ｘ
ｌｖ）　　　　　　　　　　　　　　　（Ｖｉａ）（図
式１１） 中　化合物■への化合物■の変換はＮａ金属の存在下に
約１００℃のような茜めらｎた温度で化合物ｌｖヲジエ
チルカーボネートと反応させることにより実施される。

（１１１化合物ＸＩＩヲ得るための化合物Ｍのメチル化
はカリウム第３ブトキサイドのような塩基の存在下に周
囲温度またはそｎ以下のような中程度の温度で化合物Ｍ
を沃化メチルのようなハロゲン化メチルと反応させるこ
とによシ実箔さｎる。

唾　化合物ＸＩＩ［を得るための化合物■の加水分解は
、例えば、ＫＯＨおよび少量の水を含有するエタノール
中で化合物■を還流させることによシ実施さｎる。

（Ｊｖ＋　　化合物ＸＩＶへの化合物Ｘ１ｌｌの変換は
、例えば、化合物ｘｍｉ約１８４℃のような高めら：ｎ
た温度で加熱することによシ実施される。

（Ｖ　化合物ＶＴａｆ、得るための化合物ＸＩＶの加水
分解は前記方法Ｂの反応（２１と同様の方法で実施さ几
る。

式ｌ（式中ＲＩ／ｉ低級アルキルカルボニルである）を
有する化合物は、例えば弐ＲＯＲ（式中Ｒは低級アルキ
ルカルボニルである）を有する酸１３− 無水物を用いる慣用法を使用することによシ前記の如く
して得ら几る式１ｃ （式中Ｒ１は水素またけ低級アルキルであり、そしてＲ
２は水素またに低級アルキルである）を有する化合物を
エステル化することによシ得らｎる。このエステル化は
、例えば、ピリジン中高めらｎた温度で実施さｎる。

先に示さ几たすべての他の出発物質は既知化合物である
か′！たけ容易に入手しうる物質から画業上知らｎた所
定の方法により容易に調製さｎる。

本発明の化合物はそれらが呻乳動物の炎症を抑制しうる
ので消炎剤として有用である。こｎら化合物の作用をカ
ラゲエニン誘起されたラットの足の浮腫の消炎検定によ
り示す（Ｐｒｏｃ、８ｏｃ。

１４− Ｆｉｘｐｔｌ、Ｂｉｏｌ、ＭｅｃＬ、　、第１１１巻、
第５４４頁（１９６２年）および、Ｔ　、Ｐｈａｒｍａ
ｃ　０１．Ｅｘｐ、　、第１４１巻（１９６３年）参照
〕。本発明のいくつかの化合物についての消炎試験結果
全第１表に示す。

第１表　消炎検定 ５７．６１　　６ ２１８ ０２４ 本発明の化合物は同様の試験で経口による消炎ＥＤ５　
ｏ−６ｍｆｊ／に１！”ｋ示す周知の消炎化合物インド
メサシンにひけ全とらない。

本発明の化合物は才た哺乳動物の苦痛を軽減しうるゆえ
に鎮痛剤としても有用である。こｎら化合物の作用を鎮
痛剤の標準的検定である２−フェニル−１，４−ベンゾ
キノンにより誘起すｎたマウスの苦悶試験で示す（Ｐｒ
ｏｃ、Ｓｏｃ、Ｋｘｐｔ：ｈ。

Ｂ１ｏ］、、Ｍｏａ、、第９５巻第７２９頁（１９５７
年）参照〕。本発明のいくつかの化合物についての鎮痛
作用試験結果全第２表に示す。

第２表　鎮痛作用 （フェニルキノン苦悶） 本発明の化合物は、同様の試験において経口による鎮痛
ＥＤ５ｏ＝ｉ　０．４１ｇ／ｋＰ’ｆ−示す周知の鎮痛
化合物イブプロフェン（１ｂｕｐｒｏｆｅｎ）にひケラ
トらない。

本発明化合物のいくつかは胃刺激誘起能力（潰瘍誘発作
用）について評価さｎた。潰瘍誘発作用の評価に用いら
ｎる方法は次のとおυである（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　
Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃ！ｈｅｍｉｓｔｒｙ　、第２０
巻、第１号、第６６〜７０頁（１９７７年）参照〕。

体重１５０〜１７５１の雄のウィスター系ラット８匹の
群を供試薬物の経口投与（１０ｍｌ／ｋｇ　）に先立ち
４８時間絶食させた（水は自由）。対照ラットにはビヒ
クルのみ（１０ｄ／ｋＰ　）が与えらｎた。時間感応を
みるために、動物を供試薬物の高度に活性な消炎量で処
理しそして次に薬物投与６．５および７時間後に殺した
。胃および腸をとり出しそして病変の存在について検査
し１７− た。単−寸たけ複数の病変（棄爛、潰瘍または穿孔）の
存在は潰瘍誘発効果とみなさｎた。薬量感応は４釉の量
の供試薬物を用いてピーク時に遂行さｆｌた。胃刺激試
醗の結果を第３表にまとめる。こｎらは化合物の低い冑
刺激性質を示している。

第３表　胃刺激作用　　　。

−（３，２−ｃ）　（１，１ペンゾキセビン−８−イル
）エタノール ル）エチルアセチ−ト ル）エチルプロピオネート 一イル）プロパツール 本発明化合物の有効量は任意の押々の方法、１８− 例えば、カプセルまたは錠剤中にて経口で、滅菌溶液ま
たは懸濁液の形態で非経口的に、およびある場合には滅
菌溶液の形態で静脈内にて患者に投与さｎうる。遊離酸
最終生成物は、そルら自身有効であるが、安定性、結晶
化の便宜、溶解度増大等のためにそｎらの薬学的に受容
しうる付加基の形態で製剤化さｎそして投与されうる。

本発明の活性化合物は、例えば、不活性希釈剤または食
用担体と共に経口投与さｎうる、またはそｎらはゼラチ
ンカプセル中に封入さｎうる、またはそｎらは錠剤に圧
縮さｎうる。経口的な治療上の投与のためには、本発明
の活性化合物を付形剤と混合しそして錠剤、トローチ、
カプセル、エリキシール、懸濁液、シロップ、ウェファ
−、チューインガム等の形態で使用することができる。

こｎら製剤は少くとも０．５％の活性化合物全含有せね
ばならないが、しかし個々の形態に応じ変動できそして
好都合にはその単位の重量の４〜約７０％であシうる。

ががる組成物中における活性化合物の量は適当な薬用量
が得ら扛るであろう程度である。本発明による好ましい
組成物および製剤は経口投薬単位形態が１．０〜５００
　ＩＩｇの活性化合物を含有するように眺製さｎる。

錠剤、丸剤、カプセル、トローチ等はまた下記成分をも
含有しうる、すなわち微結晶状セルロース、トラガカン
トゴムまたはゼラチンのような結合剤、殿粉または乳糖
のような付形剤、アルギニン酸、コーンスターチ等のよ
うな崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤
、コロイド状二酸化珪素のような滑沢剤、および蔗糖オ
たにサッカリンのような甘味剤またははパーミント、サ
リチル酸メチルまたはオレンジ香味のような香味剤。投
薬単位形態がカプセルである場合は、前記した型の物質
に加え、脂肪油のような液体担体を含有しうる。他の投
薬単位形態は投薬単位の物理的形態を修正する他の種々
の物質を例えば、コーティングとして含有しうる。従っ
て錠剤または丸剤は糖、七ランクまたは他の腸溶剤で被
覆さｎうる。シロップは活性化合物に加え、甘味剤と□
しての蔗糖およびある種の防腐剤、染料、着色剤および
フレーバーを含有しうる。こｎら梅々の組成物の調製に
使用さ牡る物質は薬学的に純粋でかつ使用さｎる量にお
いて無毒であらねばならない。

非経口的な治療上の投与のためには、本発明の化合物は
溶液または懸濁液中に混入さｎうる。

こｎら製剤は少くとも０．１％の活性化合物を含有しな
けｎばならないが、しかしその重量の０．５〜約３０係
の間を変動しうる。かかる組成２１− 物中における活性化合物のｔは適当な投薬量が得らｎる
であろう程度である。本発明による好ましい組成物およ
び製剤は非経口投薬単位が０．５〜１００即の活性化合
物を含有するように調製さｎる。

溶液普たは懸濁液はまた下記の成分をも含有しうる、す
なわち、注射用の水、食ゆ溶液、不揮発油、ポリエチレ
ングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまた
は他の合成溶媒のような滅菌希釈剤、ベンジルアルコー
ルまタハメチルパラベンのような抗菌剤、アスコルビン
酸または重曲硫酸ナトリウムのような酸化防止剤、エチ
レンジアミン四酢酸のようなキレート化剤、酢酸塩、ク
エン酸塩またけ燐酸塩のような緩衝剤および塩化ナトリ
ウムまたは葡萄糖のような張度調整剤である。非経口製
剤は使い捨て注射器またはガラスまたはプラスチック製
のバイア２２− ル瓶中に封入さｎうる。

本発明の化合物全例示す几は次のとおりである。

（４，１０−ジヒドロ−１０−オキソチェノ［３，２−
ｃ）〔１〕ペンゾキセピン−８−イル）エタノール、２
−　（４，１０−ジヒドロ−１０−オキソチェノＣ３，
２−ｃ　）　（１）’ンゾキセビンー８−イル）エチル
アセテート、 ２−　（４，１０−ジヒドロ−１０−オキソチェノＣ５
，２−ｃＸ１１ペンゾキセピン−８−イル）エチルプロ
ピオネート、 （±１−３−［４−（１−ヒドロキシプロプ−２−イル
）フェノキシコメチル−２−チオフェン−カルボン酸、
および （−１：ｌ−２−（４，１０−ジヒドロ−１０−オキソ
チェノＣ３，２−ｃ　）　〔ｌ）ベンゾキナビン−８−
イル）プロパツール。

以下の側音説明のために掲げるが本発明はそ九らに限定
さ几るものではない。温度はすべて摂氏によるものとす
る。

（−ｆ＝１−３−　Ｃ４−（１−ヒドロキシプロプ−２
−イル）フェノキシコメチル−２−チオフェン−カルボ
ン酸 この合成は以下に詳細に記載さｎる多数の工程ヲ要する
。エチル４−メトキシフェニルアセテートのＮａＮＨ２
／ｃＪＴ５　エアルキル化による化合物Ａの合成により
プロピオネートおよび出発アセテートの混合物が得らｎ
そしてこｆ′ｌ−ヲ粗製化合物０に変換した。ＨＰＬＯ
分離によシ化合物Ｃが純粋な物質として得ら几こｎが化
合物りの合成に使用さ几た。エチル４−メトキシフェニ
ルアセテートからジエチル４−メトキシフェニルマロネ
ートヲ経て（−１−１−２−（４−メトキシフェニル）
プロピオン酸を製造する代替法も記載さｎそしてメチル
エーテルをここに記載さルるようにしてピリジン塩酸塩
で解裂させると化合物Ｂが得ら几る。

エチル（］　−２−（４−メトキシフェニル）プロピオ
ネート（Ｎ 〔ダブリュー−ジー俸ケニオン（Ｗ、Ｇ、Ｋｅｎｙｏｎ
）　％イー・エム・カイザー（Ｋ、Ｍ、Ｋａｉｓｅｒ）
およびシー・ア２５− 一ル・ハウザー（Ｃ，Ｒ，Ｔ（ａｕｓｅｒ）氏らのＪ　
、Ｏｒｇ　、　ｃｈＪｍ　、第６０巻第２９３７頁（１
９６５年）参照〕ＮＨｘ、　５００〜６００　ｍｅ中に
Ｆｅ（ＮＯｇ　）５０．２５”続いてＮａＯ，５ｒを添
加した。深１′ｆ色が消散して灰色の懸濁液が生ずる才
でこの混合物を澄拌した。この混合物１にＨａ　１１．
４９Ｐ（０，５モル）ヲ加えた。およそ３０〜′５５分
で青色が丑た消散して灰色懸濁液が生じた。エーテル２
５　ｍｅ中のエチルｐ−メトキシフェニルアセテート９
７．１１　Ｆ（０，５モル）の溶液を滴下した。この混
合物全１５分間攪拌し続いて０）（３Ｉ　７ｏ、９７９
（０，５モル）を滴ド（非自己補償性滴下ロート）した
。深−ＩＶ色が消散して帯黄色か生成するまでさらにＣ
Ｈ３工を添加した。この混合物を１時間攪拌しそして少
過剰の１モル当嫂のＮＨ２Ｃｌで急冷した。アンモニア
を攪拌下に蒸発乾固させた。残留物を水とエーテルとの
間に分配した。エーテル抽出液２６− 全５％ＮａＨＯＯ３そして次に飽和Ｎａ０Ａ溶液で洗い
、乾燥（Ｎａ２ＳＯ＋　）Ｌ　、沖過しそして蒸発させ
て生成物８９．４８　ｆを油状物として得た。ａａ分析
によｎは粗生成物はプロピオネート化物８８．１％およ
びアセテート出発物質ａ８％から構成さｎていた。

（刑−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（
Ｂｌ エチル（ｍｌｍｌ−２−（４−メトキシフェニル）−プ
ロピオネート８９１（０，４２７モル）およびピリジン
塩酸塙４５０１の混合物を２１０℃の油浴中に３時装置
いた。この混合物を冷却しそして水とエーテルの間に分
配した。エーテル抽出液を数回水洗した。エーテル抽出
液を乾燥しそして蒸発させると生成物５．９２のみが単
離さｎた。

水層全濃縮し、塩化ナトリウムを飽和するまで加えそし
てこの溶液をエーテルで５回抽出して生成物３６．１３
ｒを得た。次に水層をエーテルでの一夜連続抽出にかけ
てさらに生成物２４２を得た。総収量は６４．４９ｆで
あった。スペクトルデータはその構造と一致した。

（＝ｌ＝１−２−（４−ヒドロキシフェニル）フロパノ
ール（（ｊｌ シープ乾燥したＴＨＦ　２００ゴの化合物Ｂ２４ｆ（０
，１４４モル）の冷却（−１０℃〜０℃）した溶液中に
、Ｂｕ３２５５　ｍｅ　（［］、９７モルＢＨ３／ＴＨ
Ｆ　）　’ｉ滴力口した。この混合物を周囲温度で一夜
攪拌した。災厄混合物を冷却しそして過剰のＢＪを過剰
のメタノールの添加により分解した。溶媒を真空下に除
去した。残留物をａｎ２ｃｔ２とＮａ）（００３との間
に分配した。有機抽出液を中性となるまで水洗し、乾燥
（Ｎａ２ＲＯ４）　ｌ、、沖過しそして蒸発させた。は
んの少量の生成物が得らｗｆｃ、次に水層をｃｍ２ｃｔ
２で連続的に抽出した。得らｎる有機抽出液を乾燥（Ｎ
ａ２ＳＯａ　）　Ｌ　ｓ　Ｐ這しそして蒸発させてアル
コール１４ｆを得た（ＨＰＬＯ分析、プ０　／Ｊノール
誘導体８４．５％、エタノール誘導体１２、ｓ％）。こ
の混合物を液体クロマトグラフィー系（シリカゲル、溶
媒系］！！ｔＯＡｃ　／ヘキサン（１：　１）、アルコ
ール混合物は１！：ｔＯＡｃ　１３０　ｍｌおよび○Ｈ
２ｃｔ２１３０−中の溶液として適用さｎた）で分離し
そして純粋な化合物ＣＢ’ｆが得らｎた。

（＋Ｊ−３−（４−（１−ヒドロキシプロプ−２−イル
）フェノキシ）メチル−２−チオフェン−カルボン酸 化合物０８　ｔ　（０，０５２６モル）、３−（α−ブ
ロモメチル）−２−カルボメトキシチオフェン１２ｆ（
［１，０５２６モル）、Ｋ２Ｏ０３２９Ｆ　（０，０２
１モル）、Ｋ工０．５ｆおよび２−ブタノン２０〇−の
混合物を一夜還流させた。この混合物を濾過２９− しそしてｐ液を蒸発させた。残留物をトテル中に溶解さ
せそして５％’ＮａＯＨそして次に中性となるまで水で
洗った。エーテル抽出液を乾燥ＱＪａ２８０４）し、濾
過しそして蒸発させて主にトリフルオロアセチルエステ
ルからなる油状物を得た。水２８ゴおよび９５係エタノ
ール１００−中のＫＯＨ２ａ１Ｆの溶液中の油状物１ｓ
、５ｒｖｓｉ間半還流させることによりこのエステルを
加水分解した。エタノールを蒸発させそして残留する液
体を水中に注ぎそして冷濃塩酸で酸性となした。

油状物が形成さｎこのものは徐々に凝固した。

この固体を沖過し、水洗しそして真空下に乾燥した。こ
の物質をアセトニトリルから再結晶して生成物１１．７
２ｒ（８０係）を得た。融点１２３〜１２５℃。

元素分析値（０１５Ｈ１６０４Ｂとして）−３〇− ０％　　　　　Ｉ 計算値：６１．６３　　５．５２ 実測値：６１．６１　　５．５６ 代替合成径路 ＣＩ（３ ■ （＋ｌ−２−（４−メトキシフェニル）フロピオン酸ジ
エチル４−メトキシフェニルマロネート（Ｄ）エチル４
−メトキシフェニルプロピオネート（１０２，１１ｆ、
０．５２６モル）、ジエチルカーボネート（７５０ｍ（
りおよび金属ナトリウム（１３，９２ｆ。

０、６０５９原子、１５％過剰）の贋拌している混合物
をおよそ９８℃に加熱した（Ｎ２気流の下）。

発熱反応が開始しそして加熱用マントルをと９はずした
。反応がおさまると、攪拌している溶液全１時間還流加
熱した。次にジエチルカーボネートを熱い混濁した混合
物から除去すると油状物が得らｆ、このものは凝固した
。次に冷却した残留物を氷冷した水（５００−）で処、
埋しそしてエーテルで抽出した（約１０００−便用、全
ての１ｌｆ１体が溶解）。有機相を水（３００ｍｇ）お
よび飽和塩化ナトリウム浴液で洗った。乾燥（Ｎａ２Ｓ
０４）シた七機相を濾過しそして濃縮して油状物（１９
２，８９）全得、こ１ｔを蒸留してジエチル４−メトキ
シフェニルマロネー）１０ａ５１（７７，８％）’ｅ（
ｒ？＊。節点１３５〜１４０℃１０，３ｍｍＨｇ　、　
ＧＯ分析ではその物質が純度９８．１７％でありそして
エチル４−メトキシフェニルアセテートと同じ保持時間
を有する不純物Ｏｉ６％’ｉ含有していることを示して
いた。この合成はジー・ズイリシャウスキーＣＧ、Ｚｕ
ｉ１１ｃｈｏｕｓｋｙ）およびニー・フオタクール（Ｕ
、Ｆｏｔａｄａｒ）氏のＯｒｇ。

Ｐｒｅｐ、Ｐｒｏｃ、］：ｎｔ、　＋第６巻第５〜９頁
（１９７４年）に記載さｎたこの化合物の判決に基くも
のである。スペクトルデータはその構造と一致した。

ジエチル（４−メトキシフェニル）メチルマロネート（
Ｉ！＋１ 化合物Ｄ　（８ａ４７ｒ、０．５５２モル）およびシー
ブ乾燥したテトラヒドロフラン（１４０ｍ）の溶液をカ
リウム第３ブトキサイド（４２，８７Ｆ、０．３８２モ
ル）およびテトラヒドロフラン（５６〇−）の撹拌して
いる溶液中に冷却（１４℃）しながら１４分間で滴下し
た。この溶液を８℃に３３− 冷しそしてヨードメタン（５４，２２ｆ、０．３８２モ
ル、１５％過剰）およびテトラヒドロフラン（１００ｍ
／）の溶液を４分間で加えた（内部温度は１８℃に達し
た）。添加終了間際に、沈殿が分離してきた。この混合
物を冷却下に２時間そして周囲温度で１時間攪拌した。

この混合物を濾過しそして沖鍋ケーキ金少量のエーテル
で洗った。合一した炉液を水および１０％ＮａＯＨ溶液
で１回沈いそして次に２回水洗した。乾燥（Ｎａ　２　
Ｓ　Ｏ４）Ｌ　ｓ　濾過した有機相を濃縮して油状物を
得、こ几を真空蒸留して生成物７５．０４　ｆ（８０，
６％）を得た。沸点１２５〜１３０℃／　０．１２　ｍ
ｍＨｇ０この生成物はビー・ジエー・ジョイエルＣＰ、
、Ｔ。

５ｃｈｅｕｅｒ）ｋよびニス−ジー−ニーエン（Ｓ、Ｇ
。

０ｏｈｅｎ）氏の；Ｔ、Ａ、ｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　
、第８０巻、ｆｆ１４９３３頁（１９５８年）およびジ
エー・ティー・ピンレイ（Ｊ、Ｔ、Ｐｉｎｌｅｙ）およ
びビー・ニー、　ｒｙ　−工（Ｂ。

３４− Ａ　、Ｒｏｗｅ　）氏のＴｅｔ、Ｌｅｔｔ、　、第２１
巻、第９６５頁（１’９８０年）によシ報告されている
が、しかしながら前記の合成はいずｎのグループによっ
ても用いらｎなかった。スはクトルデータはその構造と
一致した。

元素分析値（０１１Ｈ１２０５として）計算値：６４．
２７　　７．１９ 実測値：６４゜５９　　７３５ （４−メトキシフェニル）メチルマロン酸（ＦＩＫＯＨ
（１５０，５７ｆ、２，６８モル）、９５％メタノール
（８００ｒｎｔ）および化合物１１！！７５．０４ｒ（
０，２６８モル）の攪拌している溶液を２時間還流させ
るとその間に沈殿が分離してきた。この懸濁液を水で希
釈して溶液となしこｆＬｆ回転蒸発器で濃縮してエタノ
ールを除去した。残留する溶液を砕氷１　で処理しそし
て濃塩酸（２５０ｍｌ　）で酸性と１′（、た。この混
合物をエーテルで抽出（３Ｘ４０Ｄｍｌ）　しそして合
一し、乾ｆｆ１Ｎａ２ＳＯ４）した有機相を沖過しそし
て濃縮しては−スト状固体をイ：１だ。ダリ留する水は
トルエンとの共沸蒸留により除去した。残留物をトルエ
ン中に懸濁し、真りど沖過により単離し、トルエンおよ
びヘキサンで洗いそして真空下に４０℃で乾燥して粗生
成物（５７，１５ｆ　）’ｉ−得た。アセトニトリル（
２００ｍｊｔ）から再結晶すると結晶４８．６９ｆ（８
１，０３％）が得らｊ、た。融力１５８・〜１５９℃（
ガス発（社）。

この化合物は以前にダブリュ・−・エム・ローエル（Ｗ
、Ｍ、Ｌａｕｅｒ）およびエル・アイ拳ハンセン（Ｌ、
■、Ｈａｎｓｅｎ）氏によｐ　Ｊ、Ａｍ、ｃｈｅｍ、ｓ
ｏｃ、、　第６１巻、第３０３９＃、（１９３９年）に
報告さｎている。

融点１４９．５〜１５０℃。スペクトルデータはその構
造と一致した。

元素分析値（０１１Ｈ１２０５として）０％　　　　　
Ｈ％ 計算値：５Ｂ、９２　　５．４０ 実測値：　５９．００　　、　５．ａｑＣ＋Ｊ−２−（
４−メトキシフェニル）フロピオン酸（Ｇｌ 化合物ＦＣ４Ｂ、５ｆ、０．２１６モル）を磁気攪拌器
を備えた丸底フラスコに入ｎた。このフラスコを予熱（
１８４℃）した油浴中に浸した。２〜３分内で融解およ
びガス発生が開始した。ガス発生が止んだのち残留する
油状物を加熱しながら１０分間攪拌した。この油状物に
’Ｎ却しそしてヘキサンで−Ｊｔ）つぶして結晶性物質
の懸濁液を得た。

この物質を真空濾過により単離し、ヘキサンで洗いそし
て真空下に周囲温度で乾燥して結晶３５．３９ｉ９０．
９％）を得た。融点５４〜５６．５℃。

スペクトルデータはその構造と一致した。この３１− 化合物は以前にダブリュー・ジー・ケニオン（ｗ、Ｇ、
Ｋｅｎｙｏｎ）、イー・エム・カイザー（１！ｉ、Ｍ。

Ｋａｉｓｅｒ）およびシー・アール・ハウザー（０，Ｒ
。

Ｈａｕｅｅｒ）氏らにより　、Ｔ、Ｏｒｇ、（！ｈｅｍ
、　第３０巻、第２９３７頁（１９６５年）に、融点６
１〜６２．５℃（ヘキサン）、およびブイ・エヌ・グプ
タ（Ｖ　、Ｎ　、　Ｇｕｐｔａ）およびティー豊アール
ーセシャドリ（Ｔ、Ｒ，８ｅｓｈａｄｒｉ）氏によりＰ
ｒｏ、工ｒｏｌｉａｎ　Ａｃａ、ｄ　Ｓｃｉ第４４Ａ巻
、第２２３頁（１９５６年）、融点５５〜５７℃に報告
さ几ている。

例　　２ 仕１２−　（４，１０−ジヒドロ−１０−オキソチェノ
（３，２−ｃ）　（１）ペンゾキセビンー８−イル）プ
ロパツール （ＪＩ２０ｔ２５　ＯＭｔ中の（−１＝１−３−　［４
−（１−ヒドロキシプロシー２−イル）フェノキシコメ
チル−２−チオフェンカルボン酸５．５ｆ（０，０１８
８３８− モル）の溶液中にトリフルオロ酢酸無水物２８８Ｖを滴
下した。この混合物全６時間還流した。

５％ＨＣ１の添加てよす過剰の悲水物全分解した。

有機相を分離し、中性となるまで水洗し、乾燥（Ｎａ２
ＳＯ４）［、、濾過しそして蒸発させて油状物を得た。

この油状物、５１ＨＯ６１００ｍｌおよびアセトン２０
０　ｍｌの混合物を２時間還流させた。アセトンを蒸発
させそして残留する層をエーテルで抽出した。エーテル
抽出液を５％ＮａＨＯＯ３、そして次に中性となるまで
水で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過しそして蒸発
させて油状物を得た。この油状吻合ジイソプロピルエー
テルでスジつぶして固体３．８９ＳＦ（７６係）を得た
。融点６６．５℃〜６ａ℃。

元素分析値（０１５Ｈ１４０３Ｓとして）０％　　　　
　　Ｕ％ 引算値：６５．６７　　　５．１４ 実測値：６５．８６　　　５．１１ 例　　６ （４，１０−ジヒドロ−１０−オキソチェノ（３，２−
ｃ）、（１）−＜ンゾキセビンー８−イル）エタノール
無水ＴＨＦ　（温Ｉｆ−２１］℃）５０ｄ中の４，１０
−ジヒドロ−１０−オキソチェノＣ５，２−ｃ）　（１
）ペンゾキセビンー８−酊酸１ｏ　？　（０，０３６モ
ル）の浴液中ＫＢＪ／ＴＨＦ　７２ｍ／（０，０７２モ
ル）’を滴下した。

添加後このｔ見合物を周囲温度まで加温せしめそして周
囲温度で一夜攪拌し友。この反応混合物をＭｅＯＨで処
理した。溶媒を蒸発させそして残留物音水と０Ｔ（２０
乙２との間に分配した。ＣＨ２Ｃ！ｔ２抽出液’ｅＮａ
ＨＯＯ３で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過しそして
蒸発させて粗製油状物金得た。この油状物金熱ヘキザン
です９つぶして生成物３．５１（４０％）を油状物とし
て得た。

元素分析値（０１ａＴｈ２ＳＣ１；として）計算値：６
４．５９　　　４．６５ 実測値：６４．６２　　　４．８４ 例　　４ ２−　（４，１０−ジヒドロ−１０−オキソチェノ〔３
，２−ｃ）（１）ペンゾキセピンー８−イル）エチルア
セテート ピリジン２５−中の（４，１０−ジヒドロ−１０−オキ
ソチェノ〔３，２−ｃ）　（１，１ペンゾキセピン−８
−イル〕エタノール５ｆ（０，０１９モル）の溶液中に
無水酢酸５．９２１（０，０５８モル）全滴下した。

この混合物を（蒸気浴上）５分間加温し、水２０〇−中
に注入しそして一夜攪拌した。この混合物’ｉ　ＣＨ２
０ｔ２で抽出した。ＯＨ２ａｔ２抽出液を５％　Ｈａｔ
そして次に１０％ＮａＯＨで洗った。この抽４１− 出液をさらに水洗し、乾燥（Ｎ’２”Ｏａ　）シ、Ｐ遇
しそして蒸発させて生成物４．９５’（８６％）’に油
状物として得た。

元素分析値（０１，！Ｈ１４Ｓ０４として）計算値：６
３．５６　　４．６７ 実測値：６３．８４　　４．６７ 例　　５ ２−　（４，１０−ジヒドロ−１０−オキソチェノ〔５
，２−ｃ）［１）’ンゾキセビンー８−イル〕エチルプ
ロピオネート ピリジン２５ゴ中の（４，１０−ジヒドロ−１０−オキ
ソチェノ（３，２−ｃ）　（１）ばンゾキセビンー８−
イル）エタノール５Ｆ（０，０１９モル）の溶液中にプ
ロピオン酸無水物７．５５　ｆ　（０，０５８モル）を
滴下した。この混合物全蒸気浴上５分間水分を排除して
加温した。この混合物全氷水１５〇４２− ｍｌ中にデカンテーションして入ｎることによシ反応を
急冷した。この混合物をエーテル／酢酸エチル混合物で
抽出した。この抽出液を５％Ｈａｔで２回そして５　％
Ｎａｍａｏ３で２回洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）Ｌ　、
炉遇しそして蒸発させて生成物４．７ｔ（７９％）を油
状物として得た。

元素分析値（０１７Ｈ１！０４Ｓとして）計算値：６４
．５４　　５．１０ 実測値：６４．４２　　５．０８ 特許出願人　　へキストールセル・ファーマシュウテイ
カルズ・インコーホレイテッド ４３− 第１頁の続き ク アメリカ合衆国ニューシャーシ ー州（０８８７６）サマービル・キ ンバリーロード１０２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式■ （式中Ｒは水素または低級アルキルカルボニルであり、
   Ｒ１は水素または低級アルキルでありそしてＲ２は水素
   または低級アルキルである）を有する化合物。 ２）Ｒ２が水素でちゃそしてＲ１が水素または低級アル
   キルである前記特許請求の範囲第１項記載の式１’（ｒ
   有する化合物。 ３）Ｒ１が水素またはメチルである前記特許請求の範囲
   第２項記載の式Ｉを有する化合物。 ４）　　Ｒが水素またはアセチルである前記特許請求の
   範囲第３項記載の式Ｉを有する化合物。 ５）　　２−　（４，１ｒｌ−ジヒドロ−１０−オキソ
   チェノ［３，２−ｃ〕（１１ペンゾキセピン−８−イル
   ）エタノールである前記特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ６）　　（：＋）−２−（４，１０−ジヒドロ−１０−
   °オキソチェノ［：３．２−ｃ）　ｆ：１Ｆインゾキセ
   ピン−８−イル）−プロ／々ノールである前記特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ７）　　２−　（４，１０−ジヒドロ−１０−オキソチ
   ェノ（３，２−ｃ）（１）ペンゾキセビンー８−イル）
   −エチルアセテートである前記特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ８）薬学的に受容しうる担体および／または安定剤と一
   緒に活性成分として前記特許請求の範囲第１項記載の式
   Ｉの化合物を含有する栗学的組成物。 ９）薬剤として使用するための前記特許請求の範囲第１
   項記載の式１に有する化合物。 （式中Ｒは水素または低級アルキルカルボニルであシ、
   Ｒ１は水素または低級アルキルであシそしてＲ２は水素
   または低級アルキルである）を有する化合物を製造する
   に当夛、 （式中Ｒ１およびＲ２は前記定義のとおシである）を有
   する化合物を還元してＲが水素である式Ｉの化合物全生
   成させる、またはｂ）式Ｘ （式中Ｒ１およびＲ２１１″ｌ：前記定義のとおりであ
   る）７ＦＣ！する化合物を環化させてＲが水素である式
   Ｉの化合物を生成させる、または Ｃ）場合により式Ｉ（式中Ｒは水素である）の化合物を
   エステル化して式Ｉ（式中Ｒｉｄ低級アルキルカルボニ
   ルである）を有する化合物を形成させる、 ことからなる方法。 （式中Ｒ１は水素または低級アルキルでありそしてＲ２
   は水素または低級アルキルである）を有する化合物。 １２）式Ｘ （式中Ｒ１は水素または低級アルキルであシそしてＲ２
   は水素または低級アルキルである）を有する化合物を製
   造するに当シ、式■ （式中Ｒ３は低級アルキルである）を有する化合物を加
   水分解することからなる方法。