JPS5913794A - ホスフオン酸エステル誘導体の製造法 - Google Patents
ホスフオン酸エステル誘導体の製造法Info
- Publication number
- JPS5913794A JPS5913794A JP12143582A JP12143582A JPS5913794A JP S5913794 A JPS5913794 A JP S5913794A JP 12143582 A JP12143582 A JP 12143582A JP 12143582 A JP12143582 A JP 12143582A JP S5913794 A JPS5913794 A JP S5913794A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式
を有するホスフオン酸エステル誘２Ｎ体およびそのアル
カリ金属塩に関するものである。
カリ金属塩に関するものである。
上記式中、Ｒ、ＲおよびＲ＆よ同一または異なって水素
原子塊たは低級アルキル基を示し、Ｒ４はアルキル基ま
たはアリール基を示す。
原子塊たは低級アルキル基を示し、Ｒ４はアルキル基ま
たはアリール基を示す。
前記一般式（Ｉ）において、Ｒ” ＋ Ｒ２およびＲ３
の低級アルキル基としてはメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピルのような炭素数１乃至３個を有するア
ルキル基をあげることができ、Ｒ４のアルキル基として
はメチル、エチル、ｎプロピル、インゾロビル、ｎ−グ
チル、イノブチル、度−ブチル、ｔａｒｔ−ブチル、ｎ
−ペンチル、イソペンチルのような炭素数１乃至５個を
有するアルキル基、アリール基としては芳香環に置換基
としてメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソゾロビルの
ような低級アをキル基若しくはメトキシ、エトキシ、ｎ
−プロポキシのような低級アルコえシ基を有していても
よいフェニル基をあけることができ、アルカリ金属塙を
形成するアルカリ金属イオンとしてはナトリウム、カリ
ウム、リチウノ・などの金属イオンをあげることができ
る。
の低級アルキル基としてはメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピルのような炭素数１乃至３個を有するア
ルキル基をあげることができ、Ｒ４のアルキル基として
はメチル、エチル、ｎプロピル、インゾロビル、ｎ−グ
チル、イノブチル、度−ブチル、ｔａｒｔ−ブチル、ｎ
−ペンチル、イソペンチルのような炭素数１乃至５個を
有するアルキル基、アリール基としては芳香環に置換基
としてメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソゾロビルの
ような低級アをキル基若しくはメトキシ、エトキシ、ｎ
−プロポキシのような低級アルコえシ基を有していても
よいフェニル基をあけることができ、アルカリ金属塙を
形成するアルカリ金属イオンとしてはナトリウム、カリ
ウム、リチウノ・などの金属イオンをあげることができ
る。
前記一般式（Ｄを有する化合物は、例えば気管支拡張剤
として有用な化合物であるー・般式（式中、Ｒ１は前述
したものとド１意義を示し、Ａはエチレン基またはシス
−ビニレン基ｔ 示ｆ。）を有するプロスタグラノン誘
導体〔特願昭５１−１４２７２号（％開昭５２’ ９７
９４６号）〕あるいは抗血栓剤として有用な化合物であ
る一般式（式中、Ｒ１は前述したものと同意義を示す。
として有用な化合物であるー・般式（式中、Ｒ１は前述
したものとド１意義を示し、Ａはエチレン基またはシス
−ビニレン基ｔ 示ｆ。）を有するプロスタグラノン誘
導体〔特願昭５１−１４２７２号（％開昭５２’ ９７
９４６号）〕あるいは抗血栓剤として有用な化合物であ
る一般式（式中、Ｒ１は前述したものと同意義を示す。
）を有するカルパサイノリン誘導体〔特願昭５３−４６
２号（特開昭５４−９５５５２号）〕のω側鎖部分導入
のための重要な合成中間体である。
２号（特開昭５４−９５５５２号）〕のω側鎖部分導入
のための重要な合成中間体である。
従来、本発明の化合物（１）は、一般式（式中、Ｒ１お
よびＲ２は前述したものと同意義を示し、Ｘは塩素、臭
素、沃素のよりな−・ログン原子を示す。） を有する化合物を水性アルカリで処理するか、あるいは
一般式 （式中、■（１お・よひＲ２は前述したものと同意義を
示す。） 若しくは一般式 （式中、Ｒ１およびＲ２は前述したものと同意義を示す
。） を有する化合物ｅｌ化剤で処理して一般式（式中、Ｒ１
およびＲ２は前述したものと同意義を示す。） を有する化合物を合成し、これをエステル化して後、一
般式 （式中、Ｒ″およびＲは前述したものと同意義を示す。
よびＲ２は前述したものと同意義を示し、Ｘは塩素、臭
素、沃素のよりな−・ログン原子を示す。） を有する化合物を水性アルカリで処理するか、あるいは
一般式 （式中、■（１お・よひＲ２は前述したものと同意義を
示す。） 若しくは一般式 （式中、Ｒ１およびＲ２は前述したものと同意義を示す
。） を有する化合物ｅｌ化剤で処理して一般式（式中、Ｒ１
およびＲ２は前述したものと同意義を示す。） を有する化合物を合成し、これをエステル化して後、一
般式 （式中、Ｒ″およびＲは前述したものと同意義を示す。
）
と反応させることによって製造されていた。
今回本発明者は上記のような煩雑な数工程による合成法
の改良研究に鋭意努力した結果、その簡便な合成法を確
立し、本発明を完成するに至った。
の改良研究に鋭意努力した結果、その簡便な合成法を確
立し、本発明を完成するに至った。
本発明の前記一般式（１）を有する化合物の製造法は、
一般式 （式中、Ｒ１，Ｒ２およびＸは前述したものと同意義を
示す。） ヲ有スるシクロヘキサノン誘導体を溶剤の存在下で一般
式 （式中、Ｒ３およびＲ４は前述したものと同意義を示す
。） を有するメチルホスフオン酸エステルリチウム塩と反応
させることによって達成される。
一般式 （式中、Ｒ１，Ｒ２およびＸは前述したものと同意義を
示す。） ヲ有スるシクロヘキサノン誘導体を溶剤の存在下で一般
式 （式中、Ｒ３およびＲ４は前述したものと同意義を示す
。） を有するメチルホスフオン酸エステルリチウム塩と反応
させることによって達成される。
反応は不活性溶剤の存在下で実施されるが、使用される
溶剤としてはエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
メトキシエタン、ジグライム、ジオキサンのようなエー
テル類、ヘキサン、ベンゼンのような炭化水素類または
それ等の溶剤の混合溶剤が好適であり、窒素、アルゴン
のような不活性ガス気流下で反応させるのが好ましい。
溶剤としてはエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
メトキシエタン、ジグライム、ジオキサンのようなエー
テル類、ヘキサン、ベンゼンのような炭化水素類または
それ等の溶剤の混合溶剤が好適であり、窒素、アルゴン
のような不活性ガス気流下で反応させるのが好ましい。
なお、原料化合物である一般式（ト）を有するリチウム
塩は反応溶剤中で一般式 ％式％） （式中、Ｒ３およびＲ４は前述したものと同意義を示す
。） を有するメチルホスフオン酸エステル誘導体を有機リチ
ウム化合物と処理することによって生成させることがで
き、使用される有機リチウム化合物としてはメチルリチ
ウム、ｎ−ブチルリチウム、賞−ブチルリチウム、フェ
ニルリチウム、ジイソプロピルリチウムアミドなどが好
適である。反応温度は一１００℃乃至室温が好適であり
、反応時間は反応温度によっても異なるが、通常１乃至
５時間である。
塩は反応溶剤中で一般式 ％式％） （式中、Ｒ３およびＲ４は前述したものと同意義を示す
。） を有するメチルホスフオン酸エステル誘導体を有機リチ
ウム化合物と処理することによって生成させることがで
き、使用される有機リチウム化合物としてはメチルリチ
ウム、ｎ−ブチルリチウム、賞−ブチルリチウム、フェ
ニルリチウム、ジイソプロピルリチウムアミドなどが好
適である。反応温度は一１００℃乃至室温が好適であり
、反応時間は反応温度によっても異なるが、通常１乃至
５時間である。
反応終了後、本発明の目的化合物（Ｔ）は反応化合物を
常法に従って処理することによって得られる。例えば反
応混合物に酢酸および飽オロ食塩水を加えて後、酢酸エ
チルのような有機溶剤で抽出し、有機溶剤層を乾燥し、
溶剤を留去することによって得ることができる。得られ
た目的化合物は必要ならば常法、例えば減圧蒸留法、カ
ラムクロマトグラフィーなどによってさらに精製するこ
とができる。
常法に従って処理することによって得られる。例えば反
応混合物に酢酸および飽オロ食塩水を加えて後、酢酸エ
チルのような有機溶剤で抽出し、有機溶剤層を乾燥し、
溶剤を留去することによって得ることができる。得られ
た目的化合物は必要ならば常法、例えば減圧蒸留法、カ
ラムクロマトグラフィーなどによってさらに精製するこ
とができる。
次に実施例をあげて本発明を更に具体的に説明する。
実施例１
ジメチル メチル−ホスフォネート７６．９５．ｔのテ
トラヒドロフラン溶液（１，４９Ａ）を窒素気流下−７
２℃に冷却する。反応液にノルマルブチルリチウムのヘ
キサン溶液（１５％）２７７ｍｌを攪拌しながら一６５
℃以下で滴下する。１時間３０分冷却攪拌後、２−（２
−クロル−２−プロピル）−５−メチルシクロヘキザノ
ン２５１のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍｌ ）を−
６５℃以下で滴下する。同温すｆで５分（１？拌したの
ち冷却バスを取シ去夛室温で攪拌する。１時間４０分後
、酢酸２４解を加えた後飽和食塩水で稀釈し酢酸エチル
ニスデルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸す） ＩＪウムで乾燥する。溶媒を留去し得られ
た残渣５７．４Ｌ！を蒸留により精製すると、沸点（０
，１ｍｍＨｇ）１２４−１２７℃を肩する目的化合物３
４．２９が得られた。
トラヒドロフラン溶液（１，４９Ａ）を窒素気流下−７
２℃に冷却する。反応液にノルマルブチルリチウムのヘ
キサン溶液（１５％）２７７ｍｌを攪拌しながら一６５
℃以下で滴下する。１時間３０分冷却攪拌後、２−（２
−クロル−２−プロピル）−５−メチルシクロヘキザノ
ン２５１のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍｌ ）を−
６５℃以下で滴下する。同温すｆで５分（１？拌したの
ち冷却バスを取シ去夛室温で攪拌する。１時間４０分後
、酢酸２４解を加えた後飽和食塩水で稀釈し酢酸エチル
ニスデルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸す） ＩＪウムで乾燥する。溶媒を留去し得られ
た残渣５７．４Ｌ！を蒸留により精製すると、沸点（０
，１ｍｍＨｇ）１２４−１２７℃を肩する目的化合物３
４．２９が得られた。
赤外線吸収スペクトル（ｉ膜状）νｍａＸ（Ｘ 。
７１５
核磁気共鳴スペクトル（ＣＣ４４）δｐｐｍ ：０．９
０ （３Ｈ，二ητ線、Ｊ＝６Ｈｚ）１．５７ （
３Ｈ，−一重線） １．６４ （３Ｂ、−重線） ２．８９ （２Ｈ，二重線、Ｊ＝２３Ｈｚ）３．６６
（６Ｈ，二重線、Ｊ＝１１Ｈｚ）４．９６ （Ｉ
Ｈ，三重線、Ｊ＝７Ｈｚ）実施例２ ジメチル メチルホスフオネー）７．６５７−のテトラ
ビトロフラン溶液（１５（ＵＱにノルマルブチルリチウ
ムのヘキサン溶液（１５％）２７．７ｍｌを攪拌しなが
ら一６５℃以下で滴下する。１時間３０分冷却攪拌後、
２−（２−クロル−２−プロピル）−シクロヘキサノン
２．５５４のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍ、Ａ’）
を−６５℃以下で滴下する。同温度で５分間攪拌したの
ち、冷却を止め室温で攪拌した。１時間３０分後）酢酸
２５縦を加えたのち飽和食塩水で稀釈し酢酸エチルエス
テルで抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
、溶媒を留去する。得られた残渣を蒸留により精製する
と、沸点（０，１ｘｍ Ｈｇ） １２３〜１２６℃を有
する目的化合物３．５０９−が得られた。
０ （３Ｈ，二ητ線、Ｊ＝６Ｈｚ）１．５７ （
３Ｈ，−一重線） １．６４ （３Ｂ、−重線） ２．８９ （２Ｈ，二重線、Ｊ＝２３Ｈｚ）３．６６
（６Ｈ，二重線、Ｊ＝１１Ｈｚ）４．９６ （Ｉ
Ｈ，三重線、Ｊ＝７Ｈｚ）実施例２ ジメチル メチルホスフオネー）７．６５７−のテトラ
ビトロフラン溶液（１５（ＵＱにノルマルブチルリチウ
ムのヘキサン溶液（１５％）２７．７ｍｌを攪拌しなが
ら一６５℃以下で滴下する。１時間３０分冷却攪拌後、
２−（２−クロル−２−プロピル）−シクロヘキサノン
２．５５４のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍ、Ａ’）
を−６５℃以下で滴下する。同温度で５分間攪拌したの
ち、冷却を止め室温で攪拌した。１時間３０分後）酢酸
２５縦を加えたのち飽和食塩水で稀釈し酢酸エチルエス
テルで抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
、溶媒を留去する。得られた残渣を蒸留により精製する
と、沸点（０，１ｘｍ Ｈｇ） １２３〜１２６℃を有
する目的化合物３．５０９−が得られた。
赤外線吸収スペクトル（液膜状）ν 酬 。
ａＸ
】 ７１５
核磁気吸収スペクトル（ＣＣ６４）δｐｐｍ ：１．６
０ （３）（、−重線） １．６８ （，３Ｈ，−重線） ３．０８ （２）１．二重線、Ｊ＝２３Ｈｚ）３．７
８ （６Ｈ，二重線、Ｊ＝１１ Ｈｚ ）５．１３
（ＩＨ，三重線、Ｊ＝７Ｈｚ）実施例３ ジエチル エチルホスフォネート１０．３Ｌｉ−のテト
ラヒドロフラン溶液１４９ｍ１をＮ２気流下−７２℃に
冷却しｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１５％）２
７．６ｍ／！を攪拌しながら一６５℃以下で滴下する。
０ （３）（、−重線） １．６８ （，３Ｈ，−重線） ３．０８ （２）１．二重線、Ｊ＝２３Ｈｚ）３．７
８ （６Ｈ，二重線、Ｊ＝１１ Ｈｚ ）５．１３
（ＩＨ，三重線、Ｊ＝７Ｈｚ）実施例３ ジエチル エチルホスフォネート１０．３Ｌｉ−のテト
ラヒドロフラン溶液１４９ｍ１をＮ２気流下−７２℃に
冷却しｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１５％）２
７．６ｍ／！を攪拌しながら一６５℃以下で滴下する。
１時間３０分冷却攪拌後、２− （２−クロル−２−ｆ
ロビル） −５−メチルシクロヘキザノン２．５１のテ
トラヒドロフラン溶液１０ｍ１を一６５℃以下で滴下す
る。同温度で５分間攪拌したのち冷却パスを取り去り室
温で攪拌する。
ロビル） −５−メチルシクロヘキザノン２．５１のテ
トラヒドロフラン溶液１０ｍ１を一６５℃以下で滴下す
る。同温度で５分間攪拌したのち冷却パスを取り去り室
温で攪拌する。
１時間５０分後、酢酸２．５ｍ１ｌを加えた後飽和食塩
水で稀釈し酢酸エチルエステルで抽出する。抽出液を飽
和食塩水で洗浄後、無水ｆ流酸ナトリウムで乾燥する。
水で稀釈し酢酸エチルエステルで抽出する。抽出液を飽
和食塩水で洗浄後、無水ｆ流酸ナトリウムで乾燥する。
溶媒を留去し得られた残渣をンリカダルを用いたカラム
クロマトグラフィーで精製すると、５５係酢酸工チルエ
ステル含有ヘキサン流出部より目的化合物が得られた。
クロマトグラフィーで精製すると、５５係酢酸工チルエ
ステル含有ヘキサン流出部より目的化合物が得られた。
赤外線吸収スペクトル（液膜状）ν□。鑞 。
７１６
核磁気共鳴ス波りトル（ｃＤｃｚ、）δｐｐｍ 二１．
１８ （３Ｈ，二重線、 Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）１．５
７ （３Ｈ，−一重Ｉ％り １．６３ （３Ｈ，−一重ｇ） ５．０３ （ＩＨ，三重１ｇ 、 Ｊ ＝ ７ Ｈ７
，）特許出願人 三共株式会社 代理人 弁理士 樫 出庄治
１８ （３Ｈ，二重線、 Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）１．５
７ （３Ｈ，−一重Ｉ％り １．６３ （３Ｈ，−一重ｇ） ５．０３ （ＩＨ，三重１ｇ 、 Ｊ ＝ ７ Ｈ７
，）特許出願人 三共株式会社 代理人 弁理士 樫 出庄治
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一・般式 （式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって水素原子
−または低級アルキル基を示し、Ｘはハロダン原子を示
す。） を有するシクロヘキサノン誘導体を一般式（］ （式中 Ｒ３は水素原子または低級′アルキル基を示し
、Ｒはアルキル基またはアリール基を示す。）を有する
メチルホスフオン酸エステルリチウム塩誘導体と反応さ
せることを特徴とする一般式（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５
およびＲ４は前述したものと同意義を示す。） を有するホスフオン醪エステル誘導体の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12143582A JPS5913794A (ja) | 1982-07-13 | 1982-07-13 | ホスフオン酸エステル誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12143582A JPS5913794A (ja) | 1982-07-13 | 1982-07-13 | ホスフオン酸エステル誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5913794A true JPS5913794A (ja) | 1984-01-24 |
| JPH0261958B2 JPH0261958B2 (ja) | 1990-12-21 |
Family
ID=14811062
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12143582A Granted JPS5913794A (ja) | 1982-07-13 | 1982-07-13 | ホスフオン酸エステル誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5913794A (ja) |
-
1982
- 1982-07-13 JP JP12143582A patent/JPS5913794A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0261958B2 (ja) | 1990-12-21 |
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