JPS5913752A - グルタチオン三量体及びその誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、γ−Ｌ−グルタミルＬ　−１に双システイニ
ルグリシン（別称：グルタチオン；以下、グルタチオン
と呼ぶ）の従来公知文献未記載の三幀体に関し、公知グ
ルタチオン単部体に比べて極めて優れた金属結合能を有
し、重金属類の生体内、前曲発現の防除、生体内金属の
移行制御関有物刹として医学及び薬学の広い分野におけ
る利用などに有用且つ注目されるグルタチオン三１体に
関する。

更に詳しくは、本発明は従来公知文献未記載のグルタチ
オン玉量体（グルタチオン単位におけるシスティン残基
の−ＳＨ基が遊離状態であるり゛ルタチオン三重゛体）
及び少なくともその一８Ｈ基の保蒋された誘導体に関す
る。更に又、本発明はそれ自体公知の手法を利用して該
グルタチオン三重体及び該誘導体を製造する方法にも関
する。

グルタチオンは公知物質であって、下記式で示すように
Ｌ−グルタミン酸単位部分、Ｌ−システイン単位印（分
及びグリシン単位部分から成り（以下、グリシン以外の
アミノ酸はＬ一体を示す）、グルタチオン一単位につい
てペプチド結合により申合可能な位置が下記式にアンダ
ーラインを施しだ３ケ所存在する。従って、その位置異
畔体の存在様式は５種類であり、本発明に於てグルシタ
チオン三Ｍ体と称するのは、これらｉｔ生体を包含する
呼称である。

グルタチオンニー ； １単位）： グルタチオンは、例えば酵母や動物の肝臓、筋肉などに
広く分布する公知物質であって、生体内酸化還元に重要
な役割を果していることが知られている。又、金属に対
して結合能を有する物質であることも知られている。従
来、グルタチオンの酸化体である−８−８−結合により
結合されだ二晴体は知られている。しかしながら、ペプ
チド結合により結合されたグルタチオンオリゴマーにつ
いては従来全く知られていない。

本発明者竺はグルクチ４ン及びその誘導体に関して研究
を行ってきた。その結果、ペプチド結合により結合され
たグルタチオンの三量体及び少なくともその一８Ｈ基の
保護された誘導体が存在し得て目、つそれ自体公知の汐
応手法を組み合わせることにより合成できることを発見
した。

更に、得うれるグルタチオン三量体は従来公知文献未記
載の化合物であって、グルタチオン単量体に比して極め
て優れた金用結合計を有し１．ｌ′１（ＩＩＩＤＪに対
する重金属類の毒性に対する毒ｉ生低減訃も強いことを
発見した。

又更に、上記％訃に由来して、重金妨類による生体内毒
性発現を防除する作用、生体細１３ｒの機訃維持に重要
な役割を演するホルモン、酵素順などの生理活性物質に
密接に開力するＮＪ　１ｌＩｉ鉛、鉄、コバルト、ニッ
ケル、硅素などの金１くの移行制能）作用、などに関係
を有する物１ａとして医学及び薬学の広い応用分野に於
て有用であり、四に、本発明新規化合物は生体内におけ
る金属の移行制徊１に関与する物質として公知で且つ生
物界に広く存在する金属結合蛋白゛メタロチオネイン″
の金！工く結合部位と構造的な類似性を有する点でも興
味ある注目すべき化合物であることを知った。

従って本発明の目的は新規グルタチオン三量体及びその
誘導体を提供するにある。

本発明の他の目的ｄ、上記化合物の製法を提供するにあ
る。

本発明の上記目的及び更に多くの他の目的ならびに利点
は以下の記載から一層明らかとなるであろう。

本発明のグルタチオン三量体は、グルタチオン単位中の
グルタミン酸残基のカルボキシル基及び／又はグリシン
残基のカルボキシル基と、他のグルタチオン単位のグル
タミン酸残基の丁ミノ基トの間のペプチド結合を形成す
る糸［」合わせに応ｌ；で５伸のグルタチオン三量体〔
以下Ｔｒｉ（）ｓＨと略言己することがある〕を包含す
る。そしてこれら５種のグルタチオン三喰休の分子構造
を表示するだめ、グルタチオン単位の結合様式を次のご
とく定義する。アミノ基が遊離状態であるグルタチオン
単位を母体として、第２位のグルタチオン単位のアミノ
基がグルタミン酸残基のα−カルボギシル基とペプチド
結合により連結している状態をα−、グリシン残基のカ
ルボキシル基とペプチド結合している状態をω−１笛３
位のグルタチオンｍ位が、第２位のグルタチオン単位の
グルタミン酸残基のα−カルボキシル基、グリシン残基
のカルボキシル基と結合している状態をそれぞれα′−
１ω′−と表示し、下記のとおり５種のＴｒ＋０ＳＩＩ
の構造と名利・を提示する。

ｆｌｌ　　Ｔｒ　１Ｏ８Ｉｌ−Ｉ　（α、ω−グルタヂ
オニルジグルタヂ州ン）ニー 「 イＩ：ｌ、　ｌ、式中、−（１１１１−まだは−（’）
　Ｉ　ｕ−はグルタミン酸− 残基のうち−Ｎ）（、のＨ及び−ＣＯＯＨのＯＨを除い
た残基 Ｏ− （ＣＨ２）２ −ＨＮ−ＣＨ−Ｃ０− を示Ｌｙ、（’、　Ｖ　Ｓ−は、システィン残基のうち
一 ＣＨ。

−ＨＮ−ＣＨ−Ｃ０− を示［７、そして−ｍｙ−’Ｂ１、グリシン残基の’５
ｂＡ■Ｎ−ＣＦ（２−ＣＯ− を示し、本化合物１に於けるアミ／酸略号間の実線ｖ２
Ｌγ−カルボキシル基からＯＨを除いたカルポール基、
（）Ｉｕ−の右横実線はα−カルボキシル基からＯＨを
除いたカルボニル基を示す。

作だシスティン残基中−８Ｈ保護基にて保護されている
場合（）内にその保護基の略号を示し−８Ｈが遊Ｍの場
合ζ」、（１，Ｊ　）　４−イ・Ｊして表示し２だ。

ｆ２）Ｔｒ　ｉ　ＯＳ　１１−　ＩＩ　（ω−グルタチ
オ、：：　／ｌｚ−ω’−グルタチオニルグルタチメン
）ニー び−（）ｌｙ−ｒよ上記１７たと同義。

＋３１　　Ｔｒｉ（）ＳＩＴ　　Ｉｌｌ　　（ω−グル
クチオニルα′−グルタチオニルグルタチ埼ン）ニー 及び−（，１１Ｍ−は上記したと同義。

ｆ４）　　Ｔｒｉ（ｉｓＨ−ＩＶ　　（（ｔ−グルタチ
オ＝　／Ｌ／　−ＯＪ　’−グルタチメニルグルタヂオ
ン）ニー 「 世し式中、−Ｏｆ　ｕ　−−４だ５Ｊ：、　−（＋　ｌ
　ｕ−１−Ｃｙｓ（Ｈ）−及り び−（、＋＋ｙ−ｉ、上記したと同義。

（５）　　ｉ’ｒｉ（）Ｓ）Ｉ　−Ｖ　　（α−グルタ
チオニル−α′−グルタチメニルグルタヂオン）ニー 「 世し式中、−（月Ｕ−才たｔよ−（、Ｎｕ−１−ＣｙＳ
ｆＨ）−及り び−（１１ｙ−は上記したと同義。

本発明は寸だ、上記グルタチオン三量体の少なくとも一
８Ｈ基の保護された誘導体を包含し、例乏）１、核三ト
ー佳の金杆キレート化合物もし２〈は−８Ｈ保胱基で保
護された化合物を挙け°ることができる。−８Ｈ保ηｔ
！！基で保護された化合物は、前記式（１）〜（５）中
、−月Ｖ−ＯＨで示されるグリノン中位カルボキシル基
（−ｃｏｏＨ）、（月Ｌｌ−０１ｒで示されるグルタミ
ン酔単位α−カルボキシル基［−ＣＯＯＨ）、及び１１
−（目Ｕ−で示されるグルタミン酸ｍ位アミノ基＋ＮＦ
Ｊ、−、）もイ呆護されていてよい。唄に又、金Ｅキレ
ート化合物の形で少なくとも一８Ｈ＆が保護さ第１だ誘
導体に１ｌ−８Ｈ基と結合能を有する少なくとも二価の
任郡の金属との金部ヤーシ・−ト化合物；であることが
できる。このような金１シとし２ては、（’、ｃｌ、　
Ｈｇ、　ＺｎＸＣ，ｕ、Ｆｅ、Ｃｏなどの如き重金属類
及びＣａＸＭｇ、Ｓｉなどの如き金、ＦＩ：、ｆｓＥを
例示できる。

二価金属が好オしい。

上記アミノ基（ＮＨ２−）の保護基の例としては、たと
えばベンジルオキシカルボニル基〔以下、Ｚと銘水する
ことがある〕、・イ）三ブトギンカルボニル基〔以下、
ＢＯＣと銘水することがある〕などの如きウレタン型保
護基やトリチル基〔以下、Ｔｒｔ　　と銘水することが
ある〕の如きアラルキル型保護基を例示することができ
る。夕、十ＱＦ２α−カルポキンル基の（−ＣＯＯＨ）
の保護の例としては、たとえばベンジルエステル〔り下
、ＱＢｚｌと銘水することがある〕、第三ブチルエステ
ルＵ以下、Ｑ　Ｂ　ｔ＋　’と銘水す已ことがある］な
どを例示することができる。直に、ト、善己シスｉイー
・準位（ｒ′１（１１１１鎖−８Ｈ基の保護ｊルと←７
ては、たとえばベンジル基［Ｂｚｌｌ、低級アルコキシ
ベンジル基例えばｐ−１トヤシベンジル基〔以下、ＭＢ
ｚｌと銘水することがある〕、トリチル基ｒ”ｒｒＢな
どを例示することができる。

本発明のグルタチーセン三筆体及び少なくともその−Ｓ
Ｈ基の保護された誘導体は、それ自体公知のペプチド合
成単位反応手段を適宜ＶこホＩＩみ合わ？て、たとえは
、後記図式１〜４に例示する々Ｌ１き合成経路により合
成することができる。

このような公知の合成単位Ｌソ応手段と［，７てＶよ、
例えば、ラセミ化を抑制するために、Ｎ−ヒドロキシサ
ク／ンイミド〔以下、Ｉ（Ｏ８Ｌ＋と略号１４すること
がある〕や１−ヒドロギシベンゾトリ了ゾール〔以下、
ＨＯ１３ｔと略記することがある］の如き試薬全添加す
るジシクロへ→゛−ジルカル七イミド法ｆ　Ｄ　ＣＣ法
）や水溶性カルボジイミド法Ｃ）づＩＪｃ法）　−＋　
；／’ｃ　Ｎ−ヒドロギシザクノンイミド−「ステル〔
以下、−０ＳＵ　　と略記することがある］など（７）
活１１４；ニスデルの如き公知方法を利用したノ１ソゲ
リンゲル応；例えば、ベンジルアルコールやイノブチレ
ンの如き化合物を用いて前記例示の如きカルボ痺シ基の
ｆ−ＣＯＯＨ）を保護してベンジルエステルや第三ブチ
ルエステルに転化するプ１ルボキシル保護基導入１ン１
１１、−Ｌ５［コアミノ基の（ＮＨ２）の保護のため、
１ｆｌｌえけ、Ｉ晶化ベンジルオキンカルボニル〔以下
、７．−ＣＩと略記することがある〕や２−第三ブトキ
シカルボニルオキシイミノ−２−フェニルアセト・二ｌ
・リル〔以下、Ｈｏｃ−ＯＮ　とＮ　Ｍｃ：することが
ある〕の如き化合物を用いて前記例示の如きアミノ基の
（ＮＨ２−）を保護してＺあるいｄ、Ｈｎｃ　　基を導
入するアミノ保り、；＄導入１う応、上記側金１’ｉ　
−Ｓ　）ｌ　ＩＩ−の保帥のため、例えば臭化ベニ／ジ
ル、ｐ−メトキシベンジルアルコール− カルビノールの如き化合物を用いてチ身ーペンンル基、
ブオｐーメトキ／ベノジル基、チオトリチル基に転化す
るメルカプト保誇基導入反応などの如き汐応目的の官能
基以外の官能基部位を保護する保護基導入ＦＱ　Ｌｒ：
、　：上記保護基導入Ｊヴ［しにより反１，シ、目的の
官能基以外の官能基部位を保護したのら、前記例示の如
きカンプリング反応を行い、次いでイ尿護基を１！、′
ビ去する保８Φ基除去Ｊプ応、１（］１えｌｚ、、１’
、１ＮＩＣ＋／酢酸ｆ、ＡｃｃＨ（）、トリフルオロ酸
ｔＮ（１’Ｆ″Ａ）、ＨＣＩ／有機溶媒、ＨＦなどの各
＄ｉｉｉ、　ｔ／）酸やρ体アンモニア中金屈Ｎａによ
る還元又はＨ２／　Ｐｄ　　の如き接触譚元手段による
惺護基除去Ｊヴ応などの保革除去ＩＱ応；及び全屈キン
ート形成ル応；などの反応手段を例示できる。

七ｆｊ’、’：例示の如き合成単位ル応手段＾シひ各ｔ
￥イ〜ｒ手段ｖｃｊ、−ける反応条件は当業者によく々
（」られてｂ゛す、本発明新規化合物の合成について後
記図式２１〜４に例示する合成経路の酢位反応において
利用できる。

以下、本発明新規化合物の合成方法の数例について図式
を用いて更に詳しく説明する。

以下の図式に於て、各銘刀の意味は以下（Ｄとおりであ
る（既にのべた略号も一緒に示しである。

銘刀 （枯） （’、０−− 噛 （ＣＨｔＬ 嘔 −（月ｕ−４たＩｄ　−（４１ｏ　−−１−ＩＮ−ＣＦ
（−Ｃｏ−ＴＴ 噸 ＣＨ。

■ Ｃ０−ＨＮ−ＣＨ−Ｃｏ− ＣＯ− （ＣＨ，）。

）ｉ−（）　ｌ　ｕ　−ＯＨＨ、Ｎ−ＣＩ−Ｃ０ＯＨ８
Ｉ］ ＣＨ。

−Ｃｙ　ｓ　（Ｈ）　−−ＨＮ−ＣＨ−Ｃ０−ｊト・１
４７１ ＣＨ。

−（、：　ｖ　ｓ　（１−１ｚ　Ｉ　）　−−１（Ｎ−
（ＩＩ−（’：Ｏ−８・ ＣトＩ。

■ −Ｃｙ　５−−ＩＮ−ＣｔＩ−ｃＯ− −（Ｊ　Ｉ　Ｙ　−−ＩＮ−ＣＨ，−ＣＯ−−（＋　Ｉ
　ｙ−ＯＨ−）ＩＮ−Ｃ１１、−ＣＯＯＨ（う（Ｉｃ　
　　　　　　　　　　第三〕゛［・−１）勾ル・１：′
ニル乙ヘン・シル（−キ／カル！ｚ−ル Ｔｒｔ　　　　　　　　　　　　ト１１チルｆｌｚｌ　
　　　　　　　　　　　ベンジル０１．３ｚｌ　　　　
　　　　　　　ベンジルエステルｆ３ｕ’ ブチル Ｑ　Ｈｕ　ｔ；ｐ三）−１−／ｌ／　Ｔ、　ニア、−１
−／ｌ／ＭＩ’３ｚｌ　　　　　　　　　　Ｐ−メトキ
シベノジルＵ　Ｓ　ＩＩ　　　　　　　　　　Ｎ−ヒド
ロザク／ソイミドエステル （試４） １１０ＳＬＩ　　　　　　　　　　Ｎ−ヒドロキノ日ノ
ーり／ンイミド （１０旧　　　　　　　　１−ヒドロギアベンゾトリア
ゾール Ｈｚ　Ｉ　−Ｈｒ　　　　　　　　臭化ペンシルト：　
　ｌ）Ｃ・　ＨＣＩ　　　　　　　　　　　　　　　　
　　１−　工　丁　ル−　３−Ｉ　　　３−ジメチル了
ミノプロピル） 一カルホ゛ジイミ）゛・塩酸 堪 １）（シＣジノクロへヤ／ルノ；ルポ ジイミド ［）ＣＩＪ　　　　　　　　　　ジシクロヘーヤシルウ
ｌ−／　−ｔＩ３０　Ｃ−ＯＮ　　　　　　　２−第三
フ）オノヵル十゛−ル暑キシイミノ−２− フェニル−アセ１ニトリ ル Ｚ−ｃ＋　　　　　　　　　塩化ヘンシルオーｌ−／カ
ルホ゛二人・ ＤＣＨＡ　　　　　　　　　ジノクロへヤシＡ丁ミン’
Ｊ、’　ｎ　ｓ　ｒ）１−１１）−ト７レエンス’ｌｚ
　；ｌ゛ン自シ弓ｔ、Ｎ　　　　　　　　　　）リエチ
ルアミン（溶媒） １）ＭＦ　　　　　　　　　　ジメチルホルムアミド’
ｌ”ト’Ａ　　　　　　　　　　トリフルオロ酢酸Ａ　
ｃ　Ｏｒ−１酢酸 へｉ　ｅ（、）Ｈメ　　り　　ノ　−　ルＩ′Ｉ；ｔＯ
１１エタノール ）３ｚｌＯＨペアジル了ルＩＴ−ル ＭＢＺ　ｌ０ｔｒ　　　　　　　　ｐ　−）　ｔ−ヤ’
／へ、：／　゛ルｒルフール ’ｒｒｔ（月（＋−リ７工フルＩＩ　ル１′’　／　−
ル 図式］　　：　＜ｉｌｌ　Ｔｒ　１（ＪＳＨ−Ｔ　ｌα
、ω−グ／Ｌ／　ターｆ−オ＝　／ｌ／ジクルタチオン
）合成例１゜ （ＧＳｔ−ｒ＋ゲルタデオン）　　　　　　　　］−（
１１，（４ＳｆＭＨｚｌ　）１−Ｃ’ｙ　Ｓ　１ｌｌｌ
ｚｌ　ト。１．−６１３□１Ｔ　−＋４１．　Ｉ’ｒｎ
　Ｉ　ｅｃ　ｔ　ｐ（ｌ　’［”ｒ　１（）ＳＩＴ−１
１−＋５１　、　Ｔｒ　ｉ　（）ＳＨ−Ｔ図式２８式（
ＩＮ’ｒ１（３８Ｆ（−Ｔｆα、６ノーグルタチオニル
ジクｙ＋−ターｔ−４７）合成例２゜ ２−＋４１．　ｌ’ｒｎ　Ｉｔ＞ｃ　＋＋・ｄ　’Ｉ”
ｒ　ｉ（＋５Ｈ−１１−ｉＦｉＬＴ目Ｏ８ｆ４−ｒ 図式３：＆（１）ＴｒｉＧＳ）ｒ−Ｉ（α、ω−グルタ
チオニルジグルタチオン）合成例３゜ ：（−ｆ４）、Ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ　ＴｒｉＧＳＨ−Ｔ
３−ｉ５）ＴＰＡ、、Ｐｒｏｊｅｃｔｅｄ　ＴｒｉＧＳ
Ｈ１・ＴＦＡ塩］−（５１・ＨＣｌ　、Ｔｒ　１（）Ｓ
Ｈ−Ｔ　・ｌｌＣｌ塩図式４：式（２）　Ｔ　ｒ　ｉ　
（）Ｓ　Ｈ−ＩＴ　（ω−グルタチオニル−ω′−グル
タチオニルクルタチオン）１式（３）　Ｔ　ｒ　ｉ　Ｃ
）　Ｓ　Ｈ−ＩＩＩ　（ｂノーグルタチオニル−α′−
グルタチオニルグルタチオノ）１式（４）％式％ ルグルタチオン）及び式ｆ５１　Ｔ　ｒ　ｉ　ＯＳ　Ｈ
−Ｖ　（α−グルタチオニル−α′−グルタチオニルグ
ルタチオン）のステップワイズ合成例。

４−（３） Ｈ−Ｃｙｓ　（Ｂｚｌ　）　ＯＨ ４１ｆｉｌ （＝。＝（５１） ｔ　）　ＩＮＨｃＩ／Ａｃ０ｔｌ　　　　４−１８）：
１）Ｒｏｃ−（）Ｎ、Ｅ＋、Ｎ ４−＋３＋ に−（１９） ４−　Ｎ２）　、Ｐｒｎ１ｅｃｌｅｄ　ＴｒｉＧＳＨ−
ｒ１４−　［６）、Ｔｒｉ（）ＳＨ−ＴＩ ユニ□□□ ４−ｉｌ） にニーμａ−≦→　、ｌ’ｒｌｅｃｔ　ｅｄ　　’ｐｒ
ｉＧ　５Ｉ−１−１ｉｔ千−１７）、１日（）　Ｓ　Ｈ
−ＩＩ＋４−　（１４）　、Ｐｒｏｌｃｃ＋ｅｒｌ　Ｔ
ｒ　ｉ（＋８）（−ＩＶ４−ｆ　Ｉ　Ｆ＋）　、Ｔｒ　
ｉ　０８Ｈ−１〜！（」上り、Ｐｒｏ　ｔｅｃ　ｔｅｄ
　’ｌ’ｒ　１ＧＳＨ−Ｖ４−　（１９）、ＴｒｉＧｓ
Ｈ−Ｖ 上述のようにして得ることのできる従来公知文献未記載
の前記式（１）〜式（５）で表わされる本発明グールタ
チオン三計体は、極めて優れた金属結合能を有する。更
に又、重金属類の毒性に対する優れた毒イ低減能を示す
。そのテストの一例を以下に示す。

〔Ａ〕グルタチオン三年体の抗Ｃ（Ｉ毒性作用試験ニー
重金属カドミウムに対する抗毒性作用試験を以下の方法
で行った。

培＃３日目のＶｅｒｏ細胞（アフリカミドリザルの腎臓
由粂の株化細胞）に神々の濃度のグルタチオン三量体溶
液を加える。続いて、塩化カドミウム溶液を最終濃度５
ｐｐｍ　になるように添加してさらに培養を継続し、１
日後に生残細胞数を油１定し、その結果に基づいて用量
−反応曲線を描き、グルタチオン三μ゛体の抗Ｃｄ毒ｔ
’を作用のＥＤ、。値を求め、グルタチオンのＥＤ５ｏ
値と比較した。

その結果を下掲表〔Ａ″ｌに示した。

表〔Ａ〕　（抗Ｃｄ毒性作用） 式ｍ　Ｔｒ　ｉ（）　Ｓ　Ｈ−ｒ　　　　　　　　４０
．７式ｆ２）Ｔｒｉ（）ＳＨ−Ｉｆ　　　　　　　　２
０．３式ｆ３）　Ｔｒ　ｉＧ　Ｓ　Ｈ−Ｉｆｆ　　　　
　　　３２．７式ｆ４１　Ｔｒ　ｉＧ　Ｓ　Ｈ−ｒＶ　
　　　　　　２８．２式（５）Ｔｒ　ｉＧ　Ｓ　Ｈ−Ｖ
　　　　　　　２８．２グルタチオン（比較）　　　　
　１６４．６上掲表（Ａ〕の結果に明らかなように、本
発明化合物の式（１）〜（５）グルタチオン三量体はい
ずれも、グルタチオンに比して顕著に高い抗ｃｄ考性作
用を示し、最も高い式（２）化合物に於てはグルタチオ
ンの約８倍、最も低い式（５）化合物に於てもゲルタデ
オン約４倍という、全く予想外の且つ驚くべき高活性の
抗Ｃ（Ｉ毒性作用を示すことがわかる。

〔１３〕　　グルタチオン三量体のＣｄ抽択咋川用Ｍニ
ー重金属カドミウムに対するグルタチオン三量体のＣ（
Ｉ捕捉作用試験をＡ、　Ｙｎｓｈｉｄａらのツノ法［Ｐ
ｒｏｃ、Ｎａｆｌ、Ａｃａｄ、　　Ｓｃｉ、　　ＬＪ、
　　Ｓ、　　Ａ、、　　７６４８６〜４９０　（１９７
９）］にｒＩ−１“じて行った。

解離定数が小さいほど捕捉作用が犬であることを意味す
る。結果を下掲表〔［３〕に示した。

岩　［１３］ 式ｆｌ）　Ｔｒｉ（）ＳＨＴ　　　　　　　１１．３式
ｆ２）ＴｒｉＧＳＨＩＴ　　　　　　　１．２３式（３
１ＴｒｉＧＳＨＩｌｌ　　　　　　　２．２１式（４）
Ｔｒ　ｉＧ　Ｓ　Ｈ−ＩＶ　　　　　　　１．９１式ｆ
５）　Ｔｒ　ｉ（）　Ｓ　１−１−〜７　　　　　　１
．８５ゲルタデオン（比較）　　　　　　１９０．９上
掲表［１３］の結果に明らかなとおり、本発明化合物の
式（１）〜（５）グルタチオン三量体はＣｄの解離定数
で示しだＣｄの捕捉作用がグルタチオンに比して、全く
予想外且つ驚くべき強さであることがわるる。

これら表〔Ａ〕及び表〔ト３〕に示した結果から、本発
明化合物ｄ、市全金属類生体内毒素発現の防除に、極め
て高い旧つ有用な性質を示す新規化合物であることが理
解される。

以１、実施例により本発明のグルタチオン玉量“体及び
少なくともその一８Ｈ基の保護された誘導体及びその製
造について更に具体的に例示する。

冑、以下の例において、グルタチオン三製体（グルタチ
オン単位におけるシス子イン残基の一８Ｈ基が遊離状態
である化合物）は、比較的不安定であって、融点を測定
することは物理化学恒数の特定として無意味であるため
、他の物けでその確認データーを示した。又、本発明グ
ルタチオン三量体の前記式（１）〜（５）で示した構、
造１１その合成経ｌｌ！ｉ＜及び下記の手段を利用して
確認された。

実施例１１式ｆｌｌＴｒ　ｉ（Ｊ　Ｓ　Ｈ−１及び子の
一８ＦＩ基Ｊ）保護された誘導体の合成。〔し１式１の
合成経路〕 ５−ｐ−メトキンベンジルグルタチオノ〔（）３（Ｍｌ
（ｚ　Ｉ）］　、　１−（１）の調製。グルタチオン〔
罪人（株）販売）　４．５４　？　（）　４．８ｍｍｏ
ｌ）、ＲＪＨＣＩ／ＡｃＯＨ２０ｍｌ、　　及びｐ−メ
トキシベノジル了ルコール〔弁上香料（株）販売１２．
２　ｍｌ　（１７，８ｍｍ　ｏ　Ｉ　）の混合懸濁液を
、６５〜７０℃で３０分加熱すると澄明な溶液に変る。

室温に冷苅］し減圧下に蒸発分を溜去して黄色残渣を得
る。該残渣（））エーテルａ滌を３度繰返したのもＫ　
ＯＨ上で減圧乾燥して半固形物を得る。この半固形物Ｊ
をン晶２ＮＡｃＯＨ（２００ｙＩ７）にとかし、Ｄｏｗ
ｅｘ　］　（ＡｃＯ−型、３０　ｍｌ）を加え加温下に
１０分攪拌し、ｌ）ｏｗｅＸ１を炉別する。ろ液を減圧
濃縮して結晶を得々。この結晶を２００　ｍｌのＨ７Ｏ
に懸濁溶解、濃縮し、氷室放置して再結晶せしめ（３Ｓ
（ＭＨｚ　Ｉ　）　４．４３７（収率７０壬）を得る。

その物性値は以下のとおりであった。

融、壱　　：】９２〜・１９３℃（分解）〔α１２０ニ
ー２０．４℃（Ｃ０５、ｌＮＮａ０Ｈ）Ｔｌ（２°０］
７ 元素分析：　ＣＨＨ２４０７１’ｈＳとしてＣＨＮ （計Ｗｆ直　）　　　　５０．５８　　５，９０　　　
　９．８３　　％（実測値）　　５０．６３　５．９．
ｌ　　　９．５９チＩ ｐＪ　　　Ｚ　　３　　ｐ−メトキシベンジルグルタチ
オン［Ｚ−Ｏ８（ＭＢＺ　＋　）　］　、１−（２１の
調製。

１、−ｆｌ、）で得たＯ８＋ＭＢｚｌ）４２７ｒｎｇ（
１ｍｍｏｌ）に０℃に於て］ＮＮａＯＨ，２ｖｔ及び０
．２ｍｌノ１＝ｆ−ルエーテルを加え澄明溶液とし、は
げしｌ’拌しながらＩＮ　ＮａＯＨ１，２ｍｔと塩化ベ
ンジルオキ／カルボニル（Ｚ−ＣＩ　）　０１７　ｍｌ
　（１，２ｍｍｏｌ）とを０℃に於て徐々に加え（３０
分を要す）、更に室温下で２時間持拌を続ける。

水層をエチルエーテルで抽出し、抽出残分（水層）を濃
ＩＣ＋にて酸（イ）巳化すると油状物が析出する。

この油状物を酢酸エチル４Ｑｍｉで２回抽出し酢酸エチ
ル層を水洗し、芒硝にて乾燥する８各燻酢酸工チル層を
減圧下に溜去し油状残留物を１ｎる。この油状物ヲエチ
ルエーテルから結晶化して　７．−Ｏ８（ＭＦ３ｚｌ）
５１６ｍ？　（収率ｑ２％）Ｔｈｍる。その物汁値は以
下のとおりであった。

融点　：　　１１７−１１８℃ ［α］”　　　：　　　−３６，４°　（Ｃ１、ヘ４ｅ
ＯＨ）元１Ｆ、分析：　　ＣｔｅＨｓ＋０ｏＮｓＳ−ｖ
２ＨｔＯとしてＣＩ（Ｎ （削″算［直）　　　　５４．７３　　　５，６５　　
　　７．３６　　　係（実測値）　　５４，９０　　５
，５６　　７．２７　　係５−ｐ−メトキシベンジルグ
ルタチオン・ジベンジルエステル［（）Ｓ　（ＭＢｚ　
ｌ　）−（ＯＢｚ　Ｉ　）、　］　１−（３）の調製。

ＩＪｅａｎ−８ｔ　ａｒ　ｋ装面を用い１−（１）で得
た（＋Ｓ（Ｍｒ（ｚｌ）Ｒ５５ｍｑ　（２ｍｍｎ１）、
ｐ　　）　ルエンスルポン酸、ｌ水和物４５７　ｍｔ　
（２，４ｍｒｎｏ　Ｉ　）、ベンジルアルコール２ｍｌ
及びペンビン４ｍｌを加えて澄明粘土周な溶液となし、
油浴上１１０℃で６時間還流を行う。冷力１後、反応液
を４０ｍ１のエチルエーテル中に注ぎ、生じた油状物質
をエチル壬−テル洗滌する。この油状物質を４Ｑｍ／の
酢酸エチルに溶解し、（１，５Ｍ−ＮａＨＣＯｓ及びＨ
７Ｏにて洗滌し、酢酸エチル層をＮａ、Ｓｏ、上で乾燥
し、酢酸エチルを減圧下に溜去して油状のＯ８（ＭＢｚ
Ｉ）−（ＯＢｚｌ）ｔｌ、０６Ｆ（収率８７係）を得た
。この物１／ｉ内の結晶化は出来なかった。

物ｅｈ、値　旧：０．７０、Ｒｆ：０．６６、Ｉｔ？：
ｏ、５３−８）Ｔ基の保護された式（１）’ｆ’ｒ　ｉ
’１ｓｆＩＩ、　　１−（４）の調製。

１−（２）で得たＺ−（）Ｓ（ＭＩ３ｚｌ）２８１　’
ノｒｑ　（０，５ｍｍｏ＋）、Ｊ　−（３）で得だ（）
Ｓ　（Ｍｌｌｚ　ｌ　）−ｉｏｌ、ｔｚ　Ｉ　）。

７３　Ｑｍ９　（１２ｍｍｏｌ）、Ｊ−ヒト「フキ／へ
／ソトリアゾール（ＨＯＬ３ｔ）　　Ｃ（株）・（グチ
ド研冗所販売’：］　２３０　ｍＷ　Ｉ　１．７　ｍｍ
ｏｌ）を０℃で５　ｍｔ　Ｌ７）Ｉ）ＭＦに加える。次
いで１−エチル−３−（３−ジメチル了ミノプロピル）
−力ルホ゛ジイミド塩酸（Ｅｌ）Ｃ・）Ｔｅ　ｌ　）　
Ｃ和光紬薬工業（株）販売］３２６■（１，７ｍｍｏ　
Ｉ　）加え、０℃で１時間、室■゛昌下２日間攪拌を続
ける。反応物を減圧乾固し、４０ｍ１の０、５　Ｍ　Ｎ
　ａ　ＨＣＯｓを加えると半固形状物質を得る。

この半固形状物質を水洗、０．５Ｍクエン酸洗滌及び水
洗を行った後、２ｍｌのＤＭＦ’に溶解し４　Ｑ　ｍｌ
の酢酸エチルを加えるとゲル状沈殿を得る。このゲル状
沈殿を戸別、冷酢酸エチル洗滌し乾燥し、７°４ｍｙ（
収率８１チ）のＳＨ基の保護された式％式％） Ｉ　１−４　）を得る。その物叶値は以下のとおりであ
った。

融点　：１８３〜１８４℃ ｃａｒ；　：　−２６，４°（ＣＩ、ＤＭＦ）Ｒｆ　　
　：０．８２ ７Ｆ素分析：ｃ、。Ｈ＋ｎ＋０２＋Ｎａ５ｓ　（！：　
Ｌ、　テＣＨＮ （計算値）　　６２．０９　　５．）：１５　　７．４
２　　係（実測値）　　６２．００　　５．８６　　７
．３３　係？Ｕら＋７たＰｒｎｔｅｃｔｅｄ　Ｔｒｉ（
、＋ＳＨ−丁は下記式で示すことができる。

ＬＣｙｓ　（ＭＢｚ　Ｉ　）−（Ｎ　ｙ−ＱＢｚ　１式
ｍ　　Ｔｒｉ（ＪＳＨ−Ｔ、１−１５＋の調製。

］−ｆ４）で得たＰｒｏ！ｅｃｌｐｄ　Ｔｒｉ（３Ｓ＋
Ｉ−Ｔ３４８　ｍ９（０，２ｍｒｎｎｌ　）にアニソー
ル０．３５ｍ／（３，２ｍｍｏｌ）を加、える。次いで
、Ｔ■Ｆ　　５ｍｌを加、ぐ−て０℃で１．５時間持拌
反応する。反応液を最初アスピレータにて０℃減圧濃縮
し、次いで、真紫ポンプを用いて室温下で１８時１１Ｂ
減圧軒、固する、分液炉斗中窒素飽和脱イア１−ン水１
５ｍ１、エイルエーテルｌ（１ｍｌで得られた乾固物か
らアスノールを抽出除去し、水層をＤｏｗｅｘ　］　Ｘ
　８　（ＡｃＯｌ！Ｉ、１．８　Ｘ　３Ｃ１ｎ）　（Ｄ
カラムを通過せしめ、次いで、カラノ・を２　Ｑ　ｍｌ
の２　Ｎ　Ａ　ｃ　ＯＨ（Ｎ　２　飽和）、５　ｍｔの
２５　％　ＡｃＯＨ（Ｎ２飽和）、Ｉ　Ｑ　ｍｌ　＋７
）　５０　％　Ａｃ０ＨＩＮ、飽和）溶液で須次溶出、
その全溶出液を合せて直りに凍結乾燥し］、　３６　ｍ
Ｗ　（収率７７係）の式（１）　Ｔｒ　ｉ（）　Ｓ　Ｈ
−Ｉを得る。その物性値は以下のとおりであった。

Ｒｆ：０．０３、Ｒｆ：０．０３、Ｒｆ：０．１５Ｒｆ
（ｐｐｃ）：０．０２　　Ｒｆ（ｐｐｃ）：０．７０ニ
ンヒドリン反応：■　（−ＮＥＴ２＞ニトロプルシド反
応°■　（−８Ｈ） 実施例２　式ｆ２）　Ｔｒ　ｉ　（−＋　Ｓ　Ｈ−ＴＴ
、式ｆ３）　Ｔｒ　１（）ＳＨ−Ｔｒｌ、式ｆ４）　Ｔ
　ｒ　ｉ　Ｇ　Ｓ　Ｈ−ＩＶ、式（５）Ｔｒ　ｉ（）　
Ｓ　Ｈ＝　Ｖ及びそれらの−８Ｈ基の保護された誘導体
の合成。〔図式４のステ ンプワイズ合成経路〕 グルタミン酸γ−ベンジルエステル［（ａ）ペプチド研
究所販売〕２５７をジオキサン１　（１（ｌ　ｍｌに懸
濁せしめ、濃硫酸１０ｍ１を加＋ｔ−１０°〜〜１５℃
の水塩浴上で冷却下にイソブチレンガスを吹き込み、￥
Ｐ早が］　００　ｍｌ増搦を確ｕし、た後、密閉容器中
、室Ｙ晶で１８時間攪拌反応せしめる。未１！応のイソ
ブチレンを気化除去後、ＮａＨＣＯ，６０ｙを加えて中
和し溶媒等を減圧溜去して得られた残留油状物を酢酸エ
チルにて抽出、水洗乾燥後、酢酸エチルを留去して２０
１の油状物とし７て（５０ｍｍｏｌ）を５０％エタノー
ル５Ｑｍｌに溶解し水素気流中でＰｄ黒を用いて２４時
間接触水素環元し７だ。Ｉ）ｄを炉去し、溶媒を留去後
、酢酸エチルを加えて結晶化し、融点１４３−１４４℃
の納得た。文献値融点１４３〜１４４℃　Ｒ，Ｒｏｅｓ
ｋｅ、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、２８１２５１　（１９
６３）。

（３）の調製。Ｍ、Ｉｔｏｈ　　ｅｔ　　ａｌ　、Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ、］９７５，４３９３（１
９７５）の方法にｍｎ］０１）をジオキサン−水（１；
１１　ｖ／ｖ）７０１１ｔＶＣ懸ｙｌ！Ｉ　Ｌ　Ｅ　ｔ
　３　Ｎ　４．９　ｗ＋ｌ及びＢｏｃ−ＯＮ　８．７５
　ｆを加えて室温で１夜攪拌した。ジオキサンを留去し
エチルエーテルと振とり後、水層をクエン酸にて中和。

中和物を酢酸エチルにて抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、
溶媒を留去して７．５１Ｆ（７１＃ｌの０．６５であっ
た。この油状物の一部をＤＣＨＡ　　塩とし結晶化した
。その融点１５１〜１５２１）で、ＣＨＮ 唱算イ直　６４．４３　　９．９８　　５．７８　　　
係実測値　６４．０３　　９．８４　　５．７４　　　
係調製。

Ｓ−ベンジルシスティン１．２．７９　（６０ｍｍｏｌ
）から４−ｆ３１の製法に準じて１８７の８　（＋　（
−Ｃｙ　５（Ｂｚｌ）−ＯＨを得る。

Ｒｆ：０．３７であった。

前記４−１４）で得たＢｏｃ−Ｃｙｓ（Ｂｚｌ）−ＯＨ
６，２３１（２Ｑ　ｎｕｎｏｌ）とＨ−（）Ｉｙ−ＯＢ
ｚｌ　の’ｒｏｓｏｒ＋塩６．８０　ｆ　（２０ｍｍｏ
ｌ）及び）（Ｑ［ｌ　ｔ　Ｏ，３Ｖの４０　ｍｌ　Ｄ　
Ｍ　Ｆ溶液に、冷却下２．３　ｗ＋ｌのＥｔ、Ｎ。

次いでＤＣＣ４，４Ｏｆ　（２１ｍｍｏｌ）を加え水浴
上５時間、室温で】夜反応せしめる。副生じだＤＣＵを
炉去、ＤＭＦを留去後残留物を酢酸エチルにとかし、１
０係クエン酸、４４　Ｎ　ａ　ＨＣＯＲ水で各３口振と
う洗滌し、酢酸エチル層を乾燥後、溶媒を減圧留去し、
残渣に石油エーテルを加７えて結晶化し、８．３０ｆ（
収率９０チ）のＢｏｃ−Ｃｙｓ　ｆＢｚ　ｌ　）−Ｇ　
Ｉ　ｙ−０［３ｚ　ｌを得る。

融点　ニア５〜７６℃ Ｒｆ　　　：０．８５ 〔α１”　：　−２３，２°（ＣＩ、ＭｅＯＨ）Ｎα−
第三ブトキシ力ルボニル−８−ベンジル前Ｍ己４　　（
４）で得たＢａｃ−Ｃｙｓ　（Ｈｚ　Ｉ　）−ＯＨ６，
２３Ｐ（２０ｍｍｏｌ）とＨＯ３ｕ　　２．６　ｆをジ
、ｔキザン４　Ｑ　ｍｌに溶かし、冷却下ＤＣＣ４，５
０ｆを加え４℃で１夜反応する。Ｉ）　ＣＵを痙去、ジ
］ヤザンを留去後残渣をエチルエーテルー石油エーテル
で洗滌、減圧乾燥してＨｏｃ−ＣｙｓｆＢｚｌ）−（’
）ＳＬＩ　、　　４−（４］）とする。このＢｏｃ−Ｃ
ｙｓｆＢｚｌ）−０ＳｕをＤ　Ｍ　Ｆに溶解し、グリ７
７２．２５　Ｓ’　（３０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ、Ｎ４．２
ｆｆｉ／を水２０１１／に溶解した溶液を低福１丁（０
〜４℃）で徐々に滴加し一夜反応せしめる。

反応物から溶媒を留去し酢酸エチルで抽出し１０係クエ
ン酸、水で洗滌、乾燥後溶媒を留去して油状のＢｏｃ−
Ｃｙｓ　（Ｂｚ　ｌ　）−Ｃ月ｙ−ＯＨ６，５Ｓ＋　（
収率８８俤）を得る。

ｌえｆ：ｏ、６６であった。

１）４−（５）で得たＢｏｃ−Ｃｙｓ　（Ｂｚ　ｌ　）
−（ｌｌｙ　−０ｆ３ｚ１６．８８１１　（、１５ｍｍ
ｏ　Ｉ　）をＴＦＡ＋Ｏｍｔに冷却溶解３０分後ＴＦＡ
を減圧留去し残留油状物にトＩＣＩ／ジオキザンを１．
１当部゛加←ＭＣＩ　　塩をエーテルにて結晶化せしめ
る。４−＋５２）・ＨＣＩ。

２）　４−（３）で得たＢｏｃ−Ｇｌｕ−ＯＢｕ　　３
．６４９（１２ｍｍｏ　Ｉ　）及び１）の操作で得た結
晶４−＋５２）　５．２０　ｆ　（１２ｍｍｏｌ）をＤ
Ｍ　Ｆ　　２０　ｍｌに溶解し、水浴上で冷却後Ｅｔ、
Ｎ１．７ｆｆｉ／で中和し、ＨＯＢｔ　０．５　ｙ及び
ＤＣＣ３，］ｆｆを加（て冷却下３時間宇部で一夜反応
せしめる。生成したＤＣＵ　をＰ去、ＤＭＦを減圧留去
後桟Ｗイ分を酢酸エチル層ル 各３回振とう洗滌し、酢酸エチル層を軒たＶμ後、溶媒
を留去し残留油状物をエチルエーテルー石油エーテルで
結晶せしめ、６．１１ｙ（収率７７壬）の融点　；　８
１〜８２℃ Ｒｆ　　　：０．４８ 〔α”；’−３９，２°（Ｃ１、Ｍ　ｅ　ＯＨ）元素分
析　Ｃ３４Ｈ４７０８Ｎ３Ｓ　−’／２　Ｎ２０として
Ｃ）Ｔ　　　　　Ｎ 計算値　　６１．２４　　７．２６　　６３０　　係実
測値　　６１，４０　　７．０２　　６．４５　　チ（
１）６周本札 ５９２９　（９ｎｕｎｏｌ）を１．　Ｎ　ＨＣｌ／Ａｃ
ＯＨ５０ｍｌに溶解し室温に放置する。５時間後溶媒を
留去し、エチルエーテルを加を生じた沈殿を瀘取乾燥す
る。

乾燥物４．４７（Ｒｎ＋ｍｏ　ｌ　）をジオキサン−水
（１：　Ｔ　、　ｖ／ｖ　）　ＦｉＯｍｌに溶解しＦ　
ｔ、　、Ｎ１．３４　ｍｌ及びＩｎｃ−ＯＮ　　２．２
０　？を加、を室虎で一夜攪拌反応する。副生物をエー
テル抽出により除去後、目的物を酢酸エチルにて抽出し
、水洗１１７′忰後酢酸エチ３Ｊｙ（収率７７係）を得
た。

１七ｆ：ｏ、７２ 、Ｉ：、配油状物の一部をＩ）ＣＩＡ　　Ｉｎとし結晶
化せしめる。

融点ニア２〜７５℃ ［＋！］％’　昭１９．６　ｕ（Ｃ，］　、　八へｅＯ
）１）元素分析　Ｃ２ｏ１ｉｇ７０ＢＮ３Ｓ　’Ｃ１２
１１２ｇ　Ｎ　・ト］４０として ＣＨＮ 計算値　６２，５７　　７，９４　　７．１２　　係実
測値　６２，３２　　８，０５　　７．１８　　係１）
４−１６）で得たＢｏ（−（：ｙｓ　（Ｂｚ　Ｉ　）　
−（Ｊｌ　ｙ　−ＯＨ６，００ｆ　Ｉ　］　５　ｍｍｏ
ｌ　）を氷冷下、ＴＦΔ］Ｑｍ／にとかし３０分放置、
ＴＦ’Ａを留去しエチルエーテルを加えて固化せしむ、
４　　ｆｆ１ｌ）・２）４１３１で得たＢｏｃ−０１ｕ
−ＯＢｕ　　３．６４　ｙ（１２ｍｍｏ　Ｉ　　）　と
　ＨＯ８ｕ　　１．４　５　　ｆ　　Ｉ　　ｉ　　２．
６　１１１１１１０１）をＤ　Ｍ　Ｆ２０　ｍｔに溶解
し、氷冷後ＤＣＣ２，６ｒ（］、　２．６　ｍｍｏｌ）
を加えて水冷下６時間反応せしめる。との反応物に１）
で得た固化物、　４−　（６１）・ＴＦＡ−４，０６？
　（１２ｍｍｏｌ）とＥｌ、Ｎ　　３．５ｍ／。

Ｊ）ＭＦ２０ｆｆｉｔからなる溶液を徐々に添加し０°
〜４℃で４時間、室部で１夜反応する。副生じたＤＣＵ
を炉去し、Ｊ）　ｈ、Ｉ　Ｉｉ”を留去し残渣を酢酸エ
チルに溶解Ｌ、１０チクエン酸、Ｈ，０で各３回洗滌し
、酢酸−ｎデル層を竪’　ｌａｇ後濃縮した。生成油状
物をエチルご−チル−石油エーテルにて洗滌乾燥し無定
形Ｖ（収率７１．　％　）を得る。

Ｒ［：ｏ、６を 上記無定形物］２０■を酢酸エチルに溶解し１）　ＣＨ
Ａ　Ｏ，０４ｍｌを加え、減圧乾ＩＡＩＬ、ｘ　ｑ−／
ｌ／　ｘ−チルにて結晶化する。

融点　：　　１４８−１４９ｃ ［α〕”　　：　　　−３７，６°　ｆｃｌ　　、　Ｍ
ｅＯＨ）元素分析　Ｃｙ６ＨｓｏＯｇＮ＊Ｓ・（’、　
、２Ｈ２，Ｎ−１，’）　Ｈ、０として （’　　　　　Ｉ　　　　　Ｎ 劃」、（直　　　　６１．３５　　　８，５４　　　　
７．５３　　′４実ｉ！Ｉｌｌ値　　６１．４６　　８
．４］　　　７．５４　　係グルタチメン〔輿入（株）
販売１］ｊｉ４ｆ（６ｎｏｎｏ　Ｉ　７１を水冷下Ｅｔ
ＯＨ１２ｍｌと１ＮＮａＯＨｌ　２ｍｅ　（１２ｎｎｎ
ｏ　Ｉ　）混合溶液に加を澄明Ｙぞ置数とする。

Ｎ、ガス飽和後、冷却持拌しながら臭化ベー／ジル０．
７９　ｍｌ　（６，５＋ｎｍｏｌ　）を加ｔ１時間反応
する。

濃・ＨＣＩ　　を用いて反応液のｐＨを３〜４に調整す
ると目的物１の結晶が析出する。この結晶を戸別、冷水
、＋’：ｔＯＪＩｓエグールエーテル洗滌後、乾燥し、
ｔ、５７ｒ（収率７８係）のＳ−ベンジルグルタチオン
を得る。

融点　：　　２（１０〜２（）２℃Ｃ分Ｍ）［−α１２
０　　・　　−６，４°　ＩＣ０，７、３ＮＨＣ１）層
　：０．（＋２ １？ｆ　　：０．２＋ ［：（１，２］ Ｎ“−第三ブ）・キシノフルボニルーα−２刊三ブチル
エステル−γ−グルカミルーＳ−ヘンシルシステイニル
クリシン４−ｆ９）　２．２１　？　（４ｍｍｏ　ｌ　
）　とＨＯ８ｕ　５０６　ｍ９　（４，４ｎｕｎ　を口
）　ノ１０　ｍｔ　ｌ昌４　Ｈｒ　（６簡に冷却下１１
ＣＣ８６５〜（４，２１ｎｌｌｌ　ｔ）Ｉ　）を力ＩＩ
、七テｎ　’Ｃ３時１１）１、室ｊ？ｆ＋　テ２　時ｉ
ｉ？ｊ　ＪＴＩ＞　’；’、＋＋−ＪＪ／）、　７．Ｑ
　ＰＩ；　ｘステル、４−（９］）とする。

先に用熱したＳ−ベンジルゲルタグ号ノ１．７５？　（
４，４ｍｍｏ　Ｉ　）と３ｔ３Ｎ　１．２２ｍｌ　Ｉ　
８８ｒｒｕｎｏｌ）の（３ｍｌ　ｌ）　Ｍ　Ｆ　Ｍ液を
冷ａｌ下添力［１，０°〜４℃で一夜反応ぜ［）ｌ）る
。副生ずるＤ　Ｃ１，＋をＰ去し、Ｉ）　Ｍ　Ｆ”を留
去後、残渣を酢酸エチルに溶１ｑ’Ｆ、　　Ｉ　Ｏ係り
エン酸及び冷水で各３回振とう洸ｌ條する。耐酸］千ル
層を乾燥、後減圧乾固すると目的のζ（−仮杓一ω−グ
ルタチオニルグルタ−ｆ−（ン誘導体４−１１０）の結
晶が析出する。

メタノール−「チル〔、−チル再結後３．Ｉ４Ｐ＋収率
８３係）の目的物４−　Ｎｏ）をイ（）る。

融点　：］２８°〜１３０℃ 〔α］２４；−２７．１　　°　（Ｃ０，７，へ１ｅＯ
Ｈ）１行：Ｉ）、６２ 元素分析　Ｃ＋５ＨａｏＯＢＮｅＳ２・”／件１　、　
ＯとしてＣＩ（Ｎ 削瞭値　ら３，７９　　６，６１　　８．７５　　係実
測値　５３．９５　　６．５］　　　９．０５　　ギ４
、−４８１のグルタチオン誘導体２．０６Ｓ’で３．５
　ｍ＋ｎｏｌ）　　と、　　丁１０Ｓｕ　　４　６　０
　　ｐ＋Ｑ　　Ｉ　　４　　ｍ　　１１］ｏ　　Ｉ　　
）σ’）　　Ｉ　　Ｑ　　ｍ１１）ＭＦ溶液にＤＣＣ８
２４ｍｅ　Ｉ　４　ｍｍｏｌ）を加ｔて０℃３時間、室
錦下２時間反［ｂせしめる。側生する１、）　ｃＩＪを
沢去し、］）ＭＦ’を減圧留去後残渣にＪ、チルエーテ
ルを加えて、生ずる沈殿ｋ　ｔ３ｆｆＭ　Ｉ、、減圧軸
１ｊ￥：　して２７５２の活性エステル、４−＋ｓｔ）
この活性エステル、４〜（８１）　２．７５　Ｆを、Ｓ
−ベンジルグルタチオン１．５９９　（４ｍｍｏ＋）と
Ｅｔ３Ｎ　１．１２　ｍｌ　（８ｍｍｏ　Ｉ　）の］　
Ｏｍｌ　Ｄ〜！Ｆ溶／ｉ÷に冷却下線ｔ、ｏ０〜４℃で
一夜反応せしめる。

１）ＭＦを減圧留去後、残ｎを酢酸エチルに抽出し、１
０係クエン酸、Ｈｔｏで各３回洗滌、乾燥後、溶媒を留
去し、エチルエーテルを加えると結晶が析出する。これ
ら結晶を酢酸エチルーエチルゴーーテル系溶媒から再結
し、３．０５ｆ（収率８つ係）の目的物、Ｓ−保護−α
−グルタチオニルゲルタデオン誘導体、４−ｆｌｌ）を
得る。

融点　　：　１３７〜１３９℃ ［α１２４：　　−３３，６°（Ｃ１、ＭｒＯＨ）Ｒｆ
：０．６６ 元素分析　Ｃ＊ｅＨ＋＋＋＋０＋ｓＮｅ　Ｓ２・Ｖ２Ｈ
ｔＯとして（＋　　　　　　　Ｉ　　　　　　　Ｎ計−
Ｑ値　５６．６０　　６．０９　　８．６１　　係実測
値　５６，５３　　６．１３　　８．６９　　係’］’
ｒ　ｉ　Ｏ８ＨＩＴ　） １）　先に得た４　−Ｎｏ）３．００　Ｓ’　（３，１
６ｍ＋Ｔ１　（１１）をＩ　Ｎ　ＨＣｌ／ＣＨ，Ｃ０Ｏ
Ｈ２０ｍｌに溶解し室温で３時間放置してＢｏｃ−およ
び−０ＢＬＩ基を除去し２、反応溶液を濃縮し、エチル
エーテルを加えて固化せしめた。固化物を炉取し、エチ
ルエ゛−チル洗滌後減圧乾燥して２．５６５１収率１０
０％）のペプチド塩酸塩４〜（１，ｏｌ）、＋−ｒｃ＋
を得た。

２＞　　先１！た４〜（９）の１呆５ｔ１１グルタチオ
ン誘導体Ｒ８６ｍＰ　（１，６ｍｍｏｌ）を、４−（１
０）　調製に準じて活はエステル、４−１９１）とする
。

３）　Ｉ）で得た４　−（１０１１−ｆｒｃＩ　２．５
６　Ｆ（３，１５ｒｒ＋ｒｎｏ　Ｉ　）とＥｔ３Ｎ　　
Ｏ，９０ｍｅ　１６．４　ｍ＋ｎｒ＋ｌ）の１０屑／Ｄ
ＭＦ溶液に２）の活ｈニスデル４−（９１）を加、え、
００〜４℃で２日間反応せしめる。

反応液からＤＭＦを留去し、残留分に＋１：　Ｉ　ＯＨ
を添加し、酢酸エチルにて抽出し、すばや＜１０％クエ
ン酸、Ｈ，Ｏで振とり洗滌、酢酸エチルｊ−を乾燥後、
溶媒を留去し、エチルエーテルにて目的物を粉末化せし
める。２１りの粉末を酢酸エチルーエチルエーテル系溶
媒から再結（沈殿）せしめ、不定形粉末の目的物保護ト
リグルタチオン−ＩＩ、４−　（１２）　１．７６　？
　（収率８４係）を得る。

融点二１１７〜］１９℃（分解） ［α］”　：　−２９，８（ＣＩ、ＤＭＦ）Ｄ 元素分析　ＣｅｎＨｓ＋Ｏ＋５ＮｏＳｓ・２Ｈ２０とし
てＣＨＮ 計算値　　５３，４４　　　６．３５　　　９．３５　
幅実測値　　５３．２６　　　６．１７　　　＋ｏ、ｏ
ｔ　係］）４−（１１’）で得たＳ−保護−α−グルタ
チオニルグルタチオン誘導体２．９０　？　（３ｍｍｏ
ｌ）をＩ　Ｎ　ＨＣＩ　／Ａ、　ｃ　ＯＨ２０ｖ＋ｌに
溶解し室温’ｒ２時間静置する。減圧濃縮後、エチルエ
ーテルを加え、自沈を析出せしめ、この沈殿を炉取し、
減圧下乾燥して２．６９（収率９７％＞の部分脱保護基
ペプチド４−Ｃ１１，１）の塩酸塩を得る。

２）４−１９１のグルタチオノ誘導体８３１〜（１，５
ｍｍｏｌ）を４−１】ｏ）、Ｊ＋ｌｕに準じて活Ｖトー
エステル、４−　（９１）とする。

この活畔エステルを１）で準１１ｆｆ　した部分脱保護
基ペプチド４−１１ｉ１）の塩酸塩１．３５９　ｆ　１
．５ｍｍｏｌ）を加え、１０ＷｌｌのＤＭＦ’とＥｌ、
Ｎ（４，５ｍｍｏｌ）溶液に加え０°〜４℃で２日間反
応を行う。反応液を酢酸にて中オＥ１シ、溶〃νを留゛
去し生成する固形物をＨ２Ｏ２Ｑ　ｍｔに分散［７、再
ｒ過により炉取スる。エタノール−エチルエーテル系溶
媒から再結晶化し１．６４ｆ（収率７８係）の保護トリ
ゲルタデオン−＋１１．　４−　（１３）を得る。

融点　：　１７４〜１７６℃（分解） 〔α〕“：　−３４，２°（ＣＪＸ　］）ＭＦ）Ｒ’（
：　　０．５７、Ｒｆ：０．５９、Ｒｆ：０．９２、Ｒ
ｆ：０．７７ Ｉえｆ：０．５９ Ｒ，ｆ：０．９２ １化ｆ：ｏ、７７ 元素分析　ＣｅｙＨｓ７０＋ｓＮａ　Ｓｓ・棒Ｈ，０と
してＣＨＮ 計算値　　５６，２９　　６，３５　　８．８２　　係
実測値　　５６，１２　　６．２４　　９．０８　　係
］）　４−白Ｏ）で得たＳ−保護−ω−グルタチオニル
グルタチオン誘導体１．４２１ｆ　（１，５ｍｍｏｌ）
をＩＮ　ＨＣｌ　／ＡｃＯＨ１０ｗ＋ｌに溶解し、室温
で３時間放置した後、減圧濃縮し、エーテルを加え残留
分を固化せしめた。固形物を炉取し、エーテル洗滌後、
減圧乾燥して１．２３９　（１，５ｍｍｏｌ　）の剖分
脱保睡基ペプチド４−（１ｏｘ）の塩酸塩を得た。

Ｎ　　４−（８）のグルタチオン誘導体８８２■（１，
５ｍｍｏ　＋　）から４−（］ｌ）の記載に準じて得ら
れた活性エステル、４−（８］）　ｉ、１８　？、４−
（１０１）の部分脱保護基ペプチド塩酸塩１２３ｙおよ
び０．８４　ｍｌ（６ｍｍｏｌ）のＴ’２　ｔ　３　Ｎ
を５　ｍｌのＤＭＦに溶解して　Ｑ　Ｏ〜４′Ｃ，で２
日間ｊゾ応せしめる。Ｉ）ＭＦを減圧留去後、少量のＥ
ｔＯＩＴの存在下残留物を酢酸エチルで抽出しすげやく
７０チクエン酸、水で洗滌し、後乾燥した。溶Ｕ・を減
Ｌ「淵縮し、エチルエーテルを加え結晶化させる。Ｆ　
ｔ　ＯＨ−酢酸エチル−エチルエーテル系溶幌から再結
晶して１．４．３ｒ（収率７］係）の目的物保浄トリグ
ルタチオン−（Ｖを得た。

融　点：　１３１〜１３３℃（分解） 〔α］！４　　ニー３０．４°（ＣＩ、ＤＭＦ）■ｌｆ
：０５４．１えｆ：　０．４４、Ｒｆ　：　０．８６Ｒ
ｆ：０．７２ 元素分析　Ｃ６３Ｈ７゜Ｏ＋ｓＮｏ　Ｓｓ　・２　Ｈ，
Ｏトシテｃ　　　　　　）Ｔ　　　　　　Ｎ 削算［直　　　　５４．７３　　　　６．０５　　　　
９．１２　　係実測値　　５４，６８　　６，０２　　
９．４５　係１）　４−白１）で得たＳ−保腰一α−グ
ルタチオニルグルタチオン誘導体ｉ３５　Ｆ　（１，４
ｍｍｏｌ）をｌＮＨＣｌ／ＡｃＯＨ１０病ｔに溶解し、
室温で３時間放置後減圧濃縮し、エチルエーテルを加東
、残留物を固化せしめた。固化物を戸数し、エチルエー
テル洗滌後減圧乾燥し、１．２６Ｆ（１，４ｍｍｏｌ）
の部分脱保護基ペプチド、４−１１１１）の塩酸塩を得
る。

２　）　　４−１８１のグルタチオン誘導体８２３ｍ９
（１，４ｍｍｏｌ　）より４−１１１）の記載に準じて
得られた活Ｖ１三ニスデル、４−（８］）　１．、］　
！ｉ’）＝　１　）のペプチド塩酸塩、４−（１１１）
・ＨＣｌ　　１．２６９および（１，５９ｒｎｔ　（４
２ｍｍｎ１）のＥｔ、Ｎを５　ｍｌのＤＭＦに溶解し、
０°〜４℃で２日間反応させた。

反応液に酢酸を加を中和後、減圧濃縮１７、固化物に水
を加えて炉取した。エタノール−丁チルニー゛ｉ−ル系
溶媒支り再結晶して１．．６７９（収率８：３係）の保
瞳トリグルタチオン−Ｖ、４−（＋５）をｉ［）だ。

融点：】７３〜１７５℃ 〔α１２４　：　−３６，６°（Ｃ１、ＤＭｌ？’）　
Ｄ Ｒ”（：０．７］、［：０．５９、Ｒｆ：０．９７、Ｒ
ｆ：０．７５ 元素分析　ＣｙｏＨＢＯ＋５ＮｏＳ＊・’ｈｉＨｔｏと
して萌≠騎　−、− 実測値　　５７．４６　　６．００　　８．７８　　係
式（２）トリグルタチオ７−　ＴＴ　Ｉ　Ｔｒ　ｉ　（
、＋Ｓ　Ｈ−ＩＩ　）４−［６）の調製。

４−白２）で４周製したイ緊護トリグルタチオン−Ｉｆ
　８００　ｍ’ｉｌ　（０，６］　ｍｍｏｌ）を１．、
２　Ｎ　ＨＣＩ　／ＡｃＯＨ５ｍ１に溶解シ２．１時間
室温に放置する。溶媒を減圧留去し、残渣にエチルエー
テルを加えて、脱１１ｎｃ−１Ｑｔｌｕ　、　４−　（
１２）塩酸１ｍ　７００　ｍ？　（収率９６係）を無定
形粉末として得る。この脱ＲｎＣ−１Ｏｒ（＋１．４−
　（１２）　　塩酸塩７００〜を一５０℃で液体アンモ
ニアｌＱｍ／に溶解し、約１２０■の金属Ｎａを少喰づ
つ加える。１分間以上溶液が青色を持続することを確認
した後、−５０℃でＮＨ，Ｃｌ２５０■を加え、１５分
間攪拌した後、室温に戻しつつ窒素ガスを通じてＮＨ，
を留去する。残渣を３素ガス匿換した２〜■酢１）グ５
ｍｌに溶Ｗ〆し、５ｅｐｈａ＋Ｉｅｘ　（，１−２５カ
ラム（２０×乏Ｉ　Ｏａｎ　）にてゲル瀘過法による脱
塩な行いベブヂド画分約５　ｉ）　ｍｌ　（４ｍｌフラ
クション、−７ラクン；３７１１７号、４５番〜５６　
番）を集めβ−メルカプトエタノール５滴加え−Ｃ減圧
濃縮する。２７’Ｉ縮／ロノブｆニエタノールを加えて
、析出する結晶を２炉取し、五酸イヒリン上真空乾燥し
て、目的のトリグルタチー１ノー１１　（Ｔｒｉ　ＵＳ
Ｈ−ＩＩ　）、４−　（１６’ｌ　’、’＋　２５　ｍ
９　　（収率７２幅）を得る。

Ｔ　Ｉ、　ＣによるＲｆ：０．０２ ｐ紙電気泳動のＲＬ、　５：　０．２７式（３）トリグ
ルタチオン−１１Ｊ　（Ｔ　ｒ　ｉ　（ＩＳ）（ＵＬ）
、４−１１７）のｄ周製。

４−（１３）で調製した保護トリグルタチオン−１ｆ１
８００ＴＱ　（０，５７ｍｍｏｌ）を４−（１６）に準
じて処理し、脱Ｂｏｃ−１−（）ＢＵｔ　　４−＋１３
）誘導体塩酸塩７２０■（収率９９係）を得る。この化
合物を４−　（１６）に準じて金属Ｎ、ｌ／液体アンモ
ニア処理し、ＮＨ，留去後の残渣を窒素ガス置換した水
】Ｏｍ／に溶解し、Ｉ）ｏｗｅｘ　　］　Ｘ　８　（Ａ
ｃｎ−型）カラノ、（２００〜４００メツシユ、２．ｏ
×１０釧）にて吸着、５ｏチ酢酸にて脱着し、溶出両分
約４　Ｑ　ｍｌを集め、β−メルカプトエタノール数滴
加メ、減圧濃縮する。濃縮シロップにエタノールを加え
析出する結晶を沖取し、五酸化リン上真空乾燥して、目
的のトリグルタチ］ンー１ｒＴ、４−（１７）４１０〜
（収率８２弼）を得る。

ＴＩ、Ｃによるｔｔ？　：　０．０２ 沖紙電気泳動のＲＬＩＹ　ｓ　：　０．３０式（４）ト
リグルタチオ７−ｒＶ　Ｉ　ＴｒｉＧＳＨ−ＩＶ）、４
−（１８）の調製。

４−＋１４）で得た保護トリグルタチオン−■８００〜
（０，５９ｒｎｍｏｌ）を４−＋１６）に準じて処理し
脱Ｂｏｃ４−（１４）　誘導体塩酸塩７３５ｍ９（収率
９７係）を得る。本化合物を４−（１，６）に準じて金
属ナトリウム／液体アンモニア処理し７、アンモニア留
去後の残渣を窒素置換した水】０ｗ＋１に溶解しＤｏｗ
ｅｘ　Ｉ　Ｘ　Ｓカラム１Ａｃｏ　　１）（２００〜４
００メツシユ、２．ＯＸ　］　Ｏｃｍ　）に吸ｉｔ、、
５０チ酢酸溶液にて脱着し１、溶出両分約４（１１１１
／をβ−メルカプトエタノール存在下ＶＣ濃縮し、生じ
た／ロノプにエタノールを加えて析出する結晶を戸数し
、五酸化リン上真空乾燥し７て、目的の１．　＋１グル
タチオン−■、４−　（１Ｂ）４５０１η（収率８５係
）を得る。

ＴＬＣによるＲｆ：０．０２ 濾紙電気泳動のＲ：０．３４であった。

ｙｓ 式（５）トリグルタチオン−Ｖ　ｆＴｒ　１（）ＳＨ−
Ｖ　Ｉ、４−＋１９’ｌの調製。

４−＋１５）で調製した保護トリグルタチオン−Ｖ　８
００ｍ９１０．５６ｍｍｏｌ）を５−［６）に準じて処
理し脱Ｂｏｃ　−４−＋１５）誘導体塩酸塩７３０ダ（
収率９５壬）を得る。本化合物を４−＋１６）に準じて
金属ナトリウム／液体アンモニア処理し、ＮＨ１留去後
の残渣を９素置換した２Ｍ酢酸溶液５ｍ／に溶解し、５
ｅｐｈａｄｅｘ　（３−２５カラム（２，Ｏｘ　８０　
ｃｍ　）　Ｋでゲル沖過クロマトグラフィーを行い、ペ
プヂド画分約４　Ｑ　ｍｌ　（４ｍｌフラクション、フ
ラク／ヨンＡ４］〜５０番）ヲ集めβ−メルカプトエタ
ノール５滴添加して濃縮シフ、生じたシロップにエタノ
ールを加え析出する結晶を戸数し、五酸化リン上真空乾
燥して目的のトリグルタチオン−Ｖ、　　４−　（］９
）　３８０ｍ？　Ｉ収率７７％）を得る。

ＴＬＣＫよる［：０．０２ ｐ紙型、気泳動のＲ：０．３７　　であったＯｙｓ 薄層クロマトグラフィー（Ｔ　Ｌ　Ｃ）の移動度■えｆ
（′ま下記の各溶媒系に於ける値を示す。濾紙での移動
度はＩえｆ　ｔｐｐｃ）で示す。

検出法；遊離゛アミノ基を有する化合物についてはニン
ヒドリン試薬の噴口、加地により生じた紫色スポットを
確認し、アミン基を傑物した化合物についてに１２蒸気
又１ｆｉ１０チＨ，Ｓｏ、噴霧後乾熱機中加グ（し生じ
た灰暗色スポットを確認した。

Ｐ紙Ｍ気泳動は東洋ｆＰ紙扁５２を用い溶媒（蟻酸：酢
酸：メタノール：水＝］：３：（ｉ：１０ｖ／ｖ　　ｐ
Ｈ１，８）　ｋ用い６００ｖｏｌｔ、３時間に於ける角
化合物の移動距離をリシン１Ｌｙｓ）との比で１ｌｌｌ
ｌ定し、移動度”１．＋ｙｓとして表わした。

上記本発明の化合物の赤外線吸収スペクトルの特異吸収
を表１−ｆＪｉ及び表１−（２）に示す。

グルタチオン三吊体（ＪＳＨ−Ｉ、（ＪＳＨ−ｒＪ。

Ｇ　Ｓ　ｌｌ−ｌ１ｌ、Ｕ　Ｓ　Ｈ−ＩＶ、　ＯＳ　Ｈ
−Ｖの−ＳＨ基が遊離状態であることの確認は、ＥＩ　
Ｉ　ｅ＋ｎａｎ法［（３，１，。

ＦＥ！　Ｉｅｍａｎ　：Ａｒｃｈ、　ｌｌｉｎｃｈｅｍ
、　Ｂ１５ｐｈｙｓ、　、　７４゜４４３　（］９５８
）］に従って、１−ｆ５１の操作により得た式＋ｉｌ　
’Ｉ”ｒ　１（ＩｓＨＴ、４　　（１６）の操作にて得
だ式（２）’Ｉ”　ｒ　ｉ　（）　Ｓ　Ｈ−ＩＴ、４−
ｆｌ７）の操作にて得た式ｆ３）　’Ｉ”　ｒ　ｉ　Ｏ
Ｓ　Ｈ−ＩＩＩ、４−〜８）の＋１作−ツ にて得た式’ｒｒｉ（ＪＳＨＩＶ及び４−〜９）の操作
にて得た式（ｓ）Ｔｒ　ｉ　ＯＳ　Ｈ−Ｖ各２．７７ｍ
ｑを６Ｍグーγニシン塩酸１０．０１Ｍトリス塩酸ｐＨ
８，０１０，０５ＭＥＤ１’Ａ　　水溶液３．　］　ｍ
ｌに溶市してｒ周製した１０１Ｍ溶液２ｍｌに５，５′
−ジチオ−ビス（２−コトロペンゾイツクアンド）３９
．６　ｍ９／　０．０５Ｍ　ＩＩン酸緩衝液、ｐＨ７，
０１０賦／に溶解して得た試薬溶液Ｑ、　］、　ｍｌを
加え２５℃で反応せしめ生じたヂオニトロフエルイトア
ニオンの吸光を４１２鰭で経時的に測定して反応−８Ｈ
基のｈ（をｉｆ！Ｉｔ　５Ｆ”した。

測定の結果は表−ｌに示す。

’ｌ’ｒｉＯ８Ｈ−１１，２５／１Ｍ　　’Ｇ、０　３
　７　３　　　　　　　９９．５’ＺＴｒｉＯ８Ｉ（−
ＩＪ、　　　１．２５　ｕ　　（１０３７０９８７％Ｔ
ｒｉＯ８Ｈ−１佳　　　　１．２５　　〃０．０　：う
７４　　　　　ｑ９．７’Ｚ’ｐｒｉ（）Ｓ）（−１■
１．２５　〃０．ｏ　３７２　　９９．２％ＴｒｉＯ８
Ｈ−Ｖ　　　１．２５〃０．（１３７０〜８．７’１４
標準クルタチオン　］、、２５　〃０．ＱＴｆｉ　　　
　ＨＩＤ　　係’ｐ　ｒ　ｉ　（］　Ｓ　■Ｉ各化合物
のカルボキー／メブール誘導体の濾紙電気泳動。

１旨ｉ　０　ＳＨＩ　ＸＴ　ｒ　ｉ　（−）　Ｓ　Ｉ−
Ｉ　　ｎ、’ｌ’　ｒ　ｉ　Ｏ５Ｉ（−■、ＴｒｉＧＳ
Ｈ−ＴＶ、’ｌ”ｒｉＯ８１１−〜７それぞれＳＨ基の
カルボキシ・メチル化を行う。余剰のｘ＝メノー−ト酢
酸をヂチオエリスリトールで中和し、反応を止め、反応
液をセフアデノ”クス（１−１０のゲルｌ濾過により脱
塩し、得られたカルボキシメチル化Ｔｒｉ（＋ＳＨ各種
を、ピリジン／酢酸／水ｐＨ５３，６で２０００ボルト
１．５時間ＹＰ　Ｒｔ　’＋Ｒ気（Ｋ、　４・ｊをイテ
つだ。／スティン酸５ｃ標準物質として移ル１１度［’
　Ｒｆ　＝　１．００とした時のカルボキ／メザ＝ル化
トリグルタチオンの移動度］を表−ＩＩＩに７Ｔ’　−
ｔ　０表−ＩＩＩ シスアイン酸　　　　　　　　　１００ｃ　Ｍ化′ｌ″
ｒ　　＋（’ＳＨ（（１，６（ＩＣＭ化’Ｉ”ｒ　１（
）ＳＨ−Ｉｆ　　　　　　０６４ｃＭ化Ｔ　ｒ　ｉ　Ｕ
　Ｓ　ＩＩ　　Ｉｌｌ　　　　　　ｆｌ、　ｆｉ　＋Ｃ
Ｍ化Ｔｒ　１Ｏ８ＨｉＶ　　　　　　０．６　＋（Ｊ４
化’Ｉ’ｒｉ（ＪＳＩＩ−〜７　　　　　０，６０対象
ＣＭ化シスブイン　　　　　　０．５１−，１１Ｎｉ：
安定用定数の凶１１定け、Ｂｊｅｒｒｕｍの方法（全屈
キレートＩＩｒ〕２３９頁〜２５５酉：坂口武丁、土！
ＦＴＨｔｇ編　＋Ｉ　ｉＪ−、堂）ＩｉＣ（７ｆｌイ４
　ｘ　１０　’ｍｎ１ｔ゛／ｉの試料１、Ｉ　Ｘ　１０
−３＋ｎｎ１ｒ／ｊ　　の各種金Ｍ　イオンの混合液３
Ｑ　ｍｌ奢イ′オン強度０１５．６用定流度２５℃Ｋし
て０．　ＯＩ　Ｎ　ＫＯＨ１票・φ液を用いＣＮｉ定し
たときのｐＥ（変化を央洋５１″４学産業販売ガラス雷
極Ｔ〕■１メーター（型式ＴＩＪ−１５）にて但し：ｒ
Ａ１ｔ：配位子の総濃度、ｒＭｌｔ　＝金属のもけ渭ず
１ｑとｐＡ、＝　−４０？　［Ａ］グラフにする中点傾
１〈Ｍ　Ｚ　、を初＋１１７、平均安定度定数の対数値
をもって表１７た。河１尊、に用いｔ′Ｊ″ｒｉ（＋Ｓ
Ｈの酸解藺Ｃ傾数ｐ　］＜　、　、Ｄ　Ｉ（ｔ、ｐ　Ｋ
　、、ｐ　Ｋ　、　ｉ、−１それぞれ次の通り９、（ｉ
　５　（−Ｓ　ｔ−１）であった。

代　理　人　弁理士小田島　乎　吉１−１（円か１名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　γ−Ｌ−グルタミルＬ−システイニルグリシン（
   別称：グルタチオン）三重体及び少なくともその−ＳＨ
   基のイ呆詩された誘導体。 ２、該誘導体が該三重体の金属キレート化合物もしくけ
   一３Ｈ保膿基で保護さｈだ化合物である特許請求の範囲
   第１頂パＣＲの化合物。 ３　該金属キレート化合物の金属が二価全尿である特許
   請求の範囲第２項記載の化合物。 ４、Ｗ’ｌ　　ＳＨ保護基がベンジル基、低級アルコギ
   シベンジル基もしくハトリヂル基である１１￥π丁請求
   の範囲第２項記載の化合物。