JPS60226899A - コノトキシン類縁体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産窯上ｐ上里匁厨 本発明は、筋肉弛緩剤、麻ひ（酔）剤あるいはその中間
体として有用な新規コノトキシン崖類縁体に関するもの
である。

３をΩ璽處 本発明者は局部あるいは全身の筋肉弛緩剤、麻ひ（酔）
剤として作用する穏やかな生理活性を有する薬剤を開発
すべく鋭意研究を重ねた結果、式％式％ で示されるコノトキシンＧＩＩとｌＩ［Ｕの骨格を有す
るコノＦキシンＭ十類縁体が所期の生理活性を有するこ
とを見出し、本発明を完成した。

即ち、本発明のコノトキシン類縁体は一般式％式％ 式中、Ｕ−はＧｌｙ−＾ｒｇ−または水素原子を、−Ｖ
−Ｐｒｏ−または−Ｇｌｙを、Ｗはアミ７基またはヒド
ロキシ基をそれぞれ表わす。ただし、Ｕ−がＧｌｙ−＾
ｒｇ−のとき、−■−が−Ｐｒｏ−でＷがアミノ基の場
合およびＵ−が水素原子で一■−が−ｃ＋ｙ−である場
合は除く。

コノトキシンＭｌは Ｇｌｙ−＾ｒｇ−Ｃｙｓ’　−Ｃｙｓ２　Ｈｉｓ　Ｐｒ
ｏ−八Ｉａ−Ｃｙｓ３−Ｇｌｙ−１ｙｓ−八５ｎ−Ｔｙ
ｒ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ’　Ｎ１３を基本構造として、Ｃｙ
ｓ　、Ｃｙｓ園のジスルフィド結合位置により次の三種
に分類される。

Ｆ］　□ タイプＡ　−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−［−百
＝］−−っ タイプＢ　−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ　−ｒ；
＝＝〒−−］ タイプＣ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ　−第１図
はこれらのフ７）キシンＭｌ（Ａ）〜ＭＩ（Ｃ）のクロ
マトグラフィーによる吸収特性を示すもので、各ＭＴ（
Ａ）〜Ｍｌ（Ｃ）はその溶出時間にがなりのずれがあり
、従ってクロマトグラフィーにより各成分を分離、精製
することができる。

本発明のコノトキシンＭ１類縁体は上記フットキシンＭ
ｌの末端アミド基を除去したＤｅｓ−ＮＨ２Ｉ４、先端
のグリシン、アルギニンを除去したＤｅｓ［Ｇ’、Ｒ２
１及びこれら双方を除去したＤｅｓ［Ｇ’、Ｒ２１ｄｅ
ｓ−ＮＦｌ、”やフットキシンＭｌのプロリンをグリシ
ンに置換した［に１ｙ６１等として表わされる。

フットキシンＭＩ： Ｇｌｙ八ｒへＣｙｓＣｙｓＨｉｓＰｒｏ八ＩへＣｙｓＧ
ｌｙＬｙｓＡｓｎＴｙｒＳｅｒＣｙｓ−Ｎ１３また、次
式 （式中、Ｃｙｓ　’とＣｙｓ３またはＣｙｓ２とＣｙｓ
’がジスルフィド結合をしているものを含む。）で示さ
れるペプチドは本発明類縁体の中間体として有用である
。

本発明のフットキシンＭｌ類縁体を構成するα−アミノ
酸は、Ｌ−グリシン（ＣＬｙ）、アルギニン（八ｒｇ）
、システィン（Ｃｙｓ）、ヒスチジン（）Ｉｉｓ）、プ
ロリン（Ｐｒｏ）、グリシン（Ｇｌｙ）、リジン（Ｌｙ
ｓ）、アスパラキ゛ン（八ｓｎ）、チロシン（Ｔｙｒ）
およびセリン（Ｓｅｒ）の１０種である。これらのアミ
ノ酸から本発明のコノトキシンＭ１類縁体を合成するに
は、−・殻に使用されるアミ７基、カルボキシル基や側
鎖官能基の保護、脱離と共に従来ペプチド合成に慣用さ
れる段階的伸長法、７ラグメント縮合法およびこれらを
適宜組合せることによって容易に行うことができる。

本発明において使用されるアミノ基および側鎖官能基の
保護基としては、アセチル（＾Ｃ−）、アセトアミドメ
チル（八ｃｍ−）、ｔ−７ミルオキシカルボニルｔ−ア
ミルオキシカルボニル（＾ＯＣ−）、）リチル（Ｔｒｔ
　−　）、ベンゾイル（）３２　−　）、ベンジル（Ｂ
ｚ　ｌ−　）、２、６−ジクロロペンシル（Ｃ１２Ｂｚ
ｌ−）、カルボキシメチル（Ｃｍ　）、２，４−ジニト
ロフェニル（Ｄｎｐ　）、ホルミル（Ｆｏｒ　）、ｐ−
メトキシベンジル（ＭＢｚ　ｌ−　）、７タロイル（Ｐ
ｈｔ−）、トリフルオロアセチル（Ｔｆａ−）、トシル
（Ｔｏｓ　）、トリチル（Ｔｒｔ　−　）、ベンジルオ
キシカルボニル（Ｚ−）、ｏ−クロロベンジルオキシカ
ルボニル（Ｚ（ＣＩ）−）、ρ−二トロベンノルオキシ
カルボニル（　Ｚ（ＮＯ２）＝　）その他一般に使用さ
れる保護基が挙げられるが、アミ７基への保護基の導入
および脱離の容易さからＢｏｃ−、２−等の使用が好適
である。また、側鎖官能基の保護基としては、Ｃｙｓの
場合そのジスルフィドの結合位置を規制するため、八ｃ
ｍ−および４−メチルベンジル（４−ＭｅＢｚｌ）を選
択使用し、Ｓｅｒ，　Ｔｙｒ，　ＡｒｇおよびＬｙｓの
側鎖官能基の保護基としてはそれぞれＢｚｌ−、Ｃ１２
Ｂｚｌ−、Ｔｏｓ−、Ｚ（ＣＩ）−基の使用が好ましい
。

また、本発明において使用されるカルボキシル基の保護
方法としては、ｔ−ブチルエステル（−ＯＢｕ　）、ベ
ンジルエステル（　ＯＢｚｌ）、エチルエステル（　−
０Ｅｔ）、ｐ−ニトロベンジンジルエステル（−ＯＮＢ
ｚｌ）、ｐ−ニトロフェニルエステル−〇Ｎρ）、７エ
ナシルエステル（−０Ｐａｃ）、Ｎ−ヒドロキシスクシ
ンイミドエステル（−０Ｓｕ）等のエステルの形成やそ
の他一般に使用される保護基が挙げられるが、前記アミ
７基の保護基の脱離との関連で、−０Ｂｚｌおよび一０
Ｐａｃ基によるエステル形成が好適である。

これらの保護基による保護方法あるいは保護基の脱離方
法は、従来ペプチドの合°成の際に慣用されている手段
を利用して行うことができる。

かくして、例えばコントキシンＭｌ（Ｂ）を合成するに
は、Ｂｏｃ”Ｃｙｓ（４−ＨｅＢｚｌ）−Ｎ）！２を出
発原料として、順次α−アミ７基および必要に応じて側
鎖官能基を保護したＢｏｃ−Ｓｅｔ　（Ｂｚ　ｌ　）、
Ｔｙｒ　（Ｃｌ２Ｂｚｌ）、八ｓｎおよびＬｙｓ（ＣＩ
Ｚ）をこれらの活性エステル又は）ＩＯＢｔ存在下に縮
合剤９例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノロピル）カルボジイミ
ド（ｗｓｃ　ｉ　）を反応させて７ラグメント（Ａ） ４ 懺 Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（ＣＩＺ）八５ｎＴｙｒ（Ｃ１２Ｂｚｌ
）Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）Ｃｙｓ　ＮＯ３を得る。

一方、Ｇｌｙを出発原料として、これをＢｏａ　Ｃｙｓ
（Ａｃｍ）　ＯＮｐと反応させてＢｏｃＣｙｓ（八ａｍ
）Ｇｌｙとし、ＰａｃＢｒ　との反応でＢｏｃ−Ｃｙｓ
（八ｃｍ）Ｇｌｙ−ＯＰａｃとした後、順次Ｂｏｃ−Ａ
ｌａ−ＯＮＳｕＳＢｏｃＰｒｏ、旧５（Ｔｏｓ）、Ｃｙ
ｓ（４−ＭｅＢｚｌ）、Ｃｙｓ（八ｃｍ）、＾ｒｇ（Ｔ
ｏｓ）およびＺ−Ｇｌｙを前記と同様に反応させて７ラ
グメン）（Ｂ）を得る。

かくして得られた保護ペプチド、即ちフラグメン）（Ａ
）および（Ｂ）を次式に示す如くそれぞれＺｎ／八ｃへ
）１−）リフルオロ酢酸（ＴＦ＾）／ＨＣＩで処理して
末端の保護基を除去し、縮合剤（ｗｓｃ　ｉ　）の存在
で７ラグメントを結合させ、フットキシンＭ１の基本構
造を有する保護ペプチド（Ｃ）を合成する。

Ｒ１ 一＾５ｎＴｙｒ（ＣＩ　Ｊｚｌ）Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）Ｃｙ
ｓ−ＮＯ３（Ｃ）この保護ペプチド（Ｃ）は、Ｃｙｓの
一５ｔ（を保護する保護基Ｒ１〜Ｒ４を表１の如く変え
ることにより、コントキシンＭｌ（Ａ）〜（Ｃ）の三種
を得ることができる。

表１ タイプＡ　八ｃｍ　Ａｃ＋Ｉ＋４−ＭｅＢｚｌ　４−Ｍ
ｅＢｚｌタイプＢ　八ｃｍ　４−ＭｅＢｚｌ　へｃｍ４
−ＭｅＢｚ１次いで、Ａｃｍ−，４−ＭｅＢｚｌ−基の
結合位置によって三種に分けられる保護ペプチド（Ｃ）
は、第２図の合成経路に示すように、７フ化水素酸（Ｉ
Ｆ）−７ニソールによりへｃａｏ−基を除く保護基を除
去した後、４−ＭｅＢｚｌ−基の除去位置にあるＣｙｓ
−Ｓｔｌ基をに３［Ｆｅ（ＣＮ）６］により酸化して一
個のジスルフィド結合を有する保護ペプチド１ｓｓ、２
八ｃｍｌとし、これを更に脱保護（八ｃｍ−）した後、
ヨウ素メタノール溶液（１２／Ｎｅｏｎ）で酸化して二
個のジスルフィド結合を有する［２ＳＳ］体、即ちコノ
トキシンＭｌ（八）〜（Ｂ）の三種が得られる。

上記反応に際し、活性エステルを用いる場合にはｐ−ニ
トロフェニルエステルやＮ−ヒドロキシスクシンイミド
エステル等を好ましい例としてあげることができる。ま
た、：ａ媒としては、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
、ブタノール（ＢｕＯ）１）、メタノール（ＭｅＱＨ）
等ペプチド合成に一般に使用されるものを好適に使用す
ることができる。反応は室温で進行するが、所望に応じ
て加熱し、反応を促進させることもできる。

反応混合物より本発明のコノトキシンＭｌ類縁体を単離
するには、例えば反応混合物を濃縮乾固し、残溜物をカ
ラムクロマトグラフィーにより精製し、次いで凍結乾燥
する。

なお、本発明のコノトキシンＭＴＱ縁体は酸付加塩の形
でもよく、その場合の酸は塩酸、硫酸等の鉱酸、酢酸、
トルエンスルホン酸等の有機酸が採用できる。その遊離
形を得るには、上記酸付加塩をアルカリで中和すればよ
い。

本発明のコノトキシン類縁体を有効成分とする薬剤は局
部あるいは全身の筋肉弛緩剤、麻ひ（酔）剤として作用
する穏やかな生理活性を有し、胃カメラなどの内視鏡挿
入時における苦痛の緩和や肩こりの解消などにも有効で
ある。

実施例 次に、本発明を参考例及び実施例により詳細に説明する
。

参考例１ ２１上ＮシンＭｌ（Ｂ）の合成 ａ）　Ｂｏｃ−５ｅｒ（Ｂｚｌ）Ｃｙｓ（４ＭｅＢｚｌ
）　Ｎｌｌ２Ｂｏｃ　Ｃｙｓ（４ＭｅＢｚｌ）−Ｎｌ２
　６．５　ｇを　八ｃＯ８２０ｍｌに溶かし、ＴｏｓＯ
ｌｌ　・１１２０７　、１　ｇ加えた。１．５時間後反
応を終ｒさせ、エーテルを加えて結晶化し、濾取した。

これを更にエーテルで洗浄してＮａ０１１上で乾燥した
。このものをＢｏｃ−５ｅｒ（Ｂｚｌ）　５．９０ｇ＋
　ＨＯＢｔ　２．７０ｇと共にＤＭＦ２０ｍｌに溶かし
、冷却攪拌下にｕ＋ｓｃｉ　３．８５１１Ｉｌを滴下し
た。ｐｌ（α４で終夜攪拌した。翌日フルオレス７ミン
ｔｅｓｔは陰性であった。−反応液をΔｃＯＥｔ、水に
注ぎ分配した。

次いで、ＡｃｏＥｔ層を５％ＮａｔｌＣＯ３水、水、１
Ｎ−＋１ｃＩ及び水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し
た。八ｃＯＥｔを留去し、固体残さをへｃＯＥｔ／ｎ−
ヘキサンより再沈澱した。収量９．４ｇ（９４％）。

ｂ）　Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（ＣＩＪｚｌ）Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）
Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）　−Ｎ２ Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）　
−Ｎ８２　８　、０３　ｇをＣＦ　３ＣＯ２Ｈ３５ｍｌ
で１０分間冷却した後、室温で５０分処理した。３．５
８−ＨＣＩ／ジオキサン　５．５ｍｌを冷却下に加え、
過剰の酸を留去し、エーテル、ｎ−ヘキサンを加えて結
晶化した。次いで、結晶を濾取してｎ−ヘキサンで洗浄
し、ＮａＯＨ上で乾燥した。これをＢｏｃ−Ｔｙｒ　（
ＣＩ２８２１）０．３９ｇ、　ＨＯＢｔ、２゜２７と共
にＤＭＦ４０ｍｌに溶がし、冷却攪拌下に１ｌｌｓｅｉ
３．ＩＩＩ＋ｌを添加した。これを終夜攪拌した。沈澱
物が析出し固っている。水を加えて濾取し、水、エーテ
ルで洗浄した。ＣｌＣｌ、−ＭｅＯＨ／Ｅｔｈｅｒがら
再沈澱した。更に、＾Ｃ０Ｅｔに懸濁し、加温した後濾
取し、１２．＋１１ｇを得た。

ｃ）　＋３０（！−ΔｓｎＴｙｒ（Ｃ１２Ｂｚｌ）Ｓｅ
ｒ（Ｂｚｌ）Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）−Ｎｌ＋。

Ｂｏｃ　Ｔｙｒ（ＣＩ、Ｂｚｌ）Ｓｅｒ（１３ｚｌ）Ｃ
ｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）−ＮＨ２Ｏ，２３ＲをＴＦ八へ
５ｍ１で１０分間冷却し、室温で５０分処理した。３．
８Ｎ−１１ｃＩ／ノオキサン　３．２ｎ＋１を冷却下に
加え、過剰の酸を留去した。エーテルを加えて粉末状と
して濾取した。これをＮａ０ＩＩ上で乾燥し、Ｂｏｃ−
八ｓｎ２．４４８、ｌｌ０Ｂｔ１．４２ｇと共にＤＨＦ
２０ｍｌに溶かし、冷却攪拌下にｕ＋５ｃｉ１゜９２ｍ
１滴下した。ｐＨχ４゜翌日、フルオレスアミンｔｅｓ
ｔは陰性であった０反応液に水を加え、析出した固体を
濾取し、水、エーテルで洗浄した。ＣＨＣｌ、−ＭｅＯ
）１／−１−チルより再沈澱し、Ｂｏｃ−八５ｎＴｙｒ
（Ｃ１２Ｂｚｌ）　Ｓｅｔ（Ｂｚｌ）Ｃｙｓ（４−Ｍｅ
Ｂｚｌ）−ＮＨ２Ｏ，７１ｇを得た。

ｄ）　Ｂｏｃ−Ｌｙｓ　（ＣＩＺ）　八ｓｎＴｙｒ（Ｃ
ＩＪｚｌ）Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）
　−Ｎｌ２ Ｂｏｃ−ＡｓｎＴｙｒ（Ｃ１２Ｂｚｌ）Ｓｅｒ（Ｂｚｌ
）Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）　−Ｎｌ２６．５７ｇ（７
，０ｍｍｏｌ）をＣＦ１Ｃｏ２）１２５ｍｌで、１０分
間冷却し、室温で５０処理した。　３．８Ｎ−ＨＣＩ／
ジオキサン２．３ｍｌを冷却下に添加し、過剰の酸を留
出した。エーテルを加えて粉末状として濾取した。これ
をＮａＯＨ上で乾燥し、Ｂｏｃ　−Ｌｙｓ（ＣＩＺ）　
−ＴＢ八へ、　７６ｇ（１、１ｅｑ、、予め脱塩）、Ｈ
ＯＢｔ　１　。

Ｏｇ（１，０５ｅｑ）と共にＤＭＦ２Ｏｎ＋ｌに溶かし
、冷却攪拌下にｕ＋ｓｃｉ　１　、３５ｍ１滴下した。

ｐＨ＝４−５゜翌日、フルオレスアミンｔｅｓｔは陰性
であった。反応液に水を注ぎ、析出した固体を濾取し、
水、エーテルで洗浄した。ＣＨＣｌ　３−　ＭｅＯＨ／
エーテルより再沈澱し、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（ＣＩＺ）Ａｓ
ｎＴｙｒ（ＣＩＪｚｌ）Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）Ｃｙｓ（４Ｍ
ｅＢｚｌ）　Ｎｌ２　Ｂ、７１ｇを得た。

Ｅ、Ａ、。

計算値　Ｃ，ｏＨ，、Ｎ、０，２ＳＣ１，−０，５Ｈ２
０Ｃ：　５７．９４、Ｈ；　５．８４、Ｎ；　９．０１
％実測値　Ｃ；　５７．９７、ｌ（；　５，７７、Ｎ；
　８．９６％Ａ、Ａ、Ａ、、　（６Ｎ−ＨＣＩ、１１０
℃、２２ｈｒｓ、　Ｐｈｅｎｏｌ）Ｌｙｓ　１．１９、
ＮＨ２Ｏ，９６Ｘ２、＾Ｓｐ　１．００、Ｓｅｒ　００
８７、Ｃｙｓ　−１Ｔｙｒ　Ｏ，９６゜ ｅ）　ＢｏＣ−Ｃｙｓ（八ａｍ）ＧｌｙＧｌｙ　１．８
８ｇ（２５ｍ＋ｎｏｌ）をＤＭＦ／水（３：１）４０ｍ
ｌおよびＥｔ３Ｎ３．４８ｍ１（１，１ｅｑ）に溶かし
、ＢｏＣ−Ｃｙｓ（八ｃｍ）　ＤＮＰｌ　０．３ｇ（２
５ｍｍｏｌ）を加え終夜攪拌した。翌日、活性エステル
を１８追加し、更に終夜攪拌した。この間Ｅｔ３Ｎを加
えｐＨ−７に調整した。溶媒を留去し、ＩＮ−）ＨＣｌ
を加え、　、Ｈ−２に調整した。八ｃＯＥｔを加えたと
ころで結晶が析出した。

エーテルを加え濾取した。ＨｅＯＨ／エーテルにより再
結晶を２回繰り返し、Ｂｏｃ−Ｃｙｓ　（八ｃ１１＋）
Ｇｌｙを５゜０ｇ（５７％）を得た。

ｆ）　Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（八ｃｍ）Ｇｌｙ−ＯＰａｃＢｏ
ｃ−Ｃｙｓ（八ｃｍ）Ｃ１ｙ　４．８ｇ（１３，７ｍｍ
ｏｌ）を　ＤＭＦ１５ｍｌに溶かし、冷却攪拌下に、Ｐ
ａｃ−Ｂｒ２．７ｇ（１，（ｌｅｑ）、Ｅｔ３Ｎ　１　
、９１　ｍｌ（１、０ｅｑ）を添加した。

これにＥｔ３Ｎを追加してｐＨχ５に調整した。翌日反
応液を八ｃＯＥｔに注ぎ、水洗した。ｌＮ−１１ｃＩ、
水、５％ＮａＨＣＯ−水、水で順次洗浄し、ｋＳＯ４で
乾燥した。八ｃＯＥｔを留去し、油状残さをＨｅＯＨ／
エーテルより結晶化し、Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（＾Ｃｍ）Ｇｌ
ｙ−ＯＰａｃ　４゜１８ｇ（６５％）を得た。

ｇ）　Ｂｏｃ−八１ａｃｙｓ（八ｃｍ）Ｇｌｙ−ＯＰａ
ｃＢｏｃＣｙｓ（＾ｃｍ）Ｇｌｙ−ＯＰａｃ　４　、　
ＯＢ（８、５６ｍｍｏｌ　）をＴＦ八へ０ｍ１で１０分
間冷却し、室温で５０分処理した。３．８Ｎ−ＨＣＩ／
ジオキサン２．７ｍｌを冷却下に加え、過剰の酸を留去
した。エーテル、ｎ−ヘキサンを加え、油状物を洗浄し
、Ｎａ１ｌ上で乾燥した。これをＤＭＦｌｏｍｌに溶か
し、冷却攪拌下にＥｔ３Ｎ１．１９ｍｌ、Ｂｏｃ−＾Ｉ
ａ−ＯＮＳｕ　２　、６　ｇを加えて２日間攪拌した。

この間、Ｅｔ：＋Ｎを加え、ｐＨ会７に調整した。反応
液を八ｃＯＥｔ、水に分配し、水層にＮａＣｌ　を飽和
し、更にＡｃｏＥｔで抽出した。ＡｃｏＥｔ層を５％Ｎ
ａＨＣＯ，水、水、ｌＮ−ＨＣｌ、水で順次洗條し、Ｍ
ｇ５Ｏ，で乾燥した。八ｃＯＥｔを留去し、結晶残さを
ＨｅＯＨ／エーテルより再結晶した。再び、へｃＯＥｔ
／ｎ−ヘキサンーエーテルより再結晶し、Ｂｏｃ−八１
ａＣｙｓ（＾ａｍ）Ｇｌｙ−ＯＰａｃ　３．９ｇ（８５
％）得た。

ｈ）　Ｂｏｃ−ＰｒｏＡｌａＣｙｓ（八ｃｍ）Ｇｌｙ−
ＯＰａｃＢｏｃ−＾ＩａＣｙｓ（八ｃｍ）Ｇｌｙ−ＯＰ
ａｃ３．２４ｇ　（６，０ｍｍｏｌ）をＣＦ、Ｃ０２Ｈ
１８輸１で１０分間冷却し、室温で５０分処理した。３
．８Ｎ−＝ＨＣＩ／ジオキサン１．９ｍｌ　を冷却下に
添加し、過剰の酸を留去した。エーテル、＋１−へキサ
ンを加えて結晶化し、濾取した後、ＮａＯＨ上で乾燥し
た。これをＢｏＣＰｒｏｌ、３６ｇ　（１，０５ｅｑ）
、ＨＯＢＬ　００８５ｇ（１，０５ｅｑ）と共にＩＩＭ
Ｆ　１２ｍ１に溶かし、冷却攪拌下にｗｓｃｉ　１．１
５ｎ＋１（１゜０５ｅｑ）を添加した。Ｅｔ、Ｎを加え
てｐＨ＝４−５に調整し、終夜攪拌した。翌日、フルオ
レスアミンＬｅｓｔは陰性であった。反応液に水を加え
へｃＯＥｔ水で抽出した。完全に抽出されないので、水
層を更にＣＨＣｌ３で抽出した。ＣＨＣ１３層を水、５
％ＮａＨＣＯ３水、水、］、Ｎ−１１ｃＩ、水で順次洗
浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。ＣＨＣｌ３を留去し、Ｈ
ｅＯＨ／エーテルより結晶化し、ＨｅＯＨ／エーテルよ
り再結晶し、ＢｏＣ−Ｐｒｏ＾１ａｃｙＳ（八ｃ＋ｎ）
Ｇｌｙ　０Ｐａｃ　３　、１５　ｇを得た。

Ｅ、Ａ、。

計算値　Ｃ２，）１．　、Ｎ、Ｏ，Ｓ・１．５Ｈ２０Ｃ
；　５２．５５、ＩＩ；　６．６９、Ｎ：　１０，５６
％実測値　Ｃ；　５２．７６、Ｈ；　６．５５、Ｎ；　
１０．４５％ｉ）　Ｂｏｃ−１１ｉｓＰｒｏ八１ａｃｙ
ｓ（＾ｃＪＧｌｙ　０ＰａｃＢｏｃ−ＰｒｏＡｌａＣｙ
ｓ（八ｃｍ）Ｇｌｙ−ＯＰａｃ　５．７　０　ｇ（８，
９７ｍｍｏｌ）をＣＦ３ＣＯ２Ｈ３５＋ａｌで１０分間
冷却し、室温で５０分処理した。３．８Ｎ−ＨＣＩ／ジ
オキサン１．６ｍ１を冷却下に添加し、過剰の酸を留去
した。エーテル、ｎ−ヘキサンを加え固化した。濾取し
た後、ＮａＯＨ上で乾燥した。これをＢｏＣＨｉｓ（Ｔ
ｏｓ）　４　、０４ｇ（１、１ｅｑ）、１ｌＯＢｔ　１
　、３３ｇ　（１、１ｅｃ＋）と共にＤＭＦｉ２ＩＩＩ
ｌに溶かし、冷却攪拌下にｗｓｃｉｌ、８３ｍ１（１，
１ｅｑ）を滴下した。ＥｂＮを加えてｐＨ＝４〜５に調
整し、終夜攪拌した。５％ＮａＨＣＯ＝／飽和食塩水を
注ぎ、析出した油状物質をＣＩＣｌ３で抽出した。

ＣｌＣ１，層を水洗し、Ｍｇ５（Ｌで乾燥した。ＣｌＣ
１，を留去し、■肝に溶解し、ＨＯＢｔで処理した。次
いで、Ｔ１１Ｆを留去し、ＣｌＩＣ＋３に溶解し、５％
ＮａＨＣＯ１水、飽和食塩水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ＜で乾
燥した。ＣｌＣｌ、を留去し、エーテルを加えて粉状と
した。

ＣＩＣｌ３　８ｅＯＨ／エーテルより再沈澱し、６．７
３ｇを得た。

ｊ）　Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）ＨｉｓＰｒｏ
八ＩａＣｙへ（八ｃｍ）Ｃ＋ｌｙ−ＯＰａｃ Ｂｏｃ−旧５Ｐｒｏ＾ＩａＣｙｓ　（＾ｃ＋ａ）　に１
ｙ−ＯＰａｃ　６．７　０ｇ（８，６７ｍｍｏｌ）をＣ
Ｆ、Ｃ０２Ｈ４０ｍ１（６０ｅｑ）で１０分間冷却し、
室温で５０分処理した。３．８Ｎ−１１ｃＩ／シ゛オキ
サン　５．７ｎ＋ｌを冷却下に加え、過剰の酸を留去し
た。エーテルを加えて粉状とし、濾取してＮａＯＨ上で
乾燥した。これをＢｏａ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）２
．４９ｇ　（１，０５ｅｑ）、ＨＯＢｔ　１．０４ｇ　
（１，０５ｅｑ）と共にＤＭＦ１４ｍｌに溶かし、冷却
攪拌下にｗｓｃ　ｉｌ、４０ｍ１　（１，０５ｅｑ）を
滴下した。ＥｔｓＮを加え＋））Ｉ＝’４〜５に調整し
た。翌日、フルオレスアミンｔｅｓｔは陰性であった。

反応液に、＾ｃＯＥｔを加え、５％ＮａＨＣＯ＊水、水
、飽和食塩水で洗浄した。Ｍｇ５（Ｌで乾燥後、八ｃＯ
Ｅｔを留去し、油状残さを得た。メタノール／エーテル
より結晶化し、メタ／−ル／エーテルより再結晶し、Ｂ
ｏａ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）ＨｉｓＰｒ。

八ＩａＣｙｓ（八ｃｍ）　Ｇｌｙ−ＯＰａｃ　５　、５
７　ｇを得た。

ｋ）　Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（八ｃｍ）Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚ
ｌ）ＨｉｓＰｒｏ＾ＩａＣｙｓ（八ｃｍ）にＩｙ　ＯＰ
ａｃ Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）ＨｉｓＰｒｏ＾１ａ
ｃｙｓ（＾ｃ＋ｏ）Ｇｌｙ−ＯＰａｃ５，５２ｇ（５，
６３ｍｍｏｌ）をＣＦｓＣＯＪ　３０＋＊１（マ０ｅｑ
）で１０分間冷却し、５０分間攪拌処理した。３．８Ｎ
−ＨＣＩ／ジオキサン　３．８＋＋＋１を冷却下に加え
、過剰の酸を留去した。エーテルを加えて粉状とし、濾
取してＮａＯＨ上で乾燥した。これをＢｏａ−Ｃｙｓ（
＾ｃｍ）１．８１Ｈ（１，１ｅｑ）、ＨＯＢｔ　Ｏ，８
４ｇ（１，１ｅｑ）と共にＤＭＦ　１０＋ｓｌに溶かし
、冷却攪拌下にｕ＋ｓｃｉ　１　、１４ｇｍｌ（１、１
ｅｑ）を滴下した。Ｅｔ３Ｎを加えＩ））ｌ＝４〜５に
調整した。翌日、フルオレスアミンｔｅｓｔは陰性であ
った。ＤＭＥを留去し、油状残さをＣｌＣ１，に溶かし
、５％ＮａＨｃＯ：＋、飽和食塩水で洗浄した。これを
ＭｇＳＯ４で乾燥した後、ＣＵＣ＋、を留去し、ＣＨＣ
ｌ３−ＭｅＯＨ／エーテルより結晶化した。

ＣＩＣｌ３　ＭｅＯＨ／エーテルより再結晶を２回繰り
返し、　Ｂｏａ−Ｃｙｓ（Δａｍ）Ｃｙｓ（４−ＨｅＢ
ｚｌ　）ＨｉｓＰｒｏ＾ＩａＣｙｓ（＾ｃｍ）Ｃ１ｙ　
０Ｐａｃ　６．２８ｇ（９７％）を得た。

Ｉ）　Ｂｏａ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）Ｃｙｓ（八ｃ＋５）Ｃ
ｙｓ（４−ＨｅＢｚｌ）ＨｉｓＰｒ。

＾１ａｃｙｓ（＾ａｍ）Ｇｌｙ−ＯＰａｃＢｏｃ　Ｃｙ
ｓ（３０ｍ）Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）ＨｉｓＰｒｏ＾
１ａｃｙｓ（ΔｃＩ１１）（：Ｉｙ−ＯＰａｃ５．Ｏｇ
（４，３＋ｗｏｌ）をＴＦ＾２６＋ｍ１（８０ｅｑ）で
１０分間冷却し、室温で５０分処理した。これに３．８
Ｎ−）１ｃＩ／ジオキサン３ｍｌを冷却下に添加し、過
剰の酸を留去し、エーテルを加えて粉末とした。

これを濾取してＮａＯＨ上で乾燥した。これをＢｏｃ−
Ａｒｇ（Ｔｏｓ）２．１３ｇ（１，１５ｅｑ）、ＨＯＢ
ｔＯ，６８ｇ（１゜１５ｅｑ）と共にＤＭＦ１０ｎ＋Ｉ
に溶かし、冷却攪拌下にｕ＋５ｃｉ０．９１ｍ１（１，
１５ｅｑ）を滴下した。ｐｌ＝４−５゜翌日、フルオレ
スアミンｔｅｓｔは陰性であった。

を加え、ＤＭＦを留去し得られた油状の残さをＣＨＣｌ
。

に溶かし、５％ＮａＨＣＯ−水、飽和食塩水で洗浄した
。

これをＭｇ５ＣＬで乾燥した後、ＣｌＣｌ＊を留去し、
ＣＩＣ１３ＭｅＯ）１　／エーテルにより粉末状とし、
Ｂｏｃ−八ｒｇ（Ｔｏｓ）Ｃｙｓ（八ｃｍ）Ｃｙｓ（４
−ＭｅＢｚｌ　）ＨｉｓＰｒｏ八ＩａＣｙへ（八ｃｍ）
Ｇｌｙ−ＯＰａｃ　６　、３　ｇを得た。

ｍ）　Ｂｏｃ−八ｒａ（Ｔｏｓ）Ｃｙｓ（八ｃｍ）Ｃｙ
ｓ（４−ＭｅＢｚｌ））ｌｉｓＰｒ。

八１ａｃｙｓ（八ｃｍ）Ｇｌｙ−ＯＨ Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）Ｃｙｓ（八ｃｍ）Ｃｙｓ（４
−ＭｅＢｚｌ　）ｌ（ｉｓＰｒ。

八１ａｃｙｓ（Δｃｍ）Ｇｌｙ−ＯＰａｃｌ　、４４ｇ
　（０，９８ｍｍｏｌ）を八ｃ０）１１０ｍｌに溶がし
、Ｚｎ粉末１．４８上約４５℃以下に加温しながら攪拌
した。２時間後、Ｚｎ−粉末を濾去し、八ｃＯＨを留去
した。水を加えてフラッシュした。水を加えて遊離した
油状物をデカンテーションで洗浄した。水を捨て油状物
をＣ）ｌｃ１３　ＭｅＯ）ｌ　／エーテルより粉末状と
した。かくしてＢｏｃ−Ａｒｃ（Ｔｏｓ）Ｃｙｓ（八ｃ
ｍ）Ｃｙｓ（４−ＨｅＢｚｔ）　１（ｉｓＰｒｏＡｌａ
ｃｙｓ（八ｃｍ）にＩｙ−ＯＨを１．１４ｇ（８６％）
を得た。

ｎ）　Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）Ｃｙｓ（＾ｓ働）Ｃｙ
ｓ（４ＭｅＢｚｌ）旧ｓＰｒ。

八１ａｃｙｓ（八ａｍ）ＧＩｙＬｙｓ（ＣＩＺ）＾ｓｎ
Ｔｙｒ（ＣＩ２Ｂｚｌ）Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）Ｃｙｓ（４−
ＭｅＢｚｌ）　−ＮＨ２ Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（ＣＩＺ）＾５ｎＴｙｒ（ＣＩＪｚｌ）
Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）−ＮＨ２Ｏ
，４６ｇ　（０，３’？＋ｍｏｌ）をＣＦ３ＣＯ２Ｈ２
…Ｉ（６０ｅｑ）で１０分間冷却し、室温で５０分間処
理した。次いで、６．９Ｎ−ＨＣＩ／ジオキサン　０．
１１Ｉｌｌ（１、５ｅｑ）を冷却下に加え、過剰の酸を
留去した。エーテルを加えて粉末とし、濾取後ＮａＯＨ
上で乾燥した。これをＢｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）Ｃｙｓ
（＾ｃ＋ａ）Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）旧５Ｐｒｏ　八
１ａＣｙｓ（へｃ論）Ｃ１ｙ−０）１０．５　２　ｇ（
１。

０５ｅｑ）、ＨＯＢｔ５３ｍｇ（１，０５ｅｑ）と共に
ＤＭＦ／Ｎ−メチルピロリドン（２：１）に溶がし、冷
却攪拌下にｗｓｃｉ　７２μｌ（１、０５ｅｑ）を添加
した。ｐｌ＝＝６−７゜翌日、Ｃ−成分２０ｍｇ（０，
０４ｅｑ）、ｗｓｃｉ５／ＪｌをアＳ／ 追加した。２時間後、フルオｍｓｔは陰性であった。こ
の反応液に５％ＮａＨＣＯ＊水を注ぎ、析出した沈澱を
濾取し、水、エーテルにより洗浄した。

ＤＭＦ／エーテルより再沈澱し、目的物０．８９．　（
９６％）を得た。

Ａ、Ａ、Ａ、、（６Ｎ−１４ＣＩ、１１０℃、２２ｈｒ
ｓ、　＋　７　ｘ　／−ル） Ｌｙｓ　１．２５、　旧ｓ　００９２、　ＮＨ３１，６
５Ｘ２、　八ｒｇ　Ｏ，８９、八ｓｐ　１．０２、　Ｓ
ｅｒ　Ｏ，８４、Ｐｒｏ　Ｏ，９５、ｃｒｙ　１．００
、八ｌａ　１．００、１／２（Ｃｒ；＞ｈ　Ｏ，２８Ｘ
４、Ｔｙｒ　Ｏ，９７ｏ）　Ｚ−ＣＩｙＡｒｇ（Ｔｏｓ
）Ｃｙｓ（＾ｓ＋＋）Ｃｙｓ（４−ＨｅＢｚｌ）Ｈｉｓ
Ｐｒ。

八ＩａＣｙｓ（八ｃｍ）ＧＩｙＬｙｓ（ＣＩＺ）＾ｓｎ
Ｔｒｙ（Ｃ１２Ｂｚｌ）Ｓｅｔ（Ｂｚｌ）Ｃｙｓ（４−
ＭｅＢｚｌ）　ＮＨ２ Ｂｏｃ−八ｒｇ（Ｔｏｓ）Ｃｙｓ（八ｓｍ）Ｃｙｓ（４
−ＭｅＢｚｌ）ＨｉｓＰｒ。

八１ａｃｙｓ（八ｃｍ）ＧｌｙＬｙｓ（ＣＩＺ）＾５ｎ
Ｔｒｙ（Ｃ１２Ｂｚｌ）Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）Ｃｙｓ（４Ｍ
ｅＢｚｌ）　Ｎ１１２０．５５ｇをＴＦ＾３＋Ｉｌｌで
１０分間冷却し、室温で５０分間処理した。６．９Ｎ−
ＨＣＩ／ジオキサン０．ｉｎ＋Ｉ　を冷却下に加えて過
剰の酸を留去した。これにエーテルを加えて粉末とし、
Ｎａ０１ｌ上で乾燥した。これをＺ−Ｇｌｙ５６ｍｇ　
（１，２ｅｑ）、）ＩＯＢｔ　３１’ｍｇ（１、２ｅｑ
）と共にＤＭＦ４ｍｌに溶がし、冷却攪拌下にｕ＋５ｃ
ｉ４９μｌ（１，２ｅｑ）を添加した。ｐＨ−５゜翌日
、７ルオレスアミンｔｅｓｔは陰性であった。反応液に
５％ＮａＨＣＯ−水を注ぎ、析出した沈澱を濾取し、水
、エーテルで洗浄した。

ＣＩＣＩ３ＭｅＯＨ／ＩＣ１川 ５２ｇを得た。

Ａ．Ａ．Ａ．、（６Ｎ−）１ｃＩ、１１０℃、２２ｈ’
ｒｓ，　＋Ｐｈｅｎｏｌ）Ｌｙｓ　１．３４、　Ｈｉｓ
　Ｏ．９２、　Ｎｉｌ，　１．５９Ｘ２、　八ｒＨ　Ｏ
．８８、＾ｓｐ　１．１２、Ｓｅｒ　Ｏ．８９、Ｐｒｏ
　Ｏ．９３、Ｇｌｙ　０．９７Ｘ２、「 八ｌａ　ｔ．ｏｏ、　１／２（ＣｙｓＬ−１Ｔｙｒ　０
．９９ｐ）　ＧＩｙＡｒｇＣｙｓ（＾ｃ＋＋＋）Ｃｙｓ
ＨｉｓＰｒｏ＾１ａｃｙｓ（八ｃｍ）ＧｌｙＬｙｓ−一
一−コ 八５ｎＴｙｒｓｅｒｃｙｓ−ＮＨ２ Ｚ−ＣＩｙＡｒｇ（Ｔｏｓ）Ｃｙｓ（八ｓｍ）Ｃｙｓ（
４−ＭｅＢｚｌ）ＨｉｓＰｒ。

＾１ａｃｙｓ（八ｃｍ）ＧｌｙＬｙｓ（ＣｔＺ）＾５ｎ
Ｔｒｙ（ＣＩＪｚｌ）Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）Ｃｙｓ（４　Ｍ
ｅＢｚｌ）−ＮＨ２０．　４　０ｇ＜　１　５　７　ｐ
　ｌ）をアニソール１　、２ｍ１（８　０ｅｑ）の存在
下に、ｌｒＦ約８＋ｎｌで０℃、６０分間処理した。Ｈ
Ｆを留去し、残さな２Ｎ−　八ｅＯＨに溶かし、エーテ
ルで洗浄した。水層をＤｏｗｅｘｌＸ２（八ｃｏ”ｆｏ
ｒｍ　３０ｍ１）に供給してＩＮ−八ｃＯＨで溶出した
。Ｐａｕｌｙ（　＋）の両分を集め、凍結乾燥した。

上記粉末をＩＮ−八ｃＯ）１　１５＋ｎｌに溶かし、こ
の溶液をＫＪｅ（ＣＮ）ｅ　７　５　ｍｇ（　１　、４
ｅｑ）含んだｉＭ−＾ｃＯＮＦＩ。

（＋）ｌ＋　７．４）／８ｔ４−尿素溶液１　５　０＋
ｅｌに１５分附で滴下した。この間、１０％Ｎ）１．−
水を加えｐＨ７．４に保った。更に１５分間攪拌した後
、八ｃ０１１を加え、ｐＨ４〜５に調整した。この溶液
をＩＲ＾−４５（Ｃｌ　ｆｏｒｍ、５０ｍ１）、ＨＰ−
２０＜１００ｍ１）のカラムに順次供給した。１Ｎ−Ａ
ｃＯＨで洗浄した後、ＨＰ−２０のカラムをＭｅＯＨ／
＾ｃ０１１／Ｈ２０（８：１：１）で溶出し、Ｐａｕｌ
ｙ（＋）の両分を集め濃縮した後、ＩＮ−八ｃａｌｌか
ら凍結乾燥した。Ｌｌｌ−２０　（φ２。

６５Ｘ５１ｃｍ，　０．５Ｎ−八ｃａｌｌ）で精製し、
目的物を６０ｍｇ（２３％）を得た。

Ａ．Ａ．Ａ．、（６Ｎ−ＨＣＩ、１１０℃、２２ｈｒｓ
）Ｌｙｓｌ．０１、Ｈｉｓ　Ｏ．９１、Ｎ）１．　２，
４５ｘ２、＾ｒｇ　Ｏ。

９４、ＡＳＩ）　１．００、Ｓｅｒ．　１．００，　Ｐ
ｒｏ　Ｏ．９４、Ｇｌｙ　１．０３Ｘ２、＾ｌａ　１．
０３、１／２（Ｃｙｓｈ　Ｏ，６４Ｘ４、Ｔｙｒ小ピー
ク（フェノールを添加しなかったためＴｙｒの回収率が
低かった。これはＣｙｓの回収率を上げるためでＣｙｓ
−ＮＨ２ ＧｌｙＡｒｇＣｙｓ（八ｃｍ）ＣｙｓＨｉｓＰｒｏ＾１
ａｃｙｓ（八ｃｍ）Ｃ１ｙＬｙｓＡｓｎＴｙｒＳｅｒＣ
ｙｓ−Ｎ）１２　４　０　ｍｇ（　２　４　、　４　ｕ
　ｍｏｌ）をＭｅＯＨ／水（４：１）　５　ｍｌ及ヒ６
．９Ｎ　１（ＣＩ／ジオ”ｔ　？　ン５　０　ｉｔ　１
１＝溶かし、この溶液を０．ｌＮ−１／Ｈｅ０Ｈ７．３
＋ｓｌ　（１　５ｅｑ）に激しく攪拌しながら一度に添
加した。２０分間攪拌した後、６．５ｘｌＯ　Ｍアスコ
ルビン酸／クエン酸緩°衝液（ｐＨ５．０）６．０ｍ１
（　１　６ｅｑ）を加え、反応を停止した。温媒を留去
し、残さを水に溶かし、）ＩＰ−２０（φ１．９Ｘ３２
ｃｍ）のカラムに吸着させた。１％八へＯ）１９０ｍｌ
ｔ’溶出しり後、１％Ａｃ０Ｈ（　３　６　０ｍ１）か
う１５％Ｃｌ３ＣＮ／１％＾ｃＯＨ（　３　６　０１）
へのグラジェントで溶出し、目的物８ｍｇ（２２％）を
得た。

Ａ．Ａ．Ａ．、　（６Ｎ−ＨＣＩ、１１０″Ｃ，　２２
ｈｒｓ，　＋　７　ｘノール） Ｌｙｓ　１．０３、　旧ｓＯ．９６、　ＮＨ，　１．３
５Ｘ２、　八ｒｇ　Ｏ，９６、＾ｓｐ　１．００、Ｓｅ
ｒ　Ｏ．９２、Ｐｒｏ　Ｏ．９１、ｃｒｙ　１．０ＯＸ
２、八ｌａ　１．０３、１／２（Ｃｙｓ）２なしくフェ
ノール存在下に加水分解したためと恩ゎれる。）、Ｔｙ
ｒ　Ｏ，９７Ａ．Ａ．Ａ，、（６Ｎ−ＨＣＩ、１１０　
”Ｃ１２２ｈｒｓ）Ｌｙｓ　Ｏ，９８、旧ｓＯ，８９、
ＮＨ，１，５９Ｘ２、＾ｒｇ　０１９０゜＾ｓｎ　１．
００、Ｓｅｒ　１．０８、Ｐｒｏ　Ｏ，９４、Ｇｌｙ　
１．０ＯＸ２、八ｌａ　１．０９、１／２（Ｃｙｓ）２
０．４１Ｘ４、　Ｔｙｒ　Ｏ，７６゜参考例２ コノトキシンＭＩ（Ａ）の合成 ａ）　ＢｏｃＣｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）ＧｌｙＧｌｙ　
１　、５０ｇ（２Ｏｍｍｏｌ）をＤＭＦ／水（３：１）
４０ｍｌおよびＥｔ、Ｎ２．７８ｎ＋ｌに溶カル、Ｂｏ
ａ−Ｃｙｓ（４ＨｅＢｚｌ）−ＯＮＳｕ　８　、５　ｇ
を室温で攪拌した。翌日、活性エステルを１ｇ追加し、
更に１日攪拌した。この間Ｅｔ、Ｎを加え、ｐｎ約７に
調整した。溶媒を留去し、ＩＮ−）ＩＣ＋ヲ加え、　ｐ
Ｈ＝２１：調整した。ＡｃｏＥｔで抽出し、ＡｃｏＥｔ
層を水洗後、８ｇＳＯ４で乾燥した。

ＡｃｏＥｔを留去し、油状残さなｎ−ヘキサンより結晶
化した。＾ｃＯＥｔ／ｎ−ヘキサンより再結晶を２回繰
り返してＢｏｃ　−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）Ｇｌｙ６
．０ｇ得た。

ｂ）　Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）Ｇｌｙ　−Ｏ
ＰａｅＢｏｃ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）Ｇｌｙ　６．
３ｇ　（１６，５ｍ５ｏｌ）をＤＭＦ２０ｍｌに溶す化
、冷却攪拌下に、Ｐａｃ　−Ｂｒ３．３ｇ　（１，０ｅ
ｑ）、Ｅｔ、Ｎ　２．３ｍｌ　（１，０ｅｑ）を添加し
た。翌日反応液にＡｃｏＥｔを加え、水洗した。

ＡｃｏＥｔ層をｌＮ−ＨＣｌ、水、５％ＮａＨＣＯ１水
及び水で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。ＡｃｏＥ
ｔを留去し、油状残さをＭｅＯＨ／　エーテルより結晶
化した。＾ｃＯＥｔ／ｎ−ヘキサンより再結晶し、Ｂｏ
ｃ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）Ｇｌｙ−ＯＰａｅ　４．
２ｇ（５１％）を得た。

ｃ）　Ｂｏｃ−＾ＩａＣｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）Ｇｌｙ
−ＯＰａｃＢｏｃ　Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）Ｇｌｙ−
ＯＰａｃ３．５ｇ（７，Ｏｍｍｏｌ）をＴＦ＾１５ｍ１
で１０分間冷却し、室温で５０分処理しり、　３．８Ｎ
−１１ＣＩ／７　ｔ　キ”ｔン２．２ｍｌ　冷却下にを
加え、過剰の酸を留去した。エーテル、ｎ　−ヘキサン
を加え、油状物を洗浄し、ＮａＯＨ上で乾燥した。油状
物をＤＭＦＩ□＋ｌに溶かし、冷却攪拌下にＥｔＪ　０
．９７ｍｌ、Ｒｏｅ−＾１ａ−ＯＮＳｕ　２　、１　ｇ
を添加した。Ｅｔ、ＩＮを加え、ｐＨ−７に調整しなが
ら３日間撹拌した。反応液を水に注ぎ、ＡｃｏＥｔで抽
出した。ＡｃｏＥｔ層を５％ＮａＨＣＯｓ水、水、ＩＮ
−）１ｃＩ、水で順次洗條し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥した。

ＡｃｏＥｔを留去し、ｎ−ヘキサンを加え結晶化した。

＾ｅＯＥｔ／ｎ−ヘキサンより再結晶し、Ｂｏｃ−＾１
ａｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）Ｇｌｙ　−０Ｐａｃ　３．
７０ｇ（９３％）得た。

ｄ）　Ｂｏｃ−Ｐｒｏ＾ｌａｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）
Ｇｌｙ−ＯＰａｃおよび［１ｏｃ−八ｒｇ（Ｔｏｓ）Ｃ
ｙｓ（八ａｍ）Ｃｙｓ（八〇ｍ）旧５Ｐｒｏ＾ＩａＣｙ
ｓ（４−ＨｅＢｚｌ）Ｇｌｙ−ＱＰａｃ Ｂｏｃ−＾１ａｃｙｓ（八ｃｍ）にＩｙ−ＯＰａｃ　３
．４３　ｇ（６，０ｅｎｏｌ　）をＴＦ＾１８１１で１
０分間冷却し、室温で５０分処理した。３．８Ｎ−１（
ＣＩ／［０℃１１．９１１１１を加え、過剰の酸を留去
した。エーテル、ｎ−ヘキサンを加え固化して濾取し、
ＮａＯＨ上で乾燥した。上記お上びＢｏａ−Ｐｒｏ１．
３６ｇ（１，０５ｅｑ）、ＨＯＢｔＯ，８５ｇ（１，０
５ｅｑ）をＤ’ＭＦ　１２　ｍｌに溶かし、冷却攪拌下
にｗｓｅ　ｉｌ、１５ｍ１（１，０５ｅＱ）を添加した
。ｐＨ４−５゜翌日フルオレスアミンｔｅｓｔは陰性で
あった。

反応液を八ｃＯＥｔに注ぎ、水洗した。ＡｃｏＥｔ層を
５％ＮａＨＣＯ３水、水、ｌＮ−ＨＣｌ及び水で順次洗
條し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥した。ＡｃｏＥｔを留去し、ｎ
−ヘキサンを加え結晶化した。ＭｅＯＨ／エーテル、ロ
ーへキサンより再結晶し、Ｂｏｃ−ＰｒｏＡｌａＣｙｓ
（４−ＭｅＢｚｌ）Ｇｌｙ−ＯＰａｃ　２．７２ｇ（６
８％）得た。

１郵、Ａ、。

計算値　Ｃ，、ｌＬ、Ｎ、Ｏ，Ｓ・０．５１１２０Ｃ；
　６０．２５、Ｈ；　１３．６９、Ｎ：　８．２７％実
測値　Ｃ；　６０．３６、Ｈ：　６．６７、Ｎ；　８．
１８％以下、同様の揉作によりＢｏｃ−ＰｒｏＡｌａＣ
ｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）　Ｇｌｙ−ＯＰａｃからＢｏｃ
−八ｒｇ　（Ｔｏｓ）　Ｃｙｓ（八ｃ＋ｅ）Ｃｙｓ（＾
ｃｉａ）ＨｉｓＰｒｏＡｌａＣｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）
Ｇｌｙ−ＯＰａｃを合成した。

ｅ）　Ｚ−にｌｙＡｒｇ（Ｔｏｓ）Ｃｙｓ（＾ｃ＋５）
Ｃｙｓ（３ｃｍ）ＨｉｓＰｒｏＡｌａＣｙｓ（４−Ｍｅ
Ｂｚｌ　）Ｃ，１ｙ−ＯＰａｃＢｏｃ−＾ｒｇ（Ｔｏｓ
）Ｃｙｓ（３ｃｍ）Ｃｙｓ（Δｃｍ）ＨｉｓＰｒｏＡｌ
ａＣｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）　Ｇｌｙ−ＯＰａｃｏ、６
８ｇ　（０，４６ｓ＋ｍｏｌ）をＣＦ、Ｃ０２Ｈ４１１
１（９０ｅｑ）で１０分間冷却し、室温で５０分処理し
た。３．８Ｎ−ＨＣＩ／ジオキサン０．３５ｍ１を冷却
下１こ加え、過剰の酸を留去した。エーテル加え粉末状
とし、濾取後、ＮａＯＨ上で乾燥した。

これをＺ−ＧｌｙＯ，１０２ｇ（１，０５ｅｑ）、ＨＯ
Ｂｔ７０ＩＩ１ｇ（１，０５ｅｑ）と共にＤＭＦｊ２ｅ
ｌに溶かし、冷却攪拌下にｗｓｃｉ９０μｌ（１，０５
ｅｑ）を添加した。

ＥｔＪを加えてｐｌ（〜５にｌｌｌ整した。翌日フルオ
レスアミンｔｅｓｔは陰性であった。これに５％ＮａＨ
ＣＯａ水を注ぎ、析出した油状物質をＣｌＩＣｌ３で抽
出した。

ＣＨＣｌ３層を５％ＮａＨＣＯ３水、水、飽和食塩水で
洗浄し、Ｈｇ５Ｏ，で乾燥した。Ｃ）ＩＣＩ、を留去し
、エーテルを加えて結晶化ＬＺ−ＧＩｙＡｒｇ（Ｔｏｓ
）Ｃｙｓ（八ｃｍ）Ｃｙｓ（＾ｅｌｌｌ）ＨｉｓＰｒｏ
＾ｌａｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）Ｇｌｙ−ＯＰａｃ　Ｏ
０４２ｇを得た。

Ａ’、　Ａ、Ａ、、（６Ｎ−ＨＣＩ、１１０℃、２２ｈ
ｒｓ）１１ｉｓ　Ｏ，９８、八ｒｇ　００９１、　Ｐｒ
ｏ　１，０２、　Ｇｌｙ　１．０ＯＸ２＾Ｉａ　１．０
２．１／２（Ｃｙｓ）２０．３１Ｘ３゜ｆ）　Ｚ−ＣＩ
ｙＡｒｇ（Ｔｏｓ）Ｃｙｓ（八ｃｍ）Ｃｙｓ（八ｃｍ）
ＨｉｓＰｒｏＡｌａＣｙｓ　（４−Ｍ’ｅＢｚ　ｌ　）
Ｃｌ　ｙ　−０Ｈ２−ＣＩｙＡｒｇ（Ｔｏｓ）Ｃｙｓ（
八ｃｍ）Ｃｙｓ（＾ａｍ）旧５Ｐｒｏ＾ＩａＣｙｓ（４
−ＭｅＢｚｌ）Ｇｌｙ−ＯＰａｃ　０．４８（０，２５
７ｍｍｏｌ）を”Ａｃ０Ｈ４＋ｎｌに溶かし、２ｎ粉末
０．４ｇを添加し、５０℃加温下に撹拌した。

５時間後、Ｚｎ粉末を濾去し、＾ｃＯＨを留去した。

ｄｉｌ塩酸を加え、遊離した油状物をデカントで水洗し
た。ＣｕＣｌ２−ＭｅＯＨ／エーテルより結晶化して、
Ｚ−ＧＩｙＡｒｇ（Ｔｏｓ）Ｃｙｓ（へｃ論）Ｃｙｓ（
八ｃｍ）ＨｉｓＰｒｏＡｌａＣｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）
［；１ｙ−Ｏｔｌ　０．２９ｇ（７８％）を得た。

ｇ）　Ｚ−ＣＩｙＡｒｇ（Ｔｏｓ）Ｃｙｓ（＾ｓ＋ａ）
Ｃｙｓ（＾Ｃｍ）ＨｉｓＰｒｏＡｌａＣｙｓ（４−Ｍｅ
Ｂｚｌ）ＧＩｙＬｙｓ（ＣＩＺ）＾５ｎＴｙｒ（ＣＩ　
２ＢＺ　ｌ　）Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚ
ｌ）　ＭＨ２参考例１ｄ）のようにして得られたＢｏｃ
−Ｌｙｓ（ＣＩＺ）＾５ｎＴｙｒ（ＣＩ　Ｊｚｌ）Ｓｅ
ｒ（Ｂｚｌ）Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）−ＮＨ２０゜２
２３ｇ　（０，１８１ｍｍｏ＋）をＴＦ八へ＋ｎｌ（６
０ｅｑ）で１０分間冷却し、室温で５０分間処理した０
次いで、３．８Ｎ−ＨＣＩ／ジオキサン０，１ｍ１（１
，５ｅｑ）を冷却下に加え、過剰の酸を留去した。エー
テルを加えて粉末とし、濾取後ＮａＯＨ上で乾燥した。

これをＺ　ＧＩｙＡｒｇ（Ｔｏｓ）Ｃｙｓ（八ｃｎ＋）
Ｃｙｓ（八ａｍ）ＨｉｓＰｒｏ　＾ｌａｃｙｓ（４−Ｍ
ｅＢｚｌ）Ｇｌｙ　ＯＨＯ，２６ｇ（１、０５ｅｑ）、
ＨＯＢｔ２６ｍｇ（１，１ｅｑ）と共にＤＨＦ４＋ｅｌ
に溶かし、冷却攪拌下にｗｓｃｉ３７μｌ（１，１ｅｑ
）を添加した。ｐＨ＝６〜７．。

翌日、カルボキシル成分１０−ｇ、ＨＯＢｔ　２　ｍｇ
、ｗｓｃｉ２／ｊｌを追加した。翌日、５％ｔｔａＨｃ
Ｏ，水を注ぎ、沈澱物を濾取し、水、エーテルで洗浄し
た。ＤＭＦ／エーテルより再沈澱し、目的物０．４１ｇ
（８９％）を得た。

Ａ、Ａ、Ａ、、（６Ｎ−ＨＣＩ、１１０℃、２２ｈｒｓ
、　＋Ｐｈｅｒ＋ｏｌ）Ｌｙｓ　１．２１、旧ｓ　０．
９８、Ｎｌ（：ｌ　３．６７、＾ｒｇ　Ｏ，９５、八ｓ
＋＋　１．０１、　Ｓｅｔ　０．８８、　Ｐｒｏ　１．
０４、　Ｇｌｙ　Ｏ，，９８Ｘ２、＾１ａ　１．００．
１／２（Ｃｙｓ）、　０．２１Ｘ４、Ｔｙｒ　１．０２
゜ｈ）　コノトキシンＭＩ（Ａ） Ｚ−ＧｌｙＡｒｇ（Ｔｏｓ）Ｃｙｓ（八ｓｍ）Ｃｙｓ（
八ｃｍ）ｌＩｉｓＰｒｏ＾ＩａＣｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ
）ＧｌｙＬｙｓ（ＣＩＺ）八ｓｎＴｙｒ（ＣＩＪｚｌ）
Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）−ＮＨ２を
実施例１のｐ）−ｑ）と同様に処理してコノトキシンＭ
ｌ（Ｂ）を得た。

保護ペプチド　０．３０ｇ（１１７μｍｏｌ）［ＳＳ、
２八ｃｍ　］　３０ｍＨ（１６％）［２ＳＳ］　４ｎ＋
ｇ（１４％） Ａ、Ａ、Ａ、、（６Ｎ−１１ｃＩ、１１０℃、２２ｈｒ
ｓ、　＋Ｐｈｅｎｏｌ　）Ｌｙｓ　Ｏ，８６、Ｈｉｓ　
Ｏ，８３、ＮＨ，２，２７Ｘ２、　八ｒｇ　００７６、
八ｓｎ　Ｏ，８６、Ｓｅｒ　１．１４、　Ｐｒｏ　Ｏ，
６８、Ｇｌｙ　Ｏ，９３Ｘ２、「 八Ｉａ　１．００，１／２（Ｃｙｓ）２　、Ｔｙｒ　０
．６７参考例３ コノトキシンＭ　Ｉ　（Ｃ）の合成 ａ）　Ｂｏｃ　Ｃｙｓ（八ｃｍ）ＧＩｙＬｙｓ（ＣＩＺ
）八ｓｎＴｙｒ（ＣＩ２Ｂｚｌ）Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）Ｃｙ
ｓ（４−ＭｅＢｚｌ）　ＮＨ２Ｂｏｃ１．ｙｓ（ＣＩＺ
）八ｓｎＴｙｒ（ＣＩＪｚｌ）Ｓｅｔ（Ｂｚｌ）Ｃｙｓ
（４−ＭｅＢｚｌ）　ＮＨ２Ｏ，７７ｇ（０，６２３＋
＋＋ｍｏｌ）をＣＦ３Ｃｏ２Ｈ３ｍｌ（６０ｅｑ）で、
１０分間冷却し、室温で５０処理した。６．９Ｎ−１（
ＣＩ／ジオキサン０．１２＋＠ｌ（１，２ｅｑ）を冷却
下に添加し、過剰の酸を留出した。エーテルを加えて粉
末状とし、ＮａＯＨ上で乾燥した。

これをＢｏａ−Ｃｙｓ（＾ｃｍ）ＧｌｙＯ，２２ｇ５Ｈ
ＯＢｔ９０ｍｇ（１，０５ｅｑ）と共にＤＭＦ　２ｖＡ
ｌに溶かし、冷却攪拌下にｕ＋５ｃｉｏ、１２ｍ１（１
，０５ｅｑ）を滴下した。ｐｉ＝４〜５゜ 翌日、フルオレスアミンｔｅｓｔは陰性であった。

ゲル状物が析出していた。反応液に水を注ぎ、ゲル状物
を濾取し、水、エーテルで洗浄した。ＣＩＣＩ３ＭｅＯ
Ｈ／ＩＣ１沙 を得た。

ｂ）　Ｂｏａ−＾１ａｃｙｓ（＾ｃｍ）Ｉ：、ＩｙＬｙ
ｓ（ＣＩＺ）八５ｎＴｙｒ（ＣＩ　２８２＋　）Ｓｅｒ
（Ｂｚｌ）Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）　−ＮＩｌ□　お
よびＢｏｃ−＾ｒｇ（Ｔｏｓ）Ｃｙｓ（　４−ＭｅＢｚ
ｌ　）Ｃｙｓ（八ｃｍ）ＨｉｓＰｒ。

＾１ａｃｙｓ（八ｃｍ）Ｃ１ｙＬｙｓ（ＣＩＺ）＾ｓｎ
Ｔｙｒ（ＣＩＪｚｌ）Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）Ｃｙｓ（４−Ｍ
ｅＢｚｌ）−ＮＨ２ Ｂｏｃ　Ｃｙｓ（＾ｃ＋ａ）ＧｌｙＬｙｓ（ＣＩＺ）＾
５ｎＴｙｒ（　ＣＩＪｚｌ）Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）Ｃｙｓ（
４−ＭｅＢｚｌ）−Ｎｔ１２０　、８５ｇ（０，５８ｍ
＋ＩＩｏｌ）をＣＦ３ＣＯ２Ｈ４ｍ１（８０ｅｑ）で、
１０分間冷却し、室温で５０処理した。６．９Ｎ−ＨＣ
Ｉ／［０℃１０．１０ｍ１（１，２ｅｑ）を添加し、過
剰の酸を留出した。エーテルを加えて粉末状とし、Ｎａ
０）１上で乾燥した。

上記およびＢｏｃ−八ｌａ　Ｏ，１１５ｇ、ＨＯＢｔ　
９０　ｍｇ（１，０５ｅｑ）をＤＭＦ／Ｎ−メチルピロ
リドン（２：１）６ｍｌに溶かし、′冷却攪拌下にｗｓ
ｃｉ　１１２μｍ（１゜０５ｅｑ）を添加した。ｐｌ＝
　４−５゜翌日、フルオレスアミンｔｅｓｔは陰性であ
った。

ゲル状物が析出した。反応液に水を注ぎ、ゲル状物を濾
取し、水、エーテルで洗浄した。ＣＩＣＩ　、　−Ｍｅ
ＯＨ／ｘ−チルより再沈澱し、Ｂｏｔ−＾１ａＣｙｓ（
八ｃｍ　）［；ｂｙＬｙｓ（ＣＩＺ）＾５ｎＴｙｒ（Ｃ
ＪＪｚｌ　）Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）Ｃｙｓ　（４−ＭｅＢｚ
ｌ　）　Ｎａ２０．８５ｇ（９５％）を得た。

以下、上記と同様の操作で順次Ｂｏｃ−Ｐｒｏ、　Ｈｉ
ｓ（Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ　−Ｃｙｓ’（八ｃｍ）、Ｂｏａ
−Ｃｙｓ（４ＭｅＢｚｌ）およびＢｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏ
ｓ）と縮合させて、Ｂｏａ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）Ｃｙｓ（
４−ＭｅＢｚｌ）Ｃｙｓ（＾ｃ（１）旧５Ｐｒｏ＾Ｉａ
Ｃｙｓ（＾ｃｌＩＩ）ＧｌｙＬｙｓ（ＣｌＺ）八５ｎＴ
ｙｒ（ＣｌｚＢｚｌ）Ｓｅｔ（Ｂｚｌ）Ｃｙｓ（４Ｍｅ
Ｂｚｌ　）−ＮＶＩ２を０．６１ｇ得た。

Ａ、Ａ、Ａ、、（６Ｎ−ＨＣＩ、１１０℃、２２ｈｒｓ
、＋Ｐｈｅｎｏｌ）Ｌｙｓ　１．２５、Ｈｉｓ　Ｏ，８
０、ＮＨ，１，５４Ｘ２、Ａｒｇ　Ｏ，７６、八ｓｐ　
Ｏ，９９、Ｓｅｒ　０１８８、　Ｐｒｏ　１．０２、　
Ｇｌｙ　１．０Ｏｘ２、八ｌａ　Ｏ，９８、１／２（Ｃ
ｙｓ）２０．３７Ｘ４、　Ｔｙｒ　Ｏ，９２゜ｃ）Ｚ−
Ｇｌｙ−八ｒｇ（Ｔｏｓ）Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）Ｃ
ｙｓ（八ｃｍ）ＨｉｓＰｒｏＡｌａＣｙｓ（八ａｍ）Ｇ
ｌｙＬｙｓ（ＣＩ２）＾５ｎＴｙｒ（Ｃｌ２ＢＺｌ　）
Ｓｅｔ（Ｂｚｌ）Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）　−ＮＨ２
Ｂｏｃ−八ｒＨ（Ｔｏｓ）Ｃｙｓ（４−ＨｅＢｚｌ　）
Ｃｙｓ（八ｃｎ＋）ＨｉｓＰｒ。

八１ａｃｙｓ（八ｃｍ）Ｃ１ｙＬｙｓ（Ｃ１２）＾ｓｎ
Ｔｙｒ（ＣＩＪｚｌ）Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）Ｃｙｓ（４−Ｍ
ｅＢｚｌ）　−ＮＨ，０，５６ｇ（０，２２７ｍｍｏｌ
）をＴＦ八へｍ１（１４０ｅｑ）で１０分間冷却し、室
温で５０介間処理した。６．９Ｎ−ＨＣＩ／ジオキサン
　０．１ｍｌを冷却下に加えて過剰の酸を留去した。こ
れにエーテルを加えて粉末とし、Ｎａ０）！上で乾燥し
た。これをＺ−Ｃ：Ｌｙ　５３　ｍｇ（１、１ｅｑ）、
ＨＯＢｔ３５ｍｇ　（１，１ｅｑ）と共にＤＭＦ／Ｎ−
メチルピロリドン（２：１）４ｍｌ　に溶かし、冷却攪
拌下にｗｓｃｉ４５．８μｌ（１，１ｅｑ）を添加した
。ｐＨ２５゜翌日、フルオレスアミンｔｅｓｔは陰性で
あった。反応液１こ５％Ｎａ）ＩＣＯ３水を注ぎ、析出
した沈澱を濾取し、水、エーテルで洗浄した。ＣＨＣｌ
　、　−Ｈｅ’ｌｌ／エーテルから再沈澱し、目的物０
．５３ｇを得た。

Ａ、Ａ、Ａ、、（６Ｎ−）１ｃＩ、１１０℃、２２ｈｒ
ｓ、＋フェノール） Ｌｙｓ　１．２１、　旧ｓ　００８２、　ＮＨ，１，６
６ｘ２、　八ｒｇ　Ｏ，７８、八ｓｐ　１．０］、　Ｓ
ｅｒ　００８９、　Ｐｒｏ　１．０９、　Ｇｌｙ　０．
９２Ｘ２、八ｌａ　１．００、Ｌ’２（Ｃｙｓ）２０．
４１Ｘ４、Ｔｙｒ　Ｏ，９４ｄ）　コノトキシンＭｌ（
Ｃ） Ｚ−ＧＩｙ八ｒへ（Ｔｏｓ）Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）
Ｃｙｓ（八ｃｍ）ｌ（ｉｓＰｒ。

＾１ａｃｙｓ（Δｃｍ）ＧｌｙＬｙｓ（ＣＩＺ）＾ｓｎ
Ｔｙｒ（ＣＩＪｚｌ）Ｓｅｔ（Ｂｚｌ）Ｃｙｓ（４−Ｍ
ｅｌｌｚｌ）−Ｎ）１．を実施例１のｐ）−ｒ）と同様
に処理してコノトキシンＭｌ（Ｃ）を得た。

保護ペプチド　０．４２ｇ　（０，１６４ｍｍｏｌ）［
ＳＳ、　２＾ｃｍ］　７５ｍ８（２８％）［２ＳＳ］　
９■（１３％） Ａ、Ａ、Ａ、、（６Ｎ−ＨＣＩ、１１０℃、２２ｈｒｓ
）Ｌｙｓ　００９６、Ｈｉｓ　Ｏ，９０、Ｍｌ（、１，
９２Ｘ２、Ａｒｇ　Ｏ，８８、八ｓｐ　１．００、　Ｓ
ｅｒ　１．４２、　Ｐｒｏ　０．８Ｂ、１．ｌｙ　１．
００Ｘ２、Ａｌａ　１，０６．１／２（Ｃｙｓ）２０．
１５Ｘ４　、　Ｔｙｒ　００５７゜表２は上記フットキ
シンＭｌ（八）〜Ｍｌ（Ｃ）のＩＣＲ−マウス（オス、
２７〜２９ｇ）に対する致死量を示すもので、これら三
種の中ではコノトキシンＭｌ（Ｂ）の活性が最大である
。

表２ 致死量 （ｎｍｏｌ／Ｋｇ　ｉ、ｐ、）　４０　１１　４０実施
例Ｉ Ｄｅｓ［Ｇｌｙ’、Ａｒｇ２１　：］ノ）キシンＭｌの
合成ａ）　Ｂｏｃ　Ｃｙｓ（Δｃｍ）Ｃｙｓ（４−Ｍｅ
Ｂｚｌ）ＨｉｓＰｒｏＡｌａＣｙｓ（＾ｃ＋ｎ）Ｇｌｙ
　０Ｈ Ｂｏｃ　Ｃｙｓ（＾ａｍ）Ｃｙｓ（４−ＨｅＢｚｌ）Ｈ
ｉｓＰｒｏＡｌａＣｙｓ（＾ｃｍ）にＩＦ−ＯＰａｃｌ
、２３ｇ（１，０６ｍｍｏｌ）を＾ｃＯＨ６ｍｌに溶か
し、Ｚｎ粉末１．０ｇ存在下、５０’Ｃに加温しながら
攪拌した。１時間後、Ｚｎ−粉末１．０ｇを追加し、更
に撹拌した。２．５時間後、２ｎ−粉末を濾去し、＾ｃ
ＯＨを留去した。ｄｉｌ塩酸を加えて溶かし、ＮａＨＣ
Ｏ−を添加してｐＨ＝５に調整した。析出した固体を濾
取し水洗した。エーテルで洗浄後、ＣＨＣｌ５　ＭｅＯ
）１／エーテルより再沈澱し、Ｂｏａ−Ｃｙｓ（＾ｃ＋
ａ）Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）ＩｌｉｓＰｒｏ＾ＩａＣ
ｙｓ（八ｃｍ）Ｃ１ｙ−ＯＨを０．７４ｇ（６７％）を
得た。

ｂ）　Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（八ｓｍ）Ｃｙｓ（４ＭｅＢｚｌ
　）ＩｌｉｓＰｒｏ＾！ａｃｙｓ（八ｃｍ）ＧｌｙＬｙ
ｓ（ＣＩＺ）八５ｎＴｒｙ（ＣＩＪｚｌ）Ｓｅｒ（Ｂｚ
ｌ）Ｃｙｓ　（４−ＭｅＢｚｌ）−ＮＨ２ ［！ｏｃ−Ｌｙｓ（ＣＩＺ）八５ｎＴｙｒ（ＣＩ　２Ｂ
Ｚｌ　）Ｓｅｒ（Ｂｚｌ　）Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）
　ＮＯ２Ｏ，３９ｇ（０，３１６ｍ１ｉｏｌ）を　ＣＦ
、ＣＯ２ｎ２ｍｌ（Ｃ０２ｎ２で１０分間冷却し、室温
で５０分間処理した。次いで、６．９Ｎ−ＨＣＩ／ジオ
キサン０．１ｍ！（１，５ｅｑ）を冷却下に加え、過剰
の酸を留去した。

エーテルを加えて粉末とし、ＮａＯＨ上で乾燥した。

これをＢｏｃ−Ｃｙｓ（八ｃｍ　）Ｃｙｓ　（４−Ｍｅ
Ｂｚ　ｌ　）Ｈｉ　５ＰｒｏＡ　Ｉ　ａＣｙｓ（八ｃｍ
）に１ｙ−Ｏｎ　０．３４４ｇ（１，０５ｅｑ）、　Ｈ
ＯＢｔ５０ｍｇ（１、１ｅｑ）と共にＤＭＦ４ｍｌに溶
かし、冷却攪拌下にｕ＋５ｃｉ６４μｌ（１，１ｅｑ）
を添加した。ｐｌ＋＝６−７゜翌日、この反応液に５％
Ｎａ）ＩＣＯ３水を注ぎ、析出した沈澱を濾取し、水、
エーテルで洗浄した。ＤＭＦ／エーテルより再沈澱し、
目的物０．６２ｇを得た。

Ａ、Ａ、Ａ、、（６Ｎ−ＨＣＩ、１１０℃、２２ｈｒｓ
、　＋　７　エノール） Ｌｙｓ　１．１９、　Ｈｉｓ　Ｏ，９７、Ｎ）ｌ、１．
５９Ｘ２、　八ｓｐ　Ｏ，９９、Ｓｅｒ　Ｏ，８９、Ｐ
ｒｏ　Ｏ，９８、Ｇｌｙ　１．００、＾ｌａ　１．００
．１／２（Ｃｙｓ）２０．１１Ｘ４、Ｔｙｒ　Ｏ，９７
゜ｃ）　Ｃｙｓ（八ｃｍ）ＣｙｓＨ＋５ＰｒｏＡｌａＣ
ｙｓ（八ｃｍ）ＧｌｙＬｙｓＡｓｎＴｙｒ−一一一］ ５ｅｒＣｙｓ　−ＮＨ２ Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（＾ｓｍ）Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）Ｈ
ｉｓＰｒｏ＾１ａｃｙｓ（八ｃｍ）ＧｌｙＬｙｓ（ＣＩ
Ｚ）八５ｎＴｒｙ（ＣＩ□Ｂｚｌ）Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）Ｃ
ｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）−Ｎ１２０．４０ｇ（１８６４
ｗ＋ｏｌ）を７ニソール１゜２ｍ１（６０ｅｑ）の存在
下に、ＩＦ約８＋１１で０℃、６０分間処理した。ＨＦ
を留去し、残さなＩＮ−＾ｃＯＨに溶かし、エーテルで
洗浄した。

水層をＤｏｗｅｘ　ｌ　Ｘ　２　（八ｃ（］ｅｆｏｒｖ
＋、３０ｍ１）に供給してＩＮ−＾ｃＯＨで溶出した。

Ｐａｕｌｙ（＋）の両分を集め、凍結乾燥した。

上記粉末を０．５Ｎ−＾ｃＯ１１８論１に溶かし、この
溶液をＫＪｅ（ＣＮ）ｇ　８６　ｍｇ（１，４ｅｑ）含
んだＩＭ−＾ｃＯＮ■。

（ｐＨ７，４）／８Ｍ−尿素溶液１８０ｍ１に２０分間
で滴下した。この間、１０％ＮＨ，−水を加えｐＨ７，
４に保った。

更に２０分間攪拌した後、＾ｃＯＨを加え、ｐＨ４〜５
に調整した。この反応液をＩＲ＾−４５（Ｃｌ　ｆｏｒ
ｍ、５０ｍ　ｌ　）、ＨＰ　２０　（５０ｍ１）のカラ
ムに順次供給した。７００ｍ１のＩＮ−八ｃＯＨで洗浄
した後、ＨＰ　−２０カラムをＭｅＯＨ／＾ｃＯＨ／Ｈ
＝Ｏ（８：１：１）で溶出し、Ｐａｕｌｙ（＋）の両分
を集め濃縮した後、０．５Ｎ−八Ｃ０１１から凍結乾燥
した。

」ユ記粉末をＬＨ−２０（φ２，６５Ｘ５１ｃｍ、　’
０．５Ｎ−＾ｃＯＨ）で精製し、目的物を４０１１１ｇ
（２３％）を得た。

ＮＨ２ Ｃｙｓ（八ｃｍ　）ＣｙｓＨ＋５Ｐｒｏ八ＩａＣｙｓ（
八ａｍ）ＧｌｙＬｙｓＡｓｎＴｙｒ召５−ＮＨ２４０＋
１１８（２８μｍａｔ）をＭｅＯＨ／水（４：１）　５
゜４翰１及び６．９Ｎ−ＨＣＩ／ジオキサン２０μｌに
溶かし、この溶液を０．　ＩＮ　−１／ＭｅＯ）１７．
９　ｍｌ　（１５ｅｑ）に激しく攪拌しながら一度に添
加した。２０分後、６．５×１０　Ｍ７スコルビン酸／
クエン酸緩衝ｆｉ（ｐＨ５，０）　６　。

６ｍ１（１６ｅｑ）を加え、反応を停止した。

温媒を留去し、残さを水に溶かし、ＩＰ−２０（φ１゜
９×３２ｃｍ〜９０ｍ１）のカラムに吸着させた１、１
％八へＯ）１（４５０ｍｌ　）から１５％ＣＩ、ＣＮ／
１％＾ｃＯＨ（４５θｍｌ）のりニヤーグラジェントで
溶出し、目的物４ｍｇ（１１％）を得た。

Ａ、Ａ、Ａ、、（６Ｎ−ＨＣＩ、１１０℃、２２ｈｒｓ
　）Ｌｙｓ　１．０３、　Ｈｉｓ　００９０、　Ｎｕ、
３，３８ｘ２、　八ｓｐ　Ｏ，９０、Ｓｅｒ　１．３５
、Ｐｒｏ　Ｏ，６３、ｃｒｙ　１．１４、　八ｌａ　１
．００゜１／２（Ｃｙｓ）２小ピーク、Ｔｙｒ　Ｏ，６
３゜実施例２ Ｄｅｓ［ＧＩｙ’＋八ｒｇ２へｅｓ　ＮＨ２”−：＋７
トキシンＭＩＬ金處 ａ）　Ｂｏａ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚ
ｌ）−０ＢｚｌＢｏａ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）−０
Ｂｚｌ　６　６．５　Ｂを八ｃＯＨ３００ｍｌに溶かし
、冷却下にＴｏｓＯＨ−Ｎ２０９１　ｇ（３ｅｑ）加え
た。１０分間冷却した後、室温で１．５時間撹拌した（
約４０分後から結晶が析出しはじめた。）。

エーテルを加えて濾取した。これをエーテルで充分に洗
浄し、ＮａＯＨ上で乾燥した。このものをＢｏａ−Ｓｅ
ｔ（Ｂｚｌ）　４７　ｇ（１ｅｑ）、ＨＯＢｔ　２１　
、４ｇと共にＤＭＦ２２０ｍｌに懸濁し、冷却攪拌下に
ｗｓｃｉ３０，４ｍ１（１，０５ｅｑ）を１時間かけて
滴下した６滴下終了後、清んだ液となっている。Ｅｔｓ
Ｎを加えてｐ）１４に調整した後、終夜撹拌した。

翌日、反応液を八ｃＯＥｔ　１　、２１に注ぎ、水、５
％ＮａＨＣＯ３水、水、ｌＮ−ＨＣｌおよび水で順次洗
浄した。

Ｍｇ５Ｏ，で乾燥した。八ｃＯＥｔを留去し、残さを＾
ｃＯＥｔ／ｎ−ヘキサンより再結晶し、目的物８９ｇ（
９５％）を得た。

ｂ）　Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（Ｃ１２Ｂｚｌ）Ｓｅｒ（Ｂｚｌ
）Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）　−０Ｂｚ　ｌ　およびＢ
ｏｃ−Ｃｙｓ（八ｃａ＋）Ｃｙｓ（４−ＨｅＢｚｌ）Ｈ
ｉｓＰｒ。

八１ａｃｙｓ（八ｃｍ）ＧｌｙＬｙｓ（ＣＩＺ）八ｓｎ
Ｔｙｒ（ＣＩＪｚｌ）Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）Ｃｙｓ（４−Ｈ
ｅＢｚｌ）−０Ｂｚｌ Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）−
０Ｂｚｌ　２　、６１　ｇ（４，４０ｍｍｏｌ）をＴＦ
Ａｌｏｍｌで１０分間冷却した後、室温で５０分処理し
た。３．８８−１１ＣＩ／ジオキサン１．４ｍ１（１，
２ｅｑ）を加え、過剰の酸を留去した。

エーテル、ｎ−ヘキサンを加えて結晶化し、ＮａＯＨ」
二で乾燥した。これを１３ｏｃ−Ｔｙｒ　（ＣＩ２Ｂ２
１）　２．０４ｇ（１，０５ｅｑ）、ｌｌ０Ｂ１．　０
．６３ｇ（１，０５ｅｃ＋）ト共にＤＭＦ　８　ｍｌに
溶かし、冷却攪拌下にｕ＋５ｃｉＯ，８５ｏｌを添加し
た。ｐｉユ５゜ 翌日、フルオレスアミンｔｅｓｔは陰性であった。

水を加え析出した固体を濾取した。固体をＣＩＣＩ。

に溶かし、５％ＮａＨＣＯ−水、飽和食塩水で洗浄した
後、ＭｇＳＯ４で乾燥した。ＣＩＣｌ３を留去し、固体
残さを　’ＣＨＣＩ　３　ＭｅＯＨ／エーテルより再沈
澱し、目的物２．２２ｇ（５５％）を得た。

Ｅ、Ａ、。

計算値　Ｃ，ｇＨ５３ＮｓＯ＠５ＣｌｚＣ；　６４．３
２、Ｈ；　５．８４、Ｎ：　４．５９％実測値　Ｃ；　
６４．１８、Ｉｆ；　５．８１、Ｎ；　４．４５％以下
、上記と同様の繰作で順次Ｂｏａ−＾ｓｎ、　Ｌｙｓ（
ＣＩ２）−ＯＮＰおよびＣｙｓ（Δａｍ）Ｃｙｓ（４−
ＭｅＢｚｌ）ＨｉｓＰｒ。

＾１ａｃｙｓ（＾ａｍ）Ｇｌｙ　０１１と縮合させて、
Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（＾ｃｍ）Ｃｙｓ（４ＭｅＢｚｌ）Ｈｉ
ｓＰｒｏ＾１ａｃｙｓ（＾ｃｍ）ＧＩｙＬｙｓ（ＣＩＺ
）＾５ｎＴｙｒ（Ｃ１２Ｂｚｌ）Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）Ｃｙ
ｓ（４ＭｅＢｚｌ）−０ＢｚｌＯ，５８ｇを得た。

Ａ、Ａ、Ａ、、（６Ｎ−ＨＣＩ、　１１０’Ｃ１２２ｈ
ｒｓ、　＋Ｐｈｅｎｏｌ）Ｌｙｓ　１．１１、Ｈｉｓ　
Ｏ，８２、Ｎｕ、　２．１６、＾ｓｐ　００９５、Ｓｅ
ｒ　Ｏ，８５、Ｐｒｏ　００９５、ｃｒｙ　１．０１、
＾ｌａ　１．００゜１／２（Ｃｙｓ）２０．２６Ｘ４　
、Ｔｙｒ　Ｏ，９１゜ｃ）　Ｃｙｓ（八ｃｍ）ＣｙｓＨ
＋５ＰｒｏＡｌａＣｙｓ（＾ｃｗ＋）ＧｌｙＬｙｓＡｓ
ｎＴｙｒ−ｍ−］ ｅｒＣｙｓ Ｂｏｃ　Ｃｙｓ（八ｓｍ）Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）Ｈ
ｉｓＰｒｏ＾１ａｃｙｓ（＾ｃＩ１１）（，１ｙＬｙｓ
（ＣＩＺ）八５ｎＴｙｒ（ＣＩＪｚｌ）Ｓｅｒ（Ｂｚｌ
）Ｃｙｓ　（４−ＭｅＢｚｌ）　−０Ｂｚｌ　Ｏ，４ｇ
（０，１７，８ｗ＋ｍｏｌ）をアニソール１　、４ｍ１
（７０ｅｑ）の存在下に、旺約８ｍｌ″ＣｈＯ℃、６０
分間処理した。旺を留去し、残さをＩＮ−八ｃＯＨに溶
かした。八ｃＯＥｔで洗浄し、水層をＤｏｗｅｘ　ｌ　
Ｘ　２（八ｃＯ°ｆｏｒｍ、　４０ｍｌ＞に供給してＩ
Ｎ−＾ｃＯＨで溶出した。Ｐａｕｌｙ（＋）の両分を凍
結乾燥した。

上記粉末をＩＮ−＾ｃ０１１１８論１に溶かした溶液を
に３Ｆｅ（ＣＮ）６８３ｍｇ　（１、４ｅｑ）含んだＩ
Ｎ−＾ｃＯＮＨ＜（ｐＨ７，４）／８８−尿素溶液１８
０ｍ１に２０分間で滴下した。この間、１０％Ｎ１１．
−水を加えｐＨ７，４に保った。

更に２０分間攪拌した後、＾ｃＯＨでＤＨ４〜５に調整
した。この反応液をＴＲ＾−４５（ＣＩ　ｆｏｒｍ、５
０ｍ１）、ＩＩＰ−２０（６０ｍｌ　）のカラムに順次
供給した。ＩＮ−＾ｃＯＨ３００ｍ１で洗浄した後、Ｈ
Ｐ−２０カラムをＨｅ’ｌｌ／＾ｃＯＨ／　Ｂ２０　（
８：Ｇ１）で溶出し、Ｐａｕｌｙ（＋）の両分を集め濃
縮した後、０．５Ｎ−＾ｃＯＨに溶かし、凍結乾燥した
。

上記粉末をＬＨ−２０（φ２．６５Ｘ５１ｃｍ、０．５
Ｎ−＾ｃＯＨ）Ｃｙｓ（＾Ｃｍ　）ＣｙｓｌＬ＋５Ｐｒ
ｏ八１ａＣｙｓ（八ｃｍ）ＧＩｙＬｙｓＡｓｎＴｙｒ−
−−］ ５ｅｒＣｙｓ−Ｎｌ（２７０ｍｇ（４９μｎｏｆ）をＭ
ｅＯＨ／水（４：１）９．１ｍｌ及び６．９Ｎ−ＨＣＩ
／ジオ〜す１０．３ｍｌに溶がし、この溶液を０．ｌＮ
−１／ＭｅＯＨ１３，３＋１　（１５ｅｑ）に激しく攪
拌しながら一度に添加した。２０分撹撹拌た後、６．５
Ｘ１０　Ｍアスコルビン酸／クエン酸緩衝液（ｐＨ５，
０）　１イ、　２ｍ１（１６ｅｑ）を加え、反応を停止
した。

溶媒を留去し、残さを水に溶かし、ＨＰ−２０（５０ｍ
ｌ）のカラムに吸着させた。水２５０１で洗浄し、Ｍｅ
Ｏｔｌ／八〇〇）１へ）１２０　（８：１：１）で溶出
し、Ｐａｕｌｙ（＋）の両分を集め濃縮した後、０．５
Ｎ−＾ｃＯＨより凍結乾燥した。

上記粉末をＩＰ−２０（φ１．５４Ｘ５５ｃｍ−１００
ｍｌ）のカラムを用いて精製した。１％＾ｃＯＨ（４０
０ＩＩｌｌ）−＋１２．５％ＣＨ３ＣＮ／１％八ｃＯＨ
（４００ｍ１）ノリニ’Ｃ’−グラジェントで溶出し、
目的物１１ｍｇ（１８％）を得た。

Ａ、Ａ、Ａ、、（６Ｎ−ＨＣＩ、１１０℃、２２ｈｒｓ
、＋７エノール） Ｌｙｓ　Ｏ，８６、ｌ１ｉｓ　Ｏ，９Ｂ、　ＮＨ３１，
４２、八ｓｐ　１．００、Ｓｅｒ　Ｏ，９１、Ｐｒｏ　
０．９Ｂ、Ｇｌｙ　１．００、　＾ｌａ　１，００．１
／２（Ｃｙｓ）２０．６７Ｘ４、Ｔｙｒ　００９７゜［
ａ］２”＝＋５２．６°　（Ｃ＝０．１．　１％八へＯ
Ｈ）。

実施例３ Ｄｅｓ−ＮＨ”）ノドキシンＭｌの合成ａ）　ＢｏＣ−
＾ｒｇ（Ｔｏｓ）Ｃｙｓ（八ｓｎ＋）Ｃｙｓ（４−Ｍｅ
Ｂｚｌ）ＨｉｓＰｒ。

ΔＩａＣｙｓ（６ｃｍ）ＧｌｙＬｙｓ（ＣＩＺ）＾ｓｎ
Ｔｒｙ（ＣＩＪｚｌ）Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）Ｃｙｓ（４−Ｍ
ｅＢｚｊ）　−０ＢｚｌＢｏｃ−Ｌｙｓ（ＣＩＺ）＾５
ｎＴｒｙ（Ｃ１２Ｂｚｌ’）Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）Ｃｙｓ（
４−ＭｅＴｏ、ｌ）　０Ｂｚ１０．４９４ｓ（０，３７
ｍｍｏｌ）をＴＦＡ２ｍ１（６０ｅｑ）で１０分間冷却
し、室温で５０分間処理した。６．９Ｎ−＋１ｃＩ／ジ
オキサン０．１ｍ１（１，５ｅｑ）’ｅ添加し、過剰の
酸を留去した。これにエーテルを加えて粉末として濾取
し、ＮａＯＨ上で乾燥した。

上記粉末０．４１ｇをＢｏｃ−＾ｒｇ（Ｔｏｓ）Ｃｙｓ
（八ｓｍ）Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ））ｌｉｓＰｒｏ＾
１ａｃｙｓ（八ｃｍ）Ｇｌｙ　０８０．４　５ｇ　（１
。

０５ｅｑ）、ＨＯＢｔ４６ｍｇ　（１，０５ｅｑ）と共
にＤＭＦ／Ｎ　−メチルピロリドン（２：１）　１０＋
ｓｌに溶かし、冷却攪拌下にｗｓｃｉ６２μｌ（１，０
５ｅｑ）を添加した。ｐＨ二４゜翌日、カルボキシ成分
２０Ｂ、ｎｏＢｔ　２０　ａ＋ｇ、ｕ＋５ｃｉ５μｍを
追加した。２時開後、フルオレスアミンＬｅｓｔは陰性
であった。反応液に５％ＮａＨＣＯｓ水を注ぎ、析出し
た沈澱を濾取し、水、エーテルで洗浄した。ＣＩＣ１３
ＭｅＯＨ／ＩＣ１川目的物０．７６ｇを得た。

ｂ）Ｚ−Ｃ：ＩｙＡｒＨ（Ｔｏｓ）Ｃｙｓ（Ａｓｍ）Ｃ
ｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）ＨｉｓＰｒ。

八ＩａＣｙｓ（６ｃｍ）ＧｌｙＬｙｓ（ＣＩＺ）八５ｎ
Ｔｒｙ（ＣＩＪｚｌ）Ｓｅｒ，（Ｂｚｌ）Ｃｙｓ（４−
ＭｅＢｚｌ）−０８ｚｌ ＢｏＣ−八ｒｇ（Ｔｏｓ）Ｃｙｓ（八ｓｍ）Ｃｙｓ（４
−ＭｅＢｚｌ）ＨｉｓＰｒ。

八ＩａＣｙｓ（Δｃｍ）ＧｌｙＬｙｓ（ＣＩＺ）八６ｎ
Ｔｒｙ（ＣＩＪｚｌ）Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）Ｃｙｓ（　４−
ＭｅＢｚｌ　）−０Ｂｚｌ　Ｏ０４　５８（０．　１　
８ｍｍｏｌ）をＴＦＡ　２ｍｌで１０分間冷却し、室温
で５０分間処理した．　６．９Ｎ−ＨＣＩ／ジオキサン
７０，ｕｌ（３ｅｑ）を添加し、過剰の酸を留去した。

これにエーテルを加えて粉末として濾取し、ＮａＯＨ上
で乾燥した。これをＺ−Ｇｌｙ　４　５　ｍｇ（　１　
、　２　ｅｑ）、ＨＯＢｔ３　０ｍｇ　（　１　、　２
ｅｑ）と共にＤＭＦ２ｍｌに溶かし、冷却攪拌下にｗｓ
ｃｉ　３９μｌ（１．２ｅｑ）を添加した。ｐＨ＝５。

翌日、フルオレスアミンｔｅｓｔは陰性であった。反応
液に５％ＮａＨＣＯ３水を注ぎ、析出した沈澱を濾取し
、水、エーテルで洗浄した。Ｃ）ＩｃＩ　、−ＭｅＯ）
１／エーテルから再沈澱し、目的物０．４３８を得た。

Ａ．Ａ．Ａ．、（６Ｎ−）１ｃＬ　１１０℃、２２ｈｒ
ｓ，　＋　７　エンール） Ｌｙｓ　１．２５、１ｌｉｓ　Ｏ．９４、Ｎ１１３２，
１０，＾ｒｇ　Ｏ．９０、八ｓｐ　１．０７、　Ｓｅｒ
　Ｏ．８８、　Ｐｒｏ　Ｏ．９７、　ｃｒｙ　１．０Ｏ
Ｘ２、Ｚ−にｌｙＡｒｇ（Ｔｏｓ）Ｃｙｓ（八ｓｍ）Ｃ
ｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）ＨｉｓＰｒ。

八１ａｃｙｓ（６ｃｍ）ＧｌｙＬｙｓ（ＣＩＺ）八５ｎ
Ｔｒｙ（ＣＩＪｚｌ　）Ｓｅｒ（Ｂｚｌ　）Ｃｙｓ（４
−ＭＪｚｌ）−０８ｚｌ　０　、　３　５ｇ（０．　１
　３　２ｍｍｏｌ）をアニソール１　、　２ｍ１（８　
０ｅｑ）の存在下に、旺約８ｍ１で０℃、６０分間処理
した。肝を留去し、残さを２Ｎ−＾ｃＯＨに溶かし、エ
ーテルで洗浄した。水層をＤｏｕ＋ｅｘｌ　Ｘ２（＾ｃ
００ｆｏｒ＋＋＋　３０＋ａｌ）に供給してＰａｕｌｙ
（＋）の画分を集め、凍結乾燥した。

上記粉末をＩＮ−へｃＯＨ１３論ｌに溶かし、この溶液
をに：＋Ｆｅ（ＣＭ）６６　２　ＩＩｌｇ（　１　、　
４　ｅＱ）含んだＩＨ−＾ｃＯＮＨ．（ｐＨ　７．４）
７８Ｍ−尿素溶液１３０ｍ１に１５分間で滴下した。こ
の間、１０％ＮＨ３−水を加えｐｎ＝７．４に保った。

更に２０分間攪拌した後、＾ｃＯＨを加え、ｐＨ４−５
に調整した。この溶液をＩＲＡ　４５（ＣＰｆｏｒＩｌ
ｌ。

５０ｍ１）、ＩＰ−２０（８０ｍｌ）のカラムに順次供
給し、ＩＮ−八ｃ０１１　３　０　０　ｍｌで洗浄した
。ＩＰ−２０のカラムをＭｅＯ）１／八ｃＯ）１／Ｈ２
０（８：１：１）で溶出し、Ｐａｕｌｙ（＋）の両分を
集め濃縮した後、ＩＮ−八ｃＯ）１から凍結乾燥した。

Ｌｌ（−２０（φ２．６５Ｘ５１ｃ＋ａ，　０．５Ｎ−
八ｃｏｎ　）カラムで精製］ Ｃｙｓ 一ーー］ ｎＴｙｒＳｅｒＣｙｓ　５　８　ｍｇ（　３　５　、　
４μｍｏｌ）をＭｅＯＨ／水（４：１）７ｍｌ及び６．
９Ｎ−ＨＣＩ／ジオキサン６０μｌに溶かし、この溶液
を０．ｌＮ−１／ＭｅＯＨ１　０．６ｍｌ　（Ｉ　５ｅ
ｑ）に激しく攪拌しながら一度に添加した６２０分間攪
拌した後、６．５Ｘ１０　Ｍアスコルビン酸／クエン酸
緩衝液（ｐＨ５，０）８．７ｍ１（１６ｅｑ）を加え、
反応を停止した。温媒を留去し、残さを水に溶かし、Ｈ
Ｐ−２０（φ２．２Ｘ２７．１１．００ｍ１）のカラム
に供給し、１％八へＯＨ（５００ｍ１）から１５％ＣＩ
、ｌＣＮ／１％八ｃＯＨ（５００ｍ１）のりニヤーグラ
ジェントで溶出し、目的物１２鵜（２３％）を得た。

Ａ、Ａ、Ａ、、　（６Ｎ−１１ＣＩ、１１０℃、２２ｈ
ｒｓ、　＋　７　エノール） Ｌｙｓ　１．００、Ｈｉｓ　Ｏ，９７、ＮＨ，１，７０
、＾ｒｇ　Ｏ，９６、八ｓｐ　１．００、　Ｓｅｒ　Ｏ
，９７、Ｐｒｏ　Ｏ，９４、Ｇｌｙ　１．０ＯＸ２、＾
１ａ　１．０７．１／２（Ｃｙｓ）２Ｇ、７９Ｘ４、Ｔ
ｙｒ　Ｏ，８２生理活性試験 １）使用薬剤 本試験には、上記Ｄｅｓ　８１２”コノトキシン（白色
結晶）を生理食塩水で溶解して使用した。その他に「塩
化ツボクラン」（吉富製薬（株）製）を陽性対照薬とし
て使用した。各薬物の濃度は、モル濃度（Ｍ）で表示し
た。

２）使用動物 ウィスター系雄性ラット（体重２０５〜２４５ｇ）を使
用した。動物は室温２１〜２５°Ｃ１湿度４５〜７０％
、照明時間（７：００ＡＭ〜９：００ＰＭ）、換気回数
１０〜１５回／時園の条件下で飼育し、エサは固型飼料
ｒＭＦＪ（オリエンタル酵母（株）製）を自由摂取させ
、水は町営水道水を自由に与えた。

３）試験方法 ラットを１群３〜４匹として使用した。Ｂｉｌｂｒｉｎ
ｇの方法に準じて横隔膜神経筋標本を作成した。すなわ
ちラットを屠殺脱血致死し開胸して横隔膜神経を剥離し
、横隔膜筋と共に摘出した。扇状の横隔膜を９５％０２
＋５％ＣＯ２の混合ガスを通じたＫｒｅｂｓ−ｂｉｃａ
ｒｂｏｎａｔｅ液（液量５０＋ｎｌ、液温３７℃）中に
懸垂した。筋収縮はＦＤピックアップ（ＴＢ−６１１丁
目本光電）を介して、ひずみ圧力用アンプ（へＰ−２６
０Ｇ日本光電）よりインク書オシログラフ（ＲＮ−６Ｉ
ＱＯＢ本光電）上に記録した。また神経刺激には簡易型
電気刺激装置（Ｓ−７２７２Ｂ日本光電）を用いてスラ
イド式双極電極（Ｔ−１５３０ＭＴ技研）より矩形波１
ｍ５ｅｃ、０．２Ｈｚ＝５−６Ｖの条件下で行った。

筋収縮が一定した後、低濃度より０．５ｍｌの容量を栄
養液槽に添加し、添加後１０分間測定し、前添加と比較
した。著明な作用がみられない場合は累積的に添加した
。

４）試験結果 試験結果を表３に示した。表３から明らかなように、本
発明のＤｅｓ−ＮＨ”は軽度の抑制作用を示すことがわ
かる。

表３ 塩化ツボクラソン １０−’　３　４２．５±４４．６ （＊　ｐ　＜　０．０５） 第３図は、フットキシンＭｌ（参考例１）と本発明コ／
）キシン類縁体の活性を比較して示したもので、Ｄｅｓ
＝ＮＩＩ２”、Ｄｅｓ［Ｇ’、Ｒ２１は共にコノトキシ
ンＭｌの３０％、Ｄｅｓ［Ｇ’＋　Ｒ２１ｄｅｓ−ＮＨ
２”は数％の穏やかな抑制効果を示す。

【図面の簡単な説明】

図面は本発明の実施例を示し、第１図は本発明の説明に
供するコノトキシンＭｌ（＾）〜（Ｃ）のクロマＦグラ
フィー吸収特性を示すグラフ、第２図は同じくコノトキ
シンＭｌ（＾）〜（Ｃ）の合成工程の説明図、第３図は
コントキシンＭｌと本発明のコノトキシン類縁体の生理
活性を示すグラフである。 特許出願人　味の素株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 （式中、Ｕ−はＧ　Ｉ　ｙ　−Ａｒｇ−または水素原子
   を、−Ｖ−Ｐｒｏ−または−Ｇｌｙを、Ｗはアミノ基ま
   たはヒドロキシ基をそれぞれ表わす。ただし、Ｕ−がＧ
   ｌｙ−八ｒｇ−のとき、−■−が−Ｐｒｏ−でＷがアミ
   ノ基の場合およびＵ−が水素原子で−Ｖ−が−Ｇｌｙ−
   である場合は除く。）で示されるコノトキシン類縁体縁
   体。