JPH01128999A - オクタペプチドの溶液合成 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式Ａ Ｈ−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ
−Ｌｅｕ−ＯＨ（Ａ）のオクタベブブード及びその医薬
ヒ許容可能な塩の￥Ｉ［ｉ方法に係る。胸腺液体活性（
ｔｈｙｍｉｃ　ｈｕｍｏｒａｌａｃｔｉｖｉｔｙ）をも
つこのベブブ・ドはもともと子牛の胸腺から単離され、
米国特許第４．６２１．１３５号明細書に記載されてい
るように固相合成によって得られていたものである。

通常の溶液法に基づく本発明の合成法は、処理能力を大
巾に向上することができ、且つ精製後の目的物質の最終
収率をも大いに改良することができる。実際、本発明方
法によれば、従来の固相合多 成法におけるヂ要な環状副生物であるスクシンイミジル
誘導体の生成がない。

本発明の合成径路は次のように表わされる。

上記式中、Ｘと−はそれぞれアミノ保″ａ基を示１　　
し、Ｑはヒドロキシ基又はカルボキシ保護基を示し、に
はヒドロキシ基又はヒドラジド基を示し、ＹとＹｏはそ
れぞれ任意であってカルボキシ保護基を示す。

本発明の合成法は、化合物ＢとＣを縮合することを特徴
とする。縮合するペプチドＢとＣ及び得られる中間体り
は、ペプチド結合の形成には関与しないが適当な保護基
でブロックされているアミン基とカルボキシル基を有し
ている。

前記保護林は、ペプチド化学において公知の方法により
酸分解、ケン化、加水分解又はその他の方法により除去
することができる。アミノ官能基の保護には、ベンジル
オキシカルボニル、　ｔ−ブヂルオキシカルボニル、ト
リチル、ホルミルリフルオロアセチル、０−ニトロフェ
ニルスルフ１ニル、４−メトキシベンジルオキシカルボ
ニル。

９−フルオレニルメトギシ力ルボニル．３，５−ジメト
キシ−α．α′ージメチルベンジルオキシカルボニル 等々を使用することができる。カルボキシ官能基の保護
には、メチル、エチル、トープブール、ベンジル、ｐ−
ニトロベンジル、９−フルオレニルメチル、フェニル、
２，２．２−　トリクロロ］ニブール，置換ヒドラジド
等々を使用することができる。

中間体０を生成す．るためのペプチドＣのアミノ是とペ
プチドＢのカルボキシ基との縮合は、縮合剤例えばジシ
クロへキシルカルボジイミド単独又はこれとＮ−ヒドロ
キシスクシンイミドもしくは１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾールもしくは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及
び４−ジメヂルアミノビリジンの存在下に、活性化アシ
ル誘導体例えば混合無水物、アジド、活性化エステル、
イミダゾール又は置換イミダゾール誘導体を介して、又
は遊離のアミノ基とカルボキシル基との間の直接的な縮
合により行うことができる。

活性化アシル誘導体は、にがＯＨ又はＮＨＮＨ２である
化合物Ｂを出発物質として公知の方法により合成する際
に「その場」で形成することができる。

この縮合反応は、ジメヂルホルムアミド、ピリジン、ア
セトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチル−２−
ピロリドン、ジメチルスルホキシドのような溶媒中で行
うことができる。

反応温度は一３０℃から常温である。反応時間は通常１
〜１２０時間である。典型的には、ＹとＹ゛とは存在し
て同じカルボキシ保護基を示し、Ｑはカルボキシ保護基
であり、にはヒドラジド基を示す。

保護基と縮合剤とはラセミ化が生起しないように選択す
る。出発物質ＢとＣの調製は公知の慣用の溶液法によっ
てなし得る。そして得られた式へのペブヂド又はその医
薬上許容可能な塩を回収する。これを医薬上許容可能な
キャリア又は希釈剤と配合して投与用医薬組成物とし得
る。

下記の実施例は、非制限的に本発明を説明するものであ
る。実施例中のＲｆ値は、下記の展開システムを使用し
、層の厚さ０．２５ｍ、長さ２０αのシリカゲル６０Ｆ
　　　（ｌｙｌ　ｅｒｃｋ）プレコートプレート上で求
めたものである。

システム＾：　ｎ−ブタノール／酢Ｉｍ／永−４／１／
１容積比 システムＢ：ベンゼン／エチルアセテート／酢酸／水−
１０／１０／２／１容積比（上層）システムＣ：ベンゼ
ン／ベンジン（６０−８０＞　／エチルアセテートー２
５１５／７０容積比上記２Ｍ　ｅｒＣｋ’は商標である
。

ＴＬＣ分析の温度は１８〜２５℃であり、Ｒｆ値は±５
％の範囲で変更し得る。Ｒｔ値は次のシステムを用いた
ＨＰＬＣ分析で得たものである。

システム１ 移　　動　　　相　：　　Ａ（０，０２ＨにＨ２ＰＯ４
。

１）Ｈ３，３、１０％Ｖ／Ｖのアセトニトリルを含む緩
衝液） Ｂ（０，０２ＭにＨ２ＰＯ４゜ ｐＨ３，３、６０％Ｖ／Ｖのアセトニ トリルを含む緩衝液） カ　　　ラ　　　ム　：　μＢＯＮＤＡＰ＾にＴＨＣ（
ＷＡＴＥＲ８）　１０縛（３，９ｓ　Ｘ　３０ｃｒＲ）
流　　　　　　　速　：　　１ｒｒｔＲ／ｍ１ｎＵ、Ｖ
、検出：　　２１０＋ｖ システム２ 移　　　動　　　相　：　＾（０，０２８ＫＨ２ＰＯ４
。

ｐＨ３，５、１０％Ｖ／Ｖのアセトニ トリルを含む緩衝液） Ｂ　（０，０２８ＫＨ２ＰＯ４゜ ｐ）１３．５　、７０％■ハのアセトニトリルを含む緩
衝液） カ　　　ラ　　　ム　：　μＢＯＮＤＡＰＡにＴＨＣ（
ＷＡＴＥＲ３）　１０ＪＩＭ（３，９ｓ＋　Ｘ　３０ｃ
！Ｒ）流　　　　　　　速　：ＩＩＩＩｅ／ｗｉｎＬ１
．　Ｖ、　検出：　　２１０ｎｍ システム３ 移　　　動　　　相　：　八（０，０２８に１１２　Ｐ
Ｏ４。

ｐｌ−１３，５、１０％Ｖ／Ｖのアセトニトリルを含む
緩衝液） ａ（ｏ。０２８にＨ２Ｐｏ４゜ ｐＨ３，５、７０％Ｖ／Ｖのアセトニ トリルを含む１暫液） カ　　　ラ　　、ム　：　　ＲＰ−１８５ｔｘａ　（４
ａｗ　ｘ　２５３　）Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ　　（Ｍｅ
ｒｃｋ）流　　　速：　ＩＩｄ／５ｉｎ Ｕ、Ｖ、検出：　　２１００１ システム４ 移　　動　　相　：　　Ａ　（０，０２８Ｋ１１２　Ｐ
ｏ４　。

ｐＨ３，３、１０％Ｖ／Ｖのアセトニ トリルを含む緩衝液） Ｂ（０，０２８に８２　ＰＯ’４　。

ｐＨ３，３、６０％Ｖ／Ｖのアセトニ トリルを含む緩衝液） カ　　　ラ　　　ム　：　μＢＯＮＤＡＰＡにＴＨＣ（
賛＾ＴＥＲ３）　１Ｏ−（３，９履ｘ　３０ｃｍ＋　）
流　　　速：　１．５ｄ／ｍ１ｎ Ｕ、Ｖ、検出：　　２１０ｎｍ 融点はＴｏｔｔｏｌｉ装置中開放キャピラリーを用いて
測定し、補正はしなかった。殆んどの誘導体は軟化し、
融ける前に分解する。

本川１８！中の記号および略号はペプチド化学の分野で
通常使用されているものと同じ意味を有する（例えばＥ
ｕｒ、　Ｊ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、、　１３８　９−３７
（１９８４）を参照されたし）。

上記実施例に記載するその他の記号と略号は次のとおり
である。

ＡＣＯｌｌ・・・・・・・・・・・・・・・氷酢酸Ａｃ
０Ｅｔ・・・・・・・・・・・・酢酸エチルｄｅｃ、・
・・・・・・・・・・・分解ＤＨＦ・・・・・・・・・
・・・・・・ジメチルホルムアミド［ＣＣ・・・・・・
・・・・・・・・・エチルクロＬｌホルメートＥｔ２０
・・・・・・・・・・ニジエチルエーテルＥｔＯＨ・・
・・・・・・・・・・・・・エチルアルコール９５％Ｈ
ＰＬＣ・・・・・・・・・・・・・・・高速液体クロロ
マドグラフィー１−Ｐｒ２０・・・・・・ジイソプロピ
ルエーテル１−ＰｒＯＨ・・・・・・・・・イソプロピ
ルアルコールＨｅＯト・・・・・・・・・・・・・・メ
チルアルコールＮＨＭ−・・・・・・・・・・・・・・
Ｎ−メチルモルホリンＰ−Ｔｏｓ−ＯＨ・・・パラトル
エンスルホン酸ＴＨＦ・・・・・・・・・・・・・・・
テトラヒトＯフラン月、Ｃ・・・・・・・・・・・・・
・・薄層りＯマドグラフィーＴｃｅ−−−−−−−−−
−−−−−−、２，２，２−トリクロロエチルＤＣＣ・
・・・・・・・・・・・・・・ジシクロへキシルカルボ
ジイミド ＨＯＢｔ・・・・・・・・・・・・・・・１−ヒト１１
キシベンゾトリアゾール ＤＨＡＰ・・・・・・・・・・・・・・・４−ジメチル
アミノピリジンＤＣＥＵ・・・・・・・・・・・・・・
・ジシクロへキシルウレアｍユ １０５ｉｄのベンジルアルコール及び２００ｄの無水ク
ロ［１ホルム中１３．１２　ｇ（１０ｏミリモル）　Ｈ
−１，ｅｕ−ＯＨの懸濁液に、３８．０ＳＦ　（２００
ミリモル）のｐ−Ｔｏｓ−０１１・Ｈ２Ｏを加え、この
混合物を２５時間遠流した。水よりも濃い溶媒を用いる
使用に適するように工夫したＤＱａｎ　−５ｔａｒｋ分
離器を用いて、生成した水（５，４ｓｄ！＞を集めた。

冷却し、クロロホルムを蒸発さぜた後、Ｅｔ２０　５０
０ｍを用いて粉砕すると３７．４６ｇ（９５％の収率）
の化合物Ｉが得られた。

１４０、漠　１２４−１２６　℃；　〔α］　　　−−
３，０。

（Ｃ１，Ｈｅ’ｌｌ）　　：　　Ｒｆ八　−０，６５：
１丁２−１６．７分（２０分間で１０〜６０％Ｂの直線
匂配）ステップ２　　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＯＢｚ
１２４（１＋ｔｅの無水ＴＨＦ中４１．５２ＳＦ　（１
５６，５ミリモル）Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨの溶液に、温
度−１２℃ｔ’　１７．３６ｙｄ（１５６，５ミリモル
）のＮＨＨと　１５．３６ａｌ！（１５６，５ミリモル
）のＦＣＣを連続して加えた。この温度で２分間撹拌し
た後、４８０ａｔｅ　（７）　ＯＨＦ中６１　、５２９
（１５６，５ミリモル）ｐ−丁ｏｓ−ＯＨ−１ｔ−Ｌｅ
ｕ−ＯＢｚｌ　（Ｉ　＞と１７．３６ｄ（１５６，５ミ
リモル）　８８Ｈの冷たい溶液を加えた。反応混合物を
一１２℃で１時ｍ撹拌し、次いで塩から口過し真空中で
蒸発した。残漬をＡｃ０Ｅｔに溶かし、０．シ冒６区り
エン酸、Ｏ４魁−ＮａｌｌＣＯ３および水のＮａＣｊ！
飽和溶液で数回連続的に洗浄した。有機層を無水Ｎａ２
８０４上で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。

Ａｃ０Ｅｔ　／軽油から６９ｇ（９４，１％収率）の化
合物■が得られた。秦、ｐ、−８４−８７℃：［α］−
−２２．０”　　（ＣＩ、　Ｈｅ’ｌｌ）　：Ｒｆ　　
−０，７０：Ｒｆ４−１１．０分（１５分間で９０％　
Ｂの等濃度） ステｙ　　３　　ＨＣｆ−Ｈ−Ｐｈｅ−１，ｅｕ−ＯＢ
ｚ１３２．０ｇ（６８，３ミリモル）のＢｏｃ−Ｐｈｅ
−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ（ｎ）を、Ａｃ０ＩＩ中Ｈｅｎの飽
和溶液３２０ｍに溶かした。３０分後、ＢＯＣ除去を室
温で行い、３０℃真空下で溶媒を蒸発させた。

Ａｃｏｃｔから２６．０ＳＦ　（９４％収率）の化合物
■が得られた。儂、Ｏ，ツ　一５８〜１６０℃；［α］
−−１７．５°　（ＣＩ、　Ｈｅ０Ｈ）　：Ｒｆ　　−
０，７２：Ｒｆ３−１３．８分（２０分間で６０〜９０
％　Ｂへ の直線匂配） ステップ４　　Ｂｏｃ−Ｌ　Ｓ　Ｚ　−Ｐｈｅ−ＬｅＬ
ｌ−ＯＢＺＩ２４．３７９　（６４，１ミリモル）のｔ
ｌｃｊ！　−ｔｌ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ　（ｍ　
）から出発し、ステップ２のように操作して、ＡＣＯＥ
ｔ　／Ｅｔ２０から４２．０１９　（８９，７％収率）
の化合物■を得た。ｔｐ、　−１２０〜１２３℃：［（
ＩＩ　　−−２８，８°　（ＣＩ、　１４１３０Ｈ）　
：Ｒｆ８＝０．６２：　Ｒｆ３−２１．０分（３０分間
で９０％　Ｂの等濃度） スーツＨＣｊ！　−ｔｌ−Ｌ　ｓ　Ｚ　−Ｐｈｅ−Ｌｅ
ｕ−ＯＢｚ１４１．９６９　（５７，４ミリモル）のＢ
ＯＣ−ＬｖＳ（Ｚ）−ＰＭ−１ｅｕ−ＯＢｚｌ　　（Ｉ
Ｖ　）から出発し、ステップ３のように操作して、Ｈｅ
ＯＨ／　Ａｃ０Ｅｔから３６．８２９　（９６，１％の
収率）の化合物Ｖを得た。１９．ｐ、＋＝ａ　１８７〜
１９１℃；［α］−−６．３°　（ＣＩ、　Ｈｅ０Ｈ）
　：Ｒｆ　　＝０．６１：Ｒｆ３−１１．０分（２０分
間ｔ’９０％　　Ｂ（７）ｔＪ濃度） ステップ６　　ＢＯＣ−Ｐｒｏ−ＨＨ−１４Ｈ−Ｚ２１
．５２９　（１００ミＩＪ　モ／Ｉｚ　）　（７）ＨＨ
２−ＮＨ−Ｚ　カラ出発し、ステップ２のように操作し
て、泡状の３６．３ｇ（１００％収率）の化合物■を得
た。Ｒｆ、　＝０．５４スーツ　７　８Ｃ１−Ｈ−Ｐｒ
ｏ−ＮＨ−Ｎｉｌ−Ｚ　　■）３６．３９　（１００ミ
リモル）のＢｏｃ−Ｐｒｏ−Ｎ）ｌ−ＮＨ−Ｚ　　（Ｖ
ｌ　）から出発し、ステップ３のように操作して、Ａｃ
０Ｅｔ　／Ｅｔ２０から２９．５ＳＦ　（９８，４％収
率）の化合物■を得た。−、ｐ、−７０〜１４℃：［（
２１−−２６，１°　（Ｃ１，Ｈｅ０Ｈ）　：Ｒｆ　　
・−０，３５：Ｒｔｌ−９，７分（２０分間で１０〜６
０％　Ｂの直線匂配） ステｙ　７８　　ＢＯＣ−Ｇｌ　−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＮＨ
−Ｚ　　ｖｉ１７．２９　（９８，０８ミリモル）のＢ
ｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨと２９．４９（９８，０８ミ’Ｊ　
モ／Ｌ／　）　（１）　ＨＣｊ！　−Ｈ−Ｐｒｏ−８８
−ＮＨ−Ｚ　　（Ｖｌ　）から出発し、ステップ２のよ
うに操作して、１Ｐｒ２０から３８．６ｇ（９３，６％
収率）の化合物■を得た。−、Ｅｌ、　−７０−７４℃
：Ｅ″］。″−８６・１°（０１・”ｅＯＨ）　；　Ｒ
ｆＢ″″０・３８；Ｒｔｌ−２１，１分（３０分間で３
０〜６０％Ｂの直線匂配）ステツー　９　　　ＨＣＩ　
−Ｇｌ　−Ｐｒｏ−Ｎｉｌ−８１１−Ｚ３８．６３９　
（９１，８７ミリモル）のＢｏｃ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｎ
Ｈ−ＮＨ−Ｚ　　（■）から出発し、ステップ３のよう
に操作して、Ａｃ０Ｅｔから２９．２９　（８９，１％
収率）の化合物■を得た。１１．ｐ、　−２１６−８℃
；［（２］　　＝−７８，４″″　（ＣＩ、　Ｈｅ０Ｈ
）　；Ｒｆ　　−０，２６：Ｒｔｌ−１０，７分（３０
分間で１０〜６０％　Ｂの直線匂配） スーｙ　　１０　　Ｂｏｃ−Ａｓ　　０Ｂｚｌ　−Ｇｌ
　−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＮＨ−７２６，３７９（８１，５６
ミリモル）のＢｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−０８と２９
．１ｇ（８１，５６ミリモル）の１Ｉｃｊ！　−Ｈ−Ｇ
ｌｙ−Ｐｒｏ−ＮＨ−８１１−Ｚ　　（ＩＸ）から出発
し、ステップ２のように操作して、Ａｃ０Ｅｔ　／　ｉ
　　Ｐｒ２０から５１．Ｏｇ（１００％収率）の化合物
Ｘを得た。ｍ、ｐ、＝７０−７５℃；［α］　　−−７
２，７°　（ＣＩ、　Ｈｅ０Ｈ）　：ＲｆＢ＝０．３５
：　Ｒｔ１＝１６．０分（２０分間で６０〜９０％Ｂの
直線匂配） ５１．０ｇ（８１，５ミリモル）のＢｏｃ−Ａｓｐ（Ｏ
Ｂｚｌ）−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＮＨ−Ｎｔｌ−Ｚ　　（Ｘ
　）から出発し、ステップ３のように操作して、＾ｃＯ
Ｅｔから４３．３９　（９４，６％収率）の化合物ＸＩ
を得た。ｍ、ｐ、＝　　１０５−１１０℃：［ａ　］　
−−−ｅｏ、ｓ°　（ＣＩ、　Ｈｅ０Ｈ）　：口 ＲｆＡ＝０．４９：　Ｒｔｌ−１５，０分（２５分間Ｆ
３０〜６０％Ｂの直線匂配） １２．６ｇ　（３７，３６ミリモル）のＢｏｃ−Ｇｌｕ
（ＯＢｚｌ）−０Ｈと２１．０ｇ（３７，３６ミリモル
）のＨＣＩ　−Ｈ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ−Ｐｒ
ｏ−ＮＨ−ＮＨ−Ｚ　　（ＸＩ　）から出発し、ステッ
プ２のように操作して、Ａｃ０Ｅｔ　／　１−Ｐｒ２０
から３１．５’Ｊ　（１００％収率）の化合物（ＸＩ　
）を得た。

ｍ、　ｐ、　−７０−７５℃； ［α］−−６７，７°　（ＣＩ、　Ｈｅ０Ｈ）　：Ｒｆ
Ｂ−０，３５：　Ｒｆ３−１１．６分（２０分間で８０
〜９０％Ｂの直線匂配） ステップ１３　　ＨＣｊ！　−Ｈ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ−
八３　０Ｂｚｌ　−Ｇｌ　−３１，５ｇ（３７，２８ミ
リモル）のＢｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−Ａｓｐ（ＯＢ
ｚｌ）−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＮＨ−Ｚ　　（ＸＩ　
）から出発し、ステップ３のように操作して、ＴＩＩＦ
　／Ｆｔ２ｏから２７．２９　（９３，４％収率）の化
合物ＸＩを得た。

ｍ、ｐ、　−１０３−１０６℃　； ［α］＝−５６．７°　（ＣＩ、　Ｈｅ’１１）　：Ｒ
ｆ　　＝０．５６；Ｒｆ３−　６．０分（１５分間で８
０〜９０％Ｂの直線匂配） ６０＃１１！無水ＴＨＦ中８．０２ｇ　（３４，６９ミ
リモル）のＢｏｃ−Ｌｃｕ−ＯＨの溶液に、−１２℃の
温度で３．８５ｍ（３４，６９ミリ王ル）のＮＭＨと３
．４２ｍ　（３４，６９ミリモル）のＥＣＣを連続的に
加えた。この温度で２分間撹拌した後、２００ｄ　ＤＨ
Ｆ中２７．１！Ｊ　（３４，６９ミリモル）のＨ（Ｊ　
−１ｆ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇ
ｌｙ−Ｐｒｏ−ＮＨ−８８−Ｚ（ＸＩ）と３．８５威（
３４，６９ミリモル）のＮＨＨの冷たい溶液を加えた。

反応混合物を一１２℃で１時間撹拌し、次いで塩から口
過し少容曜に濃縮し、クエン酸水溶液を滴下して０〜５
℃で生成物を沈殿させた。３１．１５ｇ（９２％収率）
のＢｏｃ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−八５ｐ（ＯＢ
ｚｌ　）−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｎｉｌ−Ｎｔｌ−Ｚ　　（
ｆｆ　）がＨｅ０ｌ−１／　　１−Ｐｒ２０から得られ
た。ｍ、ｐ、＝　　１０７−１１０℃；［α］＝−６７
，１”　　（ＣＩ、Ｈｅ叶）；Ｒｆ　　＝０．２９；Ｒ
ｔ３＝１７．４分（１５分間で８０〜９０％　Ｂの直線
匂配、その後１０分間で等濃度）ステップ１５　　Ｂｏ
ａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−八５ｏ−Ｇｌ　−Ｐｒｏ−ＮＨ−
１４１１２（ＸＶ） ２８０ｍのジメチルホルムアミド及び２８０ｄのメチル
アルコール中２８．６６　ｇ（２９，３６ミリエル）　
Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−Ａｓｐ（ＯＢｚ
ｌ）−Ｇｌｙ−Ｐ、ｒｏ−ＮＨ−ＮＨ−Ｚ　　（Ｍ　）
の溶液を、ｖ温で３０分間、１３．０５ｇのチャコール
上１０％パラジウムと６．７ｍのギ酸と１０．０ｍの酢
酸と１９．４ｄのＮ−メチルモルホリンとに反応させた
。

ハイフロス−パーセル上で反応混合物を口過した後、溶
媒を蒸発させると、ＨｅＯＨ／　１−Ｐｒ２０から１８
．９ｇ（１００％収率）のＢｏｃ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−＾
５ｐ−ａｎｙ−ｐｒ。

−８１１−８１１２（ＸＶ　）が４ｆ＋　ラレｔｃ。

ｍ、ｐ、＝　　１３８−１４３　℃； ［α］＝−５２，７”　　（ＣＩ、　ＤＨＦ）：ｎｆ　
　＝０．２９：Ｒｔ２＝　　８．０分（２０分間で３０
〜７０％　Ｂ＾ の直線匂配） ３００ＩｄのＤＨＦ中２５．０９（３８，９７ミリモル
）　Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−＾５ｔ）−Ｇ１１／−Ｐ
ｒｏ−８８−８８２（ＸＶ　）の溶液を、−２５℃で２
０分間、ＴＩＩＦ及び５．０１ｍ　（４２，７５ミリモ
ル）のｎ−ブチルニトライト中４．１６Ｎ塩酸即席溶液
２８．９成（１２０，５５ミリモル）と反応させた。−
４０℃で１３．４戒（１２０，５５ミリモル）のＮＭＭ
を添加した後、３００ｄ　ＤＨＦ中２７．２ｇ（４０，
７７’ミリモル）ｌｌｃｌ＠Ｈ−ｃｙｓ（Ｚ）−Ｐｈｅ
−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ（Ｖ）と　４．５戒（４０，７７ミ
リモル）　ＮＨＨの冷たい溶液を注いだ。反応混合物を
０℃で２４４時間撹拌、次いで塩から口過して少容積に
濃縮した。クエン酸水溶液を滴下することにより生成物
を沈殿させた。

ＡＣＯＥｔから３５．３ｇ（７３％収率）の化合物溜が
得られた。ｎ＋、ｐ、−１８６−１８８℃：［α］　　
−−４２，２°　（ＣＩ、　ＤＨＦ）：Ｒｔ　　＝０．
７８：Ｒ１２−９，５分（２０分間で８０〜９０％の＾ 直線匂配） ステップ１７　　Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ｇ
ｌ　−Ｐｒｏ−１，ｙｓ−Ｐｈｅ−３５，２ＳＪ（２８
，３３ミリモル）のＢＯＣ−１−ｅｕ−Ｇｌｔｌ−＾５
ｐ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−
ＯＢｚｌ　　（ｘｖ）から出発し、ステップ１５のよう
に操作して、ＤＨＦ　／　ＥｔＯＨ９５％／Ａｃ０Ｅｔ
から２８．８４ｇ（１００％収率）の化合物億を得た。

ｍ、ｐ、　−２０７−２１０℃： ［α　］　　　−−・６３．５°　　（Ｃ１，八Ｃ０Ｈ
）　　：Ｒｆ　　＝０．３０：Ｒ１，、＝　　９．２分
く２０分間で４０〜７０％　Ｂへ の直線匂配） ２８．８ｇ（２８，２８ミリモル）のＢｏｃ−Ｌｅｕ−
Ｇｌｕ−＾５ｐ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−１
，ｅｕ−叶（溜）から出発し、ステップ３のように操作
して、＾ｃＯ１１／Ｅｔ２０から２８．０グ（１００％
収率）の化合物罵を得た。

ｍ、ｐ、−１０５（軟化）”Ｃ−１６０℃（ｄｅｃ、　
）　　：［（Ｚ］　　　−−５８，４°　（ＣＯ，５，
Ｈｅ０Ｈ）　　：◎ Ｒｔ２−１２．０分（２０分間で１０〜６０％Ｂの直線
匂配）友直■ユ ＤＣＣ／１ＩＯＢｔカップリングによるＨ−Ｇｌｕ−Ａ
ｓｐ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−１，ｙｓ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−０
１１−２ＨＣＪ！の！Ｉｌ造（Ｘ−Ｚ　　：　　’ｆ−
Ｙ’−０Ｂｚｌ；　　Ｋ−ＯＴｃｅ−→ＯＨ；１１−Ｚ
　　：　　Ｑ−ＯＢＺＩ） ＡｃＯＨ及び水中にＺ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−
Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＯＴｃｅを含む
溶液と粉末亜鉛とをｔｌ！瀉で反応させ、０．ＩＮ−Ｈ
Ｃｊ！、アセトン及びＥｔ２０で洗浄した。反応混合物
をｈｙｒ＋ｏスーパーセルを用いて濾過後、溶媒を蒸発
させ、残漬を＾ｃＯＥｔに溶解し、０、５８クエン酸を
含むＮａＣＪ！飽和溶液及び水を用いて順次数回洗浄し
た。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、溶媒を
真空下で除去すると、化合物（ＸＩＸ）が得られた。Ｒ
軛−０，２０ＤＨＦ中にＺ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ
）−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−０１１（Ｘ
ＩＸ）及びＨＣｊ！　−Ｈ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｐｈｅ−Ｌ
ｅｕ−ＯＢｚｌ　　（Ｖ　）を含む溶液をＤＣＣ、無水
＋１０ＢｔＳＤＨＡＰ及び８８Ｍと室温で４時間反応さ
せた。反応混合物を口ＣＥＵから濾過し、少量に濃縮す
ると、化合物（ｎ）が得られた。ｍ、ｐ、　１７９〜１
８２℃（分解）八ＣＯＨ及びＨｅＯＨ中にＺ−Ｌｅｕ−
Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ−Ｐ
ｒｏ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｐｈ、ｅ−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ　　
（ＸＸ　）を含む溶液をテレコール上の１０％パラジウ
ム、ギ酸及び８８Ｍ　（Ｎ−メチルモルホリン）に室温
で２０分間反応させた。反応混合物をｈｙｆｌｏスーパ
ーセルを用いて濾過後、溶媒を蒸発させると、化合物（
可）がＥｔＯＨ／ＡＣＯＥｔから得られた。僧、９．２
０６〜２１０℃（分解） ＩＮ−ＨＣＪｔ中に化合物（ＸＫＩ）を含む溶液〆を蒸
発させて、表題化合物（ｍ　）　ｂ＜”　Ａｃ０Ｉｌ／
　Ｅｔ２０　ｔｆｉ　ラ得られた。

■へ弁理士　ｊＢ　　　山　　　　武

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式Ａ Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ
   −Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＯＨ（Ａ）のペプチド又はその医薬
   上許容可能な塩の製造方法であつて、 一般式Ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｂ） （式中、Ｘはアミノ保護基であり、ＹとＹ’はそれぞれ
   任意であってカルボキシ保護基を示し、Ｋはヒドロキシ
   又はヒドラジド基である）の化合物を一般式Ｃ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ） （式中、Ｗはアミノ保護基であり、Ｑはカルボキシ保護
   基又はヒドロキシ基を示す）の化合物と縮合し、得られ
   た一般式Ｄ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｄ） （式中、Ｘ、Ｙ、Ｙ’、ＷおよびＱは上記と同じ）の化
   合物の脱保護を行い、所望により得られた式Ａのペプチ
   ドをその医薬上許容可能な塩に転換することを特徴とす
   る方法。
2. （２）ＹとＹ’の基が存在して同じカルボキシ保護基を
   形成し、Ｑがカルボキシ保護基を示し、Ｋがヒドラジド
   基を示す特許請求の範囲第１項に記載の方法。
3. （３）得られた式Ａのペプチド又はその医薬上許容可能
   な塩を更に医薬上許容可能なキャリア又は希釈剤と配合
   することを特徴とする特許請求の範囲第１項又は第２項
   に記載の方法。
4. （４）式ＸIV Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−Ａｓｐ（ＯＢｚ
   ｌ）−Ｇｌｙ−ＰｒｏＮＨ−ＮＨ＿２（ＸIV） の化合物を水素化分解して分解式Ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｂ） （式中、ＸはＢｏｃであり、ＹとＹ’はＯＢｚｌであり
   、Ｋはヒドラジド基である）の化合物を得ることを特徴
   とする特許請求の範囲第１項に記載の方法。
5. （５）下記式 Ｚ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）
   −Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＯＴｃｅの化合物を亜鉛粉末で処理
   することにより式Ｂ▲数式、化学式、表等があります▼
   （Ｂ） （式中、ＸはＢｏｃであり、ＹとＹ’はＯＢｚｌであり
   、Ｋはヒドロキシ基である）の化合物を得ることを特徴
   とする特許請求の範囲第１項に記載の方法。