JPH01128998A - オクタペプチドの新規な製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式Ａ ｔｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｙ
ｓ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−０１１（Ａ）のオクタペプチド及
びその医薬上許容可能な塩の製造方法に係る。胸腺液性
活性（ｔｈｙｌｉｃ　ｈｕｓｏｒａｌａｃｔｉｖｉｔｙ
）を呈するペプチドはもともと子牛の胸腺から単離され
、米国特許用４，６２１，１３５号明細書に記載されて
いるように固相合成によって得られていたものである。

通常の溶液法に基づく本発明の合成法は、スケールアッ
プが簡単で生成目的物質の最終収率がよい利点を持って
いる。実際、本発明方法によれば、従来の固相合成法に
おける主要な環状副生物であるスクシンイミジル誘導体
の生成がない。本発明の合成経路は以下のように表わさ
れる。

↓ Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−＾５ｐ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ
−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｏｌｌ（Ａ） 上記式中、Ｘと贅はそれぞれアミン保護ｊＪを示し、Ｑ
はカルボキシ保護基又はヒドロキシ基を示本発明の合成
法は、ペプチドＢとＣを縮合することを特徴とする。縮
合する化合物ＢとＣ及び得られる中間体Ｏは、ペプチド
結合の形成に関与しないが適当な保護基でブロックされ
たアミノ基とカルボキシル基を含むことができる。前記
保５１は、ペプチド化学で知られた方法により酸分解。

ケン化、加水分解又はその他の方法により除去可能であ
る。アミノ官能基の保護には、ベンジルオキシカルボニ
ル トリチル、ポルミル、トリフルオロアセチル。

０−二トロフェニルスルフェニル．４−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトギシ力ルボ
ニル，３．５−ジメトキシ−α．α′ージメブルペンジ
ルオキシ力ルボニルおよびメチルスルホニルエトキシカ
ルボニルを使用することができる。カルボキシ官能基の
保護には、メチル、エチル、【−ブチル、ベンジル、ｐ
−ニトロベンジル、９−フルオレニルメチル、フェニル
。

２、２．２−　トリクロロエチルおよび置換ヒドラジド
を使用することができる。

中間体りを生成するためのペプチドＣのアミン基とペプ
チドＢのカルボキシ基との縮合は、縮合剤例えばジシク
ロへキシルカルボジイミド甲独又はこれとＮ−ヒドロキ
シスクシンイミドもしくは１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾールもしくは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び
４−ジメチルアミノピリジンの存在下に、活性化アシル
誘導体例えば混合無水物，アジド、活性化エステル、イ
ミダゾール又は置換イミダゾールＬｉ　１体を介して、
又は遊離のアミン基とカルボキシル基との間の直接的な
縮合により行うことができる。

活性化アシル誘導体は、公知の方法を利用し、ＫがＯＨ
又はＮ　Ｉｔ　Ｎ　Ｈ　２である化合物Ｂを出発物質と
して公知の方法により合成する際に「その場」で形成す
ることができる。この綜合反応は、ジメヂルホルムアミ
ド、ピリジン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、
Ｎ−メチル−２−ピロリドンおよびジメチルスルホキシ
ドのような溶媒中で行うことができる。

反応温度は一３０℃から常温である。反応時間は一般に
１〜１２０時間である。典型的には、ＹとＹ゛とは存在
して同じカルボキシ保１１を示し、Ｑはカルボキシ保護
基であり、またにはヒドロキシ基を示す。

合成経路、保護基と縮合剤とはラセミ化が生起しないよ
うに選択する。出発物質ＢとＣの調製は公知の慣用の溶
液法で実施される。このようにして製造された式へのペ
プチド又はその医薬上許容可能な塩を回収する。これを
＠薬上許容可能なキャリア又は希釈剤と配合して投与用
医薬組成物とし得る。

以下の実施例は、非制限的に本発明を説明するものであ
る。実施例中のＲｔ値は、下記の展開システムを使用し
、層の厚５さ０．２５＃ｌｌ１１、長さ２０ＣＭのシリ
カゲル６０Ｆ　　　（、Ｍｅｒｃｋ）のプレコートプレ
ート上で求めたものである。

システムＡ：ｎ−ブタノール／酢酸／水−４／１／１容
積比 システムＢ：ベンゼン／エチルアセテート／酢酸／水＝
　１０／１０／２／１容積比（」−層）システムＣ：ベ
ンゼン／ベンジン（６０−８０）　／エチルアセテート
ー２５１５／７０容積比上記゛Ｍ　ｅｒｃｋ”は商標で
ある。

ＴＬＣ分析は１８〜２５℃であり、Ｉｌｒ値は±５％の
範囲で変更し得る。Ｒｔ値は次のシステムを用いた＋１
　Ｐ　Ｌ　Ｃ分析で得たものである。

システム１ 移　　　動　　　相　：Ａ　　（０，０２Ｈに１１２　
ＰＯ４、ＤＨ３，３゜１０％Ｖ／Ｖのアセトニトリルを
含　む緩ＶｆＪａ＞　； Ｂ　　（０，０２８ＫＩ＋、、　ＰＯ４，ｐＨ３，３，
６０％■ハのアセトニトリルを含む緩衝液） Ｈ カ　　　　ラ　　　　ム　：　μＢＯＮ口＾Ｐ＾に　　
Ｃ１８（−八Ｔ［Ｒ３）１０／ｊｆｆｉ　（３，９１１
ａＸ　３０ＣＭ＞流　　　　　　　速　：　　１ｄ／ｆ
ｆ１ｉｎＵ、Ｖ、検出：　２１０　ｎｍ システム２ 移　　　動　　　相　：　Ａ　　（０，０２８Ｋｌ＋、
、ＰＯ４、Ｉ）Ｈ３，５゜１０％Ｖ／Ｖのアセトニトリ
ルを含む緩衝液） Ｂ　　（０，０２ＨにＨ２ＰＯ４，ＥＩＨ３，５゜７０
％Ｖ／Ｖのアセトニトリルを含む緩衝液） Ｈ ｈ　　　　　ラ　　　　ム　：　　ｕ　ＢＯＮＤＡＰＡ
Ｋ　　　Ｃ１８（ＷＡＴ［Ｒ３）１０１ｍ　（３，９ａ
ｎ　Ｘ　３０ｃｒｎ　）流　　　　　　　速　：１ｄ／
１ａｉｎＵ、Ｖ、検出：　２１０　ｎｍ システム３ 移　　　ｆＪ　　　　相：　　Ａ　　（０，０２ＨＫ１
１２ＰＯ４，ｐｌｌ　　３　５゜１０％Ｖ／Ｖのアしト
ニトリルを含む緩衝液） Ｂ　（０，０２８に１１２’　ＰＯ，ｓ　、　ｐｔｌ　
３．５．７０％Ｖ／Ｖのアセトニトリルを含む緩衝液）
カ　　　ラ　　　ム　：　　ｎＰ−１８５μｓ（４ｍｍ
　Ｘ　２５ｃｍ　＞ｌ　１ｃｈｒｏｓｏｒｂ　　（Ｍｃ
ｒｃｋ）流　　　　　　　°速　：　　１１ｒｆｌ／ｎ
＋ｉｎＵ、Ｖ、検出：　２１０　ｎｍ システム４ 移　　　勤　　　相　：　八　（０，０２ＨＫ１１２　
ＰＯ４、１）１１　３．５゜１０％ｖ／ｖのアセトニト
リルを含 む緩衝液） Ｂ　　（０，０２ＨにＩＩ　　ＰＧ　　、　ｐＨ３，５
，７０％Ｖ／Ｖのアセトニトリルを含む緩衝液）Ｈ 力　　　７　　　　ム　：　　μＢＯＮＤＡＰ八Ｋ　　
　Ｇへ、８（ＷＡＴＥＲ３）１０ｕ　（３，９ｓｗ　Ｘ
　３０ＱＩ　）流　　　　　　　速　：　２．０　　ｄ
／ｇｒｉｎＵ、Ｖ、検出：　２１０　ｎｉ システム５ 移１１Ｊ　　　　Ｉ：Ａ（０，０２８に１１２Ｐ（Ｉ、
、ｌ）＋１３．３゜１０％Ｖ／Ｖのアセトニトリルを含
む緩衝液） ８　　（０，０２８ＫＨＰＯ、ｐＨ３，３゜６０％Ｖ／
Ｖのアセトニトリルを含む緩衝液） カ　　　ラ　　　ム　：　μＢＯＮＤＡＰＡに■ＨＣｌ
８（讐＾ＴＥＲ３）１０声（３，９＃ＩＩ！ｌＸ３０α
） 流　　　　　　速：　１．５　　ａｄ！／ＷｉｎＵ、Ｖ
、検出：　２１０　ｎｍ 融点はＴＯｔｔＯ１ｉ装置を備えた開放毛細管中で測定
し、補正はしなかった。

殆んどの誘導体は溶融前に軟化、分解する。水用ａＳ中
の記号および略号はペプチド化学で一般に使用されてい
るものである（例えばＦｕｒ、　Ｊ。

Ｂｉｏｃｈｅｍｌ、　　１３８．９−３７　（１９８４
）を参照されたい）。

以下実施例に記載するその他の記号と略号は次のとおり
である。

＾ｃｏｌｌ・・・・・・・・・・・・氷酢酸＾Ｃ０Ｅｔ
・・・・・・・・・酢酸エチルｄｅｃ、・・・・・・・
・・・・・分　解ＤＣＣ・・・・・・・・・・・・ジシ
クロヘキシルカルボジイミドＤＣＩ：Ｕ・・・・・・・
・・・・・ジシクロへキシルウレアＤＨＡＰ・・・・・
・・・・・・・４−ジメチルアミノピリジンＤｌｒ・・
・・・・・・・・・・ジメチルホルムアミドＦＣＣ・・
・・・・・・・・・・エチルクロロホルメート［【２０
・・・・・・・・・ジエチルエーテルＥｔ０１１・・・
・・・・・・・・・エチルアルコール９５％ＨＯＢｔ・
・・・・・・・・・・・１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ールｉ−Ｐｒ２０・・・・・・ジイソプロピルエーテル
ｉ−ＰｒＯｔｌ・・・・・・・・・イソプロピルアルコ
ールＩＩ　Ｐ　Ｌ　Ｃ・・・・・・・・・・・・高速液
体クロロマドグラフィーＨ　ｅ　Ｏ　Ｉｆ・・・・・・
・・・・・・メチルアルコールＮＨＨ・・・・・・・・
・・・・Ｎ−メチルモルホリンＴｃｅ・・・・・・・・
・・・・２，　２．　２−トリクロロエチルＰ−Ｔｏｓ
−ＯＲ・・・・・・パラトルエンスルホン酸ＴＩＩＦ・
・・・・・・・・・・・・・・テトラヒドロフラン丁Ｌ
Ｃ・・・・・・・・・・・・ｉ１９ｍクロマトグラフィ
ー丈−匝−Ａ 製造 ステップ１　　Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＴｃｅ　　（　Ｉ　
）３、８５び（２２ミリモル）のＢｏｃ−Ｇｌｙ−叶と
３．　１６ｍ（３３ミリモル）の２．２．２−トリクロ
ルエタノールの［ＩＨｒ溶液を室温で１８時間、１．３
ｇ（１１ミリモル）のＤＨＡＰおよび４．９５９　（２
５ミリモル）のＤＣＣと反応させる。反応混合物はＤＣ
［Ｕから濾過して真空乾燥した。

粗生成物をＣＩ＋□０２で溶出する、シリカゲル（Ｈｅ
ｒｃｋ）　０．０４０−０．０６３ｍのカラムクロマド
グフィーにより′Ｍｔ！Ｊした。５．５ｇの化合物■（
収率８Ｇ％）を油状′Ｃ得た。Ｒ「。＝Ｏ．（３９。

ステップ２　　ＩＩα−　Ｈ−Ｇｌｙ−ＯＴｃｅ　　（
　ＩＴ　）３５、０！Ｊ　（１１１１．２ミリモル）の
Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＴｃｅ　（Ｉ　）を八ｃＯＩＩＩ　
Ｈ　Ｃ　１１飽和溶液３５０ｄに溶解した。室温で３０
分放置後、Ｂｏｃ除去を完了し、溶媒は３０℃真空下で
蒸発させた。２４．０９　（収率９ｏ％）の化合物■が
＾ＣＯ［ｔから得られた。ｍｐ　１９８−２０１℃（ｄ
ｅｃ、　）　：Ｒｆ　　＝０．７０、 ステップ３　　Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌ　−
０Ｔｃｅ　　（ＩＩ　）５００Ｉｌｔ１の無水ＴＨＦ中
３７．７ｇ（１１６，５０ミリモル）のＢｏｃ−Ａｓｐ
（ＯＢｚｌ）−０Ｈの溶液に１２．９ａｆ　（１１６，
５０ミリモル）のＮＨＨと１１．５ａ＋１！（１１６，
５０ミリモル）のＥＣＣ・を−１２℃の温度で逐次添加
した。この温度で２分間攪拌後、１００ａｌｔのＤＨＦ
中２８．３９　（１１６，５０ミリモル）の■α、　Ｈ
−Ｇｌｙ−ＯＴｃｅ　（Ｉｆ　）と１２．９ｄ　（１１
６，５０ミリモル）の８８８冷溶液を添加した。反応混
合物を一１２℃で１時間攪拌し、塩を戸別して真空蒸発
した。残渣をＡＣＯＥｔに溶解し、ＮａＣ１！飽和溶液
で数回洗浄した。有様層を無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥
し、び溶解し、ＣＨ２ｃｌ！２　／　ＨＯＯＨ９９：１
　テ溶出ｉ本シーＪカゲル（Ｈｅｒｃｋ）　０．０４０
−０．０Ｇ３　ｍ（７）カラムクロマトグラフィーによ
り蹟製した。溶媒の除去後、５１．１ｇ（収率８６％）
の化合物■が油状で得られた。

Ｒｆ、　＝０．７９：　Ｒｔ１＝１７．８分（１５分間
テ８０〜９０％　Ｂの直線勾配、次いで１０分間で均等
９０％Ｂ）ステップ４１１Ｃ４−Ｈ−八５Ｄ（ＯＢｚｌ
）−Ｇｌ　−０Ｔｃｅ　（ＩＶ）４５．５ｇ（８８゜９
０ミリモル）のＢｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ−
ＯＴｃｃ　（ｍ　）から出発し、ステップ２のように操
作して、化合物ＶＩ３９．２９　（収率９８％）が泡状
で得られた。Ｒｆ＾−０，６９ ステップ５　　Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−Ａｓｐ　
０Ｂｚｌ）−Ｇｌｙ−ＯＴｃａ（Ｖ） ２９．５ｇ（８７，４７ミリモル）のＢｏｃ−Ｇｌｕ（
ＯＢｚｌ　）−Ｏｆｆオヨｆｆ３９．２ｇ（８７，４７
ミＩＪ−Ｅ／Ｌ／）　（７）　ＩＩａｌ−Ｉｆ−Ａｓｐ
（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ−ＯＴｃｅ　　（ＩＶ　）から出
発し、ステップ３のように操作して、化合物Ｖ５２．０
９　（収率８１％）が油状で得られた。Ｒｆ、　＝０．
７１ステｙ　　６　　ＨＣＩ　−Ｈ−Ｇｌｕ　０８ｚｌ
）−Ａｓｐ（０８ｚｌ）−Ｇｌｙ−ＯＴＣｅ　　　（Ｖ
Ｔ） ３３．３ｇ（４５，５ミリモル）の８ｏｃ−Ｇｌｕ（０
８ｚｌ）−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ−Ｏｔｃｅ　　
（Ｖ　）から出発し、ステップ２のように操作して、化
合物（Ｖｌ　）　２９．５ｇ（収率９８％）が油状で得
られた。ＲｆＡ＝０．７９ステツプ７　　Ｚ−Ｌｅｕ−
Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ−八５ｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌ　−０Ｔ
ｃｅ　　（■） 無水ＴＨＦ１００ｍｌ！中１２．０ｇ（４５，１４ミリ
モル）ツアーＬｅｔｌ−０１１を含む溶液にＮ　Ｍ　Ｍ
　５．０ｄ　（４５，１４ミリモル）とＥＣＣ４，５ａ
ｅ（４５，１４ミリモル）を−１２℃の温度で連続添加
した。

この温度で２分間攪拌後、ＤＨＦ　８０ｄ中にｆトＧｌ
ｕ（ＯＢＺＩ）−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ−０Ｔｃ
ｅ　−ＨＣｌ（Ｖｌ　）　３０．１ｇ（４５，１４ミリ
モル）とＮＨＨ５，０１＃ｄ！（４５，１４ミリモル）
を含む低温溶液を添加した。

反応混合物を一１２℃で１時間攪拌し、塩から濾過し、
真空下で蒸発させた。残渣を＾ＣＯＦ　ｔに溶解し、０
．５Ｍクエン酸、０．５Ｍ　ＮａＨＣＯ３および水のＮ
ａＣｌ１飽和溶液で逐次数し洗浄した。有機層を無水Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で溶媒を除去した。化合物
■３Ｇ、７ｇ（収率９２％）を八ｃＱＥｔ／１−Ｐｒ２
０から得た。ｍ、ｐ、−１０９（軟化）〜１１２℃（ｄ
ｅｃ、　）　：［α］　”＝−１６，８°（ＣＩ、　Ｄ
ＨＦ）　：　ＲｆＢ＝　０．６９　：口 Ｒｔ３＝２６．５分（２０分間で７０〜９０％Ｂの直線
勾配、次いで１０分間で均等９０％Ｂ）。

ステップ８　　Ｚ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ　０Ｂｚｌ）−八５
ｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ−０１１（■） ＾Ｃｏ１１５００ｄおよび水２１５ｄ中Ｚ−Ｌｅｕ−Ｇ
ｌｕ（ＯＢｚｌ）−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ−ＯＴ
ｃＯ（■）　３１．６９　（３６，０ミリモル）を含む
溶液を室温で２０分間、亜鉛粉末３１．６ｇと反応サセ
、０．ＩＮＩＩＧ！、アセトンおよヒＥｔ２０　Ｆ洗浄
した。ハイフロス−パーセル（ｈｙｆｌｏ　５ｕｐｅｒ
ｃｃｌｌ）で反応混合物をｐｉ侵、溶媒を蒸発させ、残
渣を＾ｃＯＥｔに溶解して、０．５Ｍクエン酸のＮａＣ
１！飽和溶液および水で逐次数回洗浄した。有機層を無
水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。化
合物■２５．８ＳＪ（収率９６％）をＡｃ０Ｅｔ／１−
Ｐｒ２０から得た。ｍ、　ｐ、　＝　１５８−１６４℃
（ｄｅｃ、）　：［α］　２０＝　−１９，８°（ＣＩ
、　ＤＨＦ）　：　Ｒｆ８＝０．４８；口 Ｒｔ２＝１０．９分（２０分間で７０〜９０％Ｂの直線
勾配）ステップ９　　ｐ−Ｔｏｓ−０１１−Ｈ−１，ｅ
ｕ−ＯＢｚｌ　（ＩＸ）１０５ｍのベンジルアルコール
及び２００ｍの無水クロロホルム中１３．１２　ｇ（１
００ミリモル）　Ｉｆ−Ｌｅｕ−Ｏｌｌの懸濁液に、３
８．０ｇ（２００ミリモル）のｐ−Ｔｏｓ−ＯＨ・］１
２０を加え、この混合物を２５時間還流した。水よりも
濃い溶媒を用いる使用に適するように工夫したＤｅａｎ
　−５ｔａｒｋ分離器を用いて、生成した水（５，４ｒ
ｒｄｌ　）を集めた。冷却し、クロロホルムを蒸発させ
た後、５００ｄのＥｔ２０を用いて粉砕すると３７．４
６　ｇ（９５％の収率）の化合物ＩＸが得られた。

ｎ、ｐ、＝　１２４−１２６℃；［α］２°＝−３，０
”（Ｃ＝１．８００１１）　　；　Ｒｆ、、　−０，６
５：Ｒｔ２＝１６．７分（２０分間で１０〜６０％Ｂの
直線匂配）ステップ１０　　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−
ＯＢｚｌ　（Ｘ）２４０ｍの無水Ｔ　ＨＦ中４１．５２
９　（１５６，５ミリモル）　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨの
溶液に、温度−１２℃で１７．３６ｒＩｒ１（１５６，
５ミリモル）の８８１４と　１！ｉ、３６ａｅ　（１５
６，５ミリモル）のＦＣＣを連続して加えた。この４瓜
で２分間撹拌した侵、４８０ｄのＤＨＦ中６１．５２ｇ
（１５６，５ミリモル）　ｐ−Ｔｏｓ−Ｏｔｌ　−Ｉｆ
−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ　（ｒＸ　）と１７．３６　ｄ（１
５６，５ミリモル）　ＮＨＨの冷たい溶液を加えた。反
応混合物を一１２℃で１時間撹拌し、次いで塩から口過
し真空中で蒸発した。残漬をＡＣＯ［ｔに溶かし、０．
５Ｍのクエン酸、　　０．５ＭのＮａ１ｌＣ０３おにび
水のＨａα飽和溶液で数回連続的に洗浄した。有機層を
無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空中で除去した
。

ＡＣＯＥｔ　／軽油から６ＬＪ　（９４，１％収率）の
化合物Ｘが得られた。ｍ、　Ｉ）、　＝　８４−８７℃
；［α］＝−２２，０”　　（ＣＩ、　Ｈｅ’ｌｌ）　
　：Ｒｆ８＝０．７０：Ｒｔ４＝１１．０分（１５分間
で９０％Ｂの等濃度）ステップ１１！１α−Ｈ−Ｐｈｅ
−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ　（ＸＩ）３２．０ｇ（６８，３ミ
リモル）のＢｏｃ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ（Ｘ）を
、ＡｃＯＨ中■ａノ飽和溶液３２０１１Ｉｉ！に溶かし
た。３０分侵、Ｂｏｃ除去を室温で完了し、３０℃で真
空下で溶媒を蒸発させた。

ＡｃＯ［ｔから２６．０ｇ（９４％収率）の化合物ＸＩ
Ｉｆｉ得られた。ｍ、ｐ、＝　　１５８〜１６０℃；［
α］２°＝　−１７，５°　（ＣＩ、　Ｈｅ’ｌｌ）　
：ＲｆＡ＝　０．７２　：　Ｒｔ３＝　１３．８分（２
０分間で６０〜９０％　Ｂの直線匂配） ステップ１２　　Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｐｈｃ−Ｌｅ
ｕ−ＯＢｚｌ　　（ＸＩ）２４．３７ｇ（６４，１ミリ
モル）のｌｌＣｌ　φ１Ｉ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ
（Ｘｌ）から出発し、ステップ１０のように操作して、
Ａｃ０Ｅｔ　／Ｉｔ２０から１１２．０１ｇ（８９，７
％収率）の化合物ＸＩを得た。ｍ、ｐ、＝　１２０〜１
２３℃；［α］２°＝−２８，８°　（Ｃ１，Ｈｅ’１
１）　：口 ＩｆＢ＝　０．６２　；　Ｒ１３＝　２１．０分（３０
分間で９０％　Ｂの等濃度） ステップ１３■α−Ｈ−Ｌ　ｓ（Ｚ　−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ
−ＯＢｚｌ　　（ＸＩ）４１．９６ｇ（５７，４ミリモ
ル）のＢｏｃ−Ｌｙｓ（２）−Ｐｈｅ−Ｌａｕ−ＯＢｚ
ｌ　（ＸＩ　）から出発し、ステップ１１のように操作
して、Ｈｅ’ｌｌ／八Ｃ０Ｅｔへら３６．８２ｇ（９（
１，１％の収率）の化合物■を得た。ｍ、ｐ、＝　　１
８７〜１９１℃；［α］２°＝−６．３°　（ＣＩ、　
Ｈｅ’ｌｌ）　；Ｒｆ　　＝　０．６１　：　Ｒｔ３＝
　１１．０分（２０分間で９０％　Ｂの等ｍ度） ステップ１４　　Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−Ｌ　ｓ（７−Ｐｈｅ
−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ　　ＸｒＶＢｏｃ−Ｐｒｏ−０１１
１，０８ｇ（５ミリモル）と１ｌｃｊ！　−トＬｙｓ（
Ｚ）−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ　　（Ｘｉ）　３．３
４ｇ（５ミリモル）から出発し、ステップ１０のように
操作して、３．７５ｇ（収率９０％）の化合物ＸＩＶが
Ａｃ０Ｅｔ／１−Ｐｒ２０から得られた。ｒａ、　ｐ、
　＝１２４〜８℃；［α］ル’＝−４７．９゜（ＣＩ、
　Ｈｅ叶）　　：ｒ＋ｒ　　−０，６４：Ｒｔ２＝１９
．４分（２０分間で８０〜９０％の直線勾配、次いで５
分間で均等９０％Ｂ） ステップ１５　　ＨＣＩ　−ｔｌ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ　Ｚ
　−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ（ＸＶ） Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＯＢ
ｚｌ　（ＸＩＶ）　３．７５ｇ（４，５ミリモル）から
出発し、ステップ２のように操作して、化合物ＸＶ　３
．２９　（収率９１％）がＨｅ’ｌｌ／ＡｃｏｌＥｔか
ら得られた。ｍ、　ｐ、　＝　１００−１０３℃：［（
Ｚ］　　−３３，８’　　（ＣＩ、　Ｈｅ’ｌｌ）　：
ＲｆＡ＝０．５８：Ｒｔ２＝７．５分く２０分間で８０
〜９０％＆の直線勾配）ＤＨＦ　　１５０　７　中Ｚ−
Ｌｅｕ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇ
ｌｙ−ＯＨ（■）　２６．６９　（３５，６ミ、リモル
）とＨＣｉ！　−Ｈ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（７）−Ｐｈｅ−
Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ　（ＸＶ）２７．２ｇ（３５，６ミリ
モル）を含む溶液を室温で４時開ＤＣＣ８，２！／　（
３９，２ミリモル）、無水＋１ｏ［１ｔ　５．３ｇ（３
９，２ミリ［ル）　、　Ｎ）１８４．０　Ｉｌｉ！（３
５，６ミリモル）およびＤ　Ｍ　Ａ　Ｐｏ、４５ｇ（３
，５６ミリモル）と反応させた。反応混合物を口Ｃ［Ｕ
からＰ別し、小容量に漠縮した。冷たいクエン酸水溶液
の滴下により生成物を沈澱させ、３９．５ｇ（収率７７
％）の化合物ｘ■がＤＨＦ／Ｍｅ０１１から得られた。

ｍ、ｐ、＝１７９−８２℃（ｄｅｃ、　）　　：［α］
６°＝３５．５°（ＣＩ、　ＤＨＦ）　；　Ｒｆ８＝　
０．５０　：Ｒｔ４＝１６．１分（２０分間で均等１０
０％Ｂ）＾ｃａｌｌ　３３０−およびＨｅ’ｌｌ　３３
Ｏｄ中に　Ｚ−Ｌｃｕ　−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−Ａｓｐ
（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（１）−Ｐｈｅ
−１，ｅｕ−ＯＢｚｌ（ＸＶＩ）　３１．５５Ｊ　（２
１，６ミリモル）を含む溶液を室温で２０分間、ヂャコ
ール上１０％バラジウ１．，２５．８’Ｊ、ギ酸１３．
３ｄおよび８８８３８．３ｍと反応させた。バイア０ス
ーパーセルで反応混合物を濾過後、溶媒を蒸発させ化合
物（ＸＶＩ）　１９．６ｇ（収率９８％）を得た。ＩＩ
ｌ、　ｐ、−２０６−２１０℃（ｄｅｃ、　）　：［α
］２°−−４４．７°　（ＣＩ、　　Ａｃ０Ｈ）　　：
　Ｒｔ２＝１２．０分（２０分間で１０〜６０％Ｂの直
線勾配）化合物Ｘ■１９．５ｇ（２１，４ミリモル）を
１８−ＨＣＩ！５８、５１！ｉに溶解し、溶液を蒸発さ
Ｕ残渣を得た。化合物Ｘ■２０．６ｇ（収率９γ、２％
）を＾ｃＯＨ／　Ｅｔ２０から得た。ａ＋、ｐ、＝１０
８℃（軟化）〜１６０℃（ｄｅＣ，）　：［（Ｘ　］　
３’＝　−５７，６°（ｃｏ、５．　Ｈｅ’ｌｌ）　：
　ｌ１１２＝　１２．０分（２０分間で１０〜６０％Ｂ
の直線勾配）−９；

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式Ａ Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ
   −Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＯＨ（Ａ）のペプチド又はその医薬
   上許容可能な塩の製造方法であつて、 一般式Ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｂ） （式中、Ｘはアミノ保護基であり、ＹとＹ’はそれぞれ
   任意であってカルボキシ保護基を示し、Ｋはヒドロキシ
   又はヒドラジド基である）の化合物を一般式Ｃ Ｈ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｑ（Ｃ）（式中
   、Ｗはアミノ保護基であり、Ｑはカルボキシ保護基又は
   ヒドロキシ基を示す）の化合物と縮合し、得られた一般
   式Ｄ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｄ） （式中、Ｘ、Ｙ、Ｙ’、ＷおよびＱは上記と同じ）の化
   合物の脱保護を行い、所望により得られた式Ａのペプチ
   ドをその医薬上許容可能な塩に転換することを特徴とす
   る方法。
2. （２）ＹとＹ’の両方の基が存在して同じカルボキシ保
   護基を形成し、Ｑがカルボキシ保護基を示し、Ｋがヒド
   ロキシ基を示す特許請求の範囲第１項に記載の方法。
3. （３）得られた式Ａのペプチド又はその医薬上許容可能
   な塩を更に医薬上許容可能なキャリア又は希釈剤と配合
   することを特徴とする特許請求の範囲第１項又は第２項
   に記載の方法。
4. （４）式VI Ｚ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）
   −Ｇｌｙ−ＯＴｃｅ（VI）の化合物を亜鉛粉末で処理す
   ることにより式Ｂ▲数式、化学式、表等があります▼（
   Ｂ） （式中、ＸはＺであり、ＹとＹ’はＯＢｚｌであり、Ｋ
   はヒドロキシ基である）の化合物を得ることを特徴とす
   る特許請求の範囲第１項に記載の方法。