JPS59108759A - スルフアモイル安息香酸誘導体およびそれを有効成分として含有する治療用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗高血圧作用を有する新規なスルファモイル安
息香酸誘導体に関するもので群しくは一般式 （式中、拘は低級アルキル基、アルケニル基、アルキニ
ル基、アシル基、ハロケン置換アルキル基又はヒドロキ
ン置換アルキル基を、Ｒ２およびＲ３は同一でも異って
いてもよく、水素原子、低級アルキル、アルコキシ基、
ニトロ基又ハハロケン原子を表わす。）で表わされるス
ルノアモイル安息香酸誘導体に関するものである。本発
明化合物は文献未載の新規物質であって、血圧降下作用
を崩する有用な物質である。

従来、スルファモイル安息香酸誘導体か利尿降圧剤とし
ての作用を有することはよく知られてお夕、例えば、Ｊ
ｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍ
ｉｓ−１１゛ｙ・１５巻・７９〜８ろ頁・１９７２年な
吉に詳しく記載されている。しかしスルファモイル安息
香酸誘導体（弓５、その強い利尿作用に伴い棹々の副作
用、例えに、（Ｉｔカリウム血症、ｍＹｔ糖能の低下お
よび高尿酸血症なとの症状が現れるため、副作用の低減
が強く望捷れている。

本発明化合物にや−や類似した化学構造を有するものと
しては次式の化合物 で表わされる化合物（式中、又はフェニル基又は置換基
を有するフェニル基などを、Ｙはアルキル基又は／ルケ
ニル基なとを表わす。）が米国特許４、２５８．０５９
に記載されている。しかしくＩＩ）式の化合物は、強い
利尿作用を有しており、前述のような副作用の発現か考
えられる。捷だ、ＡｒｚｎｅｉｒｎｉＨ−ｃｌ　Ｆｏｒ
ｓｃｈｏｎｇ＊　１ろ巻−２６９〜：２８Ｄ頁−１９６
３年には次式の化合物 で表わされる化合物が記載されているが、ラットに１１
７１９　／　Ｆ、りの投力儀でオＵ尿効果のあることが
示されてお、り、（ｎ）式の化合物と同様に前述のよう
な副作用の発現か懸念される。このため利尿作用を伴わ
ない降圧剤の山川が望まれている。

本発明者らは、そのような薬剤を得るために鋭意検、Ｎ
を続けた結果、驚くべきことに、（１）式の水元り腎ヒ
合・′吻、すなわち、２，４−７クロロー５−スルツブ
モイル安息香酸のフェニルヒドラ／ノド誘導体（１１、
強い降圧作用を示すとともに、はとんとあるいは全く利
尿作用を示さないことを見出し本発明を完成した。

本発明のスルファモイル安息香酸誘導体について、さら
（Ｃ詳細な説明を加えれば、前記一般式（＋）の置換基
−Ｒ工の低級アルキル基としては、メチル基、工ｆルｇ
、ｎ−プロピル基、１ｓｏ−プロピル基、■］−ブチル
基、１ｓｏ−ブチル基、５Ｃｃ−ブチル基又はｔｃｒｔ
−ブチル基などを、アルケニル基としては、アリル基又
はブテニル基などをアルギニル基としてｄ：、プロパキ
ル基を、アシル基としては、アセチル基、トリフルオロ
アセチル基又はグロピオニル基などを、ハロゲン置換ア
ルキル基としては、２，２−／クロルエチル給、２．２
．２−）リクロルエチル基又は２．２．２−　トリフル
オロアチル基などを、ヒドロキン置換アルキル基として
は、２−ヒドロキノエチル基又は５−ヒドロキンプロピ
ル基などを挙けることができる。ｔ６゛換基Ｒ２および
Ｒ３の低級アルキル基としては、メチル基又（はエチル
基などを、アルコキシ基としては、メトキシ基又は工ｌ
・キノ基なとを、）・ロケン原子としては、塩素原子、
臭素原子又はフッ素原子などを挙けることかできる。

而してこれらの誘導体としては、具体的につぎのものが
含せれる。

２−　（２，４−／クロロー５−スルファモイルベ’／
７Ｅル）−１−フェニル−１−メチルヒドラジン、２−
（２，４−／クロロー５−スルファモイルベンソイル）
−１−フェニル−１−エチルヒトランン、１−ｎ−ブチ
ル−２−（２，４−７クロロー５−スルファモイルベン
ソイル）−１−フェニルヒドラジン、１−アリル−２−
（２，４−シクロロー５−スルファモイルベンソイル）
−１−−ｙ工二ルヒドラ／ン、１−（２−ブテニル）−
２−（２゜４−−−　／／ロロー５−スルファモイルベ
ンソイル）−１−−フェニルヒドラジン、２−（２，４
−シクロｃｒ　／エニルー　５−スルファモイルベンソ
イル）−１−フェニル−１−プロパキルヒドラー／ン、
１−アセブール−２−（２，４−７クロロー５−スルフ
ァモイルヘンソイル）−１−フェニルヒト−ｆｙ　シン
、２−　（２，４−／クロロー５−スルファモイルー＼
ンソイル）−１−フェニル−１−１−ＩＪフルオロアセ
ブールヒドラ７ン、２−（２，４−７クロロー５−スル
フ１モイ）Ｉｙベヘンイル）−１−フェニル−１＝プロ
ピオニルヒドラジン、２−　（２，４−シ／ロロー５−
スルンアモイルベンゾイル）−１−（２，２゜２−トリ
クロルエチル）−１−フェニルヒドラジン、２−　（２
，４−７＞クロロ−５−スルファモイルベンゾイル）−
１−（２，２，２−）リフルオロエチル）−１−フェニ
ルヒドラジン、２−（２，４−ゾクＣ７Ｄ　　５−スル
ファモイルベンソイル）−１−（２−ヒドロキノエチル
）−１−フェニルヒドラジン、２−　（２，４−７クロ
ロー５−スルファモイルベンソイル）−１−（ろ−ヒド
ロキシプロピル）−１−フェニルヒドラジン、２−（２
，４−７クロロー５−スルファモイルベンゾイル）−１
−メチル−１−（４−ノドキシフェニル）ヒドラジン、
２−（２，４−７クロロー　５−スルファモイルベンソ
イル）−１−メチル−１−（４−ニトロフェニル）ヒド
ラジン、２−（２，４−シクロロー５−スルファモイル
ヘンソイル）−１−メチル−１−（４−クロロフェニル
）ヒドラジン、２−’（２，４−７クロロフエニルー５
−スルファモイルベンゾイル）−１−ｉｓｏ−プロピル
−１−フェニルヒドラジン、２−（２，ｉ−７クロロー
５−スルファモイルヘンソイル）−１−メチル−１−（
２−メチルフェニル）ヒドラジン、２−（２，４−７ク
ロロー５−スルファモイルベンゾイル）−ｉ　−）−ｙ
−ルー１−（６−メチルフェニル）ヒドラジン、２−（
２、４−７クロロー５−スルファモイルベンゾイル）−
１−メチル−１−（４−メチルフェニル）ヒドラ７ン、
２−（２，４−ジクロロ−５−スルファモイルベンゾイ
ル）−１−メチル−１−（４−エチルフェニル）ヒドラ
ジン、２−（２，４−シクロロー５−スルファモイルベ
ンソイル）−１−エチル−１−（４−メトギンフェニル
）ヒドラジン、２−（２，４−７クロロー５−スルファ
モイルベンゾイル）−１−メチル−１−（３，４−シメ
トキシフ５ｒニル）ヒドラジン、２−（２，４−ジクロ
ロ−５−スルファモイルベンソイル）−１−（４−エト
ギンフェニル）−づ−メチルヒドラシン、２−（２，４
−フクロロー５−スルファモイルベンソイル）−１−エ
チル−１−１−（４−ニトロフェニル）ヒドラジン、２
−（’２．４−ジクロロー５−スルファモイルベンゾイ
ル）−１−（４−クロロフェニル）−１−エチルヒドラ
ジン、２−（２，４−／クロロー５−スルファモイルベ
ンソイル）−１−エチル−１−（２−メチルフェニル）
ヒドラジン、２−　（２，４−−／りａ　ｏ−５−スル
ファモイルベンソイル）−１−エチル−１−（６−メチ
ルフェニル）ヒドラジン、２−（２，，４−シクロロー
５−スルファモイルヘンソイル）−１−エチル−１−（
４−メチルフェニル）ヒドラジン。

本発明のスルファモイル安息香酸誘導体は、例えは次に
示す（１）又は（２）式の方法によって製造できる。

３ ■　　　　　　　　　　　（Ｖ） 且３ （Ｖｌ）　　　　　　　　　　　　　（［）。Ｖ）　　
　　　　（Ｘ）”。

ハ３ （＋） −１−記の反応式に２けるＲよ＋Ｒ２およびＲ３は前記
と同じ意味を表わし、Ｚはハロゲン原子を表わす。

反応式（１）では、例えば、Ｂｅｒｉｃｈｔｅ　、　９
９巻。

３２８〜口５２頁・１９６６年などに記載された方法を
８考に製造したΦつ式の化合物と（Ｖ）式の化合物とを
酸結合剤の存在下に縮合して、（ＶＤ式の化合物を製造
し、得られた０巾式の化合物と（ＶｌＤ式の化合物とを
反応させることによって、本発明化合物（１）を製造す
ることができる。捷だ、本発明化合物（１）を製造する
もう１つの方法は、反応式（２）に示したように、ペン
セン核および窒素原子に置換基を有するアニリン誘導体
（Ｖｌｌ）のニトロン化によって、叡）式の化合物を得
、これを還元して■式の化合物を得る。つきに反応式（
１）と同じように、（ＩＶ）式と００式の化合物を酸結
合剤の存在下に縮合して、本発明化合物（１）を製造す
ることができる。

このような本発明化合物（１）およびその生理的に許容
される塩類は、補元動物の高血圧症の治療に有用である
ばかりか、一般の利尿剤にみられる前述の低カリウム血
症、耐糖能の低下々どの副作用の発現がきわめて低いこ
とが予測され、そのうえ、抗高血圧作用の発現が穏和で
あシ、かつ持続時間が長いことから、臨床適応上の確実
な高血圧の治療が期悄できる。

不発［す］化合物を薬剤として用いる場合、その投与形
態は経１］投与か好ましい投与方法であるが、皮下、筋
肉内、静脈内、腹腔内、直腸内の非経口重役−り方法で
も投与することができ、それぞれの方法に適した種々の
剤型に製剤することかできる。

例えは、本発明化合′吻およびその塩類はそれ自体ある
いＧづ、薬学的に許容される賦形剤、担体、結合剤、安
定剤、希釈剤、香味料などの無毒性の補剤と混合し製剤
することができる。これらの薬剤は経１］的に投与する
場合には錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、／ロノプ剤
、エリキシル剤、寸だ非経口的に投与する場合には注射
用製剤、あるいは平削に製剤することができ、安全に高
血圧治療薬として使用することができる。

人に対する投与創は患者の状態、年令、投与方法によっ
ても異なるが経口投与では１日０１〜ｉｏ。

ｍ９／に７体重、望寸しくけ１日約１〜ｓ　ｏ　ｍｇ／
に４体重が適当であり、非経ロ投力量は１日０．０５〜
５０ｍ９／Ｋｑ体重、望ましくは１日約０．１〜１０　
ｍｇ　／　Ｋｇ体重が適呉である。上記投、−！：ｊ量
は１日１回もしくはその量を２〜４回に分割投与するこ
とができる。

次に実施例によって本発明を更に詳細に説明する。

実施例１ ２−（２，４−シクロロー５−スルファモイルベンゾイ
ル）−１〜メチル−１−フェニルヒドラノン １−メチル−１−フェニルヒドラノン０．７６　′？お
よびトリエチルアミン０．８６ｍ１をテトラヒドロフラ
ンに溶解し、水冷下に２．４−ジクロロ−５−スルファ
モイルベンゾイルクロライド２　？　ヲ少りずつ加えた
。反応終了後、不溶物を沢去し、ｒ液を濃縮したのち精
製して２−（２，４−シクロロー５−スルノアモイルヘ
ンジイル）−１−メチル−１−フェニルヒドラジン２３
ｆｌｔ得ｋ。

融点１８５〜１８７℃。別吐δＤＭＳ　０−ｄ６　　＝
　ｓ２３　＜　３　＋ＬＭＳ Ｓ）、６．６〜７．３　（５Ｈ，ｍ）　、、　７．８４
　（２Ｈ，Ｓ）　、７．９６　（１Ｈ，Ｓ）、８．０６
　（Ｉ　Ｈ，Ｓ）　、１　ｏ６７（１Ｈ，Ｓ）実施例２ ２−（２，４−／クロロー５−スルファモイルベンソイ
ル）−１−エチ・ルー　１−フェニルヒドラジン １−エチル−１−フェニルヒドラジン０８５７およびｌ
・リエチルアミン０．８６　ａｌをテトラヒドロフラン
に溶解し、水冷下に２，４〜ノクロロ−５−スルファモ
イルベンゾイルクロライド２７を少しずつ加えた。以下
、実施例１と同様に処理して、２−（２，４−一／クロ
ロー５−スルノアモイルヘンソイル）−１−エチル−１
−フェニルヒドラジン２１ＤＭＳＯ−ｄ６　　。

７を得た。融点１５８〜１６０℃、ＮＭＲδ１Ｍ８゜１
２ろ（ろＨ，ｔ）　　、’　３．６１　（２Ｈ，ｙ）　
　、６．６〜７ろ（５Ｂ（、ｍ）　　、７．８５（２Ｈ
，Ｓ）　、７．９８（ＩＨ，Ｓ）　、８．０４（１Ｈ，
Ｓ）　、１０．５０（Ｈ（。

Ｓ） 実施例６ ２−　（２，４−／クロロー５−スルファモイルベンソ
イル）−１−アリル−１−フェニルヒドラジン ２−（２，４−シクロロー５−スルファモイルベンゾイ
ル）−１−フェニルヒドラジン４６２７およびアリルブ
ロマイド２６７をジメチルホルムアミドに溶解し、９５
〜１００℃で加熱した。反応終了後、溶媒を留去し、カ
ラムクロマトで精製して、２−（２，４−ジクロロ−５
−スルファモイルヘン：　４．２［］（２Ｈ，ｄ）　、
５．２６（ＩＨ，ｄ）　、５．３８（ＩＨ，ｄ）　、５
．８〜６．２　（Ｉ　Ｈ，ｍ）　、、　６．７〜７．２
　（３Ｈ，ｍ）　、７．１〜７．３　（２Ｈ，ｍ）、７
．８５（２Ｉ（Ｓ）　、、　７．９７　（ＩＨ，Ｓ）　
、８．０５（ＩＨ，Ｓ）　、１０．６１　（ＩＨ，Ｓ）
。

実施例４ ２−（２，４−）クロロ−５−スルファモイルベンソイ
ル）−１−エチル−１−（２−メチルフェニル）ヒドラ
ゾン （１）２−メチル−Ｎ−エチル−Ｎ−ニトロノアニリン 濃塩酸４．６　ｙｎｅと水２ｒｎｌｉを混合して氷冷し
、この中へ２−メチルーエく一エチルアニリン６２７を
加えた。ついで７０℃で亜硝酸すｌ−１）ラムろ９７の
水溶液を加えた。反応終了後、エーテル抽出してｔ古製
し、２−メチル−１〈−エチル−Ｎ−二トロソアニリン
５３７を得た。

（２）１−エチル−１−（２−メチルフェニル）ヒドラ
ジン リチウムアルミニウムハイドライド２７６りをエーテル
にけんた＜シ、水冷下２−メチル−Ｎ−エチル−１寸−
二トロソアニリン７４２のエーテル溶液を加えた。添加
後、室温で撹拌して反応させた。

反応後、常法によって後処理して精製し、１−エチル−
１−（２−メチルフェニル）ヒドラジン６２７を得だ。

（ろ）２−（２，４−シクロロー５−スルファモイルベ
ンソイル）−１−エチル−１−（２−メチルフェニル）
ヒドラジン １−エチル−１−（２−メチルフェニル）ヒドラ７ン１
８７およびｌ・リエチルアミン１２７をテトラヒドロフ
ランに溶解し、水冷下に、２．４−／クロロー５−スル
ファモイルベンソイルクロライド２９７のテトラヒドロ
フラン溶液を加えた。以下、実施例１と同様に処理して
、２，４−ジクロロ−５−スルファモイルベンゾイル）
−１−エチル−１−（２−メチルフェニル）ヒドラジン
２８１　ｉ７を得た。

ＤＭＳＯ−ｄ６　　：　ｉｌｉ　（ろＨ９融点２２７〜
２２８℃、ＮＭＲδＴＭＳｔ）　、２ろ６　（３Ｈ，Ｓ
）　　、３．２３　（２Ｈ，ｙ）　　、、　　６．９〜
７．５　（４Ｈ，ｍ）　　、７６０（１Ｈ，Ｓ）　、７
．８０（ＩＨ，Ｓ）　’、　７．９０（２Ｈ，Ｓ）　、
１ｏ１ｓ（ＩＨ，Ｓ）、。

実施例１〜４とほぼ同じ方法で合成した化合物を表１に
示した。

次に本発明のスルファモイル安息香酸誘導体の薬理効果
を下記の試験例により示す。

試験例１ ＤＯＣＡ／生理食塩生理面塩液高血圧症ラット降圧作用
：　Ｈ，５ｅｌｙｅβＥ、Ｈａｌ　ｌおよびＥ、Ｍ、Ｒ
ｏｗｌｅ−ｙ、　Ｃａｎａｄｉａｎ　Ｍｅｄｉｃａｌ　
Ａｓ５ｏｃｉａｔｉｏｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ。

４９巻、８８頁、　　１９４３年に記載された方法に準
じて、、ＤＯＣＡ／生理食塩生理面塩液高血圧症ラット
た。すなわち、雄性５週令、体重１００〜１２０２のＷ
ｉｓｔａｒ系ラットの左側腎ＩＩｌ＆をエーテル麻酔下
に摘出した。以後、飲料水として１係食塩溶液を飲水恣
せ、ｋ週１回デオキシコルチコステロンアセテートを１
０　ｍ９／　Ｋｐの用量で皮下投与した。４〜６週間後
、これらのラットは高血圧を生じる。

血圧測定は、Ｍ、（）ｅｒｏｌｄおよびＨ，Ｔｓｈｉｓ
ｋｙ、　Ａ−ｒｚｎｅｉｒｎｉｔｌ、ｅｌｆｏｒｓｈｕ
ｎｇ、　　１８巻、　１２８５頁。

１９６８年に記載された方法によシ、ラット尾動脈から
収縮期圧を間接的にｗ＋ｗエレクトロニック社ＢＰレコ
ーダー８００２型および８００５型を用いて行った。全
ての測定前にラットを高温環境（４５±２℃）中に置き
血圧を測定した。収縮期圧が１７０、ｎｍＨ？　より高
いＤＯＣＡ　／生理食塩液高血圧症ラット（１５〜１７
週令）を１群６〜４匹ず”つ用イタ。化合物は０２チカ
ルホキシメチルセルロース溶液でけんだくして３ｏｍｇ
／Ｋｑの用量でラットに１日１回、５日間経口投力した
。血圧測定は化合物投与前と投与開始１．３および５日
日の化合物投与４時間後に実施した。

結果は表２に示す通シであった。

試！倹例２ ラットにおける利尿作用： 山本研二部、薬効の評価１、薬理試１験法（ト）津田恭
介、野上寿編Ｐｉ０７１地人書館（１９７１）に記載さ
れた方法に準じてスルファモイル安息香酸誘導体のラッ
トにおける利尿作用の有無を調へた。すなわち、雄性７
週令ＳＤ系ラットを１群５匹使用した。実験に用いるラ
ットは、実験前日より２０時間絶食し、実験日に（は化
合物投与前２時間より飲料水も与えなかった。

化合物は生理食塩液に懸濁し、１００　ｍ９／　ｉ（７
の用量で経口投−リ１／こ。なお投−り容量（は２５罰
／にりとし／ζ。

経「］投島後、ラットを個別に代謝ケ−７に入れ、投ｉ
ｊ後５時間剤での排尿量を測定した。標準化合物として
第１１尿薬フロセミドを使用し、５０ｍｇ／に９の用量
で経Ｌｌ投与して、上記化合物の利尿作用の程度を標準
化合物と比較した。

結果はＴａｂｌｃ２に示す通りであり利尿作用の程度は
以下の基準に従った。

一：利尿作用が認められない化舒物。

±：第１ｊ尿作用を認めるかその程度が軽微な化合物。

−１−：標準化合物と同等の利尿作用を認めた化合物。

表２

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 （式中、Ｒ□は低級アルキル基、アルケニル基、アルギ
   ニル基、アシル基、）・ロゲン置換アルキル基又はヒド
   ロキシ置換アルキル基を、Ｒ３およびＲ３は同一でも異
   っていてもよく、水素原子、低級アルキル基、アルコキ
   シ基、ニトロ基又はノ＼ロゲン原子を表わす。）で表わ
   されるスルファモイル安息香酸誘導体。
2. （２）一般式 （式中、、Ｒ，は低級アルキル基、アルケニル基、アル
   キニル基、アシル基、ハロケン置換アルキル基又はヒド
   ロキシ置換アルキル基を、Ｒ２およびＲ３は同一でも異
   っていてもよく、水素原子、低級アルキル基、アルコキ
   シ基、ニトロ基又はハロゲン原子を表わす。）で表わさ
   れるスルファモイル安息香酸誘導体を有効成分として含
   有する高血圧治療用組成物。