JPH0340021B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は抗高血圧作用を有する新規なスルフア
モイル安息香酸誘導体に関するもので、詳しくは
一般式 （式中、R₁は低級アルキル基、アルケニル基、
アルキニル基、アシル基、ハロゲン置換アルキル
基又はヒドロキシ置換アルキル基を、R₂および
R₃は同一でも異つていてもよく、水素原子、低
級アルキル、アルコキシ基、ニトロ基又はハロゲ
ン原子を表わす。）で表わされるスルフアモイル
安息香酸誘導体に関するものである。本発明化合
物は文献未載の新規物質であつて、血圧降下作用
を有する有用な物質である。 従来、スルフアモイル安息香酸誘導体が利尿降
圧剤としての作用を有することはよく知られてお
り、例えば、Journal of Medicinal
Chemistry・15巻・79〜83頁・1972年などに詳し
く記載されている。しかしスルフアモイル安息香
酸誘導体は、その強い利尿作用に伴い種々の副作
用、例えば低カリウム血症、耐糖能の低下および
高尿酸血症などの症状が現れるため、副作用の低
減が強く望まれている。 本発明化合物にやや類似した化学構造を有する
ものとしては次式の化合物 で表わされる化合物（式中、Ｘはフエニル基又は
置換基を有するフエニル基などを、Ｙはアルキル
基又はアルケニル基などを表わす。）が米国特許
4258059に記載されている。しかし（）式の化
合物は、強い利尿作用を有しており、前述のよう
な副作用の発現が考えられる。また、
Arzneimittel Forschung・13巻・269〜280頁・
1963年には次式の化合物 で表わされる化合物が記載されているが、ラツト
に１mg／Kgの投与量で利尿効果のあることが示さ
れており、（）式の化合物と同様に前述のよう
な副作用の発現が懸念される。このため利尿作用
を伴わない降圧剤の出現が望まれている。 本発明者らは、そのような薬剤を得るために鋭
意検討を続けた結果、驚くべきことに、（）式
の本発明化合物、すなわち、２，４−ジクロロ−
５−スルフアモイル安息香酸のフエニルヒドラジ
ツド誘導体は、強い降圧作用を示すとともに、ほ
とんどあるいは全く利尿作用を示さないことを見
出し本発明を完成した。 本発明のスルフアモイル安息香酸誘導体につい
て、さらに詳細な説明を加えれば、前記一般式
（）の置換基R₁の低級アルキル基としては、メ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、iso−プロ
ピル基、ｎ−ブチル基、iso−ブチル基、sec−ブ
チル基又はtert−ブチル基などを、アルケニル基
としては、アリル基又はブテニル基などをアルキ
ニル基としては、プロパギル基を、アシル基とし
ては、アセチル基、トリフルオロアセチル基又は
プロピオニル基などを、ハロゲン置換アルキル基
としては、２，２−ジクロルエチル基、２，２，
２−トリクロルエチル基又は２，２，２−トリフ
ルオロエチル基などを、ヒドロキシ置換アルキル
基としては、２−ヒドロキシエチル基又は３−ヒ
ドロキシプロピル基などを挙げることができる。
置換基R₂およびR₃の低級アルキル基としては、
メチル基又はエチル基などを、アルコキシ基とし
ては、メトキシ基又はエトキシ基などを、ハロゲ
ン原子としては、塩素原子、臭素原子又はフツ素
原子などを挙げることができる。 而してこれらの誘導体としては、具体的につぎ
のものが含まれる。 ２−（２，４−ジクロロ−５−スルフアモイル
ベンゾイル）−１−フエニル−１−メチルヒドラ
ジン、２−（２，４−ジクロロ−５−スルフアモ
イルベンゾイル）−１−フエニル−１−エチルヒ
ドラジン、１−ｎ−ブチル−２−（２，４−ジク
ロロ−５−スルフアモイルベンゾイル）−１−フ
エニルヒドラジン、１−アリル−２−（２，４−
ジクロロ−５−スルフアモイルベンゾイル）−１
−フエニルヒドラジン、１−（２−ブテニル）−２
−（２，４−ジクロロ−５−スルフアモイルベン
ゾイル）−１−フエニルヒドラジン、２−（２，４
−ジクロロフエニル−５−スルフアモイルベンゾ
イル）−１−フエニル−１−プロパギルヒドラジ
ン、１−アセチル−２−（２，４−ジクロロ−５
−スルフアモイルベンゾイル）−１−フエニルヒ
ドラジン、２−（２，４−ジクロロ−５−スルフ
アモイルベンゾイル）−１−フエニル−１−トリ
フルオロアセチルヒドラジン、２−（２，４−ジ
クロロ−５−スルフアモイルベンゾイル）−１−
フエニル−１−プロピオニルヒドラジン、２−
（２，４−ジクロロ−５−スルフアモイルベンゾ
イル）−１−（２，２，２−トリクロルエチル）−
１−フエニルヒドラジン、２−（２，４−ジクロ
ロ−５−スルフアモイルベンゾイル）−１−（２，
２，２−トリフルオロエチル）−１−フエニルヒ
ドラジン、２−（２，４−ジクロロ−５−スルフ
アモイルベンゾイル）−１−（２−ヒドロキシエチ
ル）−１−フエニルヒドラジン、２−（２，４−ジ
クロロ−５−スルフアモイルベンゾイル）−１−
（３−ヒドロキシプロピル）−１−フエニルヒドラ
ジン、２−（２，４−ジクロロ−５−スルフアモ
イルベンゾイル）−１−メチル−１−（４−メトキ
シフエニル）ヒドラジン、２−（２，４−ジクロ
ロ−５−スルフアモイルベンゾイル）−１−メチ
ル−１−（４−ニトロフエニル）ヒドラジン、２
−（２，４−ジクロロ−５−スルフアモイルベン
ゾイル）−１−メチル−１−（４−クロロフエニ
ル）ヒドラジン、２−（２，４−ジクロロフエニ
ル−５−スルフアモイルベンゾイル）−１−iso−
プロピル−１−フエニルヒドラジン、２−（２，
４−ジクロロ−５−スルフアモイルベンゾイル）
−１−メチル−１−（２−メチルフエニル）ヒド
ラジン、２−（２，４−ジクロロ−５−スルフア
モイルベンゾイル）−１−メチル−１−（３−メチ
ルフエニル）ヒドラジン、２−（２，４−ジクロ
ロ−５−スルフアモイルベンゾイル）−１−メチ
ル−１−（４−メチルフエニル）ヒドラジン、２
−（２，４−ジクロロ−５−スルフアモイルベン
ゾイル）−１−メチル−１−（４−エチルフエニ
ル）ヒドラジン、２−（２，４−ジクロロ−５−
スルフアモイルベンゾイル）−１−エチル−１−
（４−メトキシフエニル）ヒドラジン、２−（２，
４−ジクロロ−５−スルフアモイルベンゾイル）
−１−メチル−１−（３，４−ジメトキシフエニ
ル）ヒドラジン、２−（２，４−ジクロロ−５−
スルフアモイルベンゾイル）−１−（４−エトキシ
フエニル）−１−メチルヒドラジン、２−（２，４
−ジクロロ−５−スルフアモイルベンゾイル）−
１−エチル−１−１−（４−ニトロフエニル）ヒ
ドラジン、２−（２，４−ジクロロ−５−スルフ
アモイルベンゾイル）−１−（４−クロロフエニ
ル）−１−エチルヒドラジン、２−（２，４−ジク
ロロ−５−スルフアモイルベンゾイル）−１−エ
チル−１−（２−メチルフエニル）ヒドラジン、
２−（２，４−ジクロロ−５−スルフアモイルベ
ンゾイル）−１−エチル−１−（３−メチルフエニ
ル）ヒドラジン、２−（２，４−ジクロロ−５−
スルフアモイルベンゾイル）−１−エチル−１−
（４−メチルフエニル）ヒドラジン。 本発明のスルフアモイル安息香酸誘導体は、例
えば次に示す(1)又は(2)式の方法によつて製造でき
る。 上記の反応式におけるR₁，R₂およびR₃は前記
と同じ意味を表わし、Ｚはハロゲン原子を表わ
す。反応式(1)では、例えば、Berichte，99巻、
328〜352頁・1966年などに記載された方法を参考
に製造した（）式の化合物と（）式の化合物
とを酸結合剤の存在下に縮合して、（）式の化
合物を製造し、得られた（）式の化合物と
（）式の化合物とを反応させることによつて、
本発明化合物（）を製造することができる。ま
た、本発明化合物（）を製造するもう１つの方
法は、反応式(2)に示したように、ベンゼン核およ
び窒素原子に置換基を有するアニリン誘導体
（）のニトロン化によつて、（）式の化合物を
得、これを還元して（）式の化合物を得る。つ
ぎに反応式(1)と同じように、（）式と（）式
の化合物を酸結合剤の存在下に縮合して、本発明
化合物（）を製造することができる。 このような本発明化合物(1)およびその生理的に
許容される塩類は、哺乳動物の高血圧症の治療に
有用であるばかりか、一般の利尿剤にみられる前
述の低カリウム血症、耐糖能の低下などの副作用
の発現がきわめて低いことが予測され、そのう
え、抗高血圧作用の発現が穏和であり、かつ持続
時間が長いことから、臨床適応上の確実な高血圧
の治療が期待できる。 本発明化合物を薬剤として用いる場合、その投
与形態は経口投与が好ましい投与方法であるが、
皮下、筋肉内、静脈内、腹腔内、直腸内の非経口
的投与方法でも投与することができ、それぞれの
方法に適した種々の剤型に製剤することができ
る。例えば、本発明化合物およびその塩類はそれ
自体あるいは薬学的に許容される賦形剤、担体、
結合剤、安定剤、希釈剤、香味料などの無毒性の
補剤と混合し製剤することができる。これらの薬
剤は経口的に投与する場合には錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、粉剤、シロツプ剤、エリキシル剤、
また非経口的に投与する場合には注射用製剤、あ
るいは坐剤に製剤することができ、安全に高血圧
治療薬として使用することができる。 人に対する投与量は患者の状態、年令、投与方
法によつても異なるが経口投与では１日0.1〜100
mg／Kg体重、望ましくは１日約１〜50mg／Kg体重
が適当であり、非経口投与量は１日0.05〜50mg／
Kg体重、望ましくは１日約0.1〜10mg／Kg体重が
適当である。上記投与量は１日１回もしくはその
量を２〜４回に分割投与することができる。 次に実施例によつて本発明を更に詳細に説明す
る。 実施例 １ ２−（２，４−ジクロロ−５−スルフアモイル
ベンゾイル）−１−メチル−１−フエニルヒド
ラジン １−メチル−１−フエニルヒドラジン0.76gお
よびトリエチルアミン0.86mlをテトラヒドロフラ
ンに溶解し、氷冷下に２，４−ジクロロ−５−ス
ルフアモイルベンゾイルクロライド2gを少しず
つ加えた。反応終了後、不溶物を去し、液を
濃縮したのち精製して２−（２，４−ジクロロ−
５−スルフアモイルベンゾイル）−１−メチル−
１−フエニルヒドラジン2.3gを得た。 融点185〜187℃。NMRδ^DMSO-d6 _TMS：3.23（3H，
Ｓ）、6.6〜7.3（5H，ｍ）、7.84（2H，Ｓ）、7.96
（1H，Ｓ）、8.06（1H，Ｓ）、10.67（1H，Ｓ） 実施例 ２ ２−（２，４−ジクロロ−５−スルフアモイル
ベンゾイル）−１−エチル−１−フエニルヒド
ラジン １−エチル−１−フエニルヒドラジン0.85gお
よびトリエチルアミン0.86mlをテトラヒドロフラ
ンに溶解し、氷冷下に２，４−ジクロロ−５−ス
ルフアモイルベンゾイルクロライド2gを少しず
つ加えた。以下、実施例１と同様に処理して、２
−（２，４−ジクロロ−５−スルフアモイルベン
ゾイル）−１−エチル−１−フエニルヒドラジン
2.1gを得た。融点158〜160℃、NMRδ^DMSO-d6 _TMS：
1.23（3H，ｔ）、3.61（2H，ｑ）、6.6〜7.3（5H，
ｍ）、7.85（2H，Ｓ）、7.98（1H，Ｓ）、8.04（1H，
Ｓ）、10.50（1H，Ｓ） 実施例 ３ ２−（２，４−ジクロロ−５−スルフアモイル
ベンゾイル）−１−アリル−１−フエニルヒド
ラジン ２−（２，４−ジクロロ−５−スルフアモイル
ベンゾイル）−１−フエニルヒドラジン4.32gおよ
びアリルブロマイド2.3gをジメチルホルムアミド
に溶解し、95〜100℃で加熱した。反応終了後、
溶媒を留去し、カラムクロマトで精製して、２−
（２，４−ジクロロ−５−スルフアモイルベンゾ
イル）−１−アリル−１−フエニルヒドラジン
3.36gを得た。融点169〜171℃。NMRδ^DMSO-d6 _TMS：
4.20（2H，ｄ）、5.26（1H，ｄ）、5.38（1H，ｄ）、
5.8〜6.2（1H，ｍ）、6.7〜7.2（3H，ｍ）、7.1〜7.3
（2H，ｍ）、7.85（2H，Ｓ）、7.97（1H，Ｓ）、8.05
（1H，Ｓ）、10.61（1H，Ｓ）。 実施例 ４ ２−（２，４−ジクロロ−５−スルフアモイル
ベンゾイル）−１−エチル−１−（２−メチルフ
エニル）ヒドラジン (1) ２−メチル−Ｎ−エチル−Ｎ−ニトロソアニ
リン 濃塩酸4.6mlと水２mlを混合して氷冷し、こ
の中へ２−メチル−Ｎ−エチルアニリン6.2gを
加えた。ついで70℃で亜硫酸ナトリウム3.9gの
水溶液を加えた。反応終了後、エーテル抽出し
て精製し、２−メチル−Ｎ−エチル−Ｎ−ニト
ロソアニリン5.3gを得た。 (2) １−エチル−１−（２−メチルフエニル）ヒ
ドラジン リチウムアルミニウムハイドライド2.76gを
エーテルにけんだくし、氷冷下２−メチル−Ｎ
−エチル−Ｎ−ニトロソアニリン7.4gのエーテ
ル溶液を加えた。添加後、室温で撹拌して反応
させた。反応後、常法によつて後処理して精製
し、１−エチル−１−（２−メチルフエニル）
ヒドラジン6.2gを得た。 (3) ２−（２，４−ジクロロ−５−スルフアモイ
ルベンゾイル）−１−エチル−１−（２−メチル
フエニル）ヒドラジン １−エチル−１−（２−メチルフエニル）ヒ
ドラジン1.8gおよびトリエチルアミン1.2gをテ
トラヒドロフランに溶解し、氷冷下に、２，４
−ジクロロ−５−スルフアモイルベンゾイルク
ロライド2.9gのテトラヒドロフラン溶液を加え
た。以下、実施例１と同様に処理して、２，４
−ジクロロ−５−スルフアモイルベンゾイル）
−１−エチル−１−（２−メチルフエニル）ヒ
ドラジン2.81gを得た。 融点227〜228℃、NMRδ^DMSO-d6 _TMS：1.11（3H，
ｔ）、2.36（3H，Ｓ）、3.23（2H，ｑ）、6.9〜7.5
（4H，ｍ）、7.60（1H，Ｓ）、7.80（1H，Ｓ）、7.90
（2H，Ｓ）、10.18（1H，Ｓ）。 実施例１〜４とほぼ同じ方法で合成した化合物
を表１に示した。

【表】 次に本発明のスルフアモイル安息香酸誘導体の
薬理効果を下記の試験例により示す。 試験例 １ DOCA／生理食塩液高血圧症ラツトにおける
降圧作用：H.Selye，O.E.HallおよびE.M.
Rowley，Canadian Medical Association
Journal，49巻，88頁，1943年に記載された方法
に準じて、DOCA／生理食塩液高血圧症ラツト
を作製した。すなわち、雄性５週令、体重100〜
120gのWistar系ラツトの左側腎臓をエーテル麻
酔下に摘出した。以後、飲料水として１％食塩溶
液を飲水させ、毎週１回デオキシコルチコステロ
ンアセテートを10mg／Kgの用量で皮下投与した。
４〜６週間後、これらのラツトは高血圧を生じ
る。 血圧測定は、M.GeroldおよびH.Tshisky，Ａ
−rzneimittelforshung，18巻，1285頁，1968年
に記載された方法により、ラツト尾動脈から収縮
期圧を間接的にＷ＋Ｗエレクトロニツク社BPレ
コーダー8002型および8005型を用いて行つた。全
ての測定前にラツトを高温環境（45±２℃）中に
置き血圧を測定した。収縮期圧が170mmHgより高
いDOCA／生理食塩液高血圧症ラツト（15〜17
週令）を１群３〜４匹ずつ用いた。化合物は0.2
％カルボキシメチルセルロース溶液でけんだくし
て30mg／Kgの用量でラツトに１日１回、５日間経
口投与した。血圧測定は化合物投与前と投与開始
１，３および５日目の化合物投与４時間後に実施
した。 結果は表２に示す通りであつた。 試験例 ２ ラツトにおける利尿作用： 山本研二郎、薬効の評価１、薬理試験法（下）
津田恭介、野上寿編ｐ−1071地人書館（1971）に
記載された方法に準じてスルフアモイル安息香酸
誘導体のラツトにおける利尿作用の有無を調べ
た。すなわち、雄性７週令SD系ラツトを１群５
匹使用した。実験に用いるラツトは、実験前日よ
り20時間絶食し、実験日には化合物投与前２時間
より飲料水も与えなかつた。 化合物は生理食塩液に懸濁し、100mg／Kgの用
量で経口投与した。なお投与容量は25ml／Kgとし
た。 経口投与後、ラツトを個別に代謝ケージに入
れ、投与後５時間までの排尿量を測定した。標準
化合物として利尿薬フロセミドを使用し、50mg／
Kgの用量で経口投与して、上記化合物の利尿作用
の程度を標準化合物と比較した。 結果はTable2に示す通りであり利尿作用の程
度は以下の基準に従つた。 −：利尿作用が認められない化合物。 ±：利尿作用を認めるがその程度が軽微な化合
物。 ＋：標準化合物と同等の利尿作用を認めた化合
物。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R₁は低級アルキル基、アルケニル基、
   アルキニル基、アシル基、ハロゲン置換アルキル
   基又はヒドロキシ置換アルキル基を、R₂および
   R₃は同一でも異つていてもよく、水素原子、低
   級アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基又はハロ
   ゲン原子を表わす。）で表わされるスルフアモイ
   ル安息香酸誘導体。 ２ 一般式 （式中、R₁は低級アルキル基、アルケニル基、
   アルキニル基、アシル基、ハロゲン置換アルキル
   基又はヒドロキシ置換アルキル基を、R₂および
   R₃は同一でも異つていてもよく、水素原子、低
   級アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基又はハロ
   ゲン原子を表わす。）で表わされるスルフアモイ
   ル安息香酸誘導体を有効成分として含有する高血
   圧治療用組成物。