JPS58918A - 抗疱疹ウイルス剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はＩｎ１１及び態量の単純痩φ９イルス（ｈｅｒ
ｐ＠ｓ　ｓＩｍｐｌ＊ｘ　ｖｉｒｕｓ　）へ０対抗方法
に関する。

本発明を要約すると分子量約４，１００〜２５．００口
のデ中ストラン硫酸エステルナトリクムの有効量を地域
住民に適用することからなる単純瘤φウィルスＩ及びＩ
ＩＩへの対抗方法に関連する。

痩−の伝染は多年にわえ勤治療上Ｏｍ１間であるけれど
も安全で有効な蒸機は現在のところ無い。

急愉ｌｌｌ−伝染ｏ＊＊ｏ＊めｏ例えばｓ−＊−ｒ−２
１−デオ會シークリジン及び９−０−アクピノフラノシ
ルアデニンは重大ｅｓｍ作用ＯＷｑ龍性を与えるので中
等Ｓ度Ｏ庖疹伝１ｌｌＩＯｆＩ！Ｉ療には一般に使用堪
れ１１％／−＆。

デ午スト２ンナルフエート４リマーは種々の生物学的効
果を奏することが周知である。ｆｌえば著しく高分子量
Ｏｆ中ストツン４リマーはす（アス等（ｓ＠ｈｍｌｓｓ
　＠ｔ　ｍｌ、、　Ｐｒｏｃ、　Ｓｅｅ、　Ｅｍｉｔｓ
副ｏ１゜鯖・ｄ、１１５．９？ｉ〜４（１９４４））に
よれば抗痩疹活性を有する。岡嫌ＬＩ【７ランク等（Ｆ
「ａｎｋａｔ　　ａｌ、、　　＾ｒｃｈ、　　ＶＩｒｓ
ｌ、　　　Ｓ　　８　　：　　２　５９〜２　６　　Ｂ
（１？７８））は分子量ｓｏｏ、ｎｏ口のデ中ストラｙ
賃ルフエートーリマ−の抗痩疹活性を報告しえ、しかる
にかような高分子量４リマー＃ｉ煩期最び（又は）長Ｊ
ＩＫ及ぶ許容し−い毒性の問題を起すので抗タイルス剤
として市販されえことＦｉない。

低分子量デ中ストツ／ナル７エート４リマーー又そＯ生
物学的活性について試験され大０例えばプルｆｈ等（Ｉ
ｕｒｇ＊ｒ　ａｔ　ａＬ、　　Ｉｍｍｕｓｏｌ＠ｇｙ　
。

１９７５．２？、５４？）は分子量１ｏ、０００：ａｎ
、ｎｏｎ：ｚｓｏ、ｏｏｏ及び２．０００，０００のデ
中メトテンナルフェートが充分に高１／ｌに硫酸化され
ていれば補体０＠０行路（ｓｌｔ＠ｒｎａｔ・ｐａｔｈ
ｗａｙ　）　（）活性化剤となることを見出した。リケ
ツ等（Ｒ１ｃｋ＠ｔｔｓ　＠ｔ　ｍｅ、、　Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ　ａｎｄ・ｎｄｕｓｔｒｙ　　、　　Ｓ＠ｐｔ
＠ｓｗ＋Ｍｒ　　　４．　１　９　５　２．　　ｐ、８
４？）は分子量約７．Ｍ（１００ｆ＋ストラン９ルアエ
ートＯ拡５ｔａｔｅ研究について記載していゐ。

しかしながら分子量ａ、ｏｎｅ〜２５，０００のデ中ス
トランナルフェートの抗ウィルス活性に関する報告は本
件発明以前になされ良ことはなく、抗庖疹活性について
は何も報告がない、轟技術分野での一般的教示によれば
重合体ＷｊＬ系において分子量の低減は抗ウィルス活性
の低減に’）＆がるということが事與である０例えば１
９７Ｂ部刊行０出販物１／リメリツク　ドラゲス’（’
ｔｈ・「・ｃ＠ｎｔｐｕＮｌｃａｔｌｅｎ　ｏｆ　ｔｈ
＠Ｉｎｔ＠ｒｎａｔｌｏｎａｌ　３ｙｍｐｏｓｉｕｍｏ
ｎ　Ｐｅｌｙｍ＠ｒｌｃ　Ｄｒｕｇ　、　Ｎ＠Ｗ　Ｏｒ
ｌ＠ｓｎｓ　、　　１９７７ｅｎｔｉｔｌｅｄ　’　Ｐ
ｏｌｙｍ＠ｒｌｃ　Ｏｒｕｇｍ　’　、　ｅｄｉｔ＠ｄ
　ｂｙＤｏｎｓｒｖｍａ　　ａｎｄ　　ＶｏｇｓＩ　　
ａｎｄ　　ｐｕｂｌｉｓｈ＠ｄ　　Ｉｎ　　１　９　７
　８ｂｙ　Ａ：ａｄ＠ｍｌｃ　Ｐｒｅｓｓ　）の第２７
７頁には次のように記載されている：１４リアニオン（
９０Ｉｙｍｎ量ｏｎｓ　）Ｏｆｋ癲学釣未来は抗腫瘍、
抗ウィルス、ＲＩＢ及び鬼疫学的の諸効果から毒性が除
去されるか否かにかかつている。４リアニオンＯ毒性は
善にｓｏ、ｏｏｏ以上の分子量増加と共に一般に増加す
ゐことがデータの示すｍｅ−かである。幸運にも抗腫瘍
ｔＩＩ性は低分子量７２Ｉシ画ン（＜ＮＯ，Ｇｏｏ）中
ＩＩＣ保有されている。このクラクシ１ンは比較的低壽
惟であってマタｏ７アージ活性化に関係している。けれ
どもそれは抗ウィルスｆｌｉ性を欠いている。抗ウィル
ス効果又は免疫学的−歇効果から毒性を分別することは
災に１１１ｍであってそれは分子量ｉｎ、ｏｏｏ以上の
４０に存在することが明かである。′即ち低分子量ポッ
プニオン性重合体医蘂は技りイルス剤としては不活性で
あって興味をそそらせないと一般に考えられているので
ある。

本発−は曹又は厘−単純＃１疹クイルスＯ制御に−し平
均分子量約４，１００〜２５．ｏｏｏを有するデ中ヌト
ツン硫酸エメテルナトリ９ムであってそＯ中のｒルコビ
ツノシル１単位！ｌｌ＆り少くとも約０．２轟量０−Ｏ
８ＯＩＮｍ　（即ち＄０３Ｎ＠）を會有すｈｌｌＩＩ塩
０＃クイルス制御違威に充分な量を住民に適用すること
から成る。

上記−１以上及び以下の分子量の場合をζはこのｆｉｃ
ｓｌＶマーａｍクイルメ活性は該範−の分子量の未硫酸
化デ中ストランＯＫ？イルス洒懺と岡−に無ｌ１ｓｔＬ
為揚変のものであゐ６本発＠によるデ中ストツン硫酸エ
ステルナトリクムの好適分子量範囲は４，１００〜１８
，０００であって抗ウィルス活性はこＯＳ１！の分子量
において−そう大きい、］［に好適には験塩の平絢分子
量が９．Ｇｏ。

〜１４．ＯＱＧであって該塩がダルコビラノシル１単位
轟〉約０．４轟量の５ｏｉＮａを含む場合である。

デキストランは種々にその分子量が変り分岐するがα−
０−ダルコピ２ノシル単位 から成る。仁の夫々の単位ｏｓｍｏ＊駿基は硫酸化（即
ち硫酸エステル−０８０２Ｈへ転化）され得るト共Ｋｔ
ｌｉ　−０８ＯｘＮｓ　　０ｊｉｌＫ転化し得る。質っ
て完全ｉｉｓ化ダルコビラノＶル単位は５個の硫酸エス
テル基を會む。

本発＠によるデ中ストラン硫酸エステルナトリり＾はワ
イルス（４１に哺乳釧に対する）１でよって趨場れる感
動の治療の大めに試験管内（インピトｏ）で（研究富、
病ａｌｌび獣医麹酸ての活性クイルス〇−御）及び生体
内（インビが）で使用され祷る。ｆＩＩＩ性クイルりと
Ｆ１非体服クイルスを量線すゐ、デやストクン硫酸エス
テルナトリク＾は皮下、血管内又は腹腔内に毅与され九
ときに効を奏する。

デ命ストツン硫酸エステルナトリクムの捏持用の１１Ｊ
ｌＩ学釣受審可能の担体は例えば０．９Ｎ＊塩溶、１１
１１びアカシア水Ｓ＊を包含する。

本発明で使用すゐデ命ストツン硫酸エステル塩Ｏ刺造は
常法によ）強有機塩基溶剤及び低級アルカン系ア建ドＯ
存在下に対応デ中ストランを硫酸化し、次に皺生成物を
水酸化す）９ワムと反応させてナトリウム塩とすること
によ）便宜に遺戒されゐ、過室０ｊｌｌＬ料デ中ストラ
ンを市販品として又は会知方法によ〉調造することで得
る０反応過１でデ中ストツンの劣化は殆ど又は食〈無い
ので原料の反応及び性質遊びに連成されゐ硫酸化の１度
は最終的に得られる塩の性質ＫＩＩＬ＜影響する。

硫酸化は反底性硫駿化剤例え〜ば１０ロスルホｙｌｌの
使用によ〉行われる。適宜のＷｊ剤はピリシン、キノリ
ン、トリエテルア建ン及び＠似物を包含する。好適な低
級ア゛ルヵン系７ミドはホル＾アζドであゐ。

硫酸化され友ポリマーを有機溶剤と残留塩化物イオンと
Ｏ双方から分別しこれを塩（好適には水酸化ナトリフ＾
との反応による塩）へ転化させる。

１ｌＩＩｌ化反応の条件として穏和な加熱例えば５０〜
４０Ｃと発熱反応に対する注意＃Ｉい制御とが必要であ
る。グルコピラノシル１率位轟夛約２．４−量までＯｉ
Ｉ駿化度がこの方法によｐ便刹に遍威される。

本発明で利ｌ＠されるメイズの４リマ一〇分子量として
得られゐ数値は使用される試験法の特殊性にもとづき虞
１１度変化するので従って試験方法（及び試験条件）を
参照して試験請果、数値０範−等を特定することが必要
である。このぼりマー〇分子量測定の々めにベト２＊夕
及びスギナ力（Ｐ＠ｔｒａ＠＠ｋ　ａｎｄ　ｉ！ｕｇｌ
ｓａｋａ　Ｉｎ　ｔｈ＠Ｆ＠ｄ＠ｒａｔｌ＠ｎＰｒｏｃ
ｅｅｄｉｎｇｓ　　、　　Ｖｏｌ、　　Ｓ　　６　　、
　　Ｎｏ、　　１　　、　　Ｊ＠ｎｕａｒｙ１　？　７
７　、　ｐａｇｅｓ畠？−９２）にょ抄記ａｓれた高圧
液体クロマトダッフイ法が特に信頼され得ることを見出
し良のて本ＩＪ＆−においても鋏法を利用し皮、−すれ
をＨＰ　ＬＣという略記号で屡々示し皮が轡示Ｌｌいこ
ともある。

ＨＰ　ＬＣＧ子量１１１ｍ＊０１［Ｋｍ）可動槽として
０．５モル硫酸ナトリクム水濤液と１又は１．５モル塩
化ナトリクム水１１１ｍとの双方をＩＩ用したが七０＠
の塩釧及びそのｎｏ一度も又同機に使用され得る。硫酸
ナトリフ五系屋び塩化ナトリウム塩をＩＩ！Ｍして得ら
れ−に絶対値が１違すゐことはあってもそれらの間には
１ｋｗｌ的関係が存在しているから一つＯ系てｏａｇ５
ｉ！値を麹の系ての測定値へ容易に転化させ得る。しか
し１又は１．５４ル塩化ナトリ９五Ｉｌ！増て得られた
絶対値には実質的ａＸは無い、ＩＩ在のとζろでは１又
は１．５モル塩化ナトリワム系が好適であって本Ｉｌ／
ｉ顔書記載の数値は数基を町虐槽とＬ＠阜物としてデ中
ストランを使用して与えられ大ものである。

補足的１に３個の試験値を使用し良が仁れらはすへ１　
ＨＰ　Ｌ　Ｃデータにもとづくもので（すべて轟業技術
者に周知されるところ）である、従って平均分子量（Ｍ
ｗ）ｉｙｚｙ−ツー試料の分子量の最嵐の単独値（ｓｌ
ｎｇｌ＠ｖａｌｕ・）であろうし、Ｃ平場分子量１対２
数平場分子量’　（Ｍｎ）　の＃、＃ｉ便宜的には多分
散値（ｐｏｌｙｄｌｓｐ＠ｒｓｌｔｙ　）　（Ｄ）　　
として示されるがこの値？ｉ＃ｌＪマー中のＩ　ｊＪ　
ｖ−鎖０分子量＠ｆｆにおける鮮一度即ち幅に関すゐ一
般に承寵されている測定値である。

［Ｆ遍法０使用によってデ中ストッン硫酸エステルナト
リクムを分画して、所望ならば挾い分子量ａｍの試料を
作夛得る。

下記の緒例は本発明におけるデ中スト２ンｉｉ＊エステ
ルナトリヮムの蒙昧を例示する。

数例ＫＩＦ’載される諸試験においてデ中ストラン硫酸
エステルナトリクムのインビトロでの抗９イルス活性Ｉ
ｌ定の良めに標準ぺＥｌ　−ｋ　Ａ杭りィルスピオスク
リｙ　（５ｔａｎｄａｒｄ　Ｖ＊ｒｏ　ｃｅｌｌ　ａｎ
ｔｌｖｌｒａｌｂｌｏｓｃｒ＊ｓｎ　（ｄ＠５ｃｒｉｂ
＠ｄ　ｂｙ　Ｐ、　Ｃａｌ目＄１１　ａｎｄ　Ｄ。

Ｊ、Ｂａｕ・「、１１＾ｎｎａｌｓ　＠ｆ　ｔｈ＠Ｎ＠
Ｗ　Ｙｏｒｋ　Ａｃａｄ＠ｍｙｏｆ　　Ｓａｌ＊ｎｃ＋
ｓｓ　　、　　Ｖｏｌ、　　２　８　４　　（１？　　
７　７　　）　　ａｔｐａｇｅｓ４？−５１））に対し
て黴力偵プレート法（ｍ１ｃｒｏｔｌｔｓｒ　ｐｌａｔ
＠ｅ＊＠ｔｈ・ｄ　（ｄ＠５ｃｒ１診・ｄ　ｂｙ　Ｊｏ
ｈｎ＾、　　　ＭＯＭｔ１ｇ６ｍ＠ｒ７　　、　　＾内
１ｔａ　　Ｔ、　　５ｈｏｒｔｎａｃｙ　　、　　Ｑ。

＾ｒｅ＠ｔｔ　　ａｎｄ　ｌ＃、Ｍ、ＳＭｎｎｅ内　Ｉ
ｎ　　ｔｉｔｓ　　Ｊ・ｕｒｎ魯１　　ｏｆＭ＠ｄｉｃ
ｉｎａｌ　　Ｃｈ−−１ｓｔｒｙ　　、　　Ｖｅｌ、　
　２　０　　、　　Ｎｏ、　　！ＩＯ、ｐｐ。

４０１−４０４（１？７７）１を適用し良。

−例　　１ 外部冷却によって乾燥ピリジン（１ａｏｗｄ＞を２０℃
以下に保持しながら１６．７ｍ（２９Ｆ、２５０ミリモ
ル）、のクロロスルホン酸を滴下して加えた。この混合
物に対し１０−のホルムアミＦを添加し友、この混合物
を１０分間攪拌してから６．８Ｆの平均分子量約１０．
０００のデキストランｆり嘴−〔ファルマシア　ファイ
ン　ケミカルズ販兜の商標名デキストランＴ−１０（ｌ
ｌＤ＠ｘｌｒａｎ　　Ｔ−Ｉ　　Ｑ”　　＊ｖａｌｌａ
ｂｉｅ　　ずｒｏｍ　　ＰｈａｒｍｓｃｌａＦｌｎ＠Ｃ
ｈ＠ｍ１ｃａｌｓ　ＯずＰｌｓｃａｔａｗａｙ　％　　
Ｎ、　Ｊ、　）を添加し友、白色固体が沈殿するがこの
混合物を５５〜６０℃に加温しながら攪拌（困−を伴う
）した。

温暖最高７０℃に達するが直ちに６０℃Ｋｍ度を低下さ
せ為、この混合物を６時間攪拌した０次に溶媒をデカン
テーションによって除き残留物を７０−の水に徐々Ｋｌ
ｌ解させた。この水溶液を５００−のメタノール中へ注
入することによ砂沈１１ｔ’！−じさせ九、デカンテー
ションにより溶媒を再び除き生成残留物を５０ｍの水Ｋ
１１かしえ、この水溶液を５００−のインプロノ中ノー
ル中に注入して沈殿を生成させ丸、デカンテーションに
よりＳ線を除き残留物を５０−の水に溶かし丸、溶液を
５０−水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性としてからこ
れを５００−のメタノール中へ注入しえ。

この２１合物に対し３００−のジエチルエーテルヲ加え
た。Ｆ逼によってｌｌｌ形管分け１００−の水に＃Ｉか
し九、得られ九溶液を透析してすべての塩化物を鍮き（
即ち硝駿鎖添加で沈殿を生成しなくなるまで透析し）１
次に凍結乾燥し真空乾燥し九。

生成物はイオウ１９．０１ｉを含有してい丸、平均分子
量（Ｍｗ）を高圧献体クロマトグラフィで掬定すると１
５．２００を示し多分散値（０）は１．４０であった。

製品収量は硫酸化デキストランのナトリウム塩１２．（
ｌであった。

即ち例１においては約１０〇−過剰のクロロスルホンＩ
ＩＩ（原料デストランの各ａ−Ｏ−グルコピラノシル単
位に存在す、！１５傭の反応性水酸基に対応する硫酸エ
ステル６轟愈の生成に充分な量）を加え九が生成物中の
イオウ嚢から計算するとダルコビラノシル１単位当り硫
酸エステル２．４蟲量（最高理論値の８０係）の置換置
が得られ喪。

例２及び例５ 同量Ｏ試Ｓａｔを、使用し例１におけふと同じ反応を２
回繰返しえ、温変制御は一１表に示される１すに改善さ
れた。

ｗｉ１表 ２　１４．４　　６４　　１８．４　２．２５　１５．
．６００　１．３８３　１３．０　　６０　　１８，７
　２．３４　１５．７００　　Ｌ３８（注）（ｌ）グル
コピラノシル１単位轟Ｊ）　Ｓｏ、Ｎ・蟲量例　　４ デキストラン硫酸エステルナトリウム（′デキストラン
Ｔ−１０’から既述のようにして製違され九試料）の２
５Ｆを２００−の１〇−塩化ナトウムｆＩＩ液に溶かし
丸、この混合物を５０ｐ１でＰＭ１０膜上での超濾過に
付し、１００−のＦ液を集め九優に１００−の１０優塩
化す）　ＩＪウム溶腋を該原液に加え九、５００ｄのＰ
液（＾）が集められるまでこの操作を繰返した。

残＠Ｎ液の１００−をＰＭ２０膜を具え九セルへ移した
。このｊＩ液に対し１００−の１０優塙化す）　ＩＪウ
ムｆＩＩｉｌＥを加え九、５００−の−液侠）が集めら
れる壕で上記と同じ一過操作を繰返し九。

残留ＩＩ液１０（１＋＋ｇｔ−ＰＭ３０膜を具えた遭ル
ヘ移し丸、この總鉦に１００−の１０幅塩化ナトリウム
溶液を加え５００−のＦ　ＩＩ　（Ｃ）が集められるま
で上記と同様の一過操作を繰返しえ、残留原液１００−
は考慮されるべきフラクション（０）である。

フラクションＡ、８、Ｃ及びＤの夫々を透析駿へ入れて
水洗水が塩化物イオン不含（硝酸銀で沈緻不生成）とな
る壕で透析した。この透析に１５〜３０時間及び多くの
洗浄水を要した１次に各試料を凍結乾燥した。その結果
をｌ１ｉ２１ＩＫ示す。

第２１！ 出発原料　　　　　　　　　　　　　　　１２，９００
　１．５２＾　　　　７．２　　１８．７　　２．５４
　　９．０００　１．４０Ｂ　　　　　３．５　　１８
．２　　２．１９　１４，４００　１．５０Ｃ１１，１
１８，７２，３４１６，０００１，３９Ｄ　　　　　Ｏ
，３（２＋　　　　　（２１１６，０００１，５６合針
２２．１ （回収率８８慢） （注）（１）　　グルコピラノシル１単位ｍ　Ｄ　Ｓｏ
、Ｎａ　当量（！ｌ　　ＩＩ定せず 例　　５ 単純庖疹ウィルス夏型にＯ３，ウィルスから導かれるチ
ミジンキナーヤを欠如する単純庖疹ウィルス夏型８２０
０６、及び単＃１！疹ウィルスＩ蟹３３３に対する例１
の低分子量デキストラン＊＊エステルナトリウムの抗ウ
ィルス活性を既述のベロセル黴力価プレート法を用いて
インビトロで測定し友、該ウィルスの夫々に対する最少
阻止ｌｉ＆橢定値は２　、５　Ｐ／ｓｄであった。しか
もこのデキストラン硫酸エステルナトリウムＦｉ１００
〜４００？／−において金〈無榔性（ペロセル成育に何
ら影響しない）であり九。

例　　６ 単Ｍｉｌｌ疹つィルスＩＮＫ対するデキストラン硫酸エ
ステルナトリウム塩の活性について硫酸化度がい−・Ｋ
効果を奏す石−・をぺａセル黴力価グレート法の使用に
よって一宇しえ、該塩製造に例１での出発原料と操作法
とを使用し九が但しデキストランに対するクロロスルホ
ン酸の北本を変えることＫより異る硫酸化度の麹晶を得
た。各製品の抗ウィルス活性を評価して第３表の成績を
得九。

第３表 Ａ　　　　　　　　６　　　　　　１．９−２．３　　
　　　　　２．５Ｂ　　　　　　　　２．３　　　　　
　１，１２　　　　　　　　２．５Ｇ　　　　　　　２
．０　　　　　　０．８６　　　　　　　　５．ＯＤ　
　　　　　　　１．７　　　　　　０．６３　　　　　
　　　５．ＯＥ　　　　　　　　１．４　　　　　　０
．４８　　　　　　　　５．ＯＦ　　　　　　　１．１
　　　　　０．１４５　　　　　＞１００従って本発明
の適用に当抄製品中のグルコピラノシル１単位当り最高
通論値即ち６個の５０５Ｎ１基に近づく丸めにはクロロ
スルホン酸使用量としてかなりの過剰量が必要である。

但しグルコピラノシル１単位当り約０．２当量のＳ０５
Ｎｍという僅かな値であっても生成Ｉサマー中に高置の
抗ウィルス活性が保有されるのである。

例　７．、。

被検動物として生後１８日のスイスマウスを中いてデキ
ストラン硫酸エステルナトリウム塩の抗ウィルス活性を
インビーで試験した０例１での生成塩とデキストラン出
発原料とを比較して下文の通りに試験を行った。

マウスに対す石感染処理、単純癩疹つィルス■製の１０
０ｆラク形成単位（通常の致命的投与量）を用いこれを
ｌｌ［Ｉ！内（ＩＰ）注射した。

条物投与、４１１アカシアに本発明による薬物を懸濁さ
せて１日２回４日間腹腔内注射によって投与し友、但し
感染処理の１時間前に試験を開始した。

投与量、各投与において体重１に＃！！ｉりのダ数（り
／峙／投与）で投与量を示し友、１群８匹のマウスに対
し１０ｗＱ／に＃／投与のデキストラン硫酸エステルナ
トリウムを投与し、他の２群（１群８匹）Ｋ対し１ダ／
に＃／投与及び０．１■／峙／投与の硫酸エステルナト
リウムを投与した。１群９匹から成る対照ｍＫ　１０１
１ｖ／に＃／投与のデキストランを投与し、他ｔ）４５
匹から成る対照群ＫＦｉ県物を投与しなかった。

試験期間、２０日間にわ九り生存数を１鎌した。

試験成績を第４ｆｉＫ示す０表中薬物夏は例１の製品、
ｌＩ物装は例；の出発原料としてのデキストラン、生存
比（ＡＩは試験期間２０日間の終期における１ウス生存
数／＃中の全マウス数を表し、生存日（８）は各ＨＫつ
いての平均生存日数を表す。

第４表 ■　　＾（生存比）　　５／８　　６／８　　０／８　
　２／４３１　　８（生存日）　　１５．１　　１６．
５　　６．１　　６．９Ｉ　　　Ａ（生存比）　　Ｏ／
９　　　　（ｔｌ　　　　１１１　　２／４５厘　　Ｂ
（生存日）　　６．４　　　　　（１１（１）　　　　
６．９（ｆ！ＥＪ（１）Ｉ）ｌｉｔ定せず 即ち重置ｇＡＫよるＬ／ＩＩＩＨ化ｄリマーは１０及び
１■７ｋｌ／投与で動物生存値を増加し九が対照のデキ
ストランは動物生存値を増加しなかつ良、この実験例に
おいて平均分子量（Ｍｗ　）　４・ＩＱＱ（Ｄｌ、３）
〜１８．０００の鎖酸化４リマーは１ダ／に＃／投与に
おいて腹腔的注射されたときに動物生存値を増加し丸。

例　　８ 分子量範囲４，１００〜１８，０００のデキストラン硫
酸エステルナトリウムは単純順疹ウィルス１■のモルモ
ットに対する皮膚病巣を減することも父見出された。ノ
１トリ種（Ｈｓｒｔｌ・ソ）の雄モルモットのを中を脱
毛い　２４時間ｖｋＫこのを中の皮膚に対し多重穿刺接
種器（ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｐｕｎｃｔｕｒｅｖａｃｃｌ
ｎａｔｉｏｎ　ｄ＠ｖｉｃｅ　）　　を用いて感染させ
り、４悌アカシアにデキストラン硫酸エステルナトリウ
ムを懸濁させ例７の方式と同機にして腹腔的注射した。

但し感染処理１時間後に試験を開始した。

５０■／峙／投与を腹腔的注射された動物については病
巣は全く拡大しなかったし５又は１０■／ｋｔ／投与を
注射され九動物については病Ｊｌｌ　力１減少し友、こ
の実験例において対照の４リマ−（デキストラン）を局
所的に投与され九群については治療活性が嘘められなか
った。

例　　９ 本発明において使用されたデキストラン硫酸エステルナ
トリウムの腹腔的注射による急性毒性試験におけるＬ　
Ｄ　５’０はラットについておよそ１７０ＷＭｊ／ｋｘ
であった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 Ｏ）ＩＩＩ又はｌ１ＩＯ単純痩疹ウイルスへの対抗物質
   としての平均分子量−４，１００〜２５，０００を有す
   ると共にダルコピツノシル１単位轟〉少くとも約０．２
   轟量Ｏ５ＯＢＮａ會食有するデ中ストツン硫酸エステル
   ナトリウ＾０ＩＩｌ！用。 （劾　塩か約４，１００〜１８．００００平均分子量を
   有する特許請求０ＩＩ−第（１）項に記載のデ命ストツ
   ン硫酸エステルナトリクムＯＩ！用。 （３）塩がダルプビフノシル１単ｔｍｅ約０．４〜２．
   ４轟量０８０１１ｍを含有する特許請求の範−纏（１）
   項に記載のデ中ストラン硫酸エステルナトリウムＯ使用
   。 （４）　　塩が約９．Ｇｏｏ〜１４．ＧｏｏＯ平拘分平
   置分子量る特許−求Ｏ範−ＩＩ（１）項に記載のデ命ス
   トランｉｉ＊エステルナトリ９ムの値用。