JPS5890563A - ５−ハロオロチン酸の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、医薬品、およびその原料として有用な５−
ハロオロチン酸を製造する新規な方法に関する。

第２０６’０６４０号西ドイツ特許公開公報には。

ジメチルホルムアミド中、０℃でオロチン酸に塩素を反
応させることによって、５−クロロオロチン酸が８４％
の収率で得られることが開示されてイル。ｔｉ　コレク
ション・オプ・チェコスロバク・コミュニケーション、
第３３巻、１３５’２頁。

（１９６８年）Ｋは、水中、還流下でオロチン酸に臭素
を反応させることにより、５−ブロモオロチン酸が９３
俤の収率で得−られたことが報告されている。しかし１
本願発明者らの実験によると。

オロチン酸に沃素を反応させる方法では、５−ヨウドオ
ロチン酸を得０ことができなかった。本願発明者らは、
ヨウドオロテン酸を含むノ・ロオロテン酸の合成につい
て検討した結果、オロチン酸の代わりに、５−カルボキ
シオロチン酸アルカリ金属塩を用い、これとハロゲン化
剤とを反応させることにより、ハロゲン化とともに脱炭
酸反応が起゛こり、５−ハロオロチン酸が得られること
を究明した。

この発明は、上記知見に基づくものであり。

式　　　　　？ （式中１Ｍはリチウム、ナトリウムまたはカリウムを示
す。）で表わされる５−カルボキシオロチン酸アルカリ
金属塩とハロゲン化剤を反応させ。

ついで得られる反応生成物を酸で処理することを特徴と
する 式　　　　　曾 （式中、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表わされる５−
ハロオロチン酸類の製法である。

この発明によれば、５−ハロオロチン酸、特に。

５−ヨウドオロチン酸を収率よ〈製造することができる
。

ハロゲン化剤の具体例としては、塩素、臭素および沃素
などのハロゲン、次亜塩素酸１次亜臭素酸１次亜沃素酸
などの次亜ハロゲン酸およびそのアルカリ金属塩、およ
びＮ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミ
ド、Ｎ、−ブロモフタルイミドなどのＮ−ハロイミド類
などが挙げられる。

ハロゲン化剤の使用量は、５−カルポキシオロアルカリ
金属塩１モル当り、１〜１．２モルであることが好まし
い。

５−カルボキシオロチン酸アルカリ金属塩とハロゲン化
剤との反応は、水を反彪溶媒に用いて行なうことが好ま
しい。場合によっては、この発明の反応に不活性な溶媒
と水とを組み合わせて使用してもよい。不活性な溶媒と
しては、ベンゼン。

クロロ６ベンゼン、ジクロロベンゼン、　四ｍ化炭素な
どが挙けられる。

反応は、５−カルボキシオロチン酸アルカリ金属塩とハ
ロゲン化剤とを所定温度で所定時間接触させることがで
きれば、いかなる方法でもよい。

これらの原料の接触方法として１通常、５−カルボキシ
オロチン酸アルカリ金属塩の水溶液もしくは懸濁液に、
ハロゲン化剤を直接、またはハロゲン化剤を水溶液もし
くは前記不活性な有機溶媒溶液として加える方法が採用
される。

式〔【〕で表わされる５−カルボキシオロチン酸アルカ
。り金属塩は。

式 （式中　Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、炭素数１〜４の
アルキル基を示す。）で表わされる３−アミ　−／−１
，４−ビス（アルコキシカルボニル）マレイミドを、水
中で水酸化アルカリと室温または加熱下に反応させた後
１反応生成混合物に鉱酸を加える方法によって合成する
ことができるので、この反応生成混合物または鉱酸処理
前の反応生成混合物を、そのま−まこの発明の反応に供
してもよい。

反応温度は、過度に高いと目的生成物の収率が低下する
ので、一般には０〜１００℃の範囲の温度であることが
°好ましい。

目的生成物である５−ノ・ロオロチン酸は１反応後に得
られる反応生成物を酸で処理することによって単離する
ことができる。処理方法と１７では。

一般に、塩酸、硫酸な１゛の鉱酸を、処理混合物が酸性
になるまで、０〜３０℃で加える方法が採用される。

前記処理てよって、この発明の目的生成物である５−ハ
ロオロチン酸を含む処理液が得られる０５−ハロオロチ
ン酸を言む処理液は８多くの場合、５−ハロオロチン酸
が不溶の結晶として存在するので、ｐｍすることによっ
て、５−ハロオロチン酸を単離することができる。

この発明によって得られる５−ハロオロチン酸類の具体
例としては、５−クロロオロチン酸、５−ブロモオロチ
ン酸および５−ヨウドオロチン酸が挙げられる。

つぎに実施例葡示す。

実施例１ （１）エトキシイミノ酢酸エチル７．７８ｉとＮ−（エ
トキシカルボニル）アセチルカルバミン酸エチル５．４
５　Ｆの混合物を加熱して、９０〜１００℃で３時間反
応させた。

反応後、得られた反応混合物にベンゼン３〇−を加えて
濾過し、３−アミノ−１，４−ビス（エトキシカルボニ
ル）マレイミドの結晶４．０Ｂｔを得た。これをエタノ
ールで再結晶して、融点１８３〜１８４℃の無色花弁状
結晶を得た。その元素分析値をつぎに示す。

ＯＨＮ 分析値　　４６．５Ｂ　　４．６９　　１０．７９計算
値　　４６．８８　４．７２　１０．９３（Ｃｌ０Ｈ１
２Ｎ２０ｆｌとして） （２）’　　（１）の反応で得た３−アミノ−１，４−
ビス（エトキシカルボニル）マレイミド４．６３９を。

純度９５％の水酸化ナトリウム３．０４９を含む水５０
ｍＪＫ加えた。混合物を加熱して、還流下に１．５時間
反応させた。

反応後、得られた反応混合物に、室温で濃塩酸８−を加
えて、減圧下に濃縮した。残渣の結晶に水１ｏ−を加え
てｆ３過し、５−カルボキシオロチン酸ナトリウム塩・
ｌ水和物の結晶４；４５Ｆを得た。これを水で再結晶し
て１分解点２８３℃の無色結晶を°得た。その元素分析
値をつきに示す。

ＯＨＮ 分析値　　２７．７１　２．６９　１０．８８計算値　
　２７．４９　１．５４　１０．６９（Ｃ６Ｈ４Ｎ２０
７Ｎ、２として） （３）　　（２）の反応で得た５〜カルボキシオロチン
酸ナトリウム塩・１水和物１．０２を含む水２〇−に、
Ｎ−クロロスクシンイミド０．６７Ｆを加えた。

混合物を加熱して、還流下に１時間反応させた。

７Ｘ応後、得られた反応混合物を減圧下に濃縮した。残
渣の結晶にＩＮ塩酸２０−を加えて濾過し。

５−クロロオロチン酸・１水和物の結晶０．１６ｆを得
た。

実施−例２ ５〜カルボキシオロチン酸ナトリウム塩・１水和物２，
０２を含む水３０−に、室温で臭素１．５９２を含む四
塩化炭素１０−を滴下して加えた。混合物を室温で攪拌
しながら、２時間反応させた。

反応後、得られた反応混合物に室温で濃塩酸１ｍｌを加
えて１過し、５−ブロモオロチン酸の結晶１．１２を得
た。

実施例３ ３−アミノ−１，４−ビス（エトキシカルボニル）マレ
イミド１．２８ｙを、室温で純度９５ｑ６の水酸化ナト
リウム０．８５ｆを含む水３０Ｔｎｔに加えた。

得られた溶液を３０分間還流下に加熱した。放冷後、混
合物に沃素１．２７ｆを加えて加熱し、還流下に３０分
間反応させた。

反応後、得られた反応混合物に、室温で１規定塩酸２０
−を加えて１過し、５−ヨウドオロチン酸の結晶０；９
１ｆｔ得た。これを水で再結晶して。

分解点２７４℃の黄色プリズム状結晶を得た。その元素
分析値をつぎに示す。

Ｃ）（Ｎ 分析値　　２２．０６　１．１６　１０．２４計算値　
　２１．３０　１．０７　　９．９３（Ｃ，ＨｄＮ２０
４として） 特許出願人　　宇部興産株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 （式中１Ｍはリチウム、ナトリウム、またはカリウムを
   示す。）で表わされる５〜カルボキシオロチン酸アルカ
   リ金属塩どハロゲン化剤を反応させ。 ついで得られる反応生成物を酸で処理することを特徴と
   する 式 （式中、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表わされる５−
   ハロオロチン酸類の製法。