JPS5872580A - 新規ジオキソランアミン誘導体、その製造法ならびに脈管拡張剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は薬理学的活性を有する新規なるジオキソランア
ミン化合物（以下ＩＴＡ３６２と一称する）ならびにそ
の製薬的に許容しうる塩に関するものである。この新規
化合物は下記式（Ｉ）で表わされる ２−（２’−ベンゾフラニル）−４−ｎ−ブチルアミノ
メチル−２−Ｐ−クロロフェニル−１，３−ジオキソラ
ンである。

本発明目的はまたＩＴＡ３６２化合物の製薬的に許容し
うる塩例えばマレイン酸塩、クエン酸塩。

オロチン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、Ｐ−トルエン
スルホン酸塩その他を提供するにある０本発明はまたＩ
ＴＡ３６２の製法にかかり、まなその化合物は強力な脈
管拡張、抗アンギーナ、ならびに抗不整脈作用を有し且
つ低毒性であるため医薬としての利用も本発明目的であ
る。

後段に詳述する如＜ＩＴＡ３６２合成には下記式（） で示されるブロモメチルジオキソラン誘導体を出発物質
として用いる。この化合物、すなわち２−（２′−ベン
ゾフラニル）−４−ブロモメチル−２−ｐ−クロロフェ
ニル−１，３−ジオキソランはＩＴＡ３６２ｍ１法の研
究中本発明者らにより始めて合成された化合物であり、
従って本発明はＩＴＡ３６２製造の中間体として有用な
この式（ＩＩ）の化合物ならびに製法をも発明目的とし
包含する。

本発明化合物ＩＴＡ３６２は次の２段法により合成せら
れる。すなわち （ａ）第１段 中ｆ［体２−　（２’−ベンゾフラニル）−４−ブロモ
メチル−２−ｐ−クロロフェニル−１，３−ジオキソラ
ンの製造 （ｂ）第２段 式（Ｉ　Ｉ）の中間体から出発しＩＴＡ３６２の製造 以下詳細に製法を説明する。

ｉ上皮 式（ＩＩＩ）のケトン ルジオキソラン誘導体、すなわち２−　（２’−ベンゾ
フラニル）−４−ブロモメチル−２−ｐ−クロロフェニ
ル−１，３−ジオキソランを得る方法。

式（ＩＩＩ）のケトンを塩素化溶媒例えばメチレンクロ
ライド、クロロホルム、四塩化炭素にとかした溶液に低
温（好ましくは約０〜５℃）でケトン（ＩＩＩ）に対し
１〜３倍モル量のエビブロムヒドリンを加える。次に混
合物を低温に保ちつつエビブロムヒドリンに対し１７１
０モル量のルイス酸触媒（好ましくは四塩化スズ、三弗
化ホウ素、無水アルミニウムトリクロライド）を徐々に
加える。

反応を大気温度乃至は反応混合物の沸点の間の温度で適
当時間（２〜２４時間）続は完結させる。

反応終了後水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウム溶
液を急速に加えて塩基性ｐｎとなし、有機層を傾斜し、
水洗、乾燥後、溶媒を除去する。残渣を減圧蒸留する。

目的物の２−　（２’−ベンゾフラニル）−４−ブロモ
メチル−２−ｐ−クロロフェニル−１，３−ジオキソラ
ンはジオキソラン環により分子が固定されるため２つの
異性体をもつ。これら異性体はフランプロトンのＮＭＲ
シグナルが互いにことなる。この種の異性体は類似化合
物に関してではあるがＰ、Ｃａ１ｉｎａｕｄ、Ｊ、Ｇｅ
１ａｓ（Ｂｕｌｌ、Ｓｏｃ、ＣｈｅＩＩ。

Ｆｒ、５−６，１２２８−１２３６．１２３７−１２４
２（１９７５）に詳細に述べられている。本発明化合物
においてジオキソラン環の２位における主要置換基とし
てベンゾフラニル残基を考えればこれらは式（ｍと（Ｖ
）とで表わされる。

得られた生成物はそのまま次の段階に使用せられる。

１５０！ ＩＴＡ３６２は式（ＩＩ）の２−　（２’−ベンゾフラ
ニル）−４−ブロモメチル−２−ｐ−クロロフェニルレ
−１゜３−ジオキソランから下記反応式に従い製造せら
れる。

すなわち２−　（２’−ベンゾフラニル）−４−ブロモ
メチル−２−Ｐ−クロロフェニル−１，３−ジオキソラ
ンをｎ−ブチルアミンと不活性無水溶媒例え＆ｆベンゼ
ン、トルエン、キシレン中混合物の沸点で酸受容体の存
在下反応完結に必要な時間（５〜５０時間）反応させる
。酸受容体として同じｎ−ブチルアミンを用いることも
できその場合番±ブロモメチル誘導体１モル当りこのア
ミンを少なくとも２モル使用する。酸受容体として第三
アミン例えばトリエチルアミンあるいはピリジンを用−
することも、あるいはまた無水炭酸ナトリウム、無水炭
酸カリウムの如き無機塩基を用いることもできる。

反応完結後、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム溶液を
急速に加え、有機相を傾斜し、水洗、乾燥し、溶媒を除
去して帯赤黄色油状物を得る。これは減圧蒸留で一製す
ることができる。本発明のジオキソラン化合物を適当な
有機溶媒例えばアセトン、メタノール、エタノール、イ
ソプロパツール、クロロホルム、エチルアセテート、ベ
ンゼンその他生酸物を溶解する任意の溶媒中で酸好まし
くは弱有機酸例えばマレイン酸、クエン酸、オ旧チン酸
、フマール酸塩、マロン酸塩、酢酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸その他の酸で処理すると取扱いならびに使用に好
都合な固体の塩誘導体が得られる。

マレイン酸とフマール酸の如く同時に幾可学的あるいは
光学的異性を有する酸を用いる場合、対応塩を作った時
分別結晶で２つのジアステレオマーを分離することがで
この様にして異性体の分別ができる。

実施例　１ ２−　（２’−ベンゾフラニル）−４−ブロモメチル−
２−ｐ−クロロフェニル−１，３−ジオキソランの製造 １３．６ｇ″（０，５３モル）のｐ−クロロベンゾイル
−２−ベンゾフランを２０００ｃｃの無水クロロホルム
にとかした０〜５℃の溶液に１０９ｇ（０゜８０モル）
のエピブロムヒドリンを加えた。

次に四塩化スズ９．４ｃｃ（０，０８モル）を無水クロ
ロホルム３５ｃｃにとかした液を徐々に（４５分）加え
た。滴下後室湿温度とし１５時間撹拌した。ＴＬＣ（ベ
ンゼン／ヘキサン４：１）で反応の進行を制御し得た。

３２ｇのＮａＯＨを水１００ｃｃにとかした液を急速主
知え、ｐｏを塩基性とし３０分撹拌した。傾斜し、有機
相を洗液が中性ＯｐＨとなるまで水洗し、クロロホルム
溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧で留去して２
２４ｇの黄色油状物を得た。

１４５℃／　１０−２ｍｍＨｇで分子蒸留し１４３ｇ　
（収率６９％）の淡黄色油状物を得た。残渣を同条件で
さらに蒸留し４１ｇ得た。（全収率８８％）元素分析 ハロゲン（Ｓｃｈｏｅｎｉｎｇｅｒ）理論値２９．３０
実測値２８．８４ ＩＲ（フィルム）　：　１５９５，１４９０，１４５０
，８２５，７５０ｃｍ−’に特徴的バンド Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＣＩ　３　Ｃ）　：δ＝７．７５〜６．
８５（ｉ、　８　ｒ芳香族）；　６．６５および６．５
５にシスおよびトランス異性体のフランプロトンに相当
する２つのシングレット；４．８０〜３．２０（ｍ、　
５．脂肪族）脂肪族／芳香族の実験比（理論比：　０．
５５５）は得られた生成物の品質をしらべるための極め
て優れた分析法である。

ＥＭ：臭素原子および塩素原子に適当する同位体比でｍ
　／　ｅ　３９２と３９４に分子ピーク得られた生成物
はそのまま第２段での２−　（２’　−ベンゾフラニル
）−４−ｎ−ブチルアミノメチル−２−ｐ−クロロフェ
ニル−１，３−ジオキソランの製造に用いられる。反応
が完結していない場合、未反応物はシクロヘキサンでの
沈澱により除去しうる。

また所望により１３０℃／　１０−２ｍｍＨｇで蒸留し
、揮発性成分を除去することができる。

実施例２ ２−　（２’−ベンゾフラニル）−４−ｎ−ブチルアミ
ノメチル−２−ｐ−クロロフェニル−１，３−ジオキソ
ラン（ＩＴＡ３６２）の製造 ２６６ｇ　（０，６７６モル）の２−　（２’−ベンゾ
フラニル）−４−ブロモメチル−２−ｐ−クロロフェニ
ル−１，３−ジオキソランと４００ｃｃ（４０，６モル
）のｎ−ブチルアミンを１０００ｃｃの無水トルエンに
とかした溶液を３０時間煮沸した。ＴＬＣ（ムｃ０１Ｅ
ｔ）で反応の進行は制御できる。放冷し、２　Ｎ　Ｎａ
ＯＨ３３０ｃｃを急速に加え３０分撹拌した。

傾斜し、有機相を充分水洗して過剰のｎ−ブチルアミン
を除き、減圧で溶媒を除き、２５５ｇ　（収率９８％）
の極めて粘稠な帯赤色油状物を得た。

この生成物は塩の製造に好適である。しかしながら所望
により１７５℃／３〜４Ｘ１０−２■■Ｈｇで分子蒸留
することができ、この場合２２１ｇ（収率８５％）の極
めて粘稠な黄色油状物が得られた。

塩基性基の電位差測定：１０３％ Ｉ　Ｒ（フイ／Ｌ／Ａ）　　：　１６００，１４５０，
１２５０，１０９０，８３０，７５５ｃ「１に特徴的バ
ンド ＮＭＲ（ＤＣ１３Ｃ）：δ＝７．８０〜６．８５（ｍ、
　８．芳香族）；６．７０と６．５５にシスおよびトラ
ンス異性体のフランプロトンに相当する２つのシングレ
ット；　４．８０〜３．８０（ｍ、　３．−０−ＣＨ２
Ｃ，Ｈ−０−）　；　３．００〜２．４５（ｍ。

４、　　ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２）；　　１．８０〜０．
７０　　（ｍ、　　７．　−丑ｃｕＸ９ｉ３） アミンプロトンはδ＝約２．２〜２．５にシングレット
として現われるがあるいはこの区域の他のシグナル内に
広いシグナルの形で包含される。

ＥＭ　：　ｍ／　ｅ　〜３８５に分子ピークＩＴＡ３６
２ベースは油状なので適当な酸で処理し固体の塩に変え
ることが取扱いならびに使用上好都合である。ジオキソ
ラン化合物は酸水溶液中テ不安定なので、適当な有機溶
媒例えばアセトン。

メタノール、エタノール、イソプロパツール、クロロホ
ルム、エチルアセテート、ベンゼンその他生酸物を適度
に溶解する任意の溶媒中、弱酸例えばマレイン酸、クエ
ン酸、オロチン酸、酢酸、フマール酸、シュウ酸、マロ
ン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸等で塩にするのが好ま
しい。対応塩の生成に幾可学的あるいは光学的異性を同
時に有する酸を用いると生成せる２つのジアステレオマ
ーの一方は結晶化により好ましく分離される。例えばマ
レイン酸の場合がこれに相当するが、以下例示目的で実
施例として述べる。尚他の塩についても物理化学的デー
タを示す。

実施例３ ＩＴＡ３６２のマレイン酸塩の製造 １６６ｇ　（０，４３モル）のＩＴＡ３６２を４００ｃ
ｃのアセトンにとかした４０〜５０℃の溶液に、５０ｇ
　（０，４３４モル）のマレイン酸をアセトンにとかし
た同温度の溶液を加えた。混合液を撹拌すると直ちに白
色固体が析出し始めるが、コンパクトな塊になるまで撹
拌した。これを放冷し、ろ過し、アセトンで洗い、Ｃａ
Ｃｌ２上で減圧乾燥して１’３４ｇ（収率６２％）の白
色結晶を得た。融点１６３〜１６４℃ 酸基の電位差測定：１００．０％ 塩基性基の電位差測定：１０１．０％ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　　：　１５８０，１４８０〜１４５
０，１３６０，１０９０，１０２０〜９７０．７６０ｃ
ｍ−’に特徴的バンドＮＭＲ（ｄ　ｓ−ＤＭ　Ｓ　Ｏ）
　：　Ｉ　Ｔ　Ａ　３６２ペースのスペクトルに極めて
類似しており、マレイン酸のオレフィンプロトンに対応
する６、３ｐｐｍでの新らしいシグナルおよびフリーベ
ースで６．７０と６．５５ｐＰ■に２つのシングレット
として現われたフランプロトンのシグナルの点で幾分変
わっている。ベースの場合どちらのシグナルも同じ強度
で、シールドされていない方が幾分強度大（１０〜２０
％）であるのに対し、塩ではこのシグナルの方が他方よ
り３＝１の割合で主となっている。

殆んど乾固するまで母液を濃縮しエチルアセテートで結
晶化させると融点１４３〜１４３．５℃の白色結晶同体
３８ｇ（収率１８％）が得られた。

酸基の電位差測定　　：１００．８％ 塩基性基の電位差測定：９９．１％ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：第１フラクシヨンとごくわずかな
変化、すなわちバンドの形および強さの変化はあるが極
めて類似 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ｄ　６−ＤＮＳＯ）　：第１フラクシヨン
と実質的に同じ、但フランプロトンに対応するシグナル
のみことなる。この場合６．５５ｐＰ−のシグナルが４
＝１の割合で主であった。

実施例４ ＩＴＡ３６２のオロチン酸塩の製造 ＩＴＡ３６２ペースとオロチン酸の化学量論的混合物を
エタノール中で加熱還流すると始め完全にはとけていな
かった酸の変換と比例して白色結晶固体が析出してきた
。

融点２３５〜６℃（分解） Ｔ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　１７１０，１６３０，１４１０
，１１００，７７５ｃｍ’に特徴的バンド 上記実施例と同様方法でＩＴＡ３６２のクエン酸塩、シ
ュウ酸塩、マロン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩が得
られた。これら塩の特性値を下記実施例に示す。

実施例５ ＩＴＡ３６２のクエン酸塩 黄色の吸湿性の大なる生成物 融点５２℃で弊化しはじめ、９０℃で分解塩基性基の電
位差測定：１０３．４％ 実施例６ ＩＴＡのシュウ酸塩 融点１７８〜１８０℃ ＩＲ（にＢｒ）　：　１７２０〜１７００，１４７５，
１４５５，１２５５，１１６５゜１０９０ｃ■−１に特
徴的バンド 実施例７ ＩＴＡ３６２のマロン酸塩 融点１１１−１１４℃ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　１７２０〜１６００，１４９０
，１４５５，１０９０，８３０゜７６０　ｃｍ−に特徴
的バンド 実施例８ ＩＴＡ３６２のｐ−トルエンスルホン酸塩融点９９〜１
０３℃ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　３３９０，１４９０，１４５５
，１１９０，１０４０，１０２０゜８２０．７６０，６
９０ｃｗｌ−’　　に特徴的パントム豊皇ｉ アミオダロナ（メルクインデックス、９版。

メルク　カンパニー、４９８頁、１９７６）を対照に用
いマウス及びラッテで経口および腹腔内投与によりＩＴ
Ａ３６２の急性毒性をしらべた。

Ｌｉｔｃｈｆｉｅｌｄ　　およびＩｌ！１ｌｃｏｘｏｎ
（Ｊｌ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｅｘｐｔｌ。

聾、９９．１９４９）の方法でそれぞれＬＤｓｏを計算
した。得られた値を第１表、第２表に示した。

第１表 ラッテ、マウスに対しての経口投与による急性毒性 ム　　　　　　　　ＬＤ　　−八 ＩＴＡ　３６２ｖ　Ｌｔｘ、　−ト５　ッｆ　　　　　
＞４０００ＩＴＡ　３６２ｖしｚ−トｖつＸ　　　　　
＞　４０００アミオダロナ　　　マウス　　　＞　４０
００第２表 ラッチ、マウスに対しての腹腔内投与による急性性　　
　　　　　　　　　　　　　　　　（ＩＴＡ　３６２ｖ
　Ｌ／　ｘ−ト　９ツｆ　　　　１０５　（８３−１３
３）アミオダロナ　　　ラッテ　　８８５　（７７６−
１０１０）ＩＴムａｓ２ｖｔ、’ｚ−ト？つＸ　　　　
１０６　（１０２−１１０）アミオダロナ　　　マウス
　　９４０　（８１３−１０８６）、　アンギーナ、な
らびに　　整 第３表には高カリ液を用いラッテでん部での潅注試験（
Ｆ、Ｎ、Ｆａｓｔｉｅｒ、Ｆ、Ｍ、Ｓ＋５ｉｒｋ　＋Ｊ
１．Ｐｈａｒｍａｃｏ１．Ｅｘｐｔ１．Ｔｈａｒａｐｙ
　８９，２５６．１９４７）におけるＩＴＡ３６２の脈
管拡張作用の試験結果を示しである。対照としてニトロ
グリセリンを用いたが効果は同等で明らかにこの化合物
の脈管拡張作用を示している。

第３表 第４表 抗アンギーナ作用、知覚犬でのワゾブレツション第５表
及び第６表は雄ＮＭＲＩマウスを用いクロロホルムによ
るフイブリレーション試験（Ｖ、Ｖ。

Ｌａｗｓｏｎ、Ｊ、Ｐｈａｒｓａｃｏｌ、Ｅｘｐ、Ｔｈ
ｅｒ、１６０，２２，１９６８　：　Ｂ。

Ｖａｒ（ａｆｔｉｇ、Ｊ、Ｌ、Ｃｏｉｇｎｅｔ、Ｅｕｒ
、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　　６，４９゜１９６９
）でＩＴＡ３６２を経口および腹腔内投与した場合の抗
不整脈効果を示す、この試験では対照にアミオダロナを
用い、ＩＴＡ３６２の各種塩の効果と対比し、た。実施
例３に述べた２つのマレイン酸塩異性体の効果をしらべ
、表には同実施例で得た第１フラクシヨンに対応するも
のを異性体Ａ、第２フラクシヨンのものをＢとして示し
である。

ＥＤ５．は両者間等で実質的に差はなくまたクエン酸塩
とも差異がなかった。第６表はこのものの効果が７ミオ
ダロナの効果と同等であることを示している。

第５表 抗不整脈作用、雄ＮＭＲＩマウスでのクロロホルムに（
第５表続き） 孝・・計算不能 第６表 抗不整脈作用、雄ＮＭＲＩマウスでのクロロホルムによ
るブイプリレーション、腹腔内投与 （第６表続き） 本発明化合物の一日投与量は用途、剤型により５〜１０
００ｍｇの広範囲にわたる。

崖皇 ＩＴＡ３６２は通常の各種剤型例えば錠剤、糖衣丸、カ
プセル、あるいは経口または静脈用の懸濁液で用いられ
る。生薬以外に他の製薬的に許容しうるベヒクルならび
に非毒性助剤例えば分散剤、圧縮助剤、乳化剤、防腐剤
、湿潤剤その他各種目的に応じた助剤が用いられる。以
下代表的な製剤例を示す。

実施例９　カプセル（主成分２０（ｌｅｇ含有）２−　
（２’−ベンゾフラニル）−４−ｎ−ブチルアミノメチ
ル−２−ｐ−クロロ フェニル−１，３−ジオキソラン マレイン酸塩　　　　　　　　　　　　　２００■ｇラ
クトースＵＳＰ　　　　　　　　　　　　４５■ｇステ
アリン酸マグネシウム　　　　−ｍ−」胚−５０ｍｇ 実施例１０　錠剤（主成分２５■ｇ含有）２−　（２’
−ベンゾフラニル）−４−ｎ−ブチルアミノメチル−２
−Ｐ−クロロ フェニル−１，３−ジオキソラン マレイン酸塩 澱粉　　　Ｕ　Ｓ　Ｐ　　　　　　　　　　　　２．５
ｍｇタルク　　　Ｕ　Ｓ　Ｐ　　　　　　　　　　　　
２ｍｇステアリン酸マグネシウム　　　　−一一準壜１
０　ｍｇ 本拗明化合物は狭心症、急性内臓痛の処置、努力症候群
、ストレス、夜間狭心症の予防、心筋梗塞の回復期にお
ける処置、左側うつ血の心室不全。

肺浮腫、心臓手術、麻酔、心室上ならびに心室不整脈あ
るいは従来の処置できかない不整脈側頻拍ならびに発作
性頻拍、心耳ならびに心臓細動、結節ならびに心室頻拍
、心室ならびに心耳期外収縮ならびにウオルフーパーキ
ンソンーホワイト症候群の処置に有効である。

第１頁の続き 優先権主張　０１９８１年１０月２日■スペイン（Ｅ　
Ｓ）■５０５９７９ ０発　明　者　レオニダ・ブルセギニ スペイン国バルセロナ・カレ・ カポナタ５ ０発　明　者　シルバノ・カサデイオ イタリー国ミラノ・ビア・タン タルジニ１１ ０発　明　者　ジョージ・ビイ・イニエスタスペイン国
バルセロナ・カレ・ レイバ３９

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（Ｉ） で表わされる２−（２’−ベンゾフラニル）−４−ｎ−
   ブチルアミノメチル−２−ｐ−クロロフェニル−１゜３
   −ジオキソランならびにその製薬的に許容しうる塩。
2. （２）塩がマレイン酸塩、クエン酸塩、オロチン酸塩、
   シュウ酸塩、マロン酸塩、Ｐ−トルエンスルホン酸塩で
   ある特許請求の範囲第１項記載の化合物塩。
3. （３）式（ＩＩ） で示される２−（２’−ベンゾフラニル）−４−ブロモ
   メチル−２−ｐ−クロロフェニル−１，３−ジオキソラ
   ンをｎ−ブチルアミンで、不活性無水溶媒中酸受容体の
   存在下混合物の沸点で５〜５０時間反応させ、所望によ
   り生成物を酸で処理して固体の塩に導くことを特徴とす
   る式（１） で表わされる２−（２’−ベンゾフラニル）−４−ｎ−
   ブチルアミノメチル−２−ｐ−クロロフェニル−１゜３
   −ジオキソランならびにその製薬的に許容しうる塩の製
   造法。
4. （４）酸受容体がｎ−ブチルアミンであり、ブロモメチ
   ルジオキソラン誘導体（ＩＩ）に対して該アミンが少な
   くとも２モル使用せられる特許請求の範囲第３項記載の
   方法。
5. （５）酸受容体がトリエチルアミン、ピリジンの如き第
   ３アミンである特許請求の範囲第３項記載の方法。
6. （６）酸受容体が無水炭酸ナトリウム、無水炭酸カリの
   如き無機塩基である特許請求の範囲第３項記載の方法。
7. （７）塩基を適当な有機溶媒例えばアセトン、メタノー
   ル、エタノール、イソプロパツール、クロロホルム、エ
   チルアセテート、ベンゼンある。いはジオキソラン化合
   物を充分溶解しうる任意の有機溶媒中、酸好ましくは弱
   有機酸例えばマレイン酸。 クエン酸、オロチン酸、シュウ酸、マロン酸、ｐ−トル
   エンスルホン酸で処理し対応する塩に変え、これをろ過
   し取扱いならびに使用に好都合な塩を分離することによ
   り生成物を精製する特許請求の範囲第３項〜第６項のい
   づれかに記載の方法。
8. （８） 幾可学的ならびに光学的異性を同時に有する酸を用い対
   応する塩を作り２つのジアステレオマーを分別結晶で分
   別する特許請求の範囲第７項記載の方法。
9. （９）式（ＩＩ） で表わされる２−（２’−ベンゾフラニル）−４−ブロ
   モメチル−２−Ｐ−クロロフェニル−１，３−ジオキソ
   ラン。
10. （１０）式（ＩＩＩ）　　で示されるケトンυ を塩素化溶媒にとかし低温（好ましくは０〜５℃）で該
    ケトン１モル当り１〜３倍モル量のエピブロムヒドリン
    とルイス酸触媒の存在下に反応させ、大気温度乃至は反
    応混合物の沸点の間の温度で２〜２４時間加熱して反応
    を完結させ生成物を分離する式（ＩＩ） で表わされる２−（２’−ベンゾフラニル）−４−ブロ
    モメチル−２−ｐ−クロロフェニル−１，３−ジオキソ
    ランの製造法。
11. （１１）ルイス酸触媒が四塩化スズで、エピブロムヒド
    リンに対し１７１０モル量使用せられる特許請求の範囲
    第１０項記載の方法。
12. （１２）ルイス酸触媒が三弗化ホウ素でエピブロムヒド
    リンに対し１／ｌＯモル量使用せられる特許請求の範囲
    第１０項記載の方法。
13. （１３）ルイス酸触媒が無水アルミニウムトリクロライ
    ドでエピブロムヒドリンに対しｌ／１０モノに量使用せ
    られる特許請求の範囲第１０項記載の方法。
14. （１４）前記化合物（ＩＩ）が分子内でジオキソラン環
    による固定で下記式により表わされる２つの幾可学的異
    性体 がありそれらの割合ばフランプロトンのＮＭＲシグナル
    により示される特許請求の範囲第１０〜！３項のいづれ
    かに記載の方法。
15. （１５）式（Ｉ） で示される２−（２’−ベンゾフラニル）−４−ｎ−ブ
    チルアミノメチル−２−ｐ−クロロフェニル−１゜３−
    ジオキソランあるいはその製薬的に許容しうる塩を主成
    分として含む脈管拡張、抗アンギーナ、ならびに抗不整
    脈治療剤、