JPS5865218A - 組織プラスミノーゲンアクチベーターの製造方法 - Google Patents
組織プラスミノーゲンアクチベーターの製造方法Info
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- JPS5865218A JPS5865218A JP56163145A JP16314581A JPS5865218A JP S5865218 A JPS5865218 A JP S5865218A JP 56163145 A JP56163145 A JP 56163145A JP 16314581 A JP16314581 A JP 16314581A JP S5865218 A JPS5865218 A JP S5865218A
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- tpa
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- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は組織ブラスミノーグンアクチベーター(以下r
TPA Jと称する)の製造法およびその安定な組成
物に関する。更に詳細には、アルブミンを添加すること
によってTPAの安定化をはかり、 TPAを有利に製
造する方法、並びに長期間の保存においても活性が低下
しないTPA組成物全提供するものである。
TPA Jと称する)の製造法およびその安定な組成
物に関する。更に詳細には、アルブミンを添加すること
によってTPAの安定化をはかり、 TPAを有利に製
造する方法、並びに長期間の保存においても活性が低下
しないTPA組成物全提供するものである。
従来、ブラスミノーゲンアクチベーターとしては、人尿
又は’!if臓細胞の組織培養液より抽出精製したウロ
キナーゼが使用されている。
又は’!if臓細胞の組織培養液より抽出精製したウロ
キナーゼが使用されている。
しかし、ウロキナーゼは、そのブラスミノーゲンアクチ
ベーター活性によって血栓溶解作用を示す以外に、血中
のフィブリノーゲン、α2−プラスミンインヒビタ−、
プラスミノーゲンを低下させるために、こf1全血中に
投与すると、出血や過耐性(tachyphylaxi
s ) k起す欠点がある。
ベーター活性によって血栓溶解作用を示す以外に、血中
のフィブリノーゲン、α2−プラスミンインヒビタ−、
プラスミノーゲンを低下させるために、こf1全血中に
投与すると、出血や過耐性(tachyphylaxi
s ) k起す欠点がある。
近年、ウロキナーゼの貼る欠点を有さないプラスミノー
ケンアクチベーターとして、人又は動物の臓器、血管壁
、体液、更にこれら細胞又Vi癌細胞の組織培養液中に
存在するTPAが見出され、こわの医薬品としての開発
が期待されている。
ケンアクチベーターとして、人又は動物の臓器、血管壁
、体液、更にこれら細胞又Vi癌細胞の組織培養液中に
存在するTPAが見出され、こわの医薬品としての開発
が期待されている。
TPAは免疫学的活性及びフィブリンに対する親和性の
点でウロキナーゼと相違している。
点でウロキナーゼと相違している。
そして、TPAはウロキナーゼに対する抗体とは反応せ
ず、フィブリンと強固に結合し、また血中においてフィ
ブリンの存在下でアクチベーターとしての強い活性を発
現するものである。従って、TPAはウロキナーゼと異
なり、上述の如き副作用がなく、小倉で光分な血栓溶解
活性を有する、ウロキナーゼに代わる医薬品としての期
待が大きいものである。
ず、フィブリンと強固に結合し、また血中においてフィ
ブリンの存在下でアクチベーターとしての強い活性を発
現するものである。従って、TPAはウロキナーゼと異
なり、上述の如き副作用がなく、小倉で光分な血栓溶解
活性を有する、ウロキナーゼに代わる医薬品としての期
待が大きいものである。
現在、TPAt’l’人又は動物の卸1胞等から分離す
る方法によって製造きわており、その分離精製法として
は、塩析、イオン交換、ゲルf過、疎水性クロマト、ア
フィニティクロマト等による方法が報告されている。就
中、アフイニテイクロマト法が優ねており、このリガン
ドとしては、フィブリン(BiochimicaBio
ph7sica Acta、 621 、241 (1
9B(1)〕、アルギニンCThrobosis Ha
emostasise 42 s414 (1979)
)6るいはりジン[Arch 。
る方法によって製造きわており、その分離精製法として
は、塩析、イオン交換、ゲルf過、疎水性クロマト、ア
フィニティクロマト等による方法が報告されている。就
中、アフイニテイクロマト法が優ねており、このリガン
ドとしては、フィブリン(BiochimicaBio
ph7sica Acta、 621 、241 (1
9B(1)〕、アルギニンCThrobosis Ha
emostasise 42 s414 (1979)
)6るいはりジン[Arch 。
Biochem、and Bioph7s−+ 189
* 185(1978)E等が使用されている。
* 185(1978)E等が使用されている。
しかしながら、 TPAはlil製が進むにっわて活性
が低下し、高度に精製されたものの活性低下は特に著し
い。従って、こi′1を防止する 3− ための安定化剤の研究が行われており、アルギニン[J
、B、C,254,1998(1979):]、ゼラチ
ンCBiochemistry、 8 * 79 (1
969)]あるいはフィブリンCThrombas :
t(aemostas。
が低下し、高度に精製されたものの活性低下は特に著し
い。従って、こi′1を防止する 3− ための安定化剤の研究が行われており、アルギニン[J
、B、C,254,1998(1979):]、ゼラチ
ンCBiochemistry、 8 * 79 (1
969)]あるいはフィブリンCThrombas :
t(aemostas。
45 、43 、 (1981)E等が報告されている
。
。
しかし、アルギニン及びセラチンはその効果が不充分で
あり、またフィブリンは安定化効果は優わているが、医
薬品に添加できないという理由で、何名も実用に供され
ていない。
あり、またフィブリンは安定化効果は優わているが、医
薬品に添加できないという理由で、何名も実用に供され
ていない。
斯カる実情において、本発明者は、’rPA−e安定に
保持する方法について鋭意研究を行った。すなわち、T
PAは高純度では不安定であるが、純度の低い粗酵素液
中では安定であることに看目し、血管潅流液より分離し
たTPA含有粗酵素液中でTPAの安定化に寄与してい
4− る物置全検討した結果、こねが血清アルプミ7 テfp
ることを見出した。そして、更にアルブミンのTPAに
対する安定化効果について検討を行ったところ、こわの
当該効果はフィブリンのそわと同程度であり、従来ウロ
キナーゼの優れた安定化剤として知ら引ているゼラチン
、プロタミン硫酸に比較し100倍以上であることを見
出し、本発明を充放した。
保持する方法について鋭意研究を行った。すなわち、T
PAは高純度では不安定であるが、純度の低い粗酵素液
中では安定であることに看目し、血管潅流液より分離し
たTPA含有粗酵素液中でTPAの安定化に寄与してい
4− る物置全検討した結果、こねが血清アルプミ7 テfp
ることを見出した。そして、更にアルブミンのTPAに
対する安定化効果について検討を行ったところ、こわの
当該効果はフィブリンのそわと同程度であり、従来ウロ
キナーゼの優れた安定化剤として知ら引ているゼラチン
、プロタミン硫酸に比較し100倍以上であることを見
出し、本発明を充放した。
従って、第1の発明は、TPAの精製工程又は粉末化工
程の任意の段階においてアルブミンを添加するTPAの
製造方法を提供するものである。
程の任意の段階においてアルブミンを添加するTPAの
製造方法を提供するものである。
第2の発明は、TPAとアルブミンを含有する安定なT
PAの組成物を提供するものである。
PAの組成物を提供するものである。
本発明において安定化剤として使用す釣るアルブミンと
しては神々のものが用いらhるが、人血清あるいは胎盤
由来のアルブミンが特に好捷しい。
しては神々のものが用いらhるが、人血清あるいは胎盤
由来のアルブミンが特に好捷しい。
第1の発明は種々の原料から調製さhる粗酵素液力)ら
TPAを分離精製する何れの方法にも適用することがで
きる。一般に分離精製には上記手段及び透析、限外濾過
等の操作を単独あるいは組合せて使用されるが、特にア
フイニテイクロマト法が好ましい。アルブミンの添加は
当該粗酵素液は勿論、何りの段階で行ってもよい。
TPAを分離精製する何れの方法にも適用することがで
きる。一般に分離精製には上記手段及び透析、限外濾過
等の操作を単独あるいは組合せて使用されるが、特にア
フイニテイクロマト法が好ましい。アルブミンの添加は
当該粗酵素液は勿論、何りの段階で行ってもよい。
また、TPAの由来が正常細胞及び癌細胞の組織培養液
、ブタ等の臓器抽出液等である場合には、脱ウィルス処
理のために60℃で約10時間加熱する必要があるが、
こねによってTPAが失活されるので、この処理前にア
ルブミンを添加するのが好ましく、アルブミン全添加す
るとこの処理によってもTPA活性は殆んど損われない
。
、ブタ等の臓器抽出液等である場合には、脱ウィルス処
理のために60℃で約10時間加熱する必要があるが、
こねによってTPAが失活されるので、この処理前にア
ルブミンを添加するのが好ましく、アルブミン全添加す
るとこの処理によってもTPA活性は殆んど損われない
。
以上のよう彦精製工程で添加されるアルブミンの量は、
その処理によっても異なるが、一般には粗酵素液を基準
として、そのo、ooi〜10%(w/v)の範囲が奸
才しい。
その処理によっても異なるが、一般には粗酵素液を基準
として、そのo、ooi〜10%(w/v)の範囲が奸
才しい。
斯くして分離精製さh、たTPAは凍結乾燥、噴霧乾燥
等によって粉末化して製品とされるが、この工程におい
てもTI)Aけ失活する。この場合においても、アルブ
ミンを添加しておくと当該活性の低下は殆んどみらhな
い。この場合のアルブミンの添加量は、最終製品への混
入を考慮して選択されるが、通常0.(1037− 〜5%(w/v)が好ましい。
等によって粉末化して製品とされるが、この工程におい
てもTI)Aけ失活する。この場合においても、アルブ
ミンを添加しておくと当該活性の低下は殆んどみらhな
い。この場合のアルブミンの添加量は、最終製品への混
入を考慮して選択されるが、通常0.(1037− 〜5%(w/v)が好ましい。
なお精製工程において添加したアルブミンが過剰に製品
中に混入するような場合には、公知の方法によって除去
して至適濃度に調整した後粉末化する。
中に混入するような場合には、公知の方法によって除去
して至適濃度に調整した後粉末化する。
更にまた、高純度に精製さhたTPAは長期間保存する
とその活性が低下する。しかし、こわにアルブミン全添
加配合しておくと活性の低下は殆んどみられない。この
場合のアルブミンの量は0.003〜1%(w/v)で
充分であり、とf′Iは、上記精製工程又は粉末化工程
で調節しても、また最終製品にifrたに配合してもよ
い。
とその活性が低下する。しかし、こわにアルブミン全添
加配合しておくと活性の低下は殆んどみられない。この
場合のアルブミンの量は0.003〜1%(w/v)で
充分であり、とf′Iは、上記精製工程又は粉末化工程
で調節しても、また最終製品にifrたに配合してもよ
い。
液上の如くして得られたTPAとアルブミンを含有する
本発明組成物は、他の安定化剤を 8− 添加したものに比較し極めて安定であり、アルブミンの
添加量も極めて少ないので医薬品として特に優れたもの
である。
本発明組成物は、他の安定化剤を 8− 添加したものに比較し極めて安定であり、アルブミンの
添加量も極めて少ないので医薬品として特に優れたもの
である。
次に実施例を挙げて説明する。
実施例1
TPAの安定性試験
(1)溶液中の安定性
TPAの生理食塩水溶液(6(IU/m/)に第1表の
安定化側全添加し、室温にて1日又は2日放置した後、
TPAの残存活性を測定し友。
安定化側全添加し、室温にて1日又は2日放置した後、
TPAの残存活性を測定し友。
尚力価測定は次の方法で行った(以下の実験についても
同じ)。
同じ)。
75%凝固フィブリノーゲン(Miles社製:プラス
ミノーゲン含量約140カゼイン単位/?凝固蛋白)?
原料として、作製した寒天加フィブリン平板を用い、ウ
ロキナーー+iヲ標準品とするプレート法で測定した。
ミノーゲン含量約140カゼイン単位/?凝固蛋白)?
原料として、作製した寒天加フィブリン平板を用い、ウ
ロキナーー+iヲ標準品とするプレート法で測定した。
組織アクチベーター溶液全1%ゼラチン、0.1 M塩
化ナトリウム及び0.1%窒化ナトリウムを含む0.0
67M)リス塩酸緩衝液(pH8,0)で希釈し、フィ
ブリン平板上で1.sIU/−のウロキナーゼと同じ溶
解窓を示す組織アクチペーター溶液の濃度を1.5U/
−とした。
化ナトリウム及び0.1%窒化ナトリウムを含む0.0
67M)リス塩酸緩衝液(pH8,0)で希釈し、フィ
ブリン平板上で1.sIU/−のウロキナーゼと同じ溶
解窓を示す組織アクチペーター溶液の濃度を1.5U/
−とした。
その結果全第1表に示す。
以下余白
第1表
11−
(11) 凍結乾燥時の安定性
TPAの生理食塩水溶液(6oU/sd)に第2表の安
定化剤を添加し、pHf7.Oに調整する。こね全一4
0〜−50℃で3時間予備凍結し、−40〜+30℃、
真空度0.4X10”〜0.6 X 10−” mmH
Pで20時間−次乾燥し、次いで30℃、真空度0.l
X10−i〜0.2×10−” mmHPで3時間二次
乾燥する。得られた粉末の残存活性により安定化作用を
比較した。
定化剤を添加し、pHf7.Oに調整する。こね全一4
0〜−50℃で3時間予備凍結し、−40〜+30℃、
真空度0.4X10”〜0.6 X 10−” mmH
Pで20時間−次乾燥し、次いで30℃、真空度0.l
X10−i〜0.2×10−” mmHPで3時間二次
乾燥する。得られた粉末の残存活性により安定化作用を
比較した。
結果を第2表に示す。
以下g;白
12−
第2表
(II) 脱ウィルス処理時の安定性TPAの生理食
塩水溶液(60U / me )に第3表の安定化剤を
添加し、pHを7.0に調整する。こわ、全60℃で1
0時間加熱処理し、残存活性を測定し安定化作用を比較
した。
塩水溶液(60U / me )に第3表の安定化剤を
添加し、pHを7.0に調整する。こわ、全60℃で1
0時間加熱処理し、残存活性を測定し安定化作用を比較
した。
結果を第3表に示す。
第3表
実施例2
ブタの耳をタイロイド液で潅流し、アセチルコリン(約
1μ?)を間欠的に加えて、血管壁アクチベーターを遊
離させる。潅流液はフラクションコレクーター゛で分画
し、線溶活性の高い両分を集める。ブタの耳1個当り5
0〇−程度の溶液が得られる。
1μ?)を間欠的に加えて、血管壁アクチベーターを遊
離させる。潅流液はフラクションコレクーター゛で分画
し、線溶活性の高い両分を集める。ブタの耳1個当り5
0〇−程度の溶液が得られる。
ブタの耳100個(平均40077個)を潅流して、約
5oz(aU/mz)の溶液を得、こねに硫酸アンモニ
ウム’e 300 t/1(rJWil1合で加え、P
I−iを7.0に調整して、−晩装置する。生じた沈澱
全セライトで1遇した後、セライトごとカラム(4X
25 cm )に充填する。2M硫酸アンモニウム、1
M塩化ナトリウムを含む0.01Mリン酸緩衝液(pH
7,2)でカラムを洗浄した後、同緩衝液から1M塩化
ナトリウムを含む0.0 ]、 MリMリン酸緩衝液p
H7,2)までの濃度勾配でアクチベーターを浴出させ
る。得られた溶出液は液量21゜活性50U/m/、比
活性125U/A280であった。この液をオクチルセ
ファロースの 15− カラム(2,5xlOm)に吸着させた後、エチレング
リコ−シフ50%程度捷で濃度勾配法で増加させ、アク
チペーターを溶出する。
5oz(aU/mz)の溶液を得、こねに硫酸アンモニ
ウム’e 300 t/1(rJWil1合で加え、P
I−iを7.0に調整して、−晩装置する。生じた沈澱
全セライトで1遇した後、セライトごとカラム(4X
25 cm )に充填する。2M硫酸アンモニウム、1
M塩化ナトリウムを含む0.01Mリン酸緩衝液(pH
7,2)でカラムを洗浄した後、同緩衝液から1M塩化
ナトリウムを含む0.0 ]、 MリMリン酸緩衝液p
H7,2)までの濃度勾配でアクチベーターを浴出させ
る。得られた溶出液は液量21゜活性50U/m/、比
活性125U/A280であった。この液をオクチルセ
ファロースの 15− カラム(2,5xlOm)に吸着させた後、エチレング
リコ−シフ50%程度捷で濃度勾配法で増加させ、アク
チペーターを溶出する。
溶出液は液量31.活性25 U/d、比活性900U
/A280であった。
/A280であった。
得られた溶液1を全用い、こわにヒト血清アルブミンを
100μノ/d(0,01%)の割合で加え、フィブリ
ンセファロースカラム(2X 2 (1cm )に吸着
させた後、1M塩化ナトリウム浴液で充分洗浄し、0.
01%ヒト血清アルブミン、0.5Mアルギニンを含む
0.005M IJン酸緩衝液(pH7,2)で溶出し
た。この溶液は渡世230−5活性110IU/mであ
った。これをダイアフィルターA −15Tで濃縮後、
1.5M塩化ナトリウム、0.01M16− EDTA 、 0.01%ヒト血血清アルブミン全科0
、 (11Mリン酸緩衝液(pH7,0)で平衡化した
セファデックスG−150のカラム(3X 1 (l
Ot:m )でゲルf過して得られるアクチベーター活
性画分を集め生8!穴塩液に対して透析した。この溶液
は液量70−1活性30QIU/−であった。同、添加
し、たアルブミン?除いた時の比活性は17.(100
U/A280 (収率42%)であつ友。
100μノ/d(0,01%)の割合で加え、フィブリ
ンセファロースカラム(2X 2 (1cm )に吸着
させた後、1M塩化ナトリウム浴液で充分洗浄し、0.
01%ヒト血清アルブミン、0.5Mアルギニンを含む
0.005M IJン酸緩衝液(pH7,2)で溶出し
た。この溶液は渡世230−5活性110IU/mであ
った。これをダイアフィルターA −15Tで濃縮後、
1.5M塩化ナトリウム、0.01M16− EDTA 、 0.01%ヒト血血清アルブミン全科0
、 (11Mリン酸緩衝液(pH7,0)で平衡化した
セファデックスG−150のカラム(3X 1 (l
Ot:m )でゲルf過して得られるアクチベーター活
性画分を集め生8!穴塩液に対して透析した。この溶液
は液量70−1活性30QIU/−であった。同、添加
し、たアルブミン?除いた時の比活性は17.(100
U/A280 (収率42%)であつ友。
同様に、溶液ltを用いアルブミン無添加で処理した場
合には、液量130m/、活性80U/11t、比活性
12,0OQU/A 280 (収率21%)であった
。
合には、液量130m/、活性80U/11t、比活性
12,0OQU/A 280 (収率21%)であった
。
実施例3
ブタ心pm、sKyw肉挽器でミンチにし、アセトン(
−20℃)を21−/Kyの割合で加え、ブレンダーで
攪拌した後、1過をする。この脱脂操作を数回繰り返し
てアセトン処理粉末7001を得る。この粉末100y
当り80〇−の0,3M酢酸カリウム溶液(pH4,2
)を加え、ブレンダーで攪拌後4℃下で3時間組織アク
チベーター全抽出する。この抽出液を遠心分離で集め、
残渣には0.3 M酢酸カリウム浴液(1)H4,2)
4(10m/100)を加えて再抽出する。これらの抽
出液に倣酸アンモニウム′(il−30011/lの割
合で加えた後、pHi 7.0に調歪し、4℃下で一晩
放置する。
−20℃)を21−/Kyの割合で加え、ブレンダーで
攪拌した後、1過をする。この脱脂操作を数回繰り返し
てアセトン処理粉末7001を得る。この粉末100y
当り80〇−の0,3M酢酸カリウム溶液(pH4,2
)を加え、ブレンダーで攪拌後4℃下で3時間組織アク
チベーター全抽出する。この抽出液を遠心分離で集め、
残渣には0.3 M酢酸カリウム浴液(1)H4,2)
4(10m/100)を加えて再抽出する。これらの抽
出液に倣酸アンモニウム′(il−30011/lの割
合で加えた後、pHi 7.0に調歪し、4℃下で一晩
放置する。
生じた沈澱を遠心して集め、0.3M酢酸カリウム溶液
(pH4,2)に俗解した後、pHを7.0に調整し、
粗酵素液を得る。この液は液量2 ts活性300 U
/mlであった。これ全実施例2に従ってアルブミンを
添加し、フィブリンセファロースのアフィニティーカラ
ムクロマトグラフィーで精製し09%地化ナトリウムを
含む0.001N塩酸溶液で透析した後、水酸化す)
IJウム水溶液で中和し、液量1t、活性350 U/
*、比活性8,0OOU/A280の浴液全得た。
(pH4,2)に俗解した後、pHを7.0に調整し、
粗酵素液を得る。この液は液量2 ts活性300 U
/mlであった。これ全実施例2に従ってアルブミンを
添加し、フィブリンセファロースのアフィニティーカラ
ムクロマトグラフィーで精製し09%地化ナトリウムを
含む0.001N塩酸溶液で透析した後、水酸化す)
IJウム水溶液で中和し、液量1t、活性350 U/
*、比活性8,0OOU/A280の浴液全得た。
実施例4
血圧#F’e用いた血管圧迫処置直後の健康人ボランテ
ィアから、抗凝固剤としてクエン酸ナトリウム溶液を用
いて採血し、直ちに3.000rpm、10分間遠心し
て、血漿を合計1を調製した。この血漿にベンツアミジ
ン及びEDTAを各々5 mMとなるよう加え′fC,
後、−19− 3回に分けてリジンセファロースカラム(3x 25
cm )に吸着させる。カラムを0.6M塩化ナトリウ
ムケ含む0.005Mリン酸緩衝液(pH7,4)で充
分洗浄後、1.5M塩化ナトリウムを含む0.005M
リン酸緩衝液(pH7,4)で溶出する。これらの溶出
液を水で3倍に希釈して実施例2に従ってアルブミンを
添加し、フィブリンセファロースのアフィニティーカラ
ムクロマトグラフィーで精製した後、限外f’過で濃縮
する。この溶液は液量4−1活性30U/m、比活性3
,0OOU/A280であった。
ィアから、抗凝固剤としてクエン酸ナトリウム溶液を用
いて採血し、直ちに3.000rpm、10分間遠心し
て、血漿を合計1を調製した。この血漿にベンツアミジ
ン及びEDTAを各々5 mMとなるよう加え′fC,
後、−19− 3回に分けてリジンセファロースカラム(3x 25
cm )に吸着させる。カラムを0.6M塩化ナトリウ
ムケ含む0.005Mリン酸緩衝液(pH7,4)で充
分洗浄後、1.5M塩化ナトリウムを含む0.005M
リン酸緩衝液(pH7,4)で溶出する。これらの溶出
液を水で3倍に希釈して実施例2に従ってアルブミンを
添加し、フィブリンセファロースのアフィニティーカラ
ムクロマトグラフィーで精製した後、限外f’過で濃縮
する。この溶液は液量4−1活性30U/m、比活性3
,0OOU/A280であった。
実施例5
人)座瘍細胞より分離した細胞を、ペニシリン−〇10
0U/−及びストレプトマイシン20− 100γ/ me f&加したDME培地に、更にF”
C8を20%添加した培地で十分発育させた後、培養液
をFC8無添加の培地で更に37℃で30時間培養した
。この時の組織アクチベーター活性は、約i 0 U/
mgであった。得られた培養液1tを5,000rpm
で20分間遠心分離して得られる上清を用い、以下実施
例2と同様に処理して、液量80ゴ、活性50U/−の
組織アクチペーターを得た。
0U/−及びストレプトマイシン20− 100γ/ me f&加したDME培地に、更にF”
C8を20%添加した培地で十分発育させた後、培養液
をFC8無添加の培地で更に37℃で30時間培養した
。この時の組織アクチベーター活性は、約i 0 U/
mgであった。得られた培養液1tを5,000rpm
で20分間遠心分離して得られる上清を用い、以下実施
例2と同様に処理して、液量80ゴ、活性50U/−の
組織アクチペーターを得た。
以上
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、 組織プラスミノーゲンアクチペーターの精製工程
又は粉末化工程の任意の段階においてアルブミンを添加
することを特徴とする組織ブラスミノーゲンアクチベー
ターの製造方法。 2、組織ブラスミノーゲンアクチベーターとアルブミン
を含有する安定な組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP56163145A JPS5865218A (ja) | 1981-10-13 | 1981-10-13 | 組織プラスミノーゲンアクチベーターの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP56163145A JPS5865218A (ja) | 1981-10-13 | 1981-10-13 | 組織プラスミノーゲンアクチベーターの製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5865218A true JPS5865218A (ja) | 1983-04-18 |
JPH0329390B2 JPH0329390B2 (ja) | 1991-04-24 |
Family
ID=15768066
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP56163145A Granted JPS5865218A (ja) | 1981-10-13 | 1981-10-13 | 組織プラスミノーゲンアクチベーターの製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5865218A (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS606192A (ja) * | 1983-06-06 | 1985-01-12 | オ−ソ・ダイアグノステイツク・システムズ・インコ−ポレ−テツド | 安定化されたイソ酵素制御生成物 |
JPS60174727A (ja) * | 1984-02-21 | 1985-09-09 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 新規なプラスミノ−ゲン・アクチベ−タ−の安定化方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5728009A (en) * | 1980-06-11 | 1982-02-15 | Leuven Res & Dev Vzw | Novel plasminogen activator and drug having thrombosis dissolving activity |
-
1981
- 1981-10-13 JP JP56163145A patent/JPS5865218A/ja active Granted
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5728009A (en) * | 1980-06-11 | 1982-02-15 | Leuven Res & Dev Vzw | Novel plasminogen activator and drug having thrombosis dissolving activity |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS606192A (ja) * | 1983-06-06 | 1985-01-12 | オ−ソ・ダイアグノステイツク・システムズ・インコ−ポレ−テツド | 安定化されたイソ酵素制御生成物 |
JPS60174727A (ja) * | 1984-02-21 | 1985-09-09 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 新規なプラスミノ−ゲン・アクチベ−タ−の安定化方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0329390B2 (ja) | 1991-04-24 |
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