JPS58440B2 - １７，２１−ジヒドロキシ−２０−ケトプレグナン類の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、１７−位にケト基を有するステロイドへコル
チコステロイドに特有のジヒドロキシケト基を導入する
方法に係る。

この工程は、コルチコステロイドの全合金に於ける重要
な工程であるので、工業的に極めて重要である。

本発明は、 ａ）予め他の存在可能なケト基を保護した１７−ケトス
テロイドと下記式で示されるα−リチウムアルキルビニ
ルエーテルとを 〔式中、Ｒは炭素数１〜５の直鎖又は分岐鎖のアルキル
基を示す〕 不活性有機溶媒中で反応させて１７−ヒドロキシ−２０
−メチルエノールエーテルを生成し、ｂ）前記１７−ヒ
ドロキシ−２０−メチルエノールエーテルを、過酸好ま
しくはｍ−クロル過安息香酸で酸化し、次に酸好ましく
は酢酸の存在下で加水分解することを特徴とする１７．
２１−ジヒドロキシ−２０−ケトプレグナン類の製造方
法を提供する。

本発明のこの新規な方法は、上記反応にα−リチウムア
ルキルビニルエーテルが適当な試薬であることを知見し
たことに基づくものである。

このα−リチウムアルキルビニルエーテルは、アルキル
ビニルエーテルを適当な不活性溶媒中、低温度でリチウ
ム化することによって簡単に得られる。

好ましい方法としては、有機リチウム化合物を過剰のメ
チルビニルエーテルと反応させる。

この反応を次式に示す。

〔式中、Ｒは１から５の炭素原子を有する直鎖又は分岐
鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ブチル又はペンチル基を示し、Ｒ′は有
機残基を示す〕 この反応は低温度、好ましくは−６０から０℃で行なわ
れ、この場合テトラヒドロフランが溶媒としては特に有
益である。

エーテル類（資）は、その高い反応性の故に、実際には
単離できない。

そして、その溶液もまた、暖めたり或いは長時間放置し
ておくと、分解して主として低分子量の炭化水素になり
やすい。

しかしながら、（４）が存在することは、その溶液の物
理的化学的性質から明らかである。

前記式（資）と予め他の存在可能なケト基を保護した１
７−ケトステロイドとを好ましくは一２０℃以下の温度
で反応させると、２０，２１側鎖が新しく導入される。

新たに導入された２０．２１側鎖の立体配位は主に１６
位の置換基例えばβ−メチル基の存在に依存し、α−及
びβ−配位のいずれも有しうる。

以下に２０，２１側鎖がβ一位に配位されて１７−ヒド
ロキシ−２０−メチルエノールエーテル閏が得られるエ
ーテル類（４）の適用を次式に示す。

〔式中、Ｓは場合によって置換されたｉＡ、ＢおよびＣ
を有するステロイド分子の残基を示す〕次いで式凹を過
酸好ましくはｍ−クロル過安息香酸で酸化し、酸の存在
下で加水分解すると、次式に従って２１一位に水酸基を
導入し、２０一位ケト基（式〔独）を得る。

２０．２１側鎖がα一位に配位されるエーテル類〔独の
適用を次式に示す。

〔式中、Ｓは場合によって置換された環Ａ、ＢおよびＣ
を有するステロイド分子の残基を示す〕しかしながら、
２個の炭素原子の鎖を含む１７−α位に導入された基の
配位は、スルフィネートの転位を利用する方法によって
β−配位に逆転できる。

化合物■をスルフィン酸誘導体、例えばｐ−ニトロフェ
ニルスルフィン酸クロライドと反応させると、次式に従
ってスルフィネート噂が形成され、加熱すると、１７．
２０一位に二重結合を有するスルホン（７）へ転位する
。

〔式中、Ｓは前記に同じ、Ｒ１はスルフィン酸の有機残
基、例えばｐ−ニトロフェニル基を示す〕次いで、エノ
ールエーテル端を酸化すると、次式に従って、１７−β
配位の２０．２１側鎖、１７−α配位の水酸基および２
０一位ケト基が得られる。

〔式中、Ｒ２Ｃ０３Ｈは、過安息香酸のような有機過酸
化物或いはｍ−クロル過安息香酸のような置換過安息香
酸を示す〕 ２１−スルホン〔幻のコルチコステロイド〔功へ）転化
は、必要ならば、アルミニウムアマルガム処理によって
行なわれる。

最終生成物は、１７−α−ヒドロキシル−２０−ケトン
であり、側鎖はβ−配位を有している。

ステロイドに２０．２１側鎖を導入する本発明方法の１
つの利点は、他の置換基特に炭素原子１６の置換基を、
後で置換するとしばしば製造上の重大な困難さに出合う
ために、始めに導入しておくことができるという点にあ
る。

次に実施例で本発明の詳細な説明する。

実施例 １ ａ） α−リチウム−メチルビニルエーテルの生成ｔ
ｅｒｔ、−ブチル−リチウムの１．８Ｍペンタン溶液４
１７ｍ１を、あらかじめ−６０℃まで冷却した乾燥テト
ラヒドロフラン３００ｍ１へ添加した。

黄色沈澱が生じた。この混合物へ、メチルビニルエーテ
ル６０ｍ１を加え、固体沈澱物が溶解するまで（−２６
℃）温度を上昇せしめると、溶液は澄明な黄色となつた
。

次いで、この溶液を１時間攪拌後、０°Ｃに保持した。

ギルマン試験によって、ｔｅｒｔ、−ブチル−リチウム
が完全に消費されたことがわかった。

この溶液は、分解することなしに数時間０℃で保存し得
た。

ｂ）３．２０−ジメトキシ−１７β−ヒドロキシ−１９
−ツルー１７α−プレグナ−１，４，９（１０） 、
２０−テトラエン ａ）で製造したリチウムメチルビニルエーテルのテトラ
ヒドロフラン溶液を一２０℃まで冷却シた後、エストロ
ン−３−メチルエーテル４５ｇを含むテトラヒドロフラ
ン６００ｍ１をゆっくりと加えた。

この混合物を加熱して０℃として、１時間攪拌し続けた
後、再び一２０℃まで冷却し、塩化アンモニウムの飽和
水溶液をゆっくりと混合した。

有機層を分離し、固体残渣をジイソプロピルエーテルで
洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃
縮し３０ｍ１とした。

攪拌しながらヘキサン５００ｍ１へ滴下すると、微小結
晶生成物（ｍ、ｐ、１４５℃）が９０％の収率で得られ
た。

ｃ） ３−メトキシ−１７β、２１−ジヒドロキシ−
１９−ノルプレグナ−１，４、９（１０）−トリエン−
２０−オン ｂ）で製造した３、２０−ジメトキシ−１７β−ヒドロ
キシ−１９−ツルー１７α−プレグナ−１，４，９αｃ
ｉ）、２ｏ−テトラエン３４ｇを二塩化メタン中に溶解
し、０℃に冷却した。

その後直ちに、ｍ−クロル過安息香酸１２ｇを溶解した
二塩化メタン溶液を攪拌下に添加する。

室温で８時間攪拌した後、この溶液を重炭酸ナトリウム
溶液で洗浄し、二塩化メタンを留去し、残渣を酢酸１６
０ｍ１及び水４０ｍ１中に入れ、環流温度で１０分間加
熱した。

この溶液を再び減圧下で濃縮し、クロロホルム中に入れ
、次いで重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。

硫酸ナトリウムで乾燥し、クロロホルム／ヘキサンから
再結晶した後、標題の化合物ｍ、ｐ１９３℃、３１ｇを
得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ａ）予め他の存在可能なケト基を保護した１７−
   ケトステロイドと下記式で示されるα−リチウムアルキ
   ルビニルエーテルとを 〔式中、Ｒは炭素数１〜５の直鎖又は分岐鎖のアルキル
   基を示す〕 不活性有機溶媒中で反応させて１７−ヒドロキシ−２０
   −メチルエノールエーテルを生成し、ｂ） 前記１７
   −ヒドロキシ−２０−メチルエノールエーテルを、過酸
   好ましくはｍ−クロル過安息香酸で酸化し、次に酸好ま
   しくは酢酸の存在下で加水分解することを特徴とする１
   ７．２１−ヒドロキシ−２０−ケトプレグナン類の製造
   方法。