JPS5835164B2 - 抗糖尿病剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、下記の一般式（１）で表わされるアミノ安息
香酸−Ｎ−Ｄ−マンノシド又はその塩を有効成分とする
抗糖尿病剤に関する。

以下、本発明の構成について詳しく説明する。

上記式（１）で示されるアミノ安息香酸−Ｎ−Ｄマンノ
シド又はその塩（以下本物質と称する）はその式中にお
ける基−ＣＯＯＨの位置は制限されないが−ＮＨ−に対
してバラ−位にあるものが特に好ましい。

また、その塩とは上記−ＣＯＯ）Ｌ基の水素原子をＮａ
、に、Ｍｇ、Ｃａ、およびＡＩから成る群から選択され
る金属原子で置換した塩を指すが、要するに医薬として
許容されるものであればよい。

なお、ナトリウム塩が特に好ましい。本物質の調製法の
一例を示すと次のとおりである。

アミノ安息香酸とＤ−マンノースを塩化アンモニウムの
存在下でエチルアルコールの還流下にて加熱縮合せしめ
る。

この場合、加温後しばらくして結晶が析出したときに、
反応液を１過し、得られる結晶を水、アルコールなどで
十分に洗った後、メタノール水で再結晶させる。

ただし、結晶化しにくいものはシリカゲル、カラムを通
し、結晶を分離し、それを冷凍乾燥する。

このようにして本物質を得る。

なお、カルボキシル基の水素をＮａ、に、Ｍｇ、Ｃａ、
又はＡＩで置換するには周知の置換方法、例えば、本物
質をアルコール−水系溶媒に溶解し、それに上記各原子
に相応する無機塩を加えて置換するとよい。

次に、上記のようにして得られる本物質の融点、元素分
析値および紫外部吸収をそれぞれ下記表１に示す。

なお、本物質の赤外線吸収スペクトルは添附図面の第１
図及至第３図に示される。

次に、本物質の毒物学的特性および薬理学的特性を順を
おって説明する。

毒物学的特性： （１）急性毒性 ＩＣＲ−ＪＣＬ系のマウスを用いて種々の投与経路にお
ける本物質の急性毒性を調べた。

経口、経皮投与は本物質を蒸留水に溶解したもの、他の
投与では本物質を生理食塩水に溶解したものを胃ゾンテ
又は注射筒を用いて所定の量に調節して与えた。

投与後中毒症の観察を続け、７日間までの経時的死亡率
を求め、それからＬＤ５゜値を求めた。

生存例、死亡例とも解剖して所見を得た。

ＬＤ、ｏ値は、リッチフィルドーウイルコツクソン（Ｌ
ｉｔｃｈｆｉｅｌｄ−ｗｉｌｃｏｘｏｎ）図計算法に
より算出した。

結果を下記表２に示す。上記表から理解されるように本
物質のいずれも高いＬＤ、。

値を示し、したがって、医薬として安全に適用できる。

また、ｐ−アミノ安息香酸ナトリウム−Ｎ−Ｄ−マンノ
シドが特に高いＬＤ、。

値を示す。（２）抗菌活性 本物質を１０％ジメチルスルフオキシド （ＤＭＳＯ）水溶液に溶解し、２倍稀釈系列を作威し、
この稀釈液を９倍量の加温溶解した寒天培地に混和した
のち、ペトリ皿に注いで平板とした。

細菌はＴＳブイヨンに３７℃で１晩倍養したものの１白
金耳を上記平板に画線し、３７℃で２０〜２４時間培養
した。

真菌はサブロー（Ｓ ａｂｏｕｒａｕｄ ）寒天斜面に
て２５℃で２〜３日間培養しその生理食塩水懸濁液１白
金耳を画線接種し、２５℃で３〜５日間培養してその成
育を調べた。

試験菌と培地は次のものを用いた。菌： 緑膿菌（Ｐ ｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎ
ｏｓａ １５１４ ）大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ
ｃｏｌｉ １２７３４ ）黄色ブドウ球菌（Ｓ
ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ２０９ｐ） 枯草菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ５ｕｂｔｉｌｉｓ １
０６９ ）パン酵母（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ
ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ４２０７） カンジダ酵母（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ
７５２ ）培地ニ ハードインヒユージョン寒天（ｐＨ７） サブロー寒天（ｐＨ６） 濃度１ｍｔｉ／ｍｌにおいていずれの菌に対しても本物
質は抗菌作用を示さなかった。

このことは、本物質が体内に存在する菌にほとんど影響
しない事を示している。

したがって、本物質は抗菌作用がないので腸内細菌叢の
擾乱などの心配がなく長期連用が可能である。

（３）変異原性 ※変
異原性を次のようにして調べた。

組換修復欠損株（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ５ｕｂｔｉｌｉ
ｓ Ｍ４５ ）と組換修復欠損株（Ｂａｃｉｌｌｕｓ
５ｕｂｔｉｌｉｓ Ｈ１７）を用い、小型ピペットに
てＢ−ｎ寒天培地（肉エキス１０′？、ポリペプトンＬ
ＯＰ、食塩５ｉ１寒天１５Ｓ’、蒸留水１０００ｒｒＬ
ｌ、 ｐＨ７，０）上に出発点が接触しないようにスト
リークした。

本物質を滅菌水に溶解し、その０．０４７ｄを直径８ｒ
ｒｕｔｔの円型Ｆ紙に染ませ、ストリークの開始点をお
おうように置き、３７℃で１晩培養後、生育阻止域の長
さを測定した。

陰性対照としてカナマイシン、陽性対照としてマイトマ
イシンをそれぞれ用いた。

結果を下記表３に示す。

この結果から、本物質をま変異原性を高濃度まで示さな
いが、特にｐ−アミノ安息香酸ナトリウム−Ｎ−Ｄ−マ
ンノシドが最もすく゛れていることが判る。

薬理学的特性： 本物質は、以下に述べるように、優れた血糖降下作用を
示す。

（１）血糖降下作用 ストレプトシトシン６０■／ｋｇを、ウィスター（Ｗｉ
ｓｔａｒ ）系ラットの腹腔内に投与し、１週間後に尿
糖陽性が確認され、更にレギュラーインシュリン投与に
より尿糖、血糖低下がみられるけれども、数日後再び高
尿糖、高血糖が確認されたもののみを糖尿病モデル動物
として用い、これに本物質を蒸留水に溶解して１５０■
／ｋｇ量を経口投与した。

尾静脈より血液を採取してグルコースを測定した。

グルコースの測定は、ＲａＢＡキット（中外製酵素法）
により測定した。

この結果を添附図面の第４図に示す。

図中Ｃは対照群を、Ｍはｍ−アミノ安息香酸カリウム−
Ｎ−Ｄ−マンノシド、Ｏは０−アミノ安息香酸ナトリウ
ム−Ｎ−Ｄ−マンノシドを、そしてＰはｐ−アミノ安息
香酸ナトリウム−Ｎ−Ｄ−マンノシドの投与群をそれぞ
れ示す。

第４図から明らかなように、本物質によれば血液中のグ
ルコースが減少するので、本物質は、血糖降下剤として
有用であることが判る３、また、ｐ−アミン安息香酸ナ
トリウム−Ｎ−Ｄ−マンノシドが特に良好な結果を示す
ことが判る。

本発明の物質は、上述したように、優れた血糖降下作用
を示し、一方、急性毒性試験によるＬＤ５ｏ値が高く、
抗菌活性がなく、かつ変異原性を示さないため医薬適性
が高いものであるから、本物質は抗糖尿病剤として有用
であるといえる。

次に、本物質を上述したような薬剤として適用するため
の製剤化について説明する。

本物質は、抗糖尿病剤として使用する場合、病気に対し
て薬効を得るのに都合のよい形態で使用可能であり、ま
た、単独又は製薬上許容し得る希釈剤及び／又は他の薬
との混合物としても使用出来る。

また、本物質は、経口的又は非経口的に適用される。

従って、経口的又は非経口的に投与するための形態を任
意にとり得る。

さらに、本物質は、投薬単位形で提供することができる
。

この場合、有効薬量の有効成分が含有されたものの形態
は、散剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、カプセル、座薬、懸濁
剤、液剤、乳剤、アンプル、注射液などであってよい。

希釈剤としては、固体、液体、半固体、あるいは摂取し
得るカプセルの形態でもよく、例えば、賦形剤、増量剤
、結合剤、湿潤化剤、崩解剤、表面活性剤、滑沢剤、分
散剤、緩衝剤、香料、保存剤、溶解補助剤、溶剤などで
ある。

さらにこれらの１種又は２種以上を混合して使用し得る
。

本物質によるこのような調合品は、既知のいかなる方法
でも製造し得る。

また、この調合品中には、本物質が有効成分として一般
に０．０１から１００重量％含まれる。

このような調合品は、人間及び動物に経口的に又は非経
口的に投与されるが、経口投与が好ましい。

この場合の経口投与は、舌下投与も包含する。

非経口投与は、注射、例えば、皮下、筋肉、静脈注射、
点滴などを含む。

上記調合品の投与量は、動物か人間により、また、年令
、個人差、病状などに影響されるので適宜的であるが、
人間を対象する場合には、ブ般的に、経口的には体重１
ｋｇ、１日当り０．１〜８ｏｏ１ｒＩ９、好ましくは１
〜４００Ｉｎ９であり、非経口的には体重１ｋｙ、１日
当り０．０１〜２００■、好ましくは０．１〜１００■
を１回〜４回に分けて投与する。

以下、本発明の実施例として本物質の調製法および製剤
化を例示する。

実施例 １ ｐ−アミ／ 安息香酸−Ｎ−Ｄ−マンノシドの調製 ｐ−アミノ安息香酸２グ、Ｄ−マンノース３ｚおよび塩
化アンモニウム０．２Ｆをエチルアルコール１０ｒＩＬ
ｌ中で還流下にて約１時間加熱して縮合反応を行わせる
。

反応後生酸物を室温に放置して結晶を析出させる。

ついでこの結晶を分別して水、稀エチルアルコールおよ
び少量のエーテルで洗浄したのち、５０％メタノールを
用いて再結晶させて、ｐ−アミノ安息香酸−Ｎ−Ｄ−マ
ンノシドの無色針状の結晶を得る。

収率５６．１％、融点１８２℃、１α１甘＋３５．７（
９４％エチルアルコール）。

ｐ−アミン安息香酸ナトリウム−Ｎ−Ｄ−マンノシドの
調製 上述のようにして得られるｐ−アミノ安息香酸−Ｎ−Ｄ
−マンノシドの水和物０．２Ｐを、ＮａＯＨ２５，２ｍ
９を水２．５ ｒｒＬｌに溶解した液に徐々に加えて溶
解後、減圧濃縮し、これに過剰のエチルアルコールを加
えて沈殿を生成させる。

この沈殿を採取し、脱水後乾燥すると無色の結晶が得ら
れる。

この結晶を、さらに、水５部、アセトン１部からなる水
溶液を用いて再結晶させてｐ−アミノ安息香酸ナトリウ
ム−Ｎ−Ｄ−マンノシドの無色の結晶を得る。

収率：９５％。このようにして得られるｐ−アミノ安息
香酸ナトリウム−Ｎ−Ｄ−マンノシドの物性は次のとお
りである。

分解点１９６℃（１８５℃で黄色に着色し始め１９６℃
で褐色となる） 旋光度１α１背−１０（Ｈ２Ｏ） 実施例 ２ ０−アミノ安息香酸カリウ １゜部（重量）ムーＮ−Ｄ
−マンノシド 重質酸化マグネシウム １５部 〃 乳糖 ７５部 〃 を均一に混合して、粉末、又はＳ粒状として散剤とする
。

また、この散剤をカプセル容器に入れてカプセルとする
。

実施例 ３ ｐ−アミノ安息香酸−４５部（重量） Ｎ−Ｄ−マンノシド 殿粉 １５部（ ） 乳糖 １６部（重量）結晶セルロ
ース ２１部（〃）ポリビニルアルコール
３部（〃）水 ３０部
（〃）を均一に混合捏和後、破砕造粒して、乾燥、篩別
して顆粒剤とする。

実施例 ４ 実施例３で得られた顆粒剤９６重量部にステアリン酸カ
ルシウム４重量部を加え、圧縮成形して直径１０關の錠
剤とする。

実施例 ５ ｍ−アミノ安息香酸す”’ ｃ＋４部（重ｆ）ウムー
Ｎ−Ｄ−マンノシド ポリビニルアルコール ６部（〃）水
３０部（〃）を用いて実施例３と同様
な手順により顆粒剤とする。

得られた顆粒の９０重量部に結晶セルロース１０重量部
を加えて圧縮成形して直径８山の錠剤とし、これにシロ
ップゼラチン、沈降性炭酸カルシウムを加え糖衣錠とす
る。

実施例 ６ ｐ−アミノ安息香酸ナトリ 。

、６音じ（重量）ウムーＮ−Ｄ−マンノシド 非イオン界面活性剤 ２．４部（〃）生理食
塩水 ９７部゛（重量）を加え、加温
混合後、滅菌して注射剤とする。

【図面の簡単な説明】

第１図は、ｐ−アミノ安息香酸−Ｎ−Ｄ−マンノシド、
第２図はｐ−アミノ安息香酸ナトリウムＮ−Ｄ−マンノ
シドおよび第３図はｍ−アミノ安息香酸ナトリウム−Ｎ
−Ｄ−マンノシドの夫々の赤外線吸収スペクトルを示し
た図面であり、第４図は、本物質の血糖降下作用を示し
たグラフである。 第４図中、Ｃ〜対照群、Ｍ＝ｍ−アミノ安息香酸カリウ
ム−Ｎ−Ｄ−マンノシド、Ｃ）−ｏ−アミノ安息香酸ナ
トリウム−Ｎ−Ｄ−マンノシド、Ｐ〜ｐ−アミノ安息香
酸ナトリウム−Ｎ−Ｄ−マンノシド。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 で示されるアミノ安息香酸−Ｎ−Ｄ−マンノシド又はそ
   の塩を含有する抗糖尿病剤。 ２ アミノ安息香酸−Ｎ−Ｄ−マンノシドが式で示され
   る化合物である特許請求の範囲第１項記載の抗糖尿病剤
   。 ３ 経口投与形態にある特許請求の範囲第１項又は第２
   項記載の抗糖尿病剤。