JPS58203988A - 光学活性なイミダゾリルメチルオキシラン誘導体およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式 （式中、区）は絶対配置を示す〕 で表わされる光学活性なイミダゾリルメチルオキシラン
誘導体およびその塩並びにそれらの製造法に関する。

式（１）で示されるイミダゾール誘導体は強い抗真菌活
性を有する光学粘性なイミダゾリルアルキルチオプロパ
ツール誘導体の合成における中有する光学活性なイミダ
ゾリルアルキルチオプロパツール誘導体としては例えば
一般式１２）〔式中、ｎは３又は４の整数を示す〕 で表わされる光学粘性なイミダゾリルプロパツール誘導
体かあげられる。

本発明に係る前記一般式（１）の光学活性化合物は、例
えば以下に述べる４段階の反応を経て合成することかで
きる。第１段量で１ま式ξ３〕幹 であられされるラセミ体のイミダゾリルジオール誘導体
と光学粘性なカルボン酸またはその反応性誘導体とを反
応させ、２つのジアステレオマーエステルの１対１の混
合物を得る。

光学活性なカルボン酸としては、例えば（＋）−α−メ
ントキシ−α−トリフルオロメチルフェニル酢酸、Ｌ−
メントキシ酢酸などがあげられるが、式（４） であられされる光学活性カルボン酸が特に好ましい。

光学活性なカルボン酸またはその反応性誘導体と式（３
）のジオール誘導体とを反応させてジアステレオマーエ
ステルの混合物を得る方法は、一般的に行われるエステ
ル合成法を適用して実施することができる。かかる合成
法としては、例えば脱水剤（例えばジシクロへキシルカ
ルボジイミドなど）を用いて縮合する方法、反応性誘導
体として酸ハロゲン化物あるいは酸無水物を用いる方法
などがよ（知られている。

本反応について、光学活性カルボン酸ｔａの酸塩化物と
前記式（３）のジオール誘導体との反応を例にとって、
さらに詳しく説明する。

ジす−ル誘導体（３）と当該酸塩化物とを適当な溶媒を
用いて反応させると式（５ａ）および式（５ｂ） であられされる２つのジアステレオマーの１対１の混合
物が得られるっ本反応は一般的１ご塩基の存在下で行わ
れる。酸塩化物とアルコールを反応させてニスデルを得
る方法自体は周知である。本反応もそのような一般的方
法に準拠して実施できるが、例えば塩基としてピリジン
、Ｎ。

Ｎ−ジメチルアニリン、トリエチルアミン等の三級アミ
ンを、酸塩化物に対して１〜工。５モル当量用い、反応
溶媒としては例えばテトラヒドロフラン、ジメトキシエ
タン等のエーテル系溶媒を用いることができる。反応温
度は通常０〜３０℃で行われ、酸塩化物はジオール誘導
体（３）に河して当モル量または少過剰量を用いる。

原料化合物の一つであるジオール誘導体（３）は託 欅に本発明者らにより合成され、特開昭５７−１４９２
７４号公報に記載されている。他の原料化合物である光
学粘性カルボン酸（４）も公知である。

〔有機合成化学協会誌、第３８巻第１１５１〜１１６２
頁（１９８０年）〕 第２段階では、第１段階で得られたジアステレオマーの
混合物から目的とする一万のエステルを分融する。本段
階はクロマトグラフィー、分別再結晶等の通常の方法で
実施することができる。例えは前記の式（５ａ）および
式（５ｂ）であられされるジアステレオマーの混合物か
ら目的とするエステル（５ｂ）を分能するときには、一
つの方法はソリ力ゲルクロマトグラフィーによるもので
ある。粒径２５〜４０μ鶏のシリカゲルを混合物に対し
て重量比６０〜８００〜８０倍ミラクロロホルム−メタ
／−ル混合溶媒で溶出させると最初のフラクシ町ンより
融点１４５〜１４６゜５℃を示しかつメタノール溶液中
で（＋１１の旋光度を示す純粋なエステル（５ａ）が得
られるかこれは目的とするエステルではない。

さら（こ溶出を続けると後のフラクンコンから融点１７
４〜１７５−Ｃを示し、かつメタノール溶液中でＨの旋
光度を示す純粋なエステル（５ｂ）が得られこれか目的
とするエステルである。

さらにもう一つの方法としては分別再結晶による方法が
あげられる。分別再結晶で用い＜Ｊ溶媒としてはヘキサ
ン、１，２−ジクロロエクン、トルエン、アセトン、エ
ーテルなどがあげられるが特にこれらに限定されるもの
ではない。

これらの溶媒中で結晶化を行うと、目的とするエステル
（５ｂ）が最初に結晶として析出するのでこれを沖取す
る。充分な光学純度が得られない場合には、さらに分別
再結晶を繰り返すことにより純粋な目的化合物（５ｂ）
を単緩することができる。

、　第３段階では、第２段階で得たエステルを加水分解
することにより式（６） であられされる光学活性なイミダゾリルプロパンジオー
ル誘導体を得る。本段階は、通常のアルカリ性条件下で
の加水分解反応が行われる。

アルカリとしては例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウムなどのアルカリ金属水酸化物があげられ、原料エス
テルに対して等モル量以上を使用する。反応温度は０〜
８０℃で行われるが、好ましくは０〜３０℃で行われ２
〜３時間で反応は完結する。

反応溶媒としては通常一般の加水分解に用いられる溶媒
を使用することができるか、例えはメタノール、エタノ
ール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等の溶媒に５〜１０％の水を加えたものが用いら
れる。

第４段階では、第３段階で得られた光学活性ジオール誘
導体（６）をメタンスルホニルクロリドでメシル化し、
これを単題することなく引き続いてアルカリ処理するこ
とにより前記式（１）で示される光学活性なエポキシド
誘導体を得る。

本反応におけるメシル化の反応溶媒としては芳香族また
は脂肪族の三級アミンを用いることかできるが、ピリジ
ンを用いるのか好ましい。

反応温度は０〜２０℃が適当であるが、さらに好ましい
範囲は０〜５℃である。高温での反応噂 は副生物が多くなるので好ましくない。続く閉環反応は
アルカリの存在下溶媒中で行う。アルカリとしては、例
えは水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメ
トキサイド、ナトリウムエトキサイドなどをジオール誘
導体（６）に対して１〜５モル当量用い、溶媒としては
例えはメタ／−ル、エタ／−ルなどのアルコール系溶媒
の他、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロ７ラン、ジオ
キサンなどを用いる。アルカリを溶媒に溶解または懸濁
したものをメシル化反応液に滴下することにより実施さ
れるが、好ま（７くは水酸化カリウムをメタノールに溶
かした溶液をメシル化反応液に滴下する。滴下温度は０
〜１０℃の範囲が好ましく、滴下終了後１０〜３０℃で
１〜３時間攪拌を続けることにより反応を終える。

本発明で得られる光学活性なイミダゾリルメチルオキシ
ラン誘導体から、前記一般式（２）であられされるイミ
ダゾリルアルキルチオプロパツール誘導体を製造する方
法を次に説明する。

光学粘性オキシラン誘導体（１）と一般式（７）％式％
（７） 〔式中、ｎは前記のとおりである。Ｍはアルカリ金属を
示す１ で表わされるチオール誘導体のアルカリ金属塩とを適当
な溶媒中で反応させることにより、一般式（２）で表わ
される光学活性なイミダゾリルアルキルチオプロパツー
ル誘導体が得られる。

一般式（７）で表わされるチオール誘導体のアルカリ金
属塩としてはナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等
があげられるが、本化合物を合成するにはチオール体を
適当な溶媒に溶解しチオール体と等モル量の水素化ナト
リウム、金属ナトリウム、金属カリウムまたは金属リチ
ウムを加えることにより容易に製造することができる。

生成したチオール誘導体のアルカリ金属塩は単艦するこ
となく同じ溶媒中で一般弐′１）で表わされる光学粘性
オキシラン誘導体を加えることにより目的とする化合物
（２）に導く二とができる。

本反応における反応溶媒としてはテトラヒドロフラン、
ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、ジメチルホル
ムアミドなどが用いられ、反応湿度は０〜１００℃、好
ましくは０〜３０℃で行わりる。又、チオールは化合物
（１）に対して１〜３モル当量を用いる。

以下に実施例をあげて本発明をさらに具体的に説明する
。

実施例１ （Ｒ１−２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（イ
ミダゾール−ニーイル）メチル−オキシランの合成 しＥ 第１段階：３−［（Ｓｌ−２−（４−クロロフェニルン
インバレロイルオキシ］−２− （２，４−ジクロロフェニル）−１ −（イミダゾール−エーイルンー２ −フロパノール（ジアステレオマ− の混合物）の合成 ２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（イミダゾー
ル−１−イル）−２，３−プロパンジオール７９（０，
０２４モル）オヨびヒリジン２゜３９５’（０゜０３モ
ル）をテトラヒドロフラン１２０艷に加え、この中へｊ
＋ｌ−２−（４−クロロフェニル）インバレロイルクロ
リド６．１９　ｙ（０゜０２７モル）のテトラヒドロフ
ラン２０−の溶液を水冷下１５分間で滴下した。

そのまま１時間攪拌を続け、室温にもどしさらに３０分
間攪拌した。３０℃以下にて溶媒を留去し、水を腑えて
ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を１０％
水酸化ナトリウム水溶液２０ｒｎｌで洗浄、水洗、続い
て硫酸マグネシウムで乾燥１７た。減圧濃縮して油状の
３−ｉ：ｌｓｊ　−２−（４−クロロフェニル）インバ
レロイル、ｒ＋１ｌ−２−（２，４−ジクロロフェニル
）　−１−（イＥ　タソール−１−イル）−２−７’ロ
バノール（ジアステレオマーの混合物）を得た７ 得量１０゜１ノ（収率　９３％） ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！３）δ：　０．５３（３Ｈ，ｄ、Ｊ
−７Ｈｚ）。

０．７５（３）１．ｄ、Ｊ、７Ｈｚ）　。

１．９〜２．３（ＩＨ，ｍ）。

２．９５（ＩＨ，ｄ、Ｊ−ＩＱＨｚ）。

４．２〜４゜６（２０１ｍ）。

４゜８０および４゜４０（各々０゜５Ｈ。

ｄ、Ｊｇｅｍ＝１４Ｈｚ）。

４゜８３および４゜３８（各々０．５Ｈ。

ｄ、Ｊｇｅｍ＝１４Ｈｚ）　。

６．７〜７゜５　（１０Ｈ） 第２段階：ジアステレオマーの分離 ■　　シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる分離
ジアステレオマーの混合物１０．１９を中圧シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル量６０ＱＰ、メ
ルク社製：リクロプレップ■５Ｉ−６０、粒径２５〜４
０μｓ）゛ニ付り、た。０．４％（Ｖ／Ｖ　）メタノー
ル含有のクロロホルムで溶出し、融点１４５〜１４６．
５℃のジアステレオマーを得た。得量３゜５２（収率３
４゜７％、）、比旋光度〔α）ニア＋ａｏ。Ｐ（Ｃ−１
゜Ｏ，メタノール） 元素分析　　Ｃ（％ｌ　　　Ｈ（チｌ　　　Ｎ（％）計
算値　　５７゜３４４゜７８５゜８２（Ｃ２ｒ２３ＣＩ
３Ｎ２０３トシテ） 実測値　　５７゜５３　　４，８１　　５．７５さらに
同溶媒系で溶出を続け、融点１７４〜１７５℃のジアス
テレオマーを得た。得量３゜１１（収率３０゜７チ）、
比旋光度〔α〕０−５３゜２°（Ｃ＝１．０、メタノー
ル）元素分析　　Ｃ（％）Ｈ（％）　　　Ｎ４％）計算
値　　５７゜３４４゜７８５゜８２（Ｃ２３ｔｉ２３Ｃ
Ｉ３Ｎ２０３として）実測値　　５７゜２９４゜８２５
゜８０（リ　分別再結晶による分離 ジアステレオマーの１対１混合物４６゜５９をアセトン
：エーテル（１：２）１３０ｍ／に溶解し室温で３時間
放置し結晶を析出させたユ得量１２゜４２、氷晶はＨＰ
Ｌｃ　（高速液体クロマトグラフィー）にて分析すると
２種のジアステレオマー、すなわちｍＰ　１４５〜１４
６．５℃のものとｍｐ　　１７４〜５℃のものとの混合
物でその比は２゜０：９８．０であった。これをさらに
アセトン：エーテル（２：工）の混合溶媒より再結晶す
るとｍｐ１７４〜５℃を示す純粋なジアステレオマーが
得られた。得量１１゜４６Ｆ（収率２４゜６条）氷晶は
ｔ（ＰＬＣにて１００％の純度を示した。

ＨＰＬＣ条件二　カラム：　リクロプレップ■５Ｉ−５
Ｑ溶　媒：　　１％メタノール含有クロロホルム 第３段階：（Ｒ１−２−（２、４−ジクロロフェニル）
−１−（イミダゾール−１−イ ル）−２，３−プロパンジオールの 合成 第２段階で得た融点１７４〜５℃のジアステレオマー６
．８５９　（０゜０１５モル）および９５％水酸化ナト
リウム１．８２を９５％エタノール６０−と水１０ｒｎ
ｌに溶解し、８０℃で４時間加熱下反応させた。溶媒を
留去し、残渣を６Ｎ塩酸７０−に溶解した。次にクロロ
ホルム２０−で２回洗浄した。水層を濃アンモニア水で
中和し、析出する結晶を沖取した。得量３．６Ｆ（収ｔ
＄８８％） 氷晶は融点が１３８．５〜１４１−Ｃで、比旋光度が〔
α］Ｄ−１０８，５°（Ｃ−１゜０、メタノール）の＋
Ｒ１−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（イミ
ダゾール−１−イル）−２，３−プロパンジオールであ
った。

第４段階；只１−２−（２，４−ジクロロフェニル）−
２−（イミダゾール−１−イ ル）メチル−オキシランの合成 （艮）−：）−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（
イミダゾール−１−イル）−２，３−プロパンジオール
５゜４９　（０，０１９モル）をピリジン５０＋ｎ／ｆ
こ溶解し、この甲へ水冷下メタンスルホニルクロリド２
．１５９を滴下した。

水冷下２埒間攪拌を続＋−）た。　次に８５゜５％水酸
化カリウム３．７２（０゜０５６モル）のメタノール６
〇−溶液を水冷上攪拌しなから滴下した。水冷下１時間
攪拌した。　１５℃以下にて溶媒を留去し、水を加えて
クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥
後クロロホルムを留去して得られる残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル量５０Ｆ’）１℃
付した。クロロホルムで溶出し結晶を得た。この結晶を
エーテル−ヘキサンより再結晶したつ得量４゜３＄１（
８４，６％）氷晶は融点が１０７〜１０８．５℃で比旋
光度力Ｓ２１°６−８．４°（ｃｗｌ、ｏ、メタノール
）の（Ｒ１〔α〕０ −２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（イミダゾ
ール−１−イル）メチル−オキシランであった。絶対構
造はＸ線解析ｉこよｌ〕決定したつ 参考例１ 県ｌ−３−（ｎ−ブチルチオ）−２−（２゜４−ジクロ
ロフェニル’）−１−（イミダソール−１−イル）−２
−７’ロ／Ｎｌｌノールの塩酸塩の合成 ジメトキシエタン４０−に６０％水素イヒナ！・リウム
０゜６７ノ（０，０１７モル）を懸聞させ、この中へｎ
−ブチルメルカプタン１．３８９（０゜旧５モル）のジ
メトキシエタン２Ｃ１ｔ／溶液を氷冷上攪拌しながら滴
下した。１０分後盾ｌ−２−（２，４−ジクロロフェニ
ル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−オキシ
ラン３゜７Ｆ（０゜０１４モル）のジメトキシエタン２
〇−溶液を水冷上滴下した。室温にもどし２時間攪拌を
続けた。溶媒を留去し、水を加えてクロロホルムで抽出
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。クロロホルムを
留去して得られる油状物をエーテルに溶解し、塩化水素
／′エーテル溶液を加えて塩酸塩にした。

この結晶をメタノールに溶解し、活性炭４２を加えて攪
拌した。３０分後盾性炭を戸去し沖液を濃縮し、エーテ
ルを加えて結晶化させた′。得量４゜６５ノ（収率８５
゜５％）氷晶は融点か１６４〜１６５℃で、比旋光度が
（α）、−８９，３°（ｃ＝ｉ、ｏ、メタ／−ル）の区
）−３−（ｎ−ブチルチオ）−２−（２，４−ジクロロ
フェニル）−１−（イミダソール−１−イル）−２−プ
ロパツールの塩酸塩であった。

参考例２ 参考例１と同様な方法で次の化合物を合成した。

四−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（イミダ
ゾール−１−イル）−３−（ｎ−ペンチルチオ）−２−
プロパツール蓚酸塩融　　　点：　１３０〜１３３．５
℃ 比旋光度：〔α弓’−７３．３°（Ｃ＝１゜Ｏ、メタ／
−ル） 宝塚市高司４丁目２番１号住友 化学工業株式会社内 （塑発　明　者　熱海駿雄 宝塚市高司４丁目２番１号住友 化学工業株式会社内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 で表わされる光学活性なイミダゾリルメチルオキシラン
   誘導体およびその塩。 ２）式 で示されるイミダゾリルジオール誘導体のラセミ体と光
   学活性なカルボン酸またはその反応性誘導体とを反応さ
   せ、生成する２種のジアステレオマーエステルのうち目
   的とする一方のエステル体を単離したのち、これを加水
   分解して式 で表わされる光学活性なイミダゾリルジオール誘導体と
   し、次いでこれをメタンスルホニルクロリドと反応させ
   、さらにアルカリ処理することを特徴とする特 で示される光学活性なイミダゾリルメチルオキシラン誘
   導体の製造法。 ３ン　光学活性なカルボン酸またはその反応性誘導体が
   式 で示されるカルボン酸またはその酸塩化物である特許請
   求の範囲第２項、記載の製造法。 □