JPS58180497A - 半合成的マクロライド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗細繭活性を有する新規の半合成的エリスロマ
イシン類およびオレアンドマイシン類に関する、および
これらの化合物類の合成の中間体類に関するものである
。

オレアンドマイシンは、発酵液からその製造および抗菌
剤としてのその使用について米国特許２．７５７，１２
３に最初に記載されている。天然に存在する化合物は次
の構造式 を有することが知られている。オレアンドマイシンおよ
び類似の化合物類について一般に受は入れられ−Ｃいる
番号の付は方および立体化学の表示は式中多くの位置に
示しである。

この化合物の合成的な修飾は数例知られている。

特に２′、４“および１１位に存在する水酸基のうち１
ないし６個がアセチルエステルとしてエステル化されて
いる。加うるに、Ｕ、　Ｓ、パテント３．０２２，２１
９には前出したエステル類におけるアセチル基を他のエ
ステルに、望ましくは６ないし６個の炭素原子からなる
分岐していない低級アルカノイル基に置き換えた同様の
修飾が記載されている。米国特許４，１２５，７０５に
抗バクテリア剤合成の有用な中間体として一連の４”−
オキソ−オレアンドマイシン誘導体類が記載されている
。

エリスロマイシンは米国％ＦＩ−２，６５３，８９９Ｋ
記載されているように適当な培養液中でストレゾトマイ
セス・エリスレウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓｅｒｙ
ｔｈｒｅｕｓ）の菌株を培養することにより産生される
抗生物質である。エリスロマイシンはＡ　ｉ−よびＢの
２つの形で産生され、次の構造式％式％ 数多くのエリスロマイシン訪導体類がその生理的あるい
は柴理学的性質を修飾しようとする目的で製造されてき
た。

米国特許３，４１７，０７７に極めて活性の強い抗バク
テリア剤としてエリスロマイシンとエチレンカルボネー
トどの反応生成物が記載されている。

米国特許３，８８４，９０３に４“−デオキシ−４”−
オキンーエリスロマイシンＡおよびＢ誘導体類が抗生物
質として有用であることが開示されており、Ｕ、　Ｓ、
パテント４，１５０，２２０に４“−オキソ−エリスロ
マイシンの新規製造法および抗バクテリア剤への合成中
間体としてその使用についての記載がある。９−ジヒド
ロエリスロマイシンＡはに、　Ｇｅｒｚｏｎ　等、　Ｊ
、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　７８　、６ろ９
６（１９５６１およびＭ、Ｙ−Ｓｉｇａｌ等、　Ｊ、　
Ａｍ。

Ｃｈｅｒｎ、Ｓｏｃ、、７８，３８８　（１９５６）に
報告されている。

本発明の半合成的マクロライド抗菌剤類は一般（式中、
Ｒは水素あるいは２々いし６個の炭素原子からなるアル
カノイル基である。Ｒ１およびＲ２は別々の場合は缶々
に水素であり、−緒になった時は（ＣＨ３）２Ｃである
）で示される化合物類および上記化合物と薬剤として許
容できる酸付加塩類である。

本発明の化合物類の好捷しい化合物群は一般式■に示さ
れるものである。　上記群の中で特に好ましいものな１
Ｒがアセチルあるいは水素である化合物である。

好唸しい化合物類の第２の群は一般式１１　　（式中、
Ｒは水素あるいはアセチル基である）で示されるもので
ある。この＃■・の中で特に好ましいものはＲ１および
１ｔ２が谷々に水素である化合物である。

好−ましい化合物類の第３の群は一般式１１１　（式中
、Ｒｆま水素あるいはアセチル基である）に示される。

この群の中でｉｉに好′士しいものはＲ１およびＲ２は
それぞれ水素であるか、あるいはＲ１およびＲ２は一緒
になって（ａ−１３）２Ｃである化合物である。

本発明の一部には、薬剤として許容できる担体と治療上
有効な筺の、一般式１．１１あるいは１１１（式中、ｔ
ｔ、ｉｔｌおよびＲ２は上述した定義のとおりである）
に示される前述した抗菌剤とからなる経口投与に適し７
た楽剤絹成物も言まれる。

（式中、Ｒ３は２ないし６個の炭素原子からなるアルカ
ノイル基であり、Ｒ１およびＲ２は別々の場合は共に水
素であり、−緒になった場合は（ＣＨ３）２Ｃである）
で示される、上述した抗バクテリア剤類合成の中間体類
をも包＠する。

上記中間体類の好捷しい群はＲ３がアセチル基であるも
のである。この群の中で特に好ましいものはＲ１および
Ｒ２かそれぞれ水素であるか又はＲ１およびＲ２が一緒
になって（ＣＨ３）２Ｃとなった化合物である。

本発明の抗バクテリア剤類の製造に用いられた工程に沿
って、２′−アセチル４“−デオキシ−４”−オキソー
オレアンドマイシンｉｔ料とする次の工程を例示する。

適当な４”−デオキシ−４“−オキソ−オレアンドマイ
シンあるいはエリスロマイシンＡ誘導体をジメチル　ジ
アゾメチルホスホネートと反応することにより、上記の
工程は化合物類■、■およびＩＩＩ　　（式中、Ｒ，Ｒ
□およびＲ２は先に定義したとおりである）の製造にも
同様に適用できる。

実施にあたっては、必要々４“−デオキシ−４“−オキ
ソ−オレアンドマイシンあるいはエリスロマイシンＡ１
およびジメチル　ゾアゾメチルホスホネ−１・を甘んだ
不活性な溶媒をボタシウム　ｔ−ブトキシドの不活性溶
媒への懸濁液あるいは溶液で処理する。

１モルの４＃−デオキシ−４＃−オキソ−オレアンドマ
イシンあるいはエリスロマイシンＡ誘導体が１モルのジ
アゾホスホネートと反応するけれども、生成物の収率の
向上のために５０％過剰の後者の試薬を使用することが
望ましい。塩基ボタシウム１−ブトキシドの蓋について
はマクロライド１モルにつき６５モル使用することが必
要とされる。

本発明のエリスロマイシンＡおよびオレアンドマイシン
抗バクテリア剤類を命名するのに用いられる正式な命名
法は複雑である。本発明のエリスロマイシンＡ類似ｆ４
−（式ＩＩ　％　Ｒ１ｒ　Ｒ２およびＲはいずれも水素
）は６−０−デ（２，６−シデオキシー６−Ｃ−メチル
−３−０−メチル−γ−Ｌ−リボ−へＷソビラノシル）
−３−０−（［４，７ａ：］−ジメチル　４．６．７．
７ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ（３，２−ｂ　）ビラ
ンクー６−イル）エリスロマイシンＡと命名できる。こ
れらの化合物の命名を史に簡単にするために、エリスロ
マイシンＡに適用されているように、上記化合物に対し
てこれ以後は６＃−デメトキシ−４“−デオキシ−６”
。

４〃−オキシアリレン−エリスロマイシンＡという名称
を用いることとする。

前述したように塩基はマクロライドおよびジアゾホスホ
ネートの溶液に添加するものとする。これらの試薬に塩
基を加える時に激しい発熱があるので、反応混合物を０
−５℃に冷却し、引き続き冷却しこの温度に保ちながら
、必要な塩基を徐々に加えることが必要である。このよ
うにして０−５℃で反応を行なえば、本反応は概して１
〇−１５分以内に完結する。

ボタシウム　±−ブトキシドが本発明のこの工程に用い
られる。加うるに、他の塩基類を用いても同様な結果が
得られる。これらの塩基にはジチルリチウムのようなア
ルキルリチウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウ
ムのようなアルカリ金属ハイドライドおよびナトリウム
エトキシドのようなアルカリ金楓アルコキシドが含まれ
る。

上記工程に使用することができる溶媒については反応不
活性溶媒が好捷しい。反応不活性溶媒と１必賛な反応試
薬を溶解するが、原料反応試薬あるいは生成物とはとん
ど反応しない溶媒を意味する。適当な＊ｉｉるいは混合
溶媒にはジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよび
ジオキサンのようなエーテル、イングロバノールおよび
メタノールのよりなアルカノール、酢酸エチルのような
アルキルアセテートおよびトルエンのような芳香族炭化
水素が會まれる。

反応完結後、反応混合物を水および酢酸エチルのような
水と混ざらない溶媒に注ぎ、次に有機層から生成物を分
離する。この生成物の精製は再結晶あるいはカラムクロ
マトグラフィーにより行なわれる。

一般式ｌ−１１１においてＲが水素である化合物の合成
は、Ｒが先に定義したよりなアルカノイル基である上記
化合物の加水分解により行なわれる。

この変換の際に望ましい溶媒はメタノールである。

実施するに肖っては、Ｒが定義されたよりなアルカノイ
ル基である一般式ｌ−１１１の適当な化合物のメタノー
ル溶液を、その沸点温度にて６−１２時間加熱還流する
。次いで溶媒を除去し、残留生成物をｐＨ９にて水とメ
チレンクロライドとで分配することにより′＃Ｉ製する
。有機層に存在する生成物は分離したメチレンクロライ
ド層を溶媒除々することにより得られる。

本発明の化合物類を合成する工程に必要な反応試薬類は
当業者にはよく知られており、市販されているか又はこ
こに記載されている。４“−デオキシ−４“−オキソ−
オレアンドマイシン類およびエリスロマイシン類の製造
はＵ、Ｓ、パテント４４．１２５，７０５および４，１
５０，２２０に報告されている。ジメチル　ジアゾメチ
ルホスホネートは（１９７０）の方法に従って合成され
る。

これらの化合物類のなかで、抗バクテリア目的での使用
に関して好ましいものは２′−アセチル−６”−デメト
キシ−４”−デオキシ−６”、４“−オキシアリレン−
オレアンドマイシン、２′−アセチル−６“−デメトキ
シ−４“−デオキシ−６”、４“−オキシアリレン−エ
リスロマイシンＡ、９−ジヒドロ−２′−アセチル−６
“−デメトキシ−４〃−デオキシ−１１，１２−０−イ
ンゾロビリデン−２７−アセチル−ろ“−デメトキシ−
４＃−デオキシ−６′、４“−オキシアリレン−エリス
ロマイシンＡ、３”−デメトキシ−４＃−デオキシ−６
”、４“−オキシアリレン−オレアンドマイシン、６”
−デメトキシ−４′−デオキシ−３″、４“−オキシア
リレン−エリスロマイシンＡ、９−ジヒドロ＝ろ“−デ
メトキシ−４“−デオキシ−６“、４“−剖キシアリレ
ンーエリスロマイシンＡ、および９−ジヒドロ−１１，
１２−０−インプロピリデン−６”−デメトキシ−４”
−デオキシ−６“、４″　　−オキシアリレン−エリス
ロマイシンＡがあげられる。

これらの抗バクテリア剤の合成の中間体類として好まし
いものは９−ジヒドロ−２フーアセチル４“−オキソ−
エリスロマイシンＡおよび１１゜１２−０−イソプロピ
リデン−２′−アセチル−４”−デオキシ−４″−オキ
ソーエリスロマイシンＡである０ 本発明のこれらの化合物類を塩として、化学治療活性を
利用するに当っては、言うまでもなく薬剤として許容で
きる塩類を使用することが望まれる。ある種の塩は水へ
の不溶性、強い毒性あるいは結晶性の乏しいことのため
に、その壕１の塩として薬剤として使用するのに不適当
あるいは好ましくない場合があるが、このような水に不
溶性の、あるいは毒性のある塩は塩を分解することによ
り薬剤として許容できる相当する塩基に変換することが
できる。又、一方ではこれらの塩は所望のいがなる薬剤
として許容できる酸付加塩に変換することもできる。

薬剤として１芥できる陰イオンを与える酸の例は塩酸、
臭化水Ｘ酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、亜１ｌＩｌｉ
ｌ酸、リン酸、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク
酸、マレイン酸、グルコン酸およびアスパラギン酸であ
る。

ここに述べる新規刈しアンドマイシン類およびエリスロ
マイシン類はスタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａ
ｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　）およびスト
レゾトコッ力スービイオｒネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃ
ｃｕｓｐｙｏｇｅｎｅｓ　）のような種々のグラム陽性
微生物およびスフエリカル（５ｐｈｅｒｉｃａｌ　）あ
るいはエリプンイダル（ｅｌｌｉｐａｏｉｄａｌ　）な
形（ｃｏｃｃｉ）のダラム陰性菌のようなある種のダラ
ム陰性微生物に対して試験管（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　）内
油性を示す。それらの活性は椎々の微生物に対して脳心
臓浸出培地において通常の２倍連続希釈法を用いる試験
管（ｉｎ　ｖｉ　ｔｒｏ　）内テストにより容易に実証
できる。

それらの試験管内活性は軟膏、クリーム等の形でｗＪ都
使用に、例えば病室の用具の滅菌のために、工業排水処
理、粘液生成生物の制御、ペイントおよび材木の保存な
どの工条用抗バクテリア剤として本発明の化合物類を有
効なものと為す。

たとえは局部便用のような試験管（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　
）内便用に当っては、選択した化合物を植物油、鉱油あ
るいは皮膚軟化クリームのような薬剤として計容できる
担体と調合することがしばしば便利である。同様に、そ
れらは水、アルコール、グリコール類あるいはこれらの
混合物あるいはその他の薬剤として許容できる不活性な
媒体（この媒体は活性成分に有害な作用を及は丁もので
あってはならない）のような液状担体あるいは溶剤に溶
解あるいは分散してもよい。このような目的には、組成
物全体の重量比で約０．０１％ないし約１０％の濃度の
活性成分を用いるのが概して望ましい。

７１１１うるに、本発明の化合物の多くは、ヒトを含む
動物に経口および／または非経口（注射）投与にて、パ
ステレラ・ムルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａｍｕｌ
ｔｏｃｉｄａ　）およびネイセリア拳シツ力（Ｎｅｉａ
ａｅｒｌａ　５ｉｅｃａ　）　　のような生体内（ｉｎ
　ｖｉｖｏ　）のダラム陽性およびある種のダラム陰性
微生物に対し活性がある。これらの化合物の生体内（ｉ
ｎ　ｖｉｖｏ　）活性は感受性の強い微生物に関してよ
り限られており、その活性はほぼ同じ体重のネズミをま
ず被験微生物で処理し、次いでこのネズミに被験化合物
を経口あるいは皮下投与することから成る通常の方法に
より決定できる。実施例では、例えば、１０匹のネズミ
にＬＤｌｏｏ（１００チ死亡させるのに必要な微生物の
最低濃度）の約１ないし１０倍量の菌体を適尚に希釈し
たものを腹腔内に接種する対照実験として、平行して、
被験微生物の毒性による起こりうる変化を調べるために
、よｐ希釈した菌体をネズミに接種する。被験化合物を
、菌を接棟後０．５時間、および４，２４゜４８時間後
に繰り返し投与する。最終投与後４日間生存しているネ
ズミを飼育し、生存個体数を記録する。

生体内（ｉｎ　ｖｉｖｏ　）で使用される時は、これら
の新規化合物は１日につき、体重１橡当り、約１００〜
ないし約２（ＪＯ■の投与量を経口であるいは皮下ある
いは筋肉注射などの非経「１的に投与することができる
。好ましい投与量の範囲は１日につき、体重１ｋＬ／当
り、約１５０■ないし約２０しｊ■である。非経口注射
に適した媒体は水、等張塩水、等張ブドウ糖液、リンゲ
ル液のような水浴性媒体あるいは植物性の脂肪油（綿花
油、ビーナツツ油、とうもろこし油、ごま油）ジメチル
スルホキシドおよび調剤の治僚効釆を妨害しない　使用
する量および割合において有害でない他の非水性媒体（
タリセロール、ゾロピレングリコール、ソルビトール）
のような非水性媒体である。加うるに、投与に先立って
その場で溶液を調製するのに適した組成物も便利である
。このような組成物は所望の薬理学的性質を付与するた
めに例えばゾロピレングリコール、ゾエチルカルホネー
ト、クリセロール、ソルビトール等の液状希釈剤、緩衝
剤、ヒアルロニターゼ、局部麻酔剤および無機塩を包言
することができる。これらの化合物は個型希釈剤、液状
媒体、無毒性有機浴剤を會む架剤として許容できる不活
性な担体と組み合わせて、カプセル、ｔｉ　剤、ローシ
ョン、トローチ、ドライミックス、懸濁液、溶液、エリ
キゾールおよび注射用溶液あるいは懸濁液の調剤形と成
してもよい。一般に本発明の化合物は組成物全体の重量
の約０．５％ないし約９０％にわたる範囲の濃度におい
て種々の投与形態で使用される。

次に単なる例示のために実施例を示す。しかしこの実施
例は本発明に制限を与えるものではなく、反対に本発明
にもとることなく、種々の変形が可能であることが理解
されるべきである。

実施例１ 窒素雰囲気下の乾燥した三ツロフラスコ中に、■テトラ
ヒドロフラン５０ｍ１に溶解した２′−アセチル−４４
−デオキシ−４”−オキソ−エリスロマイシンＡＩｏｒ
（１２，９ミリモル）を用意し、この溶液にテトラヒド
ロフラン２０−中のゾメチルシアゾメチルホスホネー）
２．９１　ｒ　　（１９，４ミリモル）ｋｏ℃で加えた
。そうして得られる反応混合物に、テトラヒドロンラン
５０−申のボタシウム　ｔ−シトキシド５．１９（４５
，３ミリモル）を、温度を５°〜１０℃に保つ速度で加
えた。反応混合物を１０分間かくはんした後、それを酢
酸エチル７００−と水１を中に注いだ有機層を分離し、
水次いで飽和食塩水で洗浄して硫酸す）　ＩＪウムで乾
燥した。真空下に溶媒を留去して目的物８．１２（８１
％収率）　ｍ、ｐ、　　１２５〜１２７℃を得た。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３）は、０．８−１．４（
３９Ｈ，ｍ）、２．１　（３Ｈ、ｓ　）、２．３　（６
Ｈ。

Ｓ）及び３．３−５．５　（１９Ｈ、ｍ　）　ＰＰｍに
吸収を示した。

２′−ゾロピオニル−４”−デオキシ−４“−オキソ−
エリスロマイシンＡを原料として、上記の実験が得られ
る。

実施例２ ＝（Ｃ■■３）２Ｃ） テトラヒドロフラン５０−中の１１．１２−ｏ−イソプ
ロピリデン−２′−ゾロピオニル−４”−デオキシ−４
“−オキソ−エリスロマイシンＡＩ０．７ｒ（１２，９
ミＩＪモル）を窒素雰囲気下　□Ｑ〜５℃でテトラヒド
ロフラン２５−中のジメチル　ジアゾメチルポスボネー
ト２．９１ｆ（１９，４ミリモル）と共に処理し、続い
てボタシウム　ｔ−ブトキシド５．１Ｆ（４５，３ミリ
モル）を、反応温度が５℃を越えない速度で加える。そ
の反応混合物を冷却下に１５分間かくはんを続けた後、
酢酸エチル７００１Ｉ＋７！と水１を中に加える。有機
層を分離し、水、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。真空下に溶媒を留去して目的物を得る。

−上記実験を、１１．１２−ｏ−イソゾロビリデンー２
′〜アセチル−４″−デオキシ−４”−オキソーエリス
ロマインンＡを原峯斗として行えば、１１，１ン−０実
施例６ テトラヒドロフラン３Ｔｎｌ中に２′−アセチル−４“
−テゝ゛オキシ−４“−月キソーメレアンドマイシンＩ
　Ｄ　Ｏｍｆ（０，１２９ミリモル）とジメテル　ジア
ゾメチルホスホ不−）２９〃ｖ（０，１９４ミリモル）
と全電解し、こねにテトラヒドロフラン５πｌ中のボタ
シウムｔ−シトキシド（４６〜、０．３８８ミリモル）
を、反１６温度が０℃を越えない速度でゆっくりと加え
た。１５分間冷却−ド（０℃）にかくはんした依反心混
合物を酢酸エチル２　［Ｊ　ｍｅ、と水２　［］　ｍｅ
中に注いだ。自機−を分離し、水（１×２　ｕ　ｍｌ　
）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。

溶媒を留去して白色の泡沫として目的物７ｕ〜を得た。

生成物は、クロロホルム−メタノール−纒水酸化アンモ
ニウム水（９：　１　：　０．０５　；Ｖ、Ｖ、Ｖ）全
溶出液と１−６７リカゲルクロマトグラフイーによって
和製さｉｔた。

ＮＭＲスベクｌ−／しけ、０８−王５（３３Ｈ，ｍ）、
２、Ｏｂ　（３Ｈ、ｓ　）、２．３　（６Ｈ、ｓ　）、
２．７（２Ｈ，ｍ）及び３．３−５．４　（１５Ｈ、ｍ
　）　ｐｐｍに吸収を示した。

２′　−ゾロピオニル−４”−デオキシ−４”−オキソ
ーオレアンドマイシンヲ原料として、上記の実施例４ スロマイシンＡ　（ＩＩＩ　；　Ｒ＝　Ｃ１３ＣＯ、Ｒ
□とＲ２＝Ｈ）乾燥したテトラヒドロ７９７８ｍｌ中に
屋累雰囲気−ト、９−ジヒドロ−２７−アセチル−４”
−デオキシ−４”−オキソ−エリスロマイシンＡ９２８
〜（１，２ミリモル）を浴解し、０℃に冷却した中に、
テトラヒドロフラン４ｍ７！中のジメチル　シアデメチ
ルホスホネート２６９ｍｙｃ１７９ミリモル）を力１１
えた。この溶液に、乾燥したテトラヒドロフラン１２＋
＋＋ｅ中のボタシウム　ｔ−プトギシドの４７２１確（
４，２ミリモル）けんだく液ｆｆ：ｏ℃で、２０分以上
かけて加えた。１５分後、反応混合物全水１５０−２酢
酸エチル４０ｍ７！及び飽和食塩水１０−中に加え、６
Ｎ−水酸化ナトリウム水浴液でｐＨを約１１５に保った
。有磯楢を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を留去して白色の泡沫として目的物を得た。

アセトン−水から肖結晶し、精製した生成物８［ＪＬｌ
■。

ｍ、ｐ、１３２〜１６６℃を得た。

ＮＩＶＩＩＲＸベクトルは、０．８−１．５　（３５Ｈ
、ｍ　）２．０５（３Ｈ，ｓ）、２．３０（６Ｈ，ａ）
及び３．４−５．５　（２４Ｈ、ｍ　）　Ｐｐｍに吸収
を示した。

上記の実験に従い、９−ジヒドロ−２′−プロピオニル
−４“−デオキシ−４”−オキソーエリスロマ実施例５ 乾燥したテトラヒドロフラン１２１ｎ！、中の９−ジヒ
ドロ−１１，１２−ｏ−イングロビリデン−２′−アセ
チル−４”−デオキシ−４“−オキソ−エリスロマイシ
ンＡ　６．６３　ｆ／　（８，１２ミリモル）に、テト
ラヒドロフラン５ｍｌ中のジメチル　ジアゾメチルホス
ホネート１．８２ｒ（１２，１８〃ｖモル）を０℃で）
Ａｌえた。そうして得られた反応溶液に、テトラヒドロ
７ラン６６−中のボタシウムｔ−デトキシド２．７６ｒ
（２４，６ミリモル）を、反え１１を００〜１０℃に保
つ速度で加えた。冷却下に１０分間かくはんした後、反
応混合物をｆｆｆ酸エチル１００ｍＡと水７５−中に力
０え、６Ｎ−水酸化ナトリウム水浴液でｐＨを１１．５
に保った。有機層を分離し、水で洗浄し、４Ａ酸ナトリ
ウムで乾燥した。

真空下に酊媒を留去し目的物６０５２を得た。

（さらに）アセトン−ヘキサン−濃水酸化アンモニウム
水（６：　４　：　０．０５　；Ｖ、Ｖ、Ｖ）　ｆｆ：
／ｌＪ出ｉとするシリカケゞルクロマトダラフィーによ
って精製した。アセトン−水から再結晶してｔ＠終生成
物４、［］ｆｍ、ｐ、１９５−１９７℃を得た。

ＮＭＲスペクトルは、０．８−１．５　（３５Ｈ、ｍ　
）１．５５（６Ｈ，ｓ）、２．０５（３Ｈ，ａ）、２．
３０　（６Ｈ、ｓ　）及び３．４−５．６　（２２Ｈ。

ｍ　）　ｐｐｍに吸収を示した。

９−ジヒドロ−１１，１２−ｏ　−インプロピリデン−
２′−ソロピオニル−４“−デオキシ−４“−オキソ−
エリスロマイシンＡ’に原料として、上目己ソゾロビリ
デンー２′−ゾロピオニル−ろ“−デメト実施例６ メタノール１５−中の２′−アセチル−６“−デメトキ
シ−４”−デオキシ−６”、４“−オキシアリレン−エ
リスロマイシンＡの１．０ｆ（１，３ミリモル）を、窒
素下で１２時間還流下にかくはんした。

真空下に溶媒を留去し、得られた残留物を塩化メチレン
５０　ｍｌと水１００−中にけんだくした。混合物Ｏｐ
Ｈを希水酸化すｌ−’）ラム水溶液で９に保ち、有機Ｉ
ｖＩを分離し、硫酸す）　ＩＪウムで乾燥した。溶媒を
留去して目的物８５０ｕｖ（９０％収率）を得たＯ ＣＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３−オフ　レゾナンス）は
、１０土９．９５８．８５．２．８２．２．８１．６．
７６．４．７４．４．７４２．７２．０　、　６　Ｂ、
９．６８．４．６８．０．６５．５．６５．３．４５．
２．４３．９．４０．０．　３８．０．　３７．４．２
９４．２９０．２６．４．２５．４．２１．２．２１．
０．１９６．１８．０．１６．１．１５．６．１５．１
．１１．９．１０．４及び８．９ｐｐｍ、に吸収を示し
た。

実施例７ １１．１２−ｏ−イソプロピリデン−２′−アセチル−
６”−デメトキシ−４”−デオキシ−６“、４”−オキ
シアリレン−エリスロマイシンＡ（１，２１ｆ。

１．５ミリモル）をメタノール１６−中にカロえ、得ら
れる溶液を１０時間加熱還流する。メタノールを真空下
に留去し、残渣を塩化メチレン５０＋ｄと水１ｏｏｙ中
に分配する。６Ｎ−水酸化ナトリウム水浴液でｐＨを９
に保ち、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥する。

溶媒を留去して目的物を得る。

実施例８ ２′−アセテルー３７−デメトキシ−４１−デオキシ−
６“、４”−オキシアリレン−オレアンドマイシンの１
．１４　ｔ　（１，５ミリモル）を含むメタノール１７
−の溶液を８時間加熱還流する。真空下に電媒を留去し
、残渣を塩化メチレン５０ｍＪと水１００ｍ１の混合液
中に溶解する。希水酸化ナトリウム水浴液をｐＨが９に
なるまで加え、その後有機ｍを分離し、硫酸ナトリウム
で乾燥する。塩化メチレンを真空下に留去すると目的物
を得る。

実施例９ メタノール１５−中に、９−ジヒドロ−２′−アセチル
ー６“−デメトキシ−４“−デオキシー３″、４”−オ
キシアリレン−エリスロマイシンＡの１．２１’（１，
６ミリモル）を力１１え、得られた浴液を８時間ｈｌ熱
還雌する。溶媒を真空下に留去し得られた残血を水１０
０ｍｅと塩化メチレン５０　ｒｎｌで処理する。希水酸
化ナトリウム水浴液でｐＨを９に保ち、有機層を分離し
硫酸ナトリウムで乾燥する。塩化メチレンを真空下に留
去すると目的物を得る。

実施例１０ メタノール１６−中に、９−ジヒドロ−１１，１２−ｏ
−イソゾロビリデン−２′−アセチル−６”−デメトキ
シ−４“−デオキシ−６“＋４“−オキシアリレン−エ
リスロマイシンＡの１．１３ｆ（１，４ミリモル）を力
１１え、得られた浴液を１２時間力［１熱還かＣする。

溶媒を真空下に留去し、得られた残渣を塩化メチレン５
ｕ−と水１００ｙ４中に俗解する。

希水酸化ナトリウム水溶液で、混合物のｐＨを９に保ち
有＠層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を真
空下に留去し目的物を得る。

製造（法）Ａ 塩化メチレンＢｍｅ中のジヒドロエリスロマイシンＡ（
Ｍ。Ｖ、　ＳｉｇａｌらＪ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓ
ｏｃ、　。

７８巻、６８Ｂ貞、１９５６年）２．Ｏｒに無水酢酸０
．６　ｍｌを加え、得られた混合物を、窒素雰囲気下に
２時間かくけんした。反応混合物を、酢酸エチル４０ｍ
／と水１５０ｍｅの混合液に力［１え、６Ｎ−水酸化ナ
トリウム水溶液でｐｌ−１を１１．５に保った。

有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃
縮し、目的とする中間体の１．８２を得た。

同様にして、９−ジヒドロエリスロマイシンＡと無水ゾ
ロピオン酸とを原料として、９−ジヒドロ−２フーブロ
ビオニルエリスロマイシンＡがｉらｈる。

（ｂ）９−ジヒドロ−２７−アセチル−４″−塩化メチ
レン５２ｍｅとジメチルスルホキシド４．５ｍｔ’ｆ：
　　７０℃に冷却し、これに無水トリフルオロ酢酸の８
．３　ｍｌを、反応温度が一６５℃を越えない様に、７
分間以上かけて力［」えた。−７０℃で２０分間かく―
んしｆ′ｃｆ、ビリシン５．３　ｒｎｌ、を５分以上か
けてゆっくりと加え、その後−７０℃で５分恢、塩化ノ
ナレフ４６ｍ１中の９−ジヒドロ−２′−アセチルエリ
スロマイシンＡの１６ｒ’に３０分以上かけて加えた。

反応混合物を一７０℃で３０分間かくはんを続け、その
後トリエチルアミンの２１．７ｍｌを反応温度が一６５
℃を越えない速度で加えた。１０分間かくはんした後、
反応、混合物を塩化メチレン３００　ｍｌと水８［］０
１ｎｌ中に注ぎ、ｐＨｋ　９．５に保った。有機層を分
離し、水で洗浄し、ｆＡ酸ナトリウムで乾燥した。真空
下に溶媒を留去して、目的とする中間生成物の１６１ｖ
を得ｆＣ。

生成物は、更にアセトン−水から再結晶することにより
精製され得る。

１？ｆ１ｍＫ、９−１ヒドロ−２′−ゾロピオニル−エ
リスロマイシンＡを原料として、９−ジヒドロ−２′−
プロピオニル−４〃−デオキシ−４“−オキソ−エリス
ロマイシンＡが得られる。

イシンＡ 塩化メチレン８（Ｊｖｄ！中の９−ジヒドロ−２７−ア
セチル−４”−デオキシ−４’−オキソ−エリスロマイ
シンＡｓ、ｏｒを０℃に冷却し、これに２−メトキシプ
ロパン７、３　ｔｎｌとビリシン塩酸塩１．３３　Ｆを
滴下しながら加えた。反応混合物を室温にまで暖めた。

−夜中かくはん続けた後、更に２−メトキシプロパン４
−と塩化メチレン３０ｔｎ！、を加え、そのまま数時間
かくはんした。反応混合物を酢酸エチル８０−と水１０
０ｍ／中に注ぎ、６Ｎ−水酸化ナトリウム水浴液でＩ）
Ｈを１１．５に保った。有機層を分離し、懺酸ナトリウ
ムで乾燥し、更に真空下に濃縮して目的とする中間体の
５．６２を得た。

同様にして、９−ジヒドロ−２′−グロビオニル−４”
−デオキシ−４“−オキソ−エリスロマイシンＡを原料
として９−ジヒドロ−１１，１２−ｏ−イソゾロビリデ
ン−２′−ゾロピオニル−４“−デオキシ−４“−オキ
ソ−エリスロマイシンＡが得られる。

ロマイシンＡ 塩化メチレン５０−とジメチルスルホキシド４．５−を
−７０℃に冷却し、これに無水トリフルオロ酢酸の８．
３　ｍｌを、反応温朋が一６５℃を越えない様に１０分
間以上かけて加える。−７０℃で２０分間かくはんした
後ピリジン５．３−をゆっくりと加え、続いて、塩化メ
チレン４５−中の９−ジヒドロ−１１，１２−ｏ−イソ
プロピリデン−２′−アセチル−４“−デオキシ−４″
−オキソ−エリスロマイシンＡの１６．７ｆを６５分以
上かけてカロえる。

反応混合物を一７０℃で６０分間かくはんを続け、次い
でトリエチルアミンの２１．７−を反応温度が一６５℃
を越えない速度で加える。１０分間かくはんした後、反
応混合物を塩化メチレン３００＋ｎ／と水８００−中に
注ぐ。ｐＨを水浴性塩基で９５に保ち、有機層を分離し
て更に硫酸ナトリウムで乾燥する。真空下に溶媒を留去
すると、目的とする中間体が得られる。

同様にして、９−ジヒドロ−０−１１，１２−イソゾロ
ビリデン−２′−プロピオニル−４”−デオキシ−４“
−オキソ−エリスロマイシンＡを原料として、ｏ　−１
１，１２−イソプ′ロビリデンー２′−ゾロピオニル−
４“−デオキシ−４”−オキソ−エリスロマイシンＡが
生成される。

特許出願人　　ファイナ゛−・インコーホレーテッド（
外４名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式■、ｔｉあるいはＩｎ （式中、■也は水素あるいｅま２ないし６個の炭素原子
   から成るプルカメイル基である。Ｒ１お↓びＲ２は別々
   の場合は各々に水素であり、Ｒ１とＲ２が一緒になった
   場合は（ＣＩ■３）２Ｃである）で表わされる化合物、
   あるいｒｉ薬剤として許容できる酸付加塩。 （２）　　特許請求の範囲第（１）項に記載の一般式（
   Ｉ）、（Ｉｆ）あるいは（ＩＩＩ）　　（式中、Ｒは水
   素あるいはアセチル基である）で表わされる化合物。 （３１％１（−ｉ１求の範囲第（２）項に記載の一般式
   （１１）あるいはｔｌｌｌ）　　（式中、Ｒ１およびＲ
   ２は各各に水素である）で表わされる化合物。 （４）　　特許請求の範囲第（２）項に記載の一般式（
   ＩＩＩ）　　（式中、ＲｏおよびＲ２は一緒になり、（
   ＣＨ３）２Ｃである）で表わされる化合物。 （５）一般式■、」ｌあるいはＩＩＩ （式中、Ｒは水素あるいは２ないし６個の炭素原子から
   成るアルカノイル基である。Ｒ□およヒＲ２は別々の場
   合は各々に水素であり、Ｒ１とＲ２が一緒になった場合
   は（Ｃ■■３）２Ｃである）で表わされる化合物あるい
   は」二記化合物ら薬剤として許容できる酸付加塩からな
   る細菌感染症治療剤。 ＯＣ１■３ （式中、Ｒ□およびＲ２は別々な場合は各々に水素であ
   り、ＲｏおよびＲ２が一緒になった場合は（ＣＩＩ３）
   ２Ｃであり、Ｒ３は２ないし６個の炭素原子からなるア
   ルカノイル基である）で表わされる化合物。 （７１特許請求の範囲第（６）項に記載のＲ３がアセチ
   ル基である化合物。