JPS58165863A - 体外循環用血液回路 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、エチレン系アイオノマー樹脂を主材料とした
新規な体外循環用の血液回路に関するものである。

現在、人工腎臓や人工心肺をはじめとする種々の人工臓
器が臨床に使用され、多くの人命が救助されているが、
これらの人工臓器の殆んどは、血液を患者の血管から血
液回路を通して一旦体外にとり出し、ポンプによって人
工臓器に送り込み、その後、血液回路を通して血管にも
どす、いわゆる血液の体外循環によって使用するもので
ある。

このため、血液は人工臓器とともに血液回路にも接触す
ることになる。

現在、最もよく使用される血液回路は、軟質ポリ塩化ビ
ニル製のものであり、これは加工が容易で値段も安く大
変使いやすい血液回路である。しかし、可塑剤としてジ
エチルヘキシルフタレートなどのフタール酸エステルを
多量に含み、血液と接触することにより、このフタール
酸エステルが１ｍ中にかなり溶出するといわれている。

フタール酸エステルは毒性が強く、このためフタール酸
エステルにかわる毒性の低い可塑剤が種々研究されては
いるが、適当なものは見つかっていない０又通常、血液
回路はエチレンオキサイドガスで滅菌した後空気置換等
によりエチレンオキサイドを除去して使用されるが、軟
質ポリ塩化ビニルは空気置換等によるエチレンオキサイ
ドの除去が困難であり、残存蓋が多い欠点を有している
。エチレンオキサイドは毒性が強く、血液回路中に残存
した場合は体外循環中に血中に溶出し、溶血やアレルギ
ー症状などの悪影響を引き起こす原因となる。

ゲリ塩化ビニル以外では、シリコン樹脂が血液回路材料
として用いられているが、使用時に空気の泡が付着しや
すく、又、シリコンポリマーは血中に浴出するといわれ
ており、問題点が多い。

以上に鑑み、本発明者らは可塑剤の使用なしに成形可能
で、血液回路として具備すべき性質、例えば柔軟性、屈
曲性、強度、透明性等をすべて備え、かつエチレンオキ
サイドによる消毒後にもその除去が良好に行なわれるポ
リマーを得るために種々研究をかさね、本発明をなすに
至った。

即ち、本発明は、少なくともＳＯ重量％以上のエチレン
系アイオノマーを含む高分子材料からなる体外循環用の
血液回路に関するものである。

本発明に用いられるエチレン系アイオノマーについては
、種々の製法及び組成が知られ、例えば特公昭３９−、
ｇｆ１０号、特公昭１Ｉ９−３／！；！ｒｔ号、特公昭
！；３−！；７／６号、特公昭！；３−／９０３７号等
の公報に記載されている。これら公知のエチレン系アイ
オノマーの一般的構造は次のような分子式で示すことが
できる。

Ａ・・・エチレンモノマー残基。

Ｂ・・・不飽和モノカルボン酸アルキルエステル残基。

他に不飽智ジカルボン酸アルキルエステルも使用できる
。

Ｒは炭素数７〜１０のアルキル基。

Ｒ′、Ｒ′は水素、アルキル基又はカルボキシル基又は
そのアルキルエステル。

Ｃ・・・Ｂの不［１モノカルボン酸アルキルエステル又
はジカルボン酸アルキルエステルの７価又は２価の金属
塩。

７価の金属としては、アルカリ金属のカリウム、ナトリ
ウム　が知られており、コ価の金属としては、カルシウ
ム、マグネシウム、亜鉛等が知られている。

Ｄ・・・Ｂの炭素数７個から９個までの不飽和モノカル
ボン酸又はジカルボン酸。

α、ｌｒ、ｃ、ｃｌはそれぞれの成分のモル％。

具体的には、エチレンとＢ成分のα、β−エチレン型不
飽和モノカルボン酸アルキルエステル又はジカルボン酸
アルキルエステルとの共重合体を脂肪族アルコールを含
む有機溶剤中に高温で溶解し、次いで塩基性金属化合物
を溶解せしめ、けん化反応を行なう。次いで反応生成物
を、無機酸、有機酸で中和させ、該共重合体中の金属塩
の必要量をカルボン酸に変換せしめることにより、所定
の物性のエチレン系アイオノマーを得ることが出来る。

Ｓ一 本発明を実施するに当って用いる炭素数が７〜１０個の
α、β−エチレン型不飽和モノカルボン醗アルキルエス
テル又はジカルボン酸アルキルエステルとしては、アク
リル酸メチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸ブチ
ル、フマル酸ジメチル、イタコン酸ジエチル等がある。

共重合体中におけるカルボン酸エステルの濃度は０５〜
３０モル％であり、好ましくは７〜２０モル％である。

これらの共重合体の溶融指数（メルトインデックス）は
／〜！；００９／１０分であることが望ましい。これら
の共重合体は、通常の高圧法ポリエチレンの製造法によ
り得られる。

塩基性金属化合物としては、例えば水酸化カリウム、水
酸化ナトリウム等の水酸化物又は酸化亜鉛、酸化マグネ
シウムが用いられる。

有ｉ溶剤としては、脂肪族アルコールとしてメタノール
、エタノール、プロピルアルコール等カ用い得る。その
他脂肪族炭化水累、例えばヘキサン、シクロヘキサン等
、芳香族炭化水素としてはベンゼン、トルエン、キシレ
ン、三塩化エチレン、６一 アセトン等がアルコールと組み合わせて用いられる０ 中和（脱金属反応）を行なう酸としては、塩酸、硝酸、
硫酸のような無機酸、酢酸、蟻酸等の有機酸が用いられ
る。

重合して得られたポリマーを脂肪族アルコールと有機溶
剤の混合溶剤に重量にしてｊ％〜ＳＯ％程度溶解し、７
０〜／ｊＯ″Ｃの温度でけん化し、次いで酸を加え中和
せしめる。反応条件（添加する酸の量、反応温度、時間
等）によりけん化度（後掲（１１）式）、中和度（後掲
（ｍ＋式）を目的の物性に合わせて自由に調節する。

又、エチレン系アイオノマーの物性に彩管を与える金属
塩についても、１価の金属と２価の金属とを必要に応じ
て選択できる。本発明の実施に当っては７価の金属塩と
してカリウム塩、ナトリウム塩、２価の金属塩としてカ
ルシウム塩、マグネシウム塩が好まし。、。

なお、この他エチレンとエチレン型不飽和カルボン酸の
共重合体、或いはエチレン型不飽和カルボン酸エステル
の三元共重合体にカルボン酸金属塩又は金属酸化物等を
添加し反応させて該共重合体又は三元共重合体のエチレ
ン系アイオノマーを得る方法が知られているが、この種
のポリマーも該目的に使用することができる。

本発明の用途に対しては、透明性が高く、柔軟性に富み
、耐クリープ性が高く、熱水等による溶出性が少なく、
生物化学的に不活性で、血栓も造り難く、更に滅菌時に
使用されるエチレンオキサイドガスとの親和性が皆無で
あり、放射線滅菌に対して変化の少ない、いわゆる架橋
型樹脂が望ましい。従って、上記エチレン系アイオノマ
ーの中でも、特に次の範囲の成分組成を有するエチレン
系アイオノマーが好ましい。

は３モル％〜１０モル％。

は５モル％〜９５モル％。

（ＩＩ）式はＳで表わし、けん化度と言う。

／〜７ＫＯモル％。

（Ｉｎ２式はＮで表わし、中和度と言う。

次に、これら組成範囲が好ましい理由を述べる。

エチレンとメタクリル酸メチルの共重合体におけるメタ
クリル酸残基の比率は、ポリマー設計には大きな要素で
あるが、高温高圧重合反応においては、反応制御、重合
物の重合槽からの取出し等の精製工程により比率は制限
される。通常のエチレンの重合反応技術の利用できる範
囲及び最終製品の強度、伸度、曲げ弾性率、加工性及び
副生ずるオリゴマーを少なくシ、血液、水、油に対する
溶出性を低め、生物学的不活性な共重合体を得るのには
、メタクリル酸残基の比率は、２０モル％以下、好まし
くは３モル％から１０モル％が望ましい。

けん化度（Ｓ）は、加工時における溶融粘性を低下せし
め、最終製品の柔軟性を増加せしめる。

中和度Ｎは、ポリマーの物性、特に柔軟性、強靭性、弾
性回復性、耐クリープ性、耐油性、溶出　９− 性、加工性（ポリマーのメルトインデックス）に関係す
る要素であり、Ｎが高くなれば、柔軟性、加工性は低下
し他の物性は向上する。従って、血液回路の各部分の目
的に応じたＮのポリマーでなければならない。加工性に
ついて述べれば、エチレン系アイオノマーのイオン性交
叉結合は金属塩によって行なわれるので、その濃度が高
いほどメルトインテックスは低下する。しかし、イオン
性交叉結合は高温で弱められ、ポリマーの流動性は増す
特徴を有する。しかし、一般にメルトインデックスは押
出加工の場合は／〜乙、射出成形加工では２〜１０が望
ましい。

選ばれる金属塩の種類は、生物学的に７価の金端塩では
カリウム、ナトリウム、−価の金属塩ではカルシウム、
マグネシウムが工業的にも安価で安定性の高いポリマー
として好適である。

以上に詳述したように、エチレン系アイオノマーのポリ
マーの組成を調節することによって、ポリマーの溶出性
、滅菌適性、生物学的不活性等を何ら損なうことなく物
性を変えることができる。

７０− 血液回路のチューブ、又はポンプ層管等回路の成型部位
によってはエチレン系アイオノマー単独で組成を変えた
ポリマー又は以下に詳述するように５０％以下の割合で
他の高分子材料を混合して用いることが可能である。

本発明の用途に用い得るブレンド用ポリマーとしては、
ポリエチレン、エチレンとエチレン型不飽和カルボン酸
又はそのアルキルエステルの共重合体、エチレンとプロ
ピレンの共重合体等がある。

これらのポリマーは、エチレン系アイオノマーとブレン
ドすることにより透明性為耐溶出性−生体に対する不活
性を著しく損なうことなく物性（剛性、柔軟性、ゴム状
弾性、耐クリープ性）を改良することができる。

具体的には、ポリエチレンの例として通常の高圧法によ
り重合された密度０．９　／　、５〜０．９２　Ｋ　、
メルトインデックス０．３；　Ｎ２０９／１０分の低密
度ポリエチレン、中圧法、低圧法により重合された密度
ＯりｌＩＳ〜０．９　Ｊ　！；　、メルトインデックス
０．！；　−Ｊ　０９／１０分の分岐度の低い高密度ポ
リエチレン、又、イオン重合又はその他の重合法により
重合された密度０．９　Ｊ　Ｏ〜０．９Ｊｊ、メルトイ
ンデックス０５〜２０９７１０分の直鎖状低密度ポリエ
チレン（いわゆるＬ−ＬＤＰＫと呼称されている）を７
％より５０重量％の範囲でブレンドできる。エチレン糸
共重合体の例としては、エチレン−酢酸ビニル共重合体
（酢酸ビニルの共重合体中の重量比は３％からｐｏ％）
、エチレン−メタクリル酸共重合体（メタクリル酸の共
重合体中の重量比は３％から、２０％）、エチレン−メ
タクリル酸メチル共重合体（メタクリル酸メチルの共重
合体中の重量比ｊ％から２３％）があげられる。他に、
エチレンとアクリル酸との共重合体（アクリル酸の共重
合体中の重量比３％から２０％）、エチレンとアクリル
酸アルギルエステル共重合体等があげられる。エチレン
とエチレン型不飽和カルボン酸又はそのエステル、酸無
水物の共重合体は、エチレン系アイオノマーと広範囲に
わたり混合可能であるが、物性上好ましい範囲は、エチ
レン型不飽和カルボン酸又はそのアルキルエステルで、
構成比が２０重量％以下の共重合体であり、又、エチレ
ン系アイオノマーとの混合比が１１０重ｂ１％以下が望
ましい。この他谷柚の尚分子反応を利用したポリマーの
変性品等、例えば塩累化ポリエチレン（商品名ニスブレ
ン、昭和電工製）、エチレン系変性樹脂（商品名アトマ
ー。

三井石油化学製）等もエチレン系アイオノマーに相溶性
を示し、７％から３０％の範囲で使用できる０ 又、エラストマーもエチレン系アイオノマーと相溶し、
混合使用できる。このエラストマーの例としては、エチ
レン−プロピレン糸コム（例、ｔ　ｃｚ商品名三井ＥＰ
Ｔ　３０７０．　’１０１Ｉ３．三井石油化学製）ブタ
ジェンとスチレンの共重合体（例えば商品名タフプレン
、脂化成製）ブタジェンとアクリルニトリルとの共重合
体（ＮＢＲ）等も７％から３０％の範囲でよく相浴し、
物性の調節、特に柔軟性、ゴム状弾性等の向上に寄与す
ることができる。但し、コレらのエラストマー類のブレ
ンド品は透明性を低下させることがあり、混合率が限定
される。

なお、必要に応じて離形剤、帯電防止剤、又は１３− 着色剤を添加し、押出成形加工、射出成形加工等の作業
性、加工性を改良することかできる。又、架橋剤を用い
て架橋することも可能であり、これら通常のポリマーの
改質は必要に応じて実施することができる。

このように、エチレン系アイオノマーは、体外循環用の
血液回路の各部材の使用目的に応じて、それ自体の組成
を選択して適合した物性を得ることができるだけでなく
、前述の如き種々の重合体、共重合体、及びそれらの変
性重合体、共重合エラストマー等とブレンドして目的に
適合せしめることができる。これらのブレンド比率は／
−４０重量％、好ましくはｊ〜３０重泣％である。

次に実施例を示す。

実施例 エチレンとメタクリル酸メチルとを通常の高圧ポリエチ
レンの製造装置を用いて共重合し、下記の王手しンーメ
タクリル酸メチル共重合体ヲ得り。

共重合体の組成は赤外線吸収スペクトルを用いて分析し
た。

一／４Ｚ　− 上記ＡＩ　、Ｂ１、Ｃ１、ＤＨの共重合体を温度ｓｏ″
Ｃのキシレン−イソプロピルアルコールの混合溶媒中に
溶解し、過剰の苛性ソーダを溶解して、耐圧反応槽中に
おいて９０”Ｃ，３時間から３時間かけてけん化反応さ
せた。後、酢酸／イソプロピルアルコールの混合溶液を
加え、中和反応を行ないアイオノマーを得た。Ａ、、Ｂ
、のアイオノマーは更に塩化マグネシウム水溶液をりＯ
″Ｃの混合液に添加し３時間イオン交換反応を行なって
カルボン酸ナトリウムの金属塩残基をマグネシウム塩と
した。これらの各アイオノマーを温水で洗浄し、乾燥し
、Ａ２、Ｂ２、Ｃ２、Ｂ２のポリマーを得た。それらの
各ポリマーのけん化度（Ｓ）、中和度軸、メルトインデ
ックスを測定すると、次のようであった。

これらのＡ２　、Ｂ２　、Ｃ２、Ｂ２のポリマーを、通
常の押出機を用いて内径ＩＡ！ｒｒａｎ外径ムｊ謹の透
明なチューブを押出し成形し、次のような物性を得た。

得られた各チューブは柔軟性と可撓性を有した透明の体
外循環用血液回路チューブとして十分実用に耐えるもの
であった。これらのチューブについて下記のような評価
を行なった。

（１）　　溶出物試験 第１Ｏ改正日本薬局方の輸血用プラスチック容器試験法
の溶出物試験の方法にてサンプリングし、７０°Ｃ，ｒ
ｏＯｍｌの水中で１時間浸漬したものを試験液とし、そ
の試験液を同上試験法の過マンガン酸カリウム還元性物
質及び紫外吸収スペクトルを測定した。なお、比較のた
めに、血液回路に用いられている市販の軟質塩化ビニー
ルチューブ（同一内外径のもの）をも同様にテストした
。結果を表／に示す。軟質塩化ビニール製に比べてアイ
オノマー製のもののほうが、溶出物が少ないことが７７
− （２１Ｍ留エチレンオキサイド （１）のテストに用いたと同じチ°ユーブをそれぞれ７
ｃｍ長さに切断した切片各、２０個をそれぞれ滅菌袋に
入れ、エチレンオキサイドガス濃度７００　＋＋＋Ｌｙ
ｊ　。

温度ＳＯ″Ｃ１湿度ＳＯ％ＲＨの条件下でＳ時間滅菌し
た仮取り出し、ｊｊ’ｃ室内にて放置したときのそれぞ
れの桟留エチレンオキサイド量を、エタノールで抽出後
、ガスクロマトグラフィーにて測定した結果を表２に示
す。

軟質塩化ビニール袋に比べてアイオノマー製のほうがエ
チレンオキサイドの放散性にすぐれ、残留量が少ないこ
とが分る。

表　　２ −ｌざ− （３）　　溶血性テスト Ａ２　、Ｂ２　、Ｃ２、Ｄ２のチューブを用いて血液回
路を作製し、顆動静脈内シャント作製の犬にて血液ポン
プを用いて５時間の血液体外循環を行ない、血液成分の
性状の変化及び溶血性をＧ、Ｂ、　ＢＬＡＫＮＥＹ　ら
（Ｃｌ１ｎ、　Ｂｊｏｃｂｅｍ、　ｌ、り４（／り７ｊ
））の方法にて血漿中ヘモグロビン濃度として測定した
。実験において、血流量は／　００　ｍｌ／１ｎｉ１（
、ヘパリン投与量は開始時にｉｏ。

単位／に９、以後ｊＯ単位／ｌｃｇ・ｈｒ　にて行なっ
た。

比較として、同形状の軟質塩化ビニール製の血液回路を
用い、同−犬、同条件にて実験を行なった。結果を表３
及び表ｔに示す。

軟質塩化ビニール製に比べてアイオノマー製は血小板の
減少が少なく、活性化部分トロンボプラスチン時間の変
化でみられるように、やや抗血液凝固性にすぐれている
ことが分る。又、溶血性については、両者大差がないこ
とが分る。

衣　　ｌ　　血漿ヘモグロビン量　（Ｔｎ９／ｄｉ　）
−２１− ３９１−

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）、少なくとも５０重量％以上のエチレン系アイオ
   ノマーを含む高分子材料からなる体外循環用の血液回路
   。
2. （２）、　　エチレン系アイオノマーが、エチレンモノ
   マー残基を除いた成分が０７〜２０モル％、そのけん化
   度がｊ−Ｌｔモル％、中和度が０７〜９９モル％のもの
   である特許請求の範囲第１項記載の体外循環用の血液回
   路。
3. （３）、エチレンモノマー残基を除いた成分が３〜１０
   モル％、そのけん化度が５〜９５モル％、中和度が７〜
   ６０モル％である特許請求の範囲第２項記載の体外循環
   用の血液回路。
4. （４）、エチレン系アイオノマーのけん化金属がナトリ
   ウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウムである特
   許請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の体外循環用
   の血液回路。