JPS58162576A

JPS58162576A - イミダゾ−ル誘導体の製造法

Info

Publication number: JPS58162576A
Application number: JP57043721A
Authority: JP
Inventors: Akira Nishioka; 亮西岡; Yoshimi Tsuchiya; 義己土谷; Ikuo Matsumoto; 郁男松本
Original assignee: Banyu Phamaceutical Co Ltd
Current assignee: MSD KK
Priority date: 1982-03-20
Filing date: 1982-03-20
Publication date: 1983-09-27

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は式〔式中Ｈ１，Ｈａ　、　Ｒ３は同一または異なって低級
アルキル基、アルケニル基、アラルキル基を示し、Ｒ１
およびＲ２は隣接する窒素原子と共に異項環を形成して
本よい。　　Ｑは酸残基を示す〕で表わされる四級アン
モニウム塩をシステアミンと反応させることを特徴とす
る４−（２−アミノエチル）チオメチル−５−メチルイ
ミダゾールの製造法に関する。

本発明の方法によシ製造される４−（２−アミノエチル
）チオメチル−５−メチルイミダゾールは、ヒスタミン
Ｈ２−受容体拮抗剤として知られる潰瘍治療薬の製造中
間体として有用である。

従来、４−（２−アミノエチル）チオメチル−５−メチ
ルイミダゾールの製造法としていくつかの方法が提案さ
れている。　　それら製造法のうち代表的な二法：〔ム
コ４−ヒドロキシメチル−５−メチルイミダゾールとシ
ステアミンを酸性条件下に加熱する方法ｒ　　ＣＢ）　
’−クロルメチルー５−メチルイミダゾールとシステア
ミンを塩基性条件下に反応させる方法：が特開昭４ツ一
２３４１１号に記載されている。

しかしこれら上記の方法には工業的製法として適さない
いくつかの問題点が指摘される。

すなわち〔Ａ法〕では１強酸性条件下での長時間の加熱
還流が要求され、しかも反応後には使用した強酸性溶媒
の完全な留去が必要であ、る。

ま九原料となる番−ヒドロキシメチル−５−メチルイミ
ダゾールはその簡便な製造法がない比較的高価な化合物
である。　　次にＣＢ）法は。

〔Ａ〕法に比べ収率が劣りその改善には本来経済的でな
いシステアミンのフタリル基による保護が必要となる。

　　しかも原料の４−クールメチル−５−メチルイミダ
ゾールの入手には［Ａ）法の原料である４−ヒドロキシ
メチル−５−メチルイミダゾールをクロル化する必要が
ある。

また本発明者らが実験等により得九知見によれば、４−
（２−アミノエチル）チオメチル−５−メチルイミダゾ
ールの製法として知られる上記以外の方法は、各製造工
程の収率が低かったりあるいは高価な試薬や煩雑な操作
を必要とするなど、工業的製法としては全て適さないも
のである。

本発明者らはこれらの事情を考慮し、４−（２−アミノ
エチル）チオメチル−５−メチルイミダゾールのさらに
安価で有利な製造法を確立すべく検討を行なった結果１
式（１）の四級アンモニウム塩がシステアミンとの反応
によシ容易に目的の４−（２−アミノエチル）チオメチ
ル−５−メチルイミダゾールへ転換されることを知った
。

また本発明者らは、その四級アンモニウム塩（１）が経
済的製法によシ容易に入手できる原料であり、この種の
中間体として従来の化合物にはない多くの利点を有する
ことを発見して本発明を完成した。

本発明の製法の原料である四級アンモニウム塩は式（１
）で表わされる。　　式（１１のＲ１、Ｒ２゜Ｒ３で示
される置換基は、同一または異なって低級アルキル基、
アルケニル基、アラルキル基またはそのうち２つが隣接
する窒素原子と共に異項環を形成するものを表わし、そ
の具体例には。

メチル基、エチル基、アリル基、ベンジル基または窒素
原子と共にピロリジン環、ピペリジン環もしくはモルホ
リン環を形成するものなどがある。　　またＱは酸残基
であり、具体的には塩素、臭素、ヨウ素のハロゲン、メ
タンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機ス
ルホン酸、あるいは硫酸などのアニオンが挙げられる。

　　さらにより具体的に本発明の好適な原料化合物（１
）の例を挙げれば；　Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３が共にメチル基
であυＱがヨウ素の化合物；Ｒ１゜Ｒ”、Ｒ３が共にメ
チル基でありＱ、が塩素の化合物：　Ｈｌ、　Ｒ２、Ｒ
５が共にエチル基でありＱが臭素の化合物；Ｒ１とＲ２
が窒素原子と共にモルホリン墳を形成しＲ３がメチル基
Ｑがヨウ素である化合物；などがある。

この式（１）で表わされる化合物のうちＲ１，ｘ＊。

Ｒ３が共にメチル基でありｑがヨウ素である化合物は公
知であり、その記載が薬学雑誌７２巻１１Ｂ２頁（１９
５２年）に見られる。　　　しかし上記文献においては
その製造の具体的な記述はなく、ま九その化学的性質に
ついてもなんら言及されていない。　　このため本発明
者らはこの化合物の合成法を参考例として後記する。

式（１）の化合物を製造するには、安価な原料である４
−メチルイミダゾールをマンニッヒ反応に付すことによ
シ得られる式〔式中Ｈ１，Ｒ１は前記と同じ意味を有する〕で表わさ
れる三級アミンに式％式％（１）〔式中Ｒ３およびＱは前記と同じ意味を有する〕で表わ
されるアルキル化剤を反応させればよい。

また別法には、４−クロルメチル−５−メチルイミダゾ
ールを直接三級アミン（Ｒ”　Ｒ”Ｒ３１１）と反応さ
せて式（Ｉ）の化合物を得る方法もある。

式（ＩＩ）のアミンを式（１）のアルキル化剤でアルキ
ル化する反応は、イミダゾール環の窒素原子の存在にも
かかわらず定量的に進行する。

このため通常はこのアルキル化した反応液をそのまま本
発明の製法に使用するが、生成した四級アンモニウム塩
（１）をいつ九ん単離することも可能である。　　単離
された式（Ｉ）の塩は。

たとえばＲ１，Ｒ１、ＲｌＳが共にメチル基でｑがヨウ
素の化合物などにおいては極めて結晶性がよい安定な物
質であり、原料中間体として優れた特性を有している。

本発明の製造法は上記の四級アンモニウム塩（１）にシ
ステアミンを反応させ４−（２−アミノエチル）チオメ
チル−５−メチルイミダゾールを得る方法である。　　
この四級アンモニウム塩（１）は前記したように対応す
る三級アミン（１）から製造されるが、このアミン（１
）を直接の原料とするシステアミンとの反応による４−
（２−アミノエチル）チオメチル−５−メチルイミダゾ
ールの製造法が特開昭５３−９８９６６号に記載されて
いる。　　　しかし上記特許にはその具体的製法や収率
は明示されておらず、また本発明者らが追試した結果で
は、該反応における４−（２−アミノエチル）チオメチ
ルイミダゾールの生成量は数−を越えない僅かなもので
あった。　　　しかるに本発明は、その同じ原料である
三級アミン（ＩＩ）を等モルのアルキル剤（曹）で処理
するだけでシステアミンとの反応が定量的に進行し４−
（２−アミノエチル）チオメチル−６−メチル−イミダ
ゾールが得られるという製法であり、上記特許の方法と
比較してその有用性は明らかである。

本発明の製造法を実施するには１通常式（１）の化合物
とシステアミンを反応に関与しない溶媒中で、好ましく
は塩基の存在下に反応させる。

使用される溶媒は極性の有機溶媒が好ましく。

特にはメタノール、エタノール、プロピルアルコールあ
るいはイングロビルアルコールナトｆ）低級アルコール
が最適である。　　反応は通常塩基性条件下９％に好ま
しくは強塩基の存在下に行なわれる。　　使用される強
塩基の例としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウム
エトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドもしくは水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの苛性アルカリな
どを挙げることができる。　　塩基の使用量は式（１）
の四級アンモニウム塩に対し、アニオンを完全に中和す
るに足る１モル以上が必要であり９通常はｌ−１モルが
使用される。　　反応時間および反応温度は使用される
溶媒、塩基などの種類によりｉ千異なシはするが、一般
にはＯ〜１００Ｃの温度、好ましくは室温付近の温度で
、数分〜数時間の反応により実施される。

なお反応は通常過剰の塩基の存在下に行なわれるためシ
ステアミンは遊離塩基である必要はなく、市販品として
入手が容易な塩酸塩をそのまま使用することが可能であ
る。　　また反応液中に水素化ホウ素ナトリウムなどの
還元剤を存在させれば、市販品としてさらに入手が容易
なシステミン塩酸塩を使用することもできる。

このほかシステアミンはアミノ基をフタル基などで保護
されたものであってもよく、その場合は反応後の適当な
時期に保護基を脱離させる。

反応はほぼ定量的に進行し副生物もほとんど生成しない
ため反応後の後処理は極めて平易である。　　すなわち
反応溶媒を中和後溶媒を留去し、必要ならイオン交換樹
脂などにより脱塩するだけで目的の４−（２−アミノエ
チル）チオメチル−５−メチルイミダゾールが得られる
。

それはまた塩化水素で処理して二塩酸塩の結晶として単
離すること本できる。　　　しかし本製法の利点として
、この生成物の単離操作を行なわず反応液をそのままヒ
スタミンＨ８−受容体拮抗剤製造の一括工程の中に組み
込む方法がある。

すなわち９本発明は薬効を有する化合物の製造中間体と
して有用な４−（２−アミノエチル）チオメチル−５−
メチルイミダゾールの工業的に価値の高い製造法である
。　　さらに本発明の製法の最大の特徴は、製造により
得られた反応液をそのｆまヒスタミンＥｒａ−受容体拮
抗剤製造過程の以後の反応に利用できることである。

この結果本発明の製法を利用すれば、、安価な出発原料
である式（…）の三級アミンから実質的に−ボットでヒ
スタミンＨ８−受容体拮抗剤が製造できることとなる。

以下に参考例および実施例をあげて本発明を具体的に説
明する。

参考例４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル）−５−メチルイ
ミダゾール２’／、８ｆをエタノール１０〇−に溶解し
、ヨウ化メチル１５．６−を加えて室温で１５時間攪拌
する。　　析出晶をＦ取するとＮ−（５−メチルイミダ
ゾール一番−イル）メチル−Ｎ、Ｎ、Ｎ−）リメチルア
ンモニウムアイオダイドが得られる。　　収量５２ｔ（
収率９３　％）。

ｍ、ｐ、　１フ２−１’７４　　Ｃ０実施例１システアミン塩酸塩２．Ｏｆをエタノール２〇−に溶解
し、ナトリウムエトキシドの２規定エタノール溶液２７
．５−を流加後、Ｎ−（５−メチルイミダゾール−４−
イル）メチル−Ｎ、　Ｎ、　Ｎ−トリメチルアンモニウ
ムアイオダイド５．Ｏｆを加えて室温で２時間攪拌する
。　　過剰のナトリウムエトキシドを塩化水素−エタノ
ール溶液で中和後、無機塩をＰ別しＦ液を蒸発する。　
　残査を水に溶かし、ダウエックス５０’Ｗ　−Ｘ　４
の強酸性樹脂に吸着後３規定アンモニア水で溶出する。

　　抽出液を蒸発し、残査を塩化水素−エタノールの溶
液で処理すると４−（２−アミノエチル）−５−メチル
イミダゾールの二塩酸塩の結晶が得られる。　　収量３
．５Ｆ（収率８１チ）。

ｍ、ｐ、１６５−１６フＣ０実施例２システアミン塩酸塩２．Ｏｆと水酸化カリウム３．Ｏｆ
をメタノール５０−に溶解し、Ｎ−（５−メチルイミダ
ゾール−４−イル）メチル−ＮＮＮ−トリメチルアンモ
ニウムアイオダイド５．Ｏｆヲ加えて室温で３時間攪拌
する。

この液に２規定塩化水素−メタノール溶液８−を加え１
次いで無機塩をＦ別しＦ液をシアナミドジチオ炭酸ジメ
チルエステル＆’／ｆのメタノール溶液に加える。　　
室温で５時間攪拌後。

溶媒を蒸発し残査を水で洗浄する。　　沈殿を炉板し、
乾燥後エタノール−エチルエーテルから再結晶するとＮ
−シアノ−Ｎ’−（：２−（５−メチルイミダゾール−
４、−イル）メチルチオエチルツー８−メチルイソチオ
尿素が得られる。

収量＆、２ｆ（収率８８％）。　　ｍ、ｐ、１３９−１
４０　Ｕ　０実施例３Ｎ−（５−メチルイミダゾール−４−イル）メチルモル
ホリン１．８ｆをメタノール２０−に溶解し、ヨウ化メ
チル０．９−を加えて室温で６時間攪拌する。　　溶媒
と過剰のヨウ化メチルを蒸発し、残査をメタノールｌｏ
＋＋ｄに溶解する。

この液をシステアミン塩酸塩１．１ｔと水酸化カリウム
１．ツｆをメタノール２０−に溶解した液に加えて室温
で３時間攪拌する。

上記の反応液に２規定塩化水素−メタノール５−および
シアナミドジチオ炭酸ジメチルエステル１．５１を加え
て室温で５時間攪拌する。

溶媒を蒸発し、残査を水で洗浄すると実施例２で得られ
た化合物が得られる。

ノ実施側番番−クロルメチル−５−メチルイミダゾール二塩酸塩０
．５ｆをエタノールｌｏ＋＋ｄに溶解し、３０チドリメ
チルアミン水溶液５−を加えて室温で３時間攪拌する。

　　反応液を蒸発し、残査をメタノール１０−に溶解し
た液をシステアミン０．３４ｆと水酸化カリウム０．６
８Ｆをメタノール１０−に溶解した液に加えて室温で３
時間攪拌する。

上記の反応液に２規定塩化水素−メタノール１．５−を
加え９次いでシアナミドジチオ炭酸ジメチルエステル０
．４５ｆを加えて室温で５時間攪拌する。　　反応液を
蒸発し、残査を水で洗浄すると実施例２で得られた化合
物が得られる。

収量ｏ、７ｏｒ（収率８７％）。

実施例５エタノール３０−にナトリウムＯ，１４ｒとＮ−（２−
メルカプトエチル）フタルイミド０．４２Ｆを溶解し、
Ｎ−（５−メチルイミダゾール一番−イル）メチル−Ｎ
、Ｎ、Ｎ　−トリメチルアンモニウムアイオダイド０．
５６ｆを加えて室温で１時間攪拌する。　　酢酸を加え
中和後溶媒を蒸発し。

残査を水に溶かす。　　この液を炭酸水素ナトリウムで
アルカリ性とし、沈殿をＰ取後５０％含水メタノールか
ら再結晶すると４＝（２−フタルイミド−エチル）チオ
メチル−５−メチルイミダゾールが得られる。

収量０．５２Ｆ（収率８ツｑｂ＞。

Ｊｐ、１５３〜１５５　Ｃ０このフタルイミド体を４８％臭化水素酸水溶液と６時間
加熱還流すると４−（２−アミノエチル）チオメチル−
５−メチルイミダゾールの二臭化水素酸塩が得られる。

特許出願人　　萬有製薬株式会社

Claims

【特許請求の範囲】（η式〔式中Ｈ１，ＢＦ　、　Ｒ３は同一または異なって低級
アルキル基、アルケニル基、アラルキル基を示し　Ｒ１
およびＲ１は隣接する窒素原子と共に異項環を形成して
もよい。　　　Ｑは酸残基を示す〕で表わされる四級アンモニウム塩をシステアミンと反応
させることを特徴とする４−（２−アミノエチル）チオ
メチル−５−メチルイミダゾールの製造法。（２）式のＲ１、Ｒ１１、Ｒ３がいずれもメチル基であ
りＱがヨウ素である特許請求の範囲第（Ｍ項記載の製造
法。（３）反応を極性有機溶媒中で塩基性条件下に行なうこ
とを特徴とする特許請求の範囲第（１）項記載の製造法
。（４）極性有機溶媒としてメタノール、エタノールもし
くはインプロパツールを使用することを特徴とする特許
請求の範囲第（３）項記載の製造法。（５）塩基性条件としてアルカリ金属アルコキシドもし
くは苛性アルカリを使用することを特徴とする特許請求
の範囲第（３）項記載の製造法。（６）反応を温度ＯＣ乃至３５　Ｕで、５分乃至３時間
行なうことを特徴とする特許請求の範囲第（η項記載の
製造法。