JPS58157788A - β−ラクタム化合物の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は強力な抗菌作用を有するβ−ラクタム化合物あ
るいはその中間体である一般式を有する化合物の新規な
まだ汎用性のある製造法に関する。

上記式中　Ｒ１は水素原子または水酸基の保護基を示し
　Ｒ２は水素原子、カルボキシ基の保護基またはカルボ
ン酸塩を形成するカチオンを示し　Ｒ４け水素原子、炭
素数１乃至１０個のアルキル基、炭素数２乃至１０個の
アルケニル基、炭素数２乃至１０個のアルキニル基、炭
素数３乃至６個のシクロアルキル基、炭素数３乃至６個
のシクロアルキル部と炭素数１乃至６個のアルキル部を
有するシクロアルキルアルキル基若しく　ｌｄアルキル
シクロアルキル基、アリール基、アリール部カフェニル
テアルキル、アルケニル若しくはアルキチル部が炭素数
１乃至６個のアラルキル、アラルケニル若しくはアラル
ケニル基、芳香族複素環基、脂肪族複累猿基まだはアル
キル部が炭素数１乃至６個を有する芳香族複素環アルキ
ル若しくは脂肪族複素環アルキル基を示す。なお、上記
の基は置換基を有してもよく、それらの置換基はハロゲ
ン原子、保護されてもよい水酸基、アルコキシ基、アリ
ールオキシ基、アシル基、保護されてもよいカルボキシ
基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいアル
キル若しくはアリールアミノ基、保護されてもよい１−
イミノアルキルアミノ基、１−（Ｎ−アルキルイミノ）
アルキルアミノ基、保護されてもよい１−イミノアルキ
ル−アルキル若しくはアリールアミノ基、１−（Ｎ−ア
ルキルイミノ）アルキル−アルキル若しくはアリル若し
くは了り−ルカルバモイルオキシ基、保護されてもよい
１−イミノアルキル基、１−（Ｎ−アルキルイミノ）ア
ルキル基、アミジノ基、アルキルアミジノ基、ウレイド
基、アルキルウレイド基、アミノスルホニル基、アルキ
ルアミノスルホニル基、保護されたメルカプト基、アル
キル若しくはアリールチオ基、アルキル若シくはアリー
ルスルフィニル基、アルキル若しくはアリールスルホニ
ル基、シアノ基、ニトロ基まだはアジド基から選択され
る。

まだＲが示すカルボン酸塩を形成するカチオンとしては
、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグ
ネシウムのような無機金属カチオンあるいはアンモニウ
ム、シクロヘキシルアンモニウム、ジイソプロピルアン
モニウム、トリエチルアンモニウムのような有機アンモ
ニウムカチオンをあげることができる。

さらにＲ１，Ｒ２または／およびＲ４に含まれる水ｅ基
、アミ７基、モノアルキル若しくはモ／アリールアミＺ
基、環状アミノ基、１−イミノアルキル基、カルボキン
基またはメルカプト基の保護基としては通常、β−ラク
タム誘導体の反応に使用される保護基なら特に限定され
ないが、好適には以下に示す保護基をあげることができ
る。

水酸基の保護基としては、ホルミル、アセチル、プロピ
オニル、ｎ−ブチリル、インブチリル、ｎ−バレリル、
イソバレリル、ベンゾイル、ナフトイルのよりなアシル
基、トリメチルシリル、ジメチルｔ−ブチル７リルのよ
うなトリアルキルシリル基、ベンジル、ｐ−ニトロベン
ジルのよりなアラルキル基、ベンジルオキシカルボニル
、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベ
ンジルオキ７カルボニルのようなアラルキルオギシカル
ボニル基または２．２．２−トリクロロエチルオキシカ
ルボニルのようなハロゲノアルキルオキシカルボニル基
をあげることができる。

アミ７基、モノアルキル若しくはアリールアミノ基、現
状下ミノ基または１−イミノつ′ルキル基の保護基とｌ
〜では、前記水酸基の保β基と同様なアシル基、トリア
ルキルシリル基、アラルキル基またはアラルキル基なジ
カルボニル基あるいはトリチルをあげることができる。

カルボキシ基の保護基としては、＠配水酸基の保護基と
同様なトリアルキルシリル基若シフはアラルキル基、ベ
ンズヒドリル基、フェナシル、ｐ−ブロモフェナシルの
ような芳香族アシルメチル基、ジブロモエチル、２，２
．２−）リクロロエチルのようなハロゲノアルキル基、
メチル、エチル、ｎ−７’口ピル、ｎ−ブチル、イソブ
チルのよりなアルキル基またはアリル、メタアリル、２
−ブテニルのようなアルケニル基をあげることができる
。

メルカプト基の保護基としては、前記水酸基の保護基と
同様なアシル基をあげることができる。

近年、有効な抗菌剤の開発を目ざし、β−ラクタム誘導
体について、全合成法または醗酵法による製造法が数多
く研究されている。

全合成法で容易に得られる一般式 〔式中、Ｒ１およびＲ２は前述したものと同意義を示し
、Ｒ３はアルキル基、アリール基、アラルキル基または
式　−０Ｈ２０Ｈ２Ｚ基若しくは一０Ｈ−ＯＨｚ基（式
中、２は保損されてもよいアミ７基、保護すしてもよい
モノアルキルアミノ基またはジアルキルアミノ基若しく
はそのＮ−オキシド基を示す。）を示す。なお、上記ア
リール基まだはアラルキル基は置換基を有してもよく、
それらの置換基はハロゲン原子、アルキル基、アルコキ
シ基まだ（ｌよニトロ基から選択される。〕を有する△
−型のアザビシクロへブタン誘導体は、一般に化合物（
ｌＩａ）の二重結合の異性体である一般式 （式中　Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前述したものと同意義
を示す。） を有するΔ−型化合物に比べ、熱力学的に安定であるこ
とおよび抗菌活性が弱いことが知られている。

△３−型化合物Ｃ１ｅａ）を直接異性化して、抗菌活性
の強い△−型化合物（ＩＩｂ）へ導く方法も試みられて
いるが、前述したように△−型化合物（Ｈ＆）が△２−
型化合物（■ｂ）より熱力学的に安定なために、異性化
後の反応液は原料であるΔ−型化合物（Ｉｌ＆）を生成
物である△−型化合物（ＩＩＩ））より過剰に含む平衡
混合物として得られ、収率および分離の点で好ましくな
い。以上の知見は次に掲げる公知文献により明らかにさ
れている。

ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ
、１００巻、３１３頁（１ｓｙｓ年）（Ｊ、Ａｍ、Ｏｈ
ｅｍ、８ｏｃ、、　ｉｏｎ　　、　３１３　Ｃ１９γ８
）〕ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー、
４５巻、１１４２頁（１ｓａｏ年）　［Ｊ、Ｏｒｇ。

Ｏｈｅｍ、、　４５　、１１４２（１９８０）　）ジャ
ーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー、２４巻、
６３９頁（１９８１年）　［Ｊ０Ｍθｄ。

Ｏｈｅｍ、２４　、６３９　（１９Ｂ？　）　］。

また醗酵法ではストレプトマイセス・カトレヤ、ストレ
プトマイセスＳＰ・等の微生物を用いて、チェナマイシ
ン、Ｐ、８−４等が製造されている（例えば、特開昭５
ｌ−１７３ｉ１号、特開昭５４−９２９８３号）。

ここで全合成法により容易に得られた化合物あるいは醗
酵法により得られた化合物に化学修飾を加え、抗菌スペ
クトル、血中濃度まだは毒性などの点で、さらにすぐれ
た化合物に導くことは一つの重要な課題と考えられる。

本発明者等は上述のような見地に立ち、β−ラクタム誘
導体の製造法に関して鋭意研究Ｙ型ねた結果、全合成法
で容易に得られるあるいは醗酵法で得られる一般式 （式中　Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前述したものと同意義
を示し、点線は二重結合が２位または３位に存在するこ
とを示す。）を有する化合物を酸化しで得られる一般式 （式中、Ｒ１およびＲ２は前述したものと同意義を示し
、Ｒ３′は前述したＲと一致する基を示すが、ｎが１の
整数を示す場合はアルキル基、置換基を有してもよいア
リール基または置換基を有してもよいアラルキル基を示
し、ｎは１または２の整数を示す。） を有する化合物を塩基の存在下、一般式％式％（） （式中　Ｒ４は前述したものと同意義を示す。）を有す
る化合物と反応させ、化合物（ｎｃ）の３位の側鎖Ｓ　
−Ｒ’基を二重結合が３位に存在する場合には異性化を
伴なって、望ましい置換基Ｓ−Ｒ４基に容易に変換させ
て前記一般式（１）を有する化合物を製造することがで
きることを見出して本発明を完成した。

さらに化合物（至）において、二重結合が３位に存在す
る△−型化合物は本発明の反応中に、まず相当する△−
型化合物に異性化し°Ｃから、化合物（財）と反応して
いるものと考えられる。なお、前記一般式（１）　、　
（ＩＩｃ）および（ト）を有する化合物においては不斉
炭素原子に基く光学異性体及び立体異性体が存在し、こ
れらの異性体がすべて単一の式で示されているが、これ
によって本発明の記載の範囲は限定されるものではない
。しかしながら、好適には５位の炭素原子がチェナマイ
シン類と同一配位すなわちＲ配位を有する化合゛物１￥
：退択することができ、さらに好適には（５Ｒ，５８，
８Ｒ）と（ＳＲ，ｓＲ，ａｓ）の配位を有する化合物を
選択することができる。

本発明の方法によれは、以下に示す反応に従って、目的
化合物（１）を製造することができる。

１　　２　　３′ 上記式中、Ｒ，Ｒ，Ｒ、Ｒおよびｎは前述したものと同
意義を示す。

本発明の原料化合物（２）は公知の方法（例えばジャー
ナル・オブ・オルガニック・ケミストリー、４５巻、１
１４２頁（１９８０年）［Ｊ・Ｏｒｇ・ＯＭｍ、４５　
ｊ１１４２Ｃ１９８０））、特開昭５１゜−１７３１９
１号、特開昭５４−９２９８３号）に従って得られる前
記一般式（ＩＱ）を有するスルフィド化合物を常法に従
って酸化することにより得ることができる。

一方の原料化合物口において、好適にはＲ１は水素原子
または水酸基の保護基を示し、Ｒ２は水素原子まだはカ
ルボキシ基の保護基を示し、Ｒ３１は例えばメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチルのような低級アルキル基、例えばフェニル、ナフ
チルのようなアリール基、ベンジル、フェニルエチルの
ようなアラルキル基または式−ＣＨ２ＣＨ２ｚ基若しく
は　式−ＣＨ−Ｃ！Ｈ−Ｚ基（式中、２は保瞳されたア
ミノ基を示す。）を示し、ｎけ１乃至２の整数を示す。

ただし、ｎが１の整数を示す場合はＲ３１は低級アルキ
ル基、アリール基またはアラルキル基を示す。なお上記
アリール基またはアラルキル基は置換基を有してもよく
、それらの置換基は弗素、塩素、臭素、沃素のようなハ
ロゲン原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチルのような低級アルキル基、メトキシ、エ
トキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキン
のような低級アルコキン基またはニトロ基から選択され
る。化合物（２）において、さらに好適にはＲ１は水素
原子または水酸基の保護基を示し　Ｒ２はカルボキシ基
の保護基を示し、Ｒ’ｕメチル、エチル、ｎ−プロピル
、イソプロピルのような低級アルキル基、フェニル基ま
たは式−ＣＨ２ＣＨ２ｚ基ｃ式中、２は保護されたアミ
ノ基を示す。）を示し、ｎは２の整数を示す。なお、上
記フェニル基は置換基を有してもよく、それらの置換基
は弗素、塩素、臭素のようなハロゲン原子、メチル基、
エチル基、メトキシ基、エトキシ基またはニトロ基から
選択される。化合物皿）において、特に好適にはＲ１は
水素原子または水酸基の保護基を示し、Ｒ２はカルボキ
シ基の保護基を示し、Ｒ３Ｈメチル基、エチル基または
フェニル基を示し、ｎは２の整数を示し、点線ＩＪ二重
結合が３位に存在することを示す。なお、上記フェニル
基は置換基を有してもよく、それらの置換基は塩素原子
、臭素原子、メチル基まだはニトロ基から選択される。

もう一方の原料化合物（財）におけるＲ４の好適な基と
して以下の基をあげることができる。

（＋）　　ｆ換基を有してもよいアルキノＬ基−（ａＨ
２）ａ−ＮＨａＮＨＲｏ、　　−（ＯＨ２）ａ−８ｏ２
ＮＨＲｏ。

−（ＯＨ２）ａＮＯ２ｊ　　　　　　　”Ｈ２）ａＮ３
　　　’（１１）置換基を有してもよいアルケニル基、
ア−Ｃ！ＨＯＨコＣＨ −ＯＨ″″ＣＨ２２２ −ＯＨ０＝ＯＨ−ＯＨＣヨ０ＣＨ ２２３ｊ 一０Ｈ２０ミＣＣＨ２ＮＨＲ１）ｊ （Ｉｌｌ）　　置換基を有しでもよいアリール基、アラ
ルキル基、アラルケニル基またはアラルキル基 （ｉｖ）　　置換基を有してもよい芳香族複素環基また
は芳香族複素猿アルΦル基 −（ＣＨ２）ａ七、　−（ＯＨ，、）、今ＮＲ，Ｒワ。

（Ｖ）　　置換基を有してもよい脂肪族複素環基または
脂肪族複素環アルキル基 （２５） （２６） 子、臭素原子または沃素原子を示し、Ｒノま水素原子、
メチル基、エチル基またはフェニル基を示し、Ｒｂは水
素原子、メチル基、エチル基、フェニル基、保護されて
もよい１−イミノメチル基、保護されてもよい１−イミ
ノ−１−エチル基、保護されてもよい１−イミノ−１−
プロピル基マたはｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
基Ｃ以下ＰＮＺと略する）を示し、Ｒｏは水素原子、メ
チル基またはエチル基を示し、Ｒ−メチル基、エチル基
またはフェニル基を示し、ａは１乃至４の整数を示し、
）は１乃至３の整数を示す。なお、−方の原料化合物（
ＩＩＤが天然化合物由来の場合、すなわち、化合物（２
）におけるｕ５’が式−０Ｈ２−ＯＨ２Ｚ若しくは−Ｃ
Ｈ，０Ｈｚ（式中、２は前述したものと同意義を示す。

）を示し、二重結合が２位（心存在する場合け　Ｒ４は
Ｒ５′と同一の基を示さない。

また前記一般式ＯＶ）におけるＲの特に好適な基として
、以下の基をあげることができる。

−ＯＨＯＨＦ　　　　・　−０Ｈ２０Ｈ２０１・２ ＮＨＮ−ＰＮＺ Ｎ、ｌｉ（ 反応に使用される塩基としては、水酸化リチウム、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水
酸化バリウムのようなアルカリ金属若しくはアルカリ土
類金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
カルシウム、炭酸バリウムのようなアルカリ金属若しく
はアルカリ土類金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩、リン酸二
ナトリウム、リン酸二カリウムのようなニアルカリ金属
リン酸塩、ナトリウム水素、カリウム水素、カルシウム
水素のようなアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属水
素化物、ナトリウムアミド、カリウムアミドのようなア
ルカリ金属アミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウム
エトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｎ−プロ
ポキシド、カリウム七−ブトキシド、ナトリウムｔ−ベ
ントキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、メチル
リチウム、ｎ−プチルリウム、６−ブチルリチウム、ｔ
−ブチルリチウム、フェニルリチウムのようなアルキル
若しくはアリールリチウム、トリエチルアミン、エチル
ジイソプロピルアミン、エチルジブチルアミン、Ｎ、Ｎ
−ジエチルアニリンのようなトリアルキル若しくはジア
ルキルアリールアミン弁ヰ９、ピリジン、２，４−ジメ
トキシピリジン、４−ジエチルアミノピリジン、キノリ
ン、コリジンのような芳香族アミン、１゜４−ジアザビ
シクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＯＯ）、１．５
−ジアザビシクロ〔４，３，０〕ノネン−３（ＤＢＮ）
　、１．８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン
−７（ＤＢｕ）またはジトリメチルシリルリチウムアミ
ド、ジイソプロピルリチウムアミド、ジシクロヘキシル
リチウムアミド、イソプロピルシクロヘキシルリチウム
アミドのようなリチウムアミド類をあげることができる
が、好適にはトリエチルアミン、エチルジイソプロピル
アミン、Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリンのようなトリアルキ
ル若しくはジアルキルアリールアミンまだはピリジンの
ような芳香族アミンである。

反応に使用される溶剤としては反応に関与しなければ特
に限定されないが、好適にはエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル
類、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−へブタン、ベン
ゼン、トルエン、キシレンのような脂肪族若しくは芳香
族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化
炭素、１，２−ジクロルエタルのようなハロゲン化炭化
水素、アセトニトリル、ベンズニトリルのようなニトリ
ル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパツール、イ
ンプロパツール、ｎ−ブタノール、イソブタノールのよ
うなアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン、ジ
エチルケトンのようなケトン類、酢酸゛メチル、酢酸エ
チルのようなエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキ
シドまたは水をあげることができるが、特に好適には、
エーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類、ベ
ンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類またはジク
ロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素
類をあげることができる。

反応温度は通常−７８＠乃至１００℃であり、好適には
一３０＠Ｃ乃至５０℃であり、反応に要する時間は使用
される原料、塩基、溶剤または反応温度により異なるが
通常５分乃至２０時間である。

反応終了後、本発明の目的化合物（１）は常法に従って
反応混合物から採取される。例えば反応混合物に水不混
和性有機溶剤を加え、水洗、乾燥後、有機溶剤を留去す
ることにより得ることができる。さらに必要に応じて、
得られた目的物ｖ？４結晶、カラムクロマトグラフィー
、分取薄層クロマトグラフィーを用いて、さらに精製す
ることができる。

本発明で得られた目的化合物（１）が、水酸基、アミ７
基、モノアルキル若しくはモノアリールアミノ基、環状
アミノ基、１−イミノアルキル基、カルボキシ基またば
／およびメルカプト基に保護基を有する場合には、それ
ぞれの保護基を除去しで、強力な抗菌活性を有する化合
物に導くことができる。

上記の脱保護系反応は通常の方法に従って達成される。

例えば、水酸基、アミ７基、モノアルキルアミノ基、モ
ノアリールアミノ基、環状アミ７基、１−イミノアルキ
ル基若しくはメルカプト基の保護基がアシル基の場合、
またはカルボキシ基の保護基がアルキル基の場合はアル
カリ加水分解により相当する保護基が除去される。水酸
基、アミ７基、モノアルキル若しくはアリールアミノ基
、環状アミノ基、１−イミノアルキル基またはカルボキ
シ基の保護基がトリアルキルシリル基の場合にはテトラ
ブチルアンモニウムフルオライドのようなフルオライド
イオンまたは水と処理することにより相当する保護基が
除去される。水酸基、アミ７基、モノアルキル若しくは
アリールアミ７基、環状アミノ基またはイミノアルキル
基の保護基がアラルキル基若しくはアラルキルオキシカ
ルボニル基のル基の保護基がトリチル基の場合あるいけ
カルボキシ基の保護基がアラルキル基若しくはベンズヒ
ドリル基の場合は接触還元処理により、相当する保護基
が除去される。水酸基の保護基がハロゲノアルキルオキ
シカルボニル基の場合またはカルボキシ基の保護基がハ
ロゲノアルキル基若しくは芳香族アシルメチル基の場合
は亜鉛−酢酸と処理することにより相当する保護基が除
去される。カルボキシ基の保護基がアルケニル基の場合
は水、酸またはパラジウム、白金、ロジウム、ニッケル
のような遷移金属と処理することにより相当する保護基
が除去される。

次に参考例および実施例をあげて本発明をさらに説明す
るが、本発明はこれに限定されない。

参考例１゜ −（１−ヒドロキシ）エチル−７−オキソ−１［２Ｓ−
［２α、５α、６α（Ｓ）’））−ｐ−ニトロベンジル
　３−フェニルスルフィニル−６−（ｌ−ヒドロキシ）
エチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０：
］へ］ブター３−エンー２−カルボキシレー　２２８．
３〜（０，５ｍｍｏｔ）を５　ｍｌのテトラヒドロフラ
ンに溶解し０°〜５℃に氷冷し、９５ｍ９のｍ−クロル
過安息香酸（０，５５ｍ　ｍｏｔ）を加え１５分間攪拌
し、さらに室温で１５分攪拌すると目的化合物がテトラ
ヒドロフラン溶液中に生成する。このスルホンはそのま
ま次の反応に使用する。

参考例２゜ ニトロベンジル　３−［（２−ｐ−二トロペン参考例１
と同様に［２Ｓ−（２α、５α、６α（Ｓ）））−ｐ−
ニトロベンジル　３−〔（２−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルアミノ）エチル〕スルフィニル−６−（ｌ
−ヒドロキシ）エチル−７−オキソ−１−アザビシクロ
［３，２，０］へ］フター３−エンー２−カルボキシレ
ーをｍ−クロル過安息香酸と反応させることによりスル
ホンの溶液を得ることができる。

参考例３゜ ６−（１−ヒドロキシ）エチル−７−オキソ−［２８−
［２α、５α、６α（Ｓ）））−ｐ−ニトロベンジル　
３−フェニルｆｔ−６−（１−ヒドロキシ）エチル−７
−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］へ］ブター
３−エンー２−カルボキシレー　４４０　ｍｆ／　（１
，０ｍｍｏｔ）を１０ｍ１のテトラヒドロフランに溶解
し、０〜５℃に氷冷し、３８０η（２，２ｍｍｏｔ）の
ｍ−クロル過安息香酸を加える。１５分間攪拌し、さら
に室温で３０分間攪拌するとスルホンがテトラヒドロフ
ラン溶液中に生成する。この溶液をこのまま次の反応に
使用する。

参考例４゜ ［２８−［２α、５α、６α（Ｓ＊））］−ｐ（２Ｂ−
［２α、５α、６α（８）））−ｐ−ニトロベンジル　
３−フェニル＋ｔ−６−（１−ヒドロキシ）エチル−７
−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］へ］ブター
３−エンー２−カルボキシレート４４０ｍｌ；／　（１
，Ｏｍｍｏｔ）を１０ＩＩＬｌのテトラヒドロフランに
溶解し−３０乃至−２０℃にて１７２　ｍｌ　（１，０
ｍｍｏｔ）のｍ−クロル過安息香酸を加え、２０分間攪
拌するとスルホキサイドがテトラヒドロフラン溶液中に
生成する。この溶液をこのまま次の反応に使用する。

実施例１、 参考例１で得られた［　２　Ｓ　−［’　２α、５α。

６α（Ｓ）））−ｐ−ニトロベンジル　３−フェニルス
ルホニル−６−（ｌ−ヒドロキシ）エチル−Ｔ−オキソ
−１−アザビシクロ（３，２，０）へブタ−３−エン−
２−カルボキシレートのテトラヒドロフラン溶液にトリ
エチルアミン１１０ｍ９　（１，１ｍｍｏｔ）とＮ−ｐ
−ニトロベンジルシステアミン１３２〜（０，５５ｍｍ
ｏｚ）を加えたのち室温下３０分間攪拌する。反応溶液
を加剰の酢酸エチルで希釈し、重曹水、水、食壇水で洗
い硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下溜去し、
残る油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて
ｌｒ＃製すると目的物が結晶として得られた。

’ＨＮＭＲ（ＤＭ８０−ｄ６）δ：　１．１４（３Ｈ，
ｄ、Ｊ−ＧＨｚ　）。

２．７〜３．５（７Ｈ，ｍ、５ＯＨ２−，０Ｈ２−Ｎ。

ａ　４Ｈ２＃　’：’　６　、Ｈ）　−ｓ、ｅ　〜ｔ　
’　（２Ｈｓ　ｍｊａ、、−、Ｂ　、　ａ８−固）、　
４．９〜５．３　（４Ｈ、ｍ　。

ｏｏｏａｍ２ｘ、２）　、ｒ、ｓ　〜ｓ、２ｓ（ｓＨ，
ｍ）工Ｒ（Ｎｕｊｏｔ）　：　３４１０　、３３２０　
、１７７０　。

１６９０、？６０５ｃＩｎ’ ■ 参考例２より得られたスルホンを用いて、実施例１−■
と同様の反応を行ない目的物が結晶として得られた。

■ 参考例４で得られるスルホキサイドの溶液を実施例１−
■と同様に処理することにより目的物が結晶として得ら
れた。

実施例１ 参考例１と同規模の蓬で反応を行って得られた［２Ｓ［
２α、５α、６α（Ｆ３））］−］ｐ−ニトロベンジル
３−フェニルスルホニル−６（ｌ−ヒドロキシ）エチル
−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０）へブタ
−３−エン−２−カルボキシレートのテトラヒドロフラ
ン溶液に室温下トリエチルアミン２００　雫と（３Ｂ）
−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−３−メル
カプトピロリジン１４１雫（ｇ、　５　ｍｍｏｚ）を加
え２０分間攪拌したのち、酢酸エチルで希釈する。重曹
水、水、飽和食塩水で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥する。減圧下溶媒を留去し、残る油状物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにて精製すると（酢酸エチル
溶出）４５９の目的物が結晶として得られた。

ＨＮＭＲ（ＤＭＦ−ｄ、）　　δ： １．２５（３Ｈ、ｄ、、　、Ｔ−６Ｈ２）　、　１．６
〜２．７（２Ｈ。

ｍ）、３．２〜３．８（８）ｊ、ｍ）、３８−４．５（
４Ｈ。

ｍ　）　、　５．１〜５．５　（５Ｉ（、Ｃ００ＯＨ２
−＠−Ｎｏ２×２　、ＯＨ）　。

７．６〜８．４（８Ｈ，ｍ） 工Ｒ（Ｎｕｊｏｔ）：３５５（１，３４５０，１７７０
（ｓｈｏｕｌｄｅｒ）　、１７５５．１６９５　。

１６　Ｂ　Ｑ　（ｓｈｏｕｌｄｅｒ）　、　１６０３ｃ
ｒｎ■ 参考例４で得られるスルホキサイドの溶液を実施例２−
■と同様に処理することにより目的物が結晶として得ら
れた０ ■ ［５Ｒ−［５α、６α（Ｒ）：）−ｐ−ニトロベンジル
　３−フェニルチオ−６−（ｌ−ヒドロキシ）エチル−
Ｔ−オキソ−１−アザビシクロ（３，２，０）へブタ−
２−エン−２−カルボキシレートを参考例３と同様に処
理することにより得られる△２−スルホンを用いて実施
例２−■と同様に処理することにより目的物が結晶とし
て得られた。

特許出願人　三共株式会社 代理人　弁理士属出庄治 手続補正書（自発） 昭和５８年４月６日 特許庁長官若　杉　和　夫殿 １、事件の表示 昭和５７年特許願第４１２２６号 ２、発明の名称 β−ラクタム化合物の製造法 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所　〒１０３東京都中央区日本橋本町３丁目１番地の
６名称　　　（１８５）三共株式会社 代表者　取締役社長　　河村喜餌 ４、代理人 居所　〒１４０東京部品川区広町】丁目２番５８号三共
株式会社内 ６、補正の対象　明細書の発明の詳細な説明の欄７、補
正の内容　　別紙の通り １、　明細書第８頁３行目の「アラルキル基、」を１ア
ラルキル基、アリルオキシカルボニル基、」と訂正する
。

２、同第８頁１３行目乃至１４４行目「アラルキル基」
を「アラルキル基、アリルオキシカルボニル基」と訂正
する。

３、　同第８頁１５行目の「トリチル」を「トリチル基
」と訂正する。

４、　同第２７頁下から３行目乃至２行目の１１−イミ
ノ−１−エチル基」をｒｌ−（，１−イミノ）エチル基
」と訂正する。

５、　同第２７頁下から２行目乃至末行の［１−イミノ
−１−７’ロビル基」をｒｌ−（１−イミノ）プロピル
基」と訂正する。

６、　同第４０頁末行の１〔２Ｓ〔２α、」を「〔２Ｓ
−〔２α、」と訂正する。

７、　同第４１頁下から６行目の「ヘプタ」を「ヘプタ
」と訂正する。

８、　同第４４頁２行目のｒ　［５Ｒ−（５α、６α。

（Ｒ＊）〕］」をｒ　［５Ｒ−［：５α、６α（Ｒ”）
ｌ〕ｊと訂正２− する。

９、　同第４６頁９行目のｒ［５Ｒ［５α、」を１Ｔ５
Ｒ−〔５α、」と訂正する。

１０、　　同第４６頁末行の と訂正する。

１１、　　同第４７頁２札目のｊ’［２Ｓ［２α、］を
「［２８−［２α、」と訂正する。

１２、　　同第４８頁５行目の 」　　　　　　　　　　」 と訂正する。

と訂正する。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 〔式中　Ｒ１は水素原子または水酸基の保護基を示し、
   Ｒ２は水素原子、カルボキシ基の保護基またはカルボン
   酸塩を形成するカチオンを示し、Ｒ３１はアルキル基、
   アリール基、アラルキル基または式−ＯＨ−ＯＨＺ基若
   しくは−ＣＨ−０Ｈｚ　（式２ 中、２はｆＭ睡されてもよいアミノ基、保護されてもよ
   いモノアルキルアミノ基まだはジアルキルアミ７基若し
   くはそのＮ−オキシド基を示す。）を示し、ｎは１乃至
   ２の整数を示し、点線は二重結合が２位または３位に存
   在することを示す。 ３ま ただし、ｎが１の整数を示すときはＲはアルキル基、ア
   リール基またはアラルキル基を示す。 なお、上記のアリール基またはアラルキル基は置換基を
   有してもよく、それらの置換基はハロゲン原子、アルキ
   ル基、アルコキシ基またはニトロ基から選択される。）
   を有する化合物を塩基の存在下、 一般式 （式中、Ｒ騒水素原子、炭素数１乃至１０個のアルキル
   基、炭素数２乃至１０個のアルケニル基、炭素数２乃至
   １０個のアルキニル基、炭素数３乃至６個のシクロアル
   キル基、炭素数３乃至６個のシクロアルキル部と炭素数
   １乃至６個のアルキル部を有するシクロアルキルアルキ
   ル基若しくはアルキルシクロアルキル基、アリール基、
   了り−ル部がフェニルでアルキル、アルケニル若しくは
   アルキニル部が炭素数１乃至６個のアラルキル、アラル
   ケニル若しくはアラルキル基、芳香族複素環基、脂肪族
   複素環基またはアルキル部が炭素数１乃至６個を有する
   芳香族複素環アルキル若しくは脂肪族複素環アルキル基
   を示す。なお、上記の基は置換基を有してもよく、それ
   らの置換基はハロゲン原子、保護されてもよい水酸基、
   アルコキン基、アリールオキシ基、アシル基、保護され
   てもよいカルボキシ基、保護されてもよいアミ７基、保
   護されてもよいアルキル若しくはアリールアミノ基、保
   護されてもよい１−イミノアルキルアミ７基、１−（Ｎ
   −アルキルイミノ）アルキルアミノ基、保護されてもよ
   い１−イミノアルキル−アルキル若しくはアリールアミ
   ノ基、１−（Ｎ−アルキルイミノ）アルキル−アルキル
   若しくはアリールアミノ基、カルバモイル基、Ｎ−アル
   キル若しくはアリールカルバモイル基、カルバモイルオ
   キシ基、Ｎ−アルキル若しくはアリールカルバモイルオ
   キシ基、保護されてもよＧ１１−イミノアルキル基、１
   −（Ｎ−アルキルイミノ）アルキル基、アミジノ基、ア
   ルキルアミジノ基、ウレイド基、アルキルウレイド基、
   アミノスルホニル基、アルキルアミノスルホニル基、保
   護されたメルカプト基、アルキル若しくはアリールチオ
   基、アルキル若しくけアリールスルフィニル基、アルキ
   ル若しくはアリールスルホニル基、シアノ基、ニトロ基
   まだはアジド基から選択される。）を有する化合物と反
   応させることを特徴とする 一般式 （式中　Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は前述したものと同意義
   を示す。）を有する化合物の製造法。