JPS5811853B2 - ドパミンユウドウタイノゴウセイホウ - Google Patents
ドパミンユウドウタイノゴウセイホウInfo
- Publication number
- JPS5811853B2 JPS5811853B2 JP50100623A JP10062375A JPS5811853B2 JP S5811853 B2 JPS5811853 B2 JP S5811853B2 JP 50100623 A JP50100623 A JP 50100623A JP 10062375 A JP10062375 A JP 10062375A JP S5811853 B2 JPS5811853 B2 JP S5811853B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dopamine
- compound
- present
- glycyl
- protecting group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は次の一般式（Ｉ）
〔式中Ｘはアラニン、グリシン、グルタミン酸イソロイ
シン、リジン、ロイシン、チロシン、バリンから導かれ
るジまたはトリペプタイド残基を表わす。
シン、リジン、ロイシン、チロシン、バリンから導かれ
るジまたはトリペプタイド残基を表わす。
〕で表わされる新規なドパミン誘導体、詳細にはドパミ
ン、ジーまたはトリーペプタイドアミド、およびその薬
理学的に許容される酸附加塩の合成法に関するものであ
る。
ン、ジーまたはトリーペプタイドアミド、およびその薬
理学的に許容される酸附加塩の合成法に関するものであ
る。
薬理学的に許容される酸附加塩としては、一般に本発明
の化合物を適当な有機酸または無機酸と反応させて製造
される無毒性の酸附加塩類を意味し１例えば塩酸塩、臭
化水素酸塩、硫酸塩、重亜硫酸塩、醋酸塩、蓚酸塩、バ
レリアン酸塩、オレイン酸塩、ラウリン酸塩、乳酸塩、
Ｐ−トルエンスルホン酸塩、こはく酸塩、酒石酸塩等を
挙げる事ができる。
の化合物を適当な有機酸または無機酸と反応させて製造
される無毒性の酸附加塩類を意味し１例えば塩酸塩、臭
化水素酸塩、硫酸塩、重亜硫酸塩、醋酸塩、蓚酸塩、バ
レリアン酸塩、オレイン酸塩、ラウリン酸塩、乳酸塩、
Ｐ−トルエンスルホン酸塩、こはく酸塩、酒石酸塩等を
挙げる事ができる。
本発明の化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される
酸附加塩は優れた腎血流促弐作用を有する。
酸附加塩は優れた腎血流促弐作用を有する。
ドパミンには他のカテコールアミンとは異なり腎血流を
特異的に増加させる作用のあることが知られている（Ｊ
ｏｈｎ Ｌ、Ｍｃ Ｎａｙ ｅｔ ａｌ Ｃ１ｒｃｕ−
１ａｔｉｏｎＲｅｓｅａｒｃｈ、ｖｏｌ、ＸｖＩ、Ｊｕ
ｎｅ １９６５゜５１０〜）。
特異的に増加させる作用のあることが知られている（Ｊ
ｏｈｎ Ｌ、Ｍｃ Ｎａｙ ｅｔ ａｌ Ｃ１ｒｃｕ−
１ａｔｉｏｎＲｅｓｅａｒｃｈ、ｖｏｌ、ＸｖＩ、Ｊｕ
ｎｅ １９６５゜５１０〜）。
このようなドパミンの作用からドパミンを腎不全に伴う
重症高血圧症や心不全その他の症状の改善に応用する事
が考えられた。
重症高血圧症や心不全その他の症状の改善に応用する事
が考えられた。
しかしドパミンはノルエピネフリン等の物質へ速かに代
謝されてしまうために作用の持続性の点で実用化が困難
であった。
謝されてしまうために作用の持続性の点で実用化が困難
であった。
ドパミンのこのような欠点を改善するため種々の研究が
なされ、近年ドパミンのアミノ酸アミドであるＮ−Ｌ−
イソロイシル・ ドパミンにドパミンよりも持続性のあ
る腎血流促進作用のある事が報告されている（Ａｍ、Ｃ
ｈｅｍ、Ｓｏｃ、１６５゜Ｍｅｅｔ、ＭＥＤｌｌｌ、１
９７３）。
なされ、近年ドパミンのアミノ酸アミドであるＮ−Ｌ−
イソロイシル・ ドパミンにドパミンよりも持続性のあ
る腎血流促進作用のある事が報告されている（Ａｍ、Ｃ
ｈｅｍ、Ｓｏｃ、１６５゜Ｍｅｅｔ、ＭＥＤｌｌｌ、１
９７３）。
しかし、追試した結果インロイシル・ドパミンの腎血流
促進作用は弱く、また作用持続時間もドパミンよりは長
いとはいえ、未だ改善を要するものであった。
促進作用は弱く、また作用持続時間もドパミンよりは長
いとはいえ、未だ改善を要するものであった。
本発明者等はこれらの点を改良すべく研究を行ない本発
明の化合物によりその目的を達成した。
明の化合物によりその目的を達成した。
本発明の化合物は次の薬理試験が示す如く、前述の公知
化合物インロイシル ドパミンよりも強力で持続性のあ
る腎血並促進作用を有する。
化合物インロイシル ドパミンよりも強力で持続性のあ
る腎血並促進作用を有する。
薬理試験
試験項目：
腎血流促進作用測定
検体化合物：
Ｎ−Ｌ−イソロイシル ドパミン・醋酸塩（以下公知化
合物Ａと称す） Ｎ−Ｌ−インロイシル−バリル、ドパミン・醋酸塩（以
下本発明化合物Ａと称す） Ｎ−グリシル−Ｌ−グルタミニル ドパミン・醋酸塩（
以下本発明化合物Ｂと称す） Ｎ−グリシル−Ｌ−プロリル ドパミン・醋酸塩（以下
本発明化合物Ｃと称す） Ｎ−グリシル−グリシル−Ｌ−ロイシル ドパミン・醋
酸塩（以下本発明化合物りと称す）Ｎ−グリシル−グリ
シル−Ｌ−プロリル ドパミン・醋酸塩（以下本発明化
合物Ｅと称す）使用動物： 体重１５ｋｇ前後の雑種成人（雌雄は問わず）を使用し
た。
合物Ａと称す） Ｎ−Ｌ−インロイシル−バリル、ドパミン・醋酸塩（以
下本発明化合物Ａと称す） Ｎ−グリシル−Ｌ−グルタミニル ドパミン・醋酸塩（
以下本発明化合物Ｂと称す） Ｎ−グリシル−Ｌ−プロリル ドパミン・醋酸塩（以下
本発明化合物Ｃと称す） Ｎ−グリシル−グリシル−Ｌ−ロイシル ドパミン・醋
酸塩（以下本発明化合物りと称す）Ｎ−グリシル−グリ
シル−Ｌ−プロリル ドパミン・醋酸塩（以下本発明化
合物Ｅと称す）使用動物： 体重１５ｋｇ前後の雑種成人（雌雄は問わず）を使用し
た。
測定法：
使用動物をペンドパルビタール・Ｎａ塩（２５〜３０ｍ
ｇ／に９）の静注により麻酔させ、復位に固定した。
ｇ／に９）の静注により麻酔させ、復位に固定した。
次いで背側より切開し、左腎臓動脈に矩形波電磁流量計
〔日本光電（株）ＭＦ−２６型〕のプローブを装着し、
この部位の腎動黙血流量（Ｒ，Ｂ。
〔日本光電（株）ＭＦ−２６型〕のプローブを装着し、
この部位の腎動黙血流量（Ｒ，Ｂ。
Ｆ、）を測定した。
検体化合物は蒸留水に溶解し、使用動物の股静脈に挿入
固定した細ビニルチューブより投与した。
固定した細ビニルチューブより投与した。
投与量は１■／ｋｇ／ｍｉｎとし、３分間の持続性注入
とした。
とした。
液体化合物による腎血流量の増加程度は、その増加分（
最大時）の投与前の血流量に対するパーセンテージ（増
加率）として表わした。
最大時）の投与前の血流量に対するパーセンテージ（増
加率）として表わした。
同時に作用の持続性についても翠察した。
なお、実験を行なうに先だって、使用動物がドパミン投
与によって腎血流量増加を示す事を確認した。
与によって腎血流量増加を示す事を確認した。
測定結果：
各検体化合物の投与により、腎血流量の増加が認められ
、結果は次表の如くであった。
、結果は次表の如くであった。
結論：
この表より明らかなように使用した検体化合換金てに腎
血並促進作用が認められ、その作用度およびその持続性
に関しては公知化合物Ａよりも本発明化合物Ａ、Ｂ、Ｃ
，ＤおよびＥの方が優れていた。
血並促進作用が認められ、その作用度およびその持続性
に関しては公知化合物Ａよりも本発明化合物Ａ、Ｂ、Ｃ
，ＤおよびＥの方が優れていた。
以上の薬理試験より本発明化合物Ａ、Ｂ、Ｃ。
ＤおよびＥで代表される本発明に依る化合物は公知化合
物Ａの３〜４倍の腎血並促進作用を有し。
物Ａの３〜４倍の腎血並促進作用を有し。
作用持続時間も２〜１０倍と一段と優れている事が明ら
かである。
かである。
以上より本発明の化合物は腎血流障害に基因する各種疾
患１例えｉ腎性高血圧症。
患１例えｉ腎性高血圧症。
うつ血性心不全等の予防および治療に大きい価値を有す
る事が予測される。
る事が予測される。
更に本発明の化合物には、優れた膵分泌促進作用を有す
るも確認された。
るも確認された。
本発明は次の一般式（１）
〔式中Ｘは前記の意味を表わす。
Ｙはアミン保護基を表わす。
〕で表わされる保護ドパミン誘導体の保護基を化学的処
理により除去して次の一般式（Ｉ） 〔式中Ｘは前記の意味を表わす。
理により除去して次の一般式（Ｉ） 〔式中Ｘは前記の意味を表わす。
〕で表わされるドパミン ジーまたはトリーペプタイド
アミドを合成する事よりなる。
アミドを合成する事よりなる。
本発明の方法におけるアミノ保護基Ｙとしては。
通常ペプタイド合成化学の分野で使用される保護基を適
宜使用する事ができる。
宜使用する事ができる。
例えば、アシル型（ホルミル、ベンゾイル、フタリル、
トリフルオロアセデルおよびトシル等の各基）、アルキ
ル型（トリチル、ベンジルおよびアルキリデン等の各基
）およびウレタン型（ベンジルオキシカルボニル、Ｐ−
クロル、Ｐ−ブロム−およびＰ−メトキシ−ベンジルオ
キシカルボニル、トリルオキシ−。
トリフルオロアセデルおよびトシル等の各基）、アルキ
ル型（トリチル、ベンジルおよびアルキリデン等の各基
）およびウレタン型（ベンジルオキシカルボニル、Ｐ−
クロル、Ｐ−ブロム−およびＰ−メトキシ−ベンジルオ
キシカルボニル、トリルオキシ−。
シクロへキシルオキシ−またはｔ−ブトキシ−カルボニ
ル等の各基）の保護基があげられる。
ル等の各基）の保護基があげられる。
保護基除去の方法としては一般に既知の方法１例えばト
リフロロ醋酸処理、弗化水素酸処理、パラジウム・炭素
等を触媒とする接触還元法等の適用で実施する事ができ
る。
リフロロ醋酸処理、弗化水素酸処理、パラジウム・炭素
等を触媒とする接触還元法等の適用で実施する事ができ
る。
例えばアミン保護基がベンジルオキシカルボニル基の場
合にはメタノール、エタノール、ジオキサン、ジメチル
ホルムアミド等の溶媒中でパラジウム・炭素を接触還元
触媒として接触還元操作を行なう方法や弗化水素法〔ビ
ュレタン・オブ・ザ・ジャパニーズ・ケミカル・ソサエ
ティ４０，２１６４（１９６７）記載〕を適用する事に
より、またｔ−ブトキシカルボニル基を保護基とする場
合にはトリフロロ醋酸による処理を行なって保護基を除
去する事ができる。
合にはメタノール、エタノール、ジオキサン、ジメチル
ホルムアミド等の溶媒中でパラジウム・炭素を接触還元
触媒として接触還元操作を行なう方法や弗化水素法〔ビ
ュレタン・オブ・ザ・ジャパニーズ・ケミカル・ソサエ
ティ４０，２１６４（１９６７）記載〕を適用する事に
より、またｔ−ブトキシカルボニル基を保護基とする場
合にはトリフロロ醋酸による処理を行なって保護基を除
去する事ができる。
本発明の出発原料である化合物（Ｉｆ）は新規化合物で
あるが１例えばドパミンに次の一般式（＠〔式中Ｘおよ
びＹは前記の意味を表わす。
あるが１例えばドパミンに次の一般式（＠〔式中Ｘおよ
びＹは前記の意味を表わす。
で表わされるジーまたはトリーペプタイドを通常ペプタ
イド結合形成に際して用いられる方法１例えばアジド法
、混合酸無水物法、カルボジイミド法あるいは活性エス
テル法を適用して得る事ができる。
イド結合形成に際して用いられる方法１例えばアジド法
、混合酸無水物法、カルボジイミド法あるいは活性エス
テル法を適用して得る事ができる。
その内、混合酸無水物法の採用は比較的好適な結果を与
える。
える。
この縮合反応に際しては１例えばジメチルホルムアミド
、ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒、ジクロロメ
タン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化アルキ
ル系溶媒。
、ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒、ジクロロメ
タン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化アルキ
ル系溶媒。
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の
エーテル系溶媒を適宜、単独または混合溶媒として使用
する事が可能である。
エーテル系溶媒を適宜、単独または混合溶媒として使用
する事が可能である。
次に実施例により本発明を説明する。
尚実施例中のアミノ酸は光学活性を有するものはＬ体を
使用した。
使用した。
またシリカゲル薄層クロマトグラフィの展開溶媒として
はｎ−ブタノール：水：醋酸＝４：５：１の溶媒を使用
した。
はｎ−ブタノール：水：醋酸＝４：５：１の溶媒を使用
した。
実施例 Ｉ
Ｎ−グリシル−プロリル ドパミンの合成法。
カルボベンゾキシ−グリシル−プロリン６７４■、Ｎ−
メチルモルホリン０．２２ｍ／をテトラヒドロフラン２
０ｍ１！に溶解し、−１５℃に冷却１次いでイソブチル
−クロロホルメート０．３１ｍ１を添加・したのち、こ
の溶液をドパミン・塩酸塩３８０ｒｎ９Ｊ。
メチルモルホリン０．２２ｍ／をテトラヒドロフラン２
０ｍ１！に溶解し、−１５℃に冷却１次いでイソブチル
−クロロホルメート０．３１ｍ１を添加・したのち、こ
の溶液をドパミン・塩酸塩３８０ｒｎ９Ｊ。
トリエチルアミン０．２８ｍ１を含む一１５℃に冷却し
たジメチルホルムアミド１０１′ｆＬｌ溶液に加えた。
たジメチルホルムアミド１０１′ｆＬｌ溶液に加えた。
この混合物を０℃にて１０分間、続いて２０℃にて１０
分間攪拌し、溶媒を留去、残留物を水飽和１−ブタノー
ルに溶解し、１−ブタノール飽和蒸留水で５回洗滌、１
−ブタノール層を取り、溶媒留去し、残留物をエーテル
から固化した。
分間攪拌し、溶媒を留去、残留物を水飽和１−ブタノー
ルに溶解し、１−ブタノール飽和蒸留水で５回洗滌、１
−ブタノール層を取り、溶媒留去し、残留物をエーテル
から固化した。
本島はＮ−カルボベンゾキシ−グリシル−プロリル ド
パミンである。
パミンである。
得られた固化物をメタノール６０ｍ１に加え、パラジウ
ム・炭素を接触還元触媒として２０時間。
ム・炭素を接触還元触媒として２０時間。
接触還元操作に附した。
反応終了後、触媒を炉去し、Ｐ液の溶媒を留去、残留物
を減圧乾燥、これを少量の１Ｍ醋酸に溶解、１Ｍ醋酸を
溶出溶媒としバイオ・ゲルＰ−２を充填したカラム（４
，０Ｘ４５ｃ１ｒＬ）でゲル涙過した。
を減圧乾燥、これを少量の１Ｍ醋酸に溶解、１Ｍ醋酸を
溶出溶媒としバイオ・ゲルＰ−２を充填したカラム（４
，０Ｘ４５ｃ１ｒＬ）でゲル涙過した。
フラクション慮３８〜４３（各フラクション１３ｇ）を
集め、溶媒を留去し、残留物は少量の水の存在下、凍結
乾燥を行ない白色粉状物３７４Ｔｒｂ９を得た。
集め、溶媒を留去し、残留物は少量の水の存在下、凍結
乾燥を行ない白色粉状物３７４Ｔｒｂ９を得た。
本島は目的物の醋酸塩である。
元素分析値Ｃ１５Ｈ２１Ｎ３０４・ＣＨ３ＣＯ０Ｈとし
てＨＮ 理論値（％） ５５．５７６．８６１１．４４実
側値（％） ５５．３１６．６４１１．７１（α）
１９＝−６９，０（Ｃ，０，５３，ＭｅＯＨ）シリカゲ
ル薄層クロマトグラム Ｒｆ＝０．３９ 実施例 ２ Ｎ−グリシル−グリシル−プロリル ドパミンの合成 カルボベンゾキシ−グリシル−グリシル−プロリン８０
０ｒＩｕｉｌとドパミン・塩酸塩３８０〜とを実施例１
に従って反応処理しＮ−カルボベンゾキシ−グリシル−
グリシル−プロリル ドパミンとなし、これを同じ〈実
施例１に従って接触還元操作に附した。
てＨＮ 理論値（％） ５５．５７６．８６１１．４４実
側値（％） ５５．３１６．６４１１．７１（α）
１９＝−６９，０（Ｃ，０，５３，ＭｅＯＨ）シリカゲ
ル薄層クロマトグラム Ｒｆ＝０．３９ 実施例 ２ Ｎ−グリシル−グリシル−プロリル ドパミンの合成 カルボベンゾキシ−グリシル−グリシル−プロリン８０
０ｒＩｕｉｌとドパミン・塩酸塩３８０〜とを実施例１
に従って反応処理しＮ−カルボベンゾキシ−グリシル−
グリシル−プロリル ドパミンとなし、これを同じ〈実
施例１に従って接触還元操作に附した。
ゲルろ過はフラクション４４０〜４８の部分を取った。
白色粉状物３８０■を得た。
本市は目的物の醋酸塩である。
元素分析値 Ｃ１７Ｈ２４Ｎ４０．・ＣＨ３ＣＯ０Ｈ−
３ＡＨ２０として ＣＨＮ 理論値（％）５２，６５ ６．７４ １２．９３実測値
（％） ５２．１７ ６．１４ １３．２５（α）１
（１＝＝−６６，３（Ｃ，１，０６、ＭｅＯＨ）薄層ク
ロマトグラム Ｒｆ＝０．２３ 次に本発明の方法によって得られる化合物を表記して実
施例とする。
３ＡＨ２０として ＣＨＮ 理論値（％）５２，６５ ６．７４ １２．９３実測値
（％） ５２．１７ ６．１４ １３．２５（α）１
（１＝＝−６６，３（Ｃ，１，０６、ＭｅＯＨ）薄層ク
ロマトグラム Ｒｆ＝０．２３ 次に本発明の方法によって得られる化合物を表記して実
施例とする。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式 〔式中Ｘはアラニン、グリシン、グルタミン。 イソロイシン、リジン、ロイシン、チロシン、バリンか
ら導かれるジーまたはトリ〜ペプタイド残基を、Ｙはア
ミノ保護基を表わす。 〕で表わされる保護ドパミン誘導体の保護基を化学的処
理により除去する事を特徴とする。 次の一般式 〔式中Ｘは前記の意味を表わす。 〕で表わされるドパミン誘導体の合成法。
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP50100623A JPS5811853B2 (ja) | 1975-08-21 | 1975-08-21 | ドパミンユウドウタイノゴウセイホウ |
| US05/715,008 US4064235A (en) | 1975-08-21 | 1976-08-17 | Dopamine derivative compounds, preparation thereof and medicine containing same |
| SE7609245A SE7609245L (sv) | 1975-08-21 | 1976-08-19 | Forfarande for framstellning av dopaminderivat |
| ES450874A ES450874A1 (es) | 1975-08-21 | 1976-08-20 | Un procedimiento para la preparacion de un nuevo derivado dedopamina. |
| DE19762637600 DE2637600A1 (de) | 1975-08-21 | 1976-08-20 | Dopaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
| FR7625486A FR2321297A1 (fr) | 1975-08-21 | 1976-08-23 | Nouveaux derives de dopamine, leur procede de preparation et leurs applications |
| NLAANVRAGE7609368,A NL186863C (nl) | 1975-08-21 | 1976-08-23 | Werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat met versnellende werking op de bloedstroom door de nieren op basis van een dopaminederivaat, alsmede werkwijze ter bereiding van deze dopaminederivaten. |
| GB34991/76A GB1562608A (en) | 1975-08-21 | 1976-08-23 | Dopamine derivative compounds preparation thereof and medicine containing same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP50100623A JPS5811853B2 (ja) | 1975-08-21 | 1975-08-21 | ドパミンユウドウタイノゴウセイホウ |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5225731A JPS5225731A (en) | 1977-02-25 |
| JPS5811853B2 true JPS5811853B2 (ja) | 1983-03-04 |
Family
ID=14278952
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50100623A Expired JPS5811853B2 (ja) | 1975-08-21 | 1975-08-21 | ドパミンユウドウタイノゴウセイホウ |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5811853B2 (ja) |
-
1975
- 1975-08-21 JP JP50100623A patent/JPS5811853B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5225731A (en) | 1977-02-25 |
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