JPH11514920A - ポリペプチド溶液から防腐剤を除去するための疎水性ゼオライトの使用、シリンジおよび方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 疎水性ゼオライトの新規な使用、すなわち（ポリ）ペプチド溶液、例えば医薬製剤の溶液から防腐剤を除去するための使用。この使用は、タンパク質溶液、特にインシュリン溶液において特に重要である。本発明は、さらにこのような溶液のための注射用シリンジに関し、このシリンジ中では上記のタイプのゼオライトを溶液と接触させるように置き、そこから防腐剤を除去する。

Description

【発明の詳細な説明】 ポリペプチド溶液から防腐剤を除去するための 疎水性ゼオライトの使用、シリンジおよび方法 発明の分野 本発明は、疎水性ゼオライトの新しい使用、すなわち（ポリ）ペプチド溶液か ら防腐剤を除去することに関する。さらに、本発明は注射溶液用の新規な生成物 、さらに特定的には、注射溶液から防腐剤を除去するための前記疎水性ゼオライ トを含むこのような溶液のためのシリンジ（syringe）に関する。 発明の背景 注射用の医薬製剤は、通常、即時使用のための調製された注射溶液として供給 される。多くの場合、このような医薬製剤はタンパク質からなり、その溶液は加 熱滅菌することができない。そのため、このような溶液には、一般に効果的な防 腐剤を添加するが、これは後に防腐剤も患者に注入されることを意味する。この 防腐剤が除去できれば、患者は有害物質にさらされることはなくなると考えられ 、このことは医薬製剤を常用する時には、特に深く考慮しなければならない。こ れに関する一つの例は、インシュリンを注入する糖尿病であり、一般に市販され ている製品には防腐剤としてフェノールが含まれている。別の例は、ソマトロピ ンであり、この場合二つの普及している製品では防腐剤としてｍ−クレゾールが 使用されており、第三のものではベンジルアルコールが使用されている。また、 このようなタイプの薬剤の製造者は、投与量の表示がある特別な使い捨ての注射 器を供給するのが一般的である。 特に最後に述べた理由、すなわち薬剤を特定の使い捨て注射器で供給するため 、防腐剤を除去するにあたって多少なりとも複雑な方法を適用する ことができない。本発明は、一方では非常に簡単であるが、同時にこのような溶 液から防腐剤を除去するのに非常に有効な方法を提供するものであり、この方法 は非常に単純なので、関連するタイプの使い捨て注射器と併せて使用することも できる。このように、本発明によれば、疎水性ゼオライトは、この目的のために 非常に簡単、迅速および有効なやり方で使用することができる。それと同時に、 本発明が驚くべきものであることを、以下に説明する。 いくつかの特定のタイプの有機化合物を吸着するためにゼオライトを使用する ことは、それ自体知られている。従って、例えば米国特許明細書第5,108,617号 には洗浄剤を含む溶液から洗浄剤を吸着するための疎水性ゼオライトの使用が開 示されており、また一方ＰＣＴ明細書SE 93／00582には、疎水性タンパク質また はペプチドを吸着するための疎水性ゼオライトの使用が開示されている。しかし ながら、これらの開示には、このような疎水性ゼオライトが、（ポリ）ペプチド 溶液、例えば医薬製品の溶液から、本発明で意図するようなタイプの化合物、す なわち防腐剤を有効に除去するのに使用できるということは示されていない。さ らに、特に驚くべきことには、上記のように疎水性ゼオライトがペプチドまたは タンパク質を吸着するのに正確に使用されるので、本発明はペプチドまたはタン パク質を含む溶液の精製にあたって、極めて良好に機能することがわかった。 発明の詳述 本発明の第一の態様は、このように疎水性ゼオライトの新しい使用、すなわち 防腐剤を含む（ポリ）ペプチド溶液から防腐剤を除去するための使用に関する。 多くの場合、水性溶液、特に医薬製剤の溶液が含まれているが、当然のことなが ら、他のタイプの溶液、例えば同じような防腐剤を含むすべての種類の生物医学 的な溶液も、本発明の使用に関しては可能であ る。 以下のことから明らかなように、本発明の極めて重要な実施態様は、タンパク 質溶液を使用することである。しかしながら、本発明の概念はすべてのタイプの ペプチド、すなわち互いに結合した数個のアミノ酸を有するペプチド（例えば、 互いに結合した多くとも約10個のアミノ酸を有するオリゴペプチド）から約100 個までのアミノ酸を有するポリペプチドおよび約100個を超えるアミノ酸を有す るポリペプチド（この場合は、通常ポリペプチドはタンパク質に名称を変える） までに適用できると考えられる。従って、本発明に関しては、（ポリ）ペプチド の用語は、ペプチド（オリゴペプチドを含む）およびポリペプチド（タンパク質 を含む）を指す一般的な用語として解釈される。 本発明による使用は、実施条件においては、それ自体知られているという原則 に従って行うことができ、これは一般に、関連する溶液を有効な疎水性ゼオライ トと接触させることであり、この場合、疎水性ゼオライトの量はゼオライトへの 防腐剤の吸着の所望の程度を達成するように使用される。もちろん、この吸着の 程度は、用途によって様々に変化するので、吸着の特定の程度を一般的に記載す ることはできない。しかしながら、多くの場合、少なくとも80％、さらに好まし くは少なくとも90％、そして最も好ましくは少なくとも95％または少なくとも98 ％もしくはさらにそれを超える、存在する防腐剤を除去することである。 ここで、本発明の特定の実施態様は注射溶液用のシリンジに関して記述してい るが、本発明による使用は、一般にバッチ式および連続式または半連続式で行う ことができる。ある方法では、疎水性ゼオライトを直接溶液に添加するのに対し 、一方別法では、疎水性ゼオライトをカラム等に充填し、これに精製すべき溶液 を通過させる。当然のことながら、これらの方 法の様々な特定の適用は可能であるが、これらはそれ自体知られている技術から 得られるので、ここではより詳細に記載する必要はない。 本発明による使用は、上記のように、医薬製剤の溶液または他の生物医学的溶 液に関して、そして特別には注射溶液に関して、特に利点がある。 タンパク質溶液を精製するための本発明による使用は、特に重要であり、疎水 性ゼオライトは以前からタンパク質を正確に吸着するのに使用されてきたが、こ こでは極めて有効であることがわかった。関連した実施例は、インシュリン溶液 についての、特にこのような溶液はしばしば投与量の表示のついた特別な使い捨 て注射器の形態で供給されることを考慮した本発明の使用である。本発明を適用 できる、別の重要なタンパク質は、ソマトロピン（somatropin）および成長ホル モン（ＧＨ）である。 多くの場合使い捨て注射器であるシリンジ中に溶液が存在する本発明の実施態 様では、疎水性ゼオライトをシリンジ中に適当に置き、患者に溶液を注射する前 に溶液がゼオライトと接触するようにする。 本発明のこの態様の特に好ましい実施態様は、ゼオライトをシリンジの底部に 置く場合であり、これはそのことによってシリンジが満たされている時も空の時 もいずれも、溶液がこれを通過するようにゼオライトを使用することが可能とな るからである。ゼオライトを置くことに関する別の配置も含まれうるが、好まし い実施態様は、中のゼオライトがフィルター、例えば焼結されたフィルターの形 態で底部に固定されているシリンジである。さらなる別法としては、ゼオライト を顆粒等の形態でこのフィルターの上部に配置したいくつかの別のタイプのフィ ルターを示すことができる。 使用するゼオライトは、一般的な基本構造 [(AlO₂)_x(SiO₂)_y] （式中、ｘおよびｙは整数であり、そしてｙ／ｘ＞15である） に相当するタイプを有するものが好ましい。上記の式のゼオライトはｙ／ｘ＞10 0が特に好ましく、さらに好ましくは＞900である。 記載したようなタイプの疎水性ゼオライトは、本発明によればシリカラリト、 モルデナイトおよびゼオライトＹからなる群から選ばれるのが好ましく、ゼオラ イトＹが特に好ましい。 別法では、それ自体知られているという原則がゼオライトに適用される。従っ て、カチオン、例えばナトリウムは各Al原子についてゼオライトの基本構造に結 合することができる。他のイオン、例えばＰ、ＢおよびGeは、ある程度Alおよび Siと置換してゼオライトの基本構造を得ることができるので、このため本発明の 使用に利用することができる。すべてのゼオライトにはかなりの量の水分子が含 まれている。通常、疎水性ゼオライトは、合成により誘導された親水性ゼオライ トから、ある程度の量のAl分子を除去してゼオライトを疎水性にして改質するこ とによって製造する。 上記のゼオライトのポアサイズは、通常３〜10Åであり、ポアシステムへの吸 着性はサイズによる。ゼオライトＹおよびモルデナイトについては、これはポア サイズの上限、すなわち約7.0〜7.5Åあるが、一方シリカライトは約5.5Åのポ アサイズを有するゼオライトである。ゼオライトＹおよびシリカライトのポアシ ステムは、チャンネルの三次元的配置により容易に得ることができるが、これに 対してモルデナイトは一次元のポアシステムを有している。 多量の珪素またはシリカを有するゼオライトは強力な疎水性を有し、水をベー スとする系では広い範囲のpHで安定であり、そのうえ酸化剤および還元剤に対し て非反応性である。さらに、それらは全く変化することなく高圧および高温に耐 える。 化学的な汚染および生物学的な感染の危険は、いずれもゼオライトの前処理に よって除くことができる。そのうえ、ゼオライトは容易に再生することができる 。従って、本発明の別の好ましい実施態様は、例えば高い温度に加熱することに よって前処理、すなわち前精製する場合である。これは、通常700℃より上、好 ましくは850℃より上、そして最も好ましくは900〜1100℃の範囲の温度である。 さらに別の精製法には、いわゆる超臨界二酸化炭素を用いたゼオライトの処理が ある。 さらに、ゼオライトはそのままで、または焼結されたゼオライト結晶の形態で 、またはゼオライトでない物質中に封入もしくは懸濁された結晶の形態で使用す ることができる。これは一つまたはそれを超える、好ましくは透過性のゼオライ トでない物質に沈積させうるか、または別のやり方で、これらの物質と組み合わ せることもできる。使用できるゼオライトでない物質の例はアガロースである。 そして、ゼオライトの化学は当業者によく知られているので、ここで詳細に説 明する必要はない。精製または吸着のためのゼオライトの使用に関するさらなる 詳細は、先行技術、特に上記発行物から得ることができる。 疎水性ゼオライトは、一般に上記タイプの溶液中の様々な有害性のある防腐剤 をある程度除去するのに使用できるようである。しかしながら、本発明による使 用に特に関連のある防腐剤の一群は、滅菌注射溶液を調製するために、薬剤、例 えばタンパク質、例えばインシュリンと共に使用する防腐剤である。これに関し て、本発明と関連がある最も一般的な防腐剤は、フェノール、クレゾール（特に 、ｍ−クレゾール）、ベンジルアルコール、ベンズアルコニウムクロリド、セト リミド、クロロブタノール、クロルヘキシジン、クロルクレゾール、ヒドロキシ 安息香酸、フェニルアルコール、フェノキシエタノール、フェニル硝酸水銀であ る。とりわけインシュリン 溶液中の防腐剤である、特にフェノールおよびクレゾールの除去は、本発明の特 に好ましい実施態様を表しており、これは多くの糖尿病患者は一日に数回、自分 自身でインシュリンを注射し、その場合、防腐剤の有害性にさらされることが、 今のところ除くことのできない悪い副作用であるためである。 しかしながら、本発明は、単に注射溶液または薬剤の溶液から防腐剤を除去す ることに限定されることなく、防腐剤が存在する別の場合に、例えば他の生物医 学的な状況においても使用することができる。 本発明の疎水性ゼオライトによる防腐剤の吸着は、極めて迅速かつ効果的であ る。ゼオライト対防腐剤の最適な比率では、防腐剤が除去されるのは分単位より 、むしろ秒単位である。最適化に関しては、ゼオライトは一般に実際のゼオライ ト構造の孔サイズを基準にして防腐剤の分子を吸着する。しかしながら、この最 適化およびそれぞれ個々の場合に所望の効果を達成するのに必要な量の最適化は 、完全に、専門家が簡単な試験から定めることのできる範疇にある。しかしなが ら、通常吸着すべき防腐剤の量はゼオライトの重量の１％未満である。 上記のように、本発明の特に好ましい実施態様は、疎水性ゼオライトを注射溶 液、例えばインシュリン溶液を精製するのに使用する場合である。このような溶 液は、通常、投与量の表示のある使い捨て注射器である注入用シリンジによって 注入され、そして本発明の第二の態様によれば、本発明は、そこから防腐剤を除 去するために注入溶液と接触させるように取り付けた、上記定義した活性な疎水 性ゼオライトを含む、このようなシリンジに関する。 このようなシリンジの好ましい実施態様は、ゼオライトをシリンジの底部に置 いたシリンジであり、これは、溶液をシリンジ中に吸引する時およ び実際に注入する間の両方で、注入溶液をゼオライトの中に通過させることを意 味している。 シリンジ中のゼオライトの配置は変えることができるが、好ましい配置はゼオ ライトがフィルター、例えば上記のゼオライトの焼結されたフィルターの形態で 存在する場合である。さらなる別法は、シリンジ中に、別の種類のフィルター、 例えばミクロフィルターを配置し、この上部に顆粒等の形態でゼオライトを配置 することである。 また、注入用シリンジは、知られているという原則に従って作られるので、こ こでさらに詳細に説明する必要はない。 図面 本発明のいくつかの選択肢となる実施態様は、以下のように付随する図面に示 した。 図１〜３は、ゼオライトＹを用いた吸着実験の結果を（線図の形で）示してお り、これはゼオライトの量に対して残っているフェノール、ｍ−クレゾールおよ びフェノール＋ｍ−クレゾールの量をプロットしており、以下の実施例１〜３に 記載している。 図４は、シリンジの先端にゼオライトを置いた、本発明のシリンジの断面図と して実施態様を示している。 図５は、シリンジの底部にゼオライトを置いた、本発明のシリンジの断面図と してさらなる実施態様を示している。 図６は、異なるやり方でシリンジの底部にゼオライトを置いた、本発明のシリ ンジの断面図としてさらなる実施態様を示している。 図４は、シリンダー１からなり、この底部２に針３が固定されている注射用シ リンジをさらに具体的に説明している。シリンダー１は、慣用の様式でピストン ４およびそれに付随するピストンロッド５からなる。図示し た場合では、シリンダー１はピストン４と底部２との間の空間に注入溶液６で満 たされる。示した実施態様においては、細長いゼオライトフィルター７をシリン ジの針３の内側に配置させている。 図５は、図４におけるのと全く同じ構成のシリンジを説明しており、すなわち 参照番号は図４におけるのと同じ意味を有するが、ゼオライトフィルター８は、 シリンダー１の底部の突出部分９に配置されている。 最後に、図６でも参照番号は、図４と同じであるが、この場合はゼオライトフ ィルター10がシリンダー１の底部２に配置されている。 三つのすべての場合において、注射用シリンジは、シリンジを注入溶液で満た すこと、および前記溶液を各人に注射することに関しては慣用のやり方で取り扱 うので、これについてここでさらに詳細に説明する必要はない。しかしながら、 これに関して新規な事項は、注入溶液および添加された防腐剤を、吸引および注 射時にフィルターを通して通過させ、これによって防腐剤を効果的に除去するの を可能にするようなやり方でゼオライトフィルター７、８、10を配置することで ある。 実施例 ここで、本発明を以下の具体的な実施例によって、さらに詳細に説明するが、 これは単に本発明を説明するものであり、従って付随する特許請求の範囲から明 白なこと以外のいずれの点についても、限定して考えてはならない。 まず始めに、以下に本発明の具体的な背景を示すことができる。他の疎水性分 子の結合しているゼオライトを研究する時に、本発明者らは予期せぬことに、ゼ オライトＹはグリセロール（この物質はインシュリン溶液中に存在して、それの 浸透平衡を補正する）を含むインシュリン溶液から、極めて有効にフェノールを 除去することができることを発見した。フェ ノールは、その典型的な匂いによって低濃度に下がったのを確かめるのは容易で ある。発明者らの最初の観察では、ゼオライトＹ 10mg／ml ンの存在にもかかわらず、フェノールの匂いがほとんど完全に除去された。後の 分析によれば、インシュリンおよびグリセロールのレベルへの影響はほんの僅か でしかなかった。 実施例１ 疎水性ゼオライトＹへのフェノールの吸着 グリセロール16mg／mlおよびウシ血清アルブミン(ＢＳＡ)５mg／mlと共に20mM 燐酸塩緩衝液pH７中に溶解されたフェノール（0.65mg／ml）を、様々な量の疎水 性ゼオライトＹに添加した。試料を30秒間渦状混合し、そして10分間の遠心分離 13000×ｇによってゼオライトを溶液から分離した。ゼオライトと共に温置した 後、溶液中に残っているフェノールの量をHPLCによって分析した。 結果を図１に示す。 実施例２ 疎水性ゼオライトＹへのｍ−クレゾールの吸着 グリセロール16mg／mlおよびＢＳＡ ５mg／mlと共に20mM燐酸塩緩衝液pH７中 に溶解されたｍ−クレゾール(1.5mg／ml)を、様々な量の疎水性ゼオライトＹに 添加した。試料を30秒間渦状混合し、そして10分間の遠心分離13000×ｇによっ てゼオライトを溶液から分離した。ゼオライトと共に温置した後、溶液中に残っ ているｍ−クレゾールの量をHPLCによって分析した。 結果を図２に示す。 実施例３ 疎水性ゼオライトＹへのフェノールおよびｍ−クレゾールの混合物の吸着 グリセロール16mg／mlおよびＢＳＡ ５mg／mlと共に20mM燐酸塩緩衝液pH７中 に溶解されたフェノール(0.65mg／ml)およびｍ−クレゾール(1.5mg／ml)を、様 々な量の疎水性ゼオライトＹに添加した。試料を30秒間渦状混合し、そして10分 間の遠心分離13000×ｇによってゼオライトを溶液から分離した。ゼオライトと 共に温置した後、溶液中に残っているフェノールおよびｍ−クレゾールの量をHP LCによって分析した。 結果を図３に示す。 実施例４ シリンジ中に充填された疎水性ゼオライトへのフェノールの吸着 ピストンなしの２mlのシリンジにおいて、様々な量の疎水性ゼオライトＹを、 二枚の20μmフィルターフリットの間に充填した。シリンジ処理後、0.45μmフィ ルターを接続し、グリセロール16mg／ml入りの20mM燐酸塩緩衝液pH4.6中のフェ ノール0.65mg／mlをピストンによってシリンジを通過させた。ろ液の280nmでの 吸光度から、ゼオライトと接触させた後のフェノールの含量を測定した。 結果を下の表１に示した。 ここで、上記実施例についてのいくつかの説明をする。 実施例１および２は、バッチ試験としてのみ実施し、全吸着は得なかった。し かしながら、例えば実施例４に示した、カラム効果が得られる注射器中にゼオラ イトを充填すれば、吸着はおそらく改善すると考えられる。また、フェノールお よびクレゾールが同時に存在する時（実施例３参照）には吸着が改善されること も注意しなければならない。 残念ながら、フェノールとクレゾールは、タンパク質の分析を妨げる。ゼオラ イト40mg／mlを添加した時（図２および３参照）、クレゾールとフェノールの含 量は非常に低いので、タンパク質の測定は確かなものになっている。この時の測 定は、タンパク質の損失がごくわずかな（およそ数パーセント未満）ことを示し ている。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９７年５月１６日 【補正内容】 請求の範囲 １．（ポリ）ペプチド溶液、特に前記（ポリ）ペプチドを含む水性溶液から、防 腐剤を除去するために、その溶液を、ゼオライトへの防腐剤の吸着を所望の程度 達成するのに有効な量のゼオライトと接触させることからなる、疎水性ゼオライ トの使用。 ２．溶液がタンパク質溶液である、請求項１に記載の使用。 ３．溶液が医薬製剤の溶液である、請求項１または２に記載の使用。 ４．医薬製剤の溶液が注射溶液である、請求項３に記載の使用。 ５．タンパク質溶液がインシュリン溶液である、請求項２〜４のいずれか一項に 記載の使用。 ６．タンパク質溶液がソマトロピンまたは成長ホルモン（ＧＨ）の溶液である、 請求項２〜４のいずれか一項に記載の使用。 ７．ゼオライトが、基本構造 [(AlO₂)_x(SiO₂)_y] （式中、ｘおよびｙは整数であり、そしてｙ／ｘ＞15である） を有するゼオライトである、前記請求項のいずれか一項に記載の使用。 ８．前記基本構造において、ｙ／ｘ＞100、好ましくは＞900である、請求項７に 記載の使用。 ９．ゼオライトが、シリカライト、モルデナイトおよびゼオライトＹからなる群 より選ばれる、請求項７または８に記載の使用。 10．ゼオライトが本質的にゼオライトＹからなる、請求項９に記載の使用。 11．700℃より上、好ましくは850℃より上、最も好ましくは900〜1100℃の範囲 の温度に加熱することによって、ゼオライトを前精製する、前記請求項のいずれ か一項に記載の使用。 12．超臨界二酸化炭素で処理することによってゼオライトを前精製する、請求項 １〜10のいずれか一項に記載の使用。 13．防腐剤が、医薬製剤および／または生物医学的薬剤と共に使用される防腐用 添加剤である、前記請求項のいずれか一項に記載の使用。 14．防腐剤が、医薬製剤と共に注射溶液に使用する防腐剤である、請求項13に記 載の使用。 15．防腐剤が、フェノール、クレゾール（特に、ｍ−クレゾール）、ベンジルア ルコール、ベンズアルコニウムクロリド、セトリミド、クロロブタノール、クロ ルヘキシジン、クロルクレゾール、ヒドロキシ安息香酸、フェネチルアルコール 、フェノキシエタノール、およびフェニル硝酸水銀の中から選ばれる、前記請求 項のいずれか一項に記載の使用。 16．防腐剤がフェノールおよび／またはクレゾールである、請求項15に記載の使 用。 17．溶液が、シリンジ、好ましくは使い捨て注射器中に存在し、溶液を注射の目 的に使用する前に、ゼオライトと接触させるようにシリンジ中に置く、請求項４ 〜16のいずれか一項に記載の使用。 18．ゼオライトをシリンジの底部に、好ましくはフィルターの形態で置く、請求 項17に記載の使用。 19．ゼオライトをカラムに充填する、前記請求項のいずれか一項に記載の使用。 20．注射溶液から防腐剤を除去するために、注射溶液と接触するように取り付け た、請求項１および７〜12のいずれか一項に定義したような疎水性ゼオライトを 含む、注射溶液、好ましくは、タンパク質溶液、特にインシュリン溶液用のシリ ンジ。 21．ゼオライトをシリンジの底部に、好ましくはフィルターの形態で置く、 請求項20に記載のシリンジ。 22．溶液を、ゼオライトへの防腐剤の吸着を所望の程度達成するのに有効な量の 疎水性ゼオライトと接触させる工程からなる、（ポリ）ペプチド溶液、特に前記 （ポリ）ペプチドを含む水性溶液から防腐剤を除去するための方法。 23．溶液が、請求項２〜６および13〜16のいずれか一項に定義した溶液である、 請求項22に記載の方法。 24．ゼオライトが、請求項７〜12および17〜19のいずれか一項に定義したゼオラ イトである、請求項22または23に記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｋ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＫ，ＴＪ， ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 アンダーシヨン，ステン スウエーデン国 エス−380 74 ロツト オルプ．ソードラロング ガータン 27 (72)発明者 エリクソン，ホーカン スウエーデン国 エス−224 72 ルンド. ボルゴースリンガン 12 (72)発明者 ラーシヨン，コーレ スウエーデン国 エス−237 34 ビヤー レド．ノツラヴイツラ ヴエーゲン ７ベ ー

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．（ポリ）ペプチド溶液、特に前記（ポリ）ペプチドを含む水性溶液から、防 腐剤を除去するために、その溶液を、ゼオライトへの防腐剤の吸着を所望の程度 達成するのに有効な量のゼオライトと接触させることからなる、疎水性ゼオライ トの使用。 ２．溶液がタンパク質溶液である、請求項１に記載の使用。 ３．溶液が医薬製剤の溶液である、請求項１または２に記載の使用。 ４．医薬製剤の溶液が注射溶液である、請求項３に記載の使用。 ５．タンパク質溶液がインシュリン溶液である、請求項２〜４のいずれか一項に 記載の使用。 ６．タンパク質溶液がソマトロピンまたは成長ホルモン（ＧＨ）の溶液である、 請求項２〜４のいずれか一項に記載の使用。 ７．ゼオライトが、基本構造 [(AlO₂)_x(SiO₂)_y] （式中、ｘおよびｙは整数であり、そしてｙ／ｘ＞15である） を有するゼオライトである、前記請求項のいずれか一項に記載の使用。 ８．前記基本構造において、ｙ／ｘ＞100、好ましくは＞900である、請求項７に 記載の使用。 ９．ゼオライトが、シリカライト、モルデナイトおよびゼオライトＹからなる群 より選ばれる、請求項７または８に記載の使用。 10．ゼオライトが本質的にゼオライトＹからなる、請求項９に記載の使用。 11．700℃より上、好ましくは850℃より上、最も好ましくは900〜1100℃の範囲 の温度に加熱することによって、ゼオライトを前精製する、前記請求項のいずれ か一項に記載の使用。 12．超臨界二酸化炭素で処理することによってゼオライトを前精製する、請求項 １〜10のいずれか一項に記載の使用。 13．防腐剤が、医薬製剤および／または生物医学的薬剤と共に使用される防腐用 添加剤である、前記請求項のいずれか一項に記載の使用。 14．防腐剤が、医薬製剤と共に注射溶液に使用する防腐剤である、請求項13に記 載の使用。 15．防腐剤が、フェノール、クレゾール（特に、ｍ−クレゾール）、ベンジルア ルコール、ベンズアルコニウムクロリド、セトリミド、クロロブタノール、クロ ルヘキシジン、クロルクレゾール、ヒドロキシ安息香酸、フェネチルアルコール 、フェノキシエタノール、およびフェニル硝酸水銀の中から選ばれる、前記請求 項のいずれか一項に記載の使用。 16．防腐剤がフェノールおよび／またはクレゾールである、請求項15に記載の使 用。 17．溶液が、シリンジ、好ましくは使い捨て注射器中に存在し、溶液を注射の目 的に使用する前に、ゼオライトと接触させるようにシリンジ中に置く、請求項４ 〜16のいずれか一項に記載の使用。 18．ゼオライトをシリンジの底部に、好ましくはフィルターの形態で置く、請求 項17に記載の使用。 19．ゼオライトをカラムに充填する、前記請求項のいずれか一項に記載の使用。 20．注射溶液から防腐剤を除去するために、注射溶液と接触するように取り付け た、請求項１および７〜12のいずれか一項に定義したような疎水性ゼオライトを 含む、注射溶液、好ましくは、タンパク質溶液、特にインシュリン溶液用のシリ ンジ。 21．溶液を、ゼオライトへの防腐剤の吸着を所望の程度達成するのに有効 な量の疎水性ゼオライトと接触させる工程からなる、（ポリ）ペプチド溶液、特 に前記（ポリ）ペプチドを含む水性溶液から防腐剤を除去するための方法。 22．溶液が、請求項２〜６および13〜16のいずれか一項に定義した溶液である、 請求項21に記載の方法。 23．ゼオライトが、請求項７〜12および17〜19のいずれか一項に定義したゼオラ イトである、請求項21または22に記載の方法。