RU2252753C2 - Готовая лекарственная форма инсулина человека пролонгированного действия - Google Patents

Готовая лекарственная форма инсулина человека пролонгированного действия Download PDF

Info

Publication number
RU2252753C2
RU2252753C2 RU2003112251/15A RU2003112251A RU2252753C2 RU 2252753 C2 RU2252753 C2 RU 2252753C2 RU 2003112251/15 A RU2003112251/15 A RU 2003112251/15A RU 2003112251 A RU2003112251 A RU 2003112251A RU 2252753 C2 RU2252753 C2 RU 2252753C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
human insulin
substance
insulin
cresol
phenol
Prior art date
Application number
RU2003112251/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2003112251A (ru
Inventor
Алексей Павлович Лазарев (UA)
Алексей Павлович Лазарев
Валентина Николаевна Рыбачук (UA)
Валентина Николаевна Рыбачук
ник Людмила Павловна Сол (UA)
Людмила Павловна Соляник
Дмитрий Павлович Прудиев (UA)
Дмитрий Павлович Прудиев
Павел Павлович Сологуб (UA)
Павел Павлович Сологуб
Валерий Николаевич Мельник (UA)
Валерий Николаевич Мельник
Виктор Иванович Стадник (UA)
Виктор Иванович Стадник
Николай Николаевич Власенко (UA)
Николай Николаевич Власенко
Игорь Павлович Лесик (UA)
Игорь Павлович Лесик
Original Assignee
Ооо Мако
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ооо Мако filed Critical Ооо Мако
Publication of RU2003112251A publication Critical patent/RU2003112251A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2252753C2 publication Critical patent/RU2252753C2/ru

Links

Landscapes

  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и может быть использовано в производстве готовых лекарственных форм инсулина человека пролонгированного действия. Лекарственная форма содержит высокоочищенную субстанцию инсулина человека, протаминсульфат, цинка хлорид, глицерин, м-крезол, фенол, натрийдигидрогенфосфат дигидрат или динатрийгидрогенфосфат гептагидрат, натрий хлорид и воду, имеет остаточную протеолитическую активность не более 0,005 адсорбционных единиц и рН 6,9-7,8. Технический результат - создание готовой лекарственной формы инсулина человека пролонгированного действия, которая отличается химической и физической стабильностью при хранении и обеспечивает сокращение сроков ее приготовления. 1 табл.

Description

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и может быть использовано при производстве готовых лекарственных форм инсулина человека пролонгированного действия с активностью 100 единиц на мл (далее - 100 МЕ/мл), в том числе и картриджных форм.
Известны препараты инсулина пролонгированного действия, в которых как действующее вещество использовалась субстанция свиного инсулина, как пролонгаторы ионы цинка и протаминсульфат, как изотонический агентг - лицерин, как консерванты - м-крезол и фенол, как вещество с буферной емкостью - натрий фосфорнокислый или уксуснокислый (“Современные гормональные средства”, Киев: Здоровье, 1994 год). Но такие препараты содержали большое количество вредных для здоровья человека примесей, которые вызывали нежелательные аллергические реакции и осложнения.
Более совершенными и наиболее близкими по составу к заявляемой готовой лекарственной форме инсулина пролонгированного действия являются лекарственные препараты по патенту США №5547930, 1996 года, “Кристаллы инсулина ASPВ28”, которые содержат как действующее вещество аналог субстанции инсулина ASPВ28 в количестве 3,55-4,375 г/л, как пролонгаторы - цинка хлорид в количестве 0,0323-0,0395 г/л и протаминсульфат в количестве 0,463-0,565 г/л, как изотонический агент глицерин в количестве 30-33 г/л, как консерванты - м-крезол в количестве 1,4-1,6 г/л и фенол в количестве 1,2-1,3 г/л, как агент с буферной емкостью - динатрийгидрогенфосфат в количестве 1,8-1,9 г/л и воду. К недостаткам этого медицинского препарата можно отнести большое содержание глицерина и протаминсульфата (30-33 г/л и 0,463-0,565 г/л по сравнению с 14-18 г/л и 0,238-0,318 г/л в заявляемом решении соответственно). И хотя авторы патента №5547930 не дают данных по химической стабильности препарата при хранении, но известно, что глицерин при хранении препарата увеличивает образование ковалентно прошитых димеров инсулина и дезамидоинсулинов (Fcta Pharm. Nord. 4(3), стр. 152), а протаминсульфаты способствуют образованию протамин-инсулинов, которые также относятся к высокомолекулярным соединениям и большое количество которых свидетельствует о химической нестабильности готовой лекарственной формы во времени, что, в свою очередь, приводит к увеличению частоты клинических аллергических реакций у больных диабетом. Кроме того, использование в прототипе как действующего вещества аналога субстанции инсулина ASPВ28 приводит к удлинению процесса приготовления готового лекарственного средства, потому что рост кристаллов по данным авторов патента №5547930 занимает 7 суток (по сравнению с 18-20 часами в заявляемом решении).
Задачей изобретения является создание готовой лекарственной формы инсулина человека пролонгированного действия, которая отличается химической и физической стабильностью при хранении, и обеспечение сокращения сроков ее приготовления.
Поставленная задача решается тем, что готовая лекарственная формула инсулина человека пролонгированного действия, содержащая высокоочищенную субстанцию инсулина человека, протаминсульфат, цинка хлорид, глицерин, м-крезол, фенол, динатрийгидрогенфосфат гептагидрат и воду, согласно изобретению отличается тем, что высокоочищенная субстанция инсулина человека имеет остаточную протеолитическую активность не более 0,005 абсорбционных единиц, а композиция содержит динатрийгидрогенфосфат гептагидрат или натрийдигидрогенфосфат дигидрат и дополнительно натрия хлорид и имеет рН 6,9-7,8 при следующем соотношении компонентов, г/л: высокоочищенная субстанция инсулина человека 3,214-3,928; протаминсульфат 0,238-0,318; цинка хлорид 0,014-0,0225; глицерин 14-18; м-крезол 1,4-1,6; фенол 0,5-0,7; натрийдигидрогенфосфат дигидрат 2,4-2,8 или динатрийгидрогенфосфат гептагидрат 2,0-2,3; натрий хлорид 0,15-0,3; вода - остальное.
В заявляемом решении как действующее вещество, то есть высокоочищенная субстанция инсулина человека, может быть использована полусинтетическая субстанция инсулина человека, полученная реакцией транспептидации свиного инсулина с сопутствующими родственными примесями, которая проводится в присутствии трипсина при молярном избытке ди-трет-бутилового эфира треонина, и постадийно очищенная хроматографией высокого давления, или субстанция инсулина человека, полученная по рекомбинантной технологии, причем обе субстанции инсулина человека должны характеризоваться остаточной протеолитической активностью не более 0,005 абсорбционных единиц. Как пролонгаторы в заявляемом решении могут использоваться протаминсульфат с остаточной протеолитической активностью тоже не более 0,005 абсорбционных единиц и цинка хлорид; в качестве изотонических агентов используются глицерин и натрия хлорид; консервантов - м-крезол и фенол; вещества с буферной емкостью - натрийдигидрогенфосфат дигидрат или динатрийгидрогенфосфат гептагидрат. Растворение субстанции инсулина человека и корректировка рН смеси до 6,9-7,8 реализуются известными способами с помощью НСl и NaOH соответственно.
Решение поставленной авторами задачи иллюстрируется примерами конкретного выполнения.
Пример 1.
3,571 г субстанции инсулина человека суспендировали в 150 мл воды, затем с помощью 1 М НСl рН суспензии довели до 3,1 для растворения кристаллов субстанции. 0,318 г протаминсульфата растворили в 25 мл воды и довели рН раствора до 3,1, добавляя 1 М НСl. 0,0225 г цинка хлорида добавили к раствору протаминсульфата. Потом смешали раствор субстанции инсулина человека и раствор, который содержал протаминсульфат и цинка хлорид.
После этого приготовили буферный раствор, который содержал 2,5 г натрийдигидрогенфосфата дигидрата, 1,5 г м-крезола, 0,6 г фенола, 16 г глицерина и 0,2 г натрия хлорида в объеме 800 мл и довели рН буферного раствора до 7,8, провели стерилизующую фильтрацию и профильтровали туда смесь кислых растворов субстанции инсулина человека, протаминсульфата и цинка хлорида. Полученную смесь выдерживали при перемешивании 18 часов при температуре 18°С для получения кристаллической суспензии готового лекарственного препарата. Готовый препарат разлили в асептических условиях в картриджи емкостью 1,5 и 3,0 мл. Готовый препарат проанализировали методом аналитической высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Анализ показал практическое отсутствие инсулина в супернатанте при общем содержании инсулина 98 МЕ/мл. Содержание высокомолекулярных белков составило 0,2%. Форму и размер кристаллов определяли с помощью микроскопа при 400-кратном увеличении. Кристаллы имели тетрагональную форму и длину от 1 до 25 мкм.
Пример 2.
75% кристаллической доли лекарственной формы готовили, как в примере 1, за исключением того, что вместо натрийдигидрогенфосфата дигидрата брали динатрийгидрогенфосфат гептагидрат в количестве 2,0 г, а смесь всех компонентов выдерживали при перемешивании при такой же температуре 20 часов. 25% растворимой части лекарственной формы готовили следующим образом: 1,19 г субстанции инсулина человека суспендировали в 100 мл воды, с помощью 1 М НСl довели рН до 3,1. В 230 мл воды приготовили буферный раствор, который содержал 0,66 г динатрийгидрогенфосфата гептагидрата, 0,5 г м-крезола, 0,2 г фенола, 5,28 г глицерина и 0,066 г натрия хлорида. Буферный раствор смешали с раствором субстанции инсулина, откорректировали рН полученного раствора до 7,3 и провели стерилизующую фильтрацию в емкость с кристаллической частью готовой лекарственной формы. Смесь перемешивали в течение 1 часа и потом в асептических условиях провели разлив. Анализ готового препарата таким же методом, как в примере 1, показал общее содержание инсулина человека 97,3 МЕ/мл, содержание инсулина в супернатанте 24 МЕ/мл. Содержание высокомолекулярных белков составило 0,25%. Кристаллы имели тетрагональную форму и длину от 1 до 20 мкм.
Пример 3.
Готовое лекарственное средство получали, как в примере 1, но натрия хлорида брали 0,35 г. Общее содержание инсулина в медицинском препарате, определенное методом аналитической ВЭЖХ, составило 98 МЕ/мл, в супернатанте - 0,5 МЕ/мл. Содержание высокомолекулярных белков было 0,55%. Форма и размер кристаллов были, как в примере 1.
Пример 4.
Готовую лекарственную форму получали, как в примере 1, но натрия хлорида брали 0,1 г. Общее содержание инсулина в медицинском препарате, определенное методом аналитической ВЭЖХ, составило 96,8 МЕ/мл, в супернатанте - 0,8 МЕ/мл. Содержание высокомолекулярных белков составляло 0,6%. Форма и размер кристаллов были, как в примере 1.
Для определения химической и физической стабильности полученные образцы медицинских препаратов, которые на момент приготовления отвечали всем требованиям, предъявляемым к препаратам инсулина Европейской фармакопеей, выдерживались при температуре 4°С в течение 25 месяцев. После этого образцы были проанализированы аналитической системой ВЭЖХ на содержание высокомолекулярных соединений (ВМС). Внешний вид суспензии определялся визуально. Полученные данные сведены в таблицу, представленную ниже.
Figure 00000001
Таким образом, как видно из приведенных примеров и таблицы, химическая и физическая стабильность полученных в соответствии с изобретением образцов готовых лекарственных форм инсулина человека пролонгированного действия (примеры 1 и 2) более чем в три раза превышает данные, которые требуются Европейской фармакопеей, а их состав позволяет сократить производственный процесс более чем в семь раз.

Claims (1)

  1. Готовая лекарственная форма инсулина человека пролонгированного действия, содержащая высокоочищенную субстанцию инсулина человека, протаминсульфат, цинка хлорид, глицерин, м-крезол, фенол и воду, отличающаяся тем, что высокоочищенная субстанция инсулина человека имеет остаточную протеолитическую активность не более 0,005 адсорбционных единиц, а композиция содержит натрийдигидрогенфосфат дигидрат или динатрийгидрогенфосфат гептагидрат и дополнительно натрий хлорид и имеет рН 6,9-7,8 при следующем соотношении компонентов, г/л:
    высокоочищенная субстанция инсулина человека 3,214-3,928
    протаминсульфат 0,238-0,318
    цинка хлорид 0,014-0,0225
    глицерин 14-18
    м-крезол 1,4-1,6
    фенол 0,5-0,7
    натрийдигидрогенфосфат дигидрат 2,4-2,8
    или динатрийгидрогенфосфат гептагидрат 2,0-2,3
    натрия хлорид 0,15-0,3
    вода остальное
RU2003112251/15A 2002-05-15 2003-04-29 Готовая лекарственная форма инсулина человека пролонгированного действия RU2252753C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
UA2002053984 2002-05-15
UA2002053984 2002-05-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2003112251A RU2003112251A (ru) 2004-10-27
RU2252753C2 true RU2252753C2 (ru) 2005-05-27

Family

ID=35824761

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003112251/15A RU2252753C2 (ru) 2002-05-15 2003-04-29 Готовая лекарственная форма инсулина человека пролонгированного действия

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2252753C2 (ru)

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KURTZ et al. Circulating IgG antibody to protamine in patients tretated with protamin-insulins. Diabetologia. 1983, 25, p.322-324. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1273187C (zh) 稳定性提高的无锌或低锌胰岛素制剂
CA2295140C (en) Stable insulin formulations
EP1506230B1 (en) Soluble formulations comprising monomeric insulin and acylated insulin
US20030232748A1 (en) Novel formulations
JP6788139B2 (ja) インスリン含有医薬組成物
JPH07149660A (ja) インスリン製剤
CN101095942B (zh) 一种包含稳定剂的Exendin-4注射剂药物配方
JP2002532557A (ja) グルカゴン様ペプチド−1の貯蔵安定性製剤
KR20120047226A (ko) 인슐린, 니코틴아미드 및 아미노산을 포함하는 제제
JPH10511365A (ja) 遅延性glp−1組成物
JP2005538068A (ja) 高濃度のヒト成長ホルモン(hGH)とフェノールを含有する液剤
US20050054818A1 (en) Crystalline compositions for controlling blood glucose
TWI247608B (en) Growth hormone formulations
KR20140030125A (ko) 인슐린, 니코틴아미드 및 아미노산을 포함하는 제제
EP1283051B1 (en) Stable insulin formulations
US7193035B2 (en) Crystals of insulin analogs and processes for their preparation
JP2015038111A (ja) G−csfの液体製剤
RU2252753C2 (ru) Готовая лекарственная форма инсулина человека пролонгированного действия
JP3103535B2 (ja) カルシトニン類のプレフィルドシリンジ製剤
UA50679A (ru) Готовая лекарственная форма инсулина человека
JP2008148566A (ja) ヒト破骨細胞形成抑制活性を有する新規のペプチド
RU2252752C2 (ru) Готовая лекарственная форма инсулина человека короткого действия
CN1280856A (zh) 一组稳定生物活性物质组合物及其制备方法
JP4460454B2 (ja) インスリン類似体の結晶およびそれらの製造方法
WO2006096079A2 (en) Pharmaceutical composition comprising a biosynthetic analog of human insulin, and its use in the treatment of diabetes mellitus.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20100430

NF4A Reinstatement of patent

Effective date: 20110620

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20130430