JPH11512427A

JPH11512427A - 環状ニトロンおよびこれらを含有する医薬組成物

Info

Publication number: JPH11512427A
Application number: JP9511955A
Authority: JP
Inventors: トマス，クレイグ・イー; フイーヴイツグ，トマス・エル; ボウエン，ステイーヴン・エム; フアー，ロバート・エイ; カー，アルバート・エイ; ジヤノウイツク，デイビツド・エイ
Original assignee: ヘキスト・マリオン・ルセル・インコーポレイテツド
Priority date: 1995-09-11
Filing date: 1996-08-15
Publication date: 1999-10-26
Also published as: CN1500779A; WO1997010218A1; TW337520B; AU6848696A; CN1500787A; IL123345A; NO981054L; CA2231812C; EP0863878A1; PT863878E; DE69634647D1; DK1288203T3; ZA967514B; ATE230731T1; NO311357B1; AU701989B2; ATE293604T1; HUP9803028A2; DK0863878T3; CA2231812A1

Abstract

(57)【要約】本発明は式（Ｉ）〔式中、R₁およびR₂はそれぞれ独立してC₁〜C₃アルキルであり、あるいはR₁およびR₂は一緒になってC₅〜C₆アルキレン環または構造式の環を形成し；Ｚは(CH_x)_nであり、ｘおよびｎはそれぞれ独立して０または１〜２の整数であり；R₃は水素、C₁〜C₄アルキル、OH、OAcまたは=Oからなる群より選択される置換基であり；そしてＸで表わされる環は（ここで、色の濃い部分はニトロン環に結合する側部を示し、そしてR₄、R₅、R₆およびR₇は独立して水素、C₁〜C₃アルキル、OHまたはC₁〜C₃アルコキシからなる群より選択される）からなる群より選択される置換基である。但し、R₁およびR₂が一緒になってC₅〜C₆アルキレン環を形成し、ｎが１である場合、R₃は水素ではない〕の新規な環状ニトロンおよびその医薬的に許容しうる塩、遊離基による酸化的組織損傷の予防におけるそれらの使用、遊離基が酸化により組織を傷つける、または破壊する幾つかの疾患状態の治療におけるそれらの使用、並びにこれらの環状ニトロンを含有する医薬組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】環状ニトロンおよびこれらを含有する医薬組成物本発明は環状ニトロン、遊離基による酸化的組織損傷の予防におけるそれらの使用、遊離基が酸化により組織を傷つける、または破壊する幾つかの疾患状態の治療におけるそれらの使用、およびこれらの環状ニトロンを含有する医薬組成物に関する。不対電子を含有する分子は遊離基と呼ばれる。遊離基は極めて反応性が高い。哺乳動物の生物系による酸素の部分還元は、遊離基の超酸化物およびヒドロキシルを生成する。酸素の２電子還元生成物である過酸化水素もまた生成されるが、それは不対電子を含有しない。しかしながら、一般に３つのうち最も反応性が高いのはヒドロキシル基の前駆体である。ヒドロキシル遊離基は殆んどの生体分子とも反応する。このような生体分子の例には、核酸、脂質およびタンパク質がある。ヒドロキシル基は、生体分子から水素原子を抽出することにより、または生体分子そのものに直接加えることにより、生体分子を酸化する。ヒドロキシル遊離基によるこの酸化は、生体分子を、酸素分子と容易に反応してペルオキシル遊離基と呼ばれるものを生成する基に変換する。得られるペルオキシル基は、他の生体分子と反応して遊離基を生成し、それはまた上記のような他のペルオキシル基に変換される。初めに酸素遊離基が存在すると連鎖反応が起こり、有機体の幾つかの生体分子が酸化される。脂質を酸化することにより、これらの遊離基は細胞膜、それらの透過性、イオンチャンネル、細胞機能などに影響を与えることができる。タンパク質を酸化することにより、これらは酸素、筋機能、神経などを変えることができる。核酸を酸化することにより、これらはDNA、RNAおよびそれらの表現産物に影響を与えることができる。最近の研究は過剰量のこれらの酸素遊離基が卒中、心筋梗塞、老人性痴呆、ショックなどのような幾つかの疾患状態において起こる組織損傷と関係があることを指摘している。特に、卒中および敗血症性ショックは遊離基が誘発する組織損傷が優勢である疾患状態である。また、最近の研究はスピン捕捉剤を使用して反応カスケードを停止させ、それにより組織損傷を予防または最小限にすることができることを示している。酸素遊離基および炭素中心の遊離基は生体分子よりスピン捕捉剤と容易に反応する。スピン捕捉剤との反応は安定なラジカル付加物を生成し、そして酸素ラジカルと典型的に関係がある連鎖反応を停止させる。殆んどの組織損傷は酸素ラジカルそのものよりむしろ酸素ラジカルで開始する連鎖反応により起こる。酸素ラジカルが組織損傷をもたらす作用機構、およびこの損傷を予防するためのスピン捕捉剤の使用はFloydのFASEBジャーナル、第４巻、第25 88頁（1990年）により詳しく記載されている。ニトロン 3,4−ジヒドロ−3,3−ジメチルイソキノリンＮ−オキシド(Ａ)およびスピロ〔シクロヘキサン−1,3′〕3,4−ジヒドロイソキノリンＮ−オキシド( Ｂ)（構造図：１）は以前に開発された既知ラジカルスカベンジャーPBNの環状類似体である。環系のニトロン部分の包埋によって、ニトロン二重結合と芳香環の間に良好な軌道の重なりが存在する本質的に平面状の分子が得られるはずである。実際に、分子モデル実験は最低エネルギー配座のＡにおいて、ニトロンの二重結合は芳香環と同一平面上にあり、他方、PBNとのその相当する関係は同一平面から約30° 離れていることを示している。これらの予想はＸ線結晶学により支持されている。PBNと比べてこの増大した共役度は環状類似体のニトロン官能基をラジカルにより接近できるようにし、より安定なラジカルを生成することが予想された。実験的に、ＡおよびＢはPBN より強力な脂質酸化阻害剤であり、またより良いヒドロキシル基捕捉剤である。 1995年３月14日に発行された米国特許第5,397,789号を参照(これは参照により本明細書に加入される)。構造図：１本明細書で開示した化合物は、式Ｉ〔式中、R₁およびR₂はそれぞれ独立してC₁〜C₃アルキルであり、あるいは R₁およびR₂は一緒になってC₅〜C₆アルキレン環または構造式（ここで、R₁およびR₂はそれぞれCH₂である）の環を形成し；Ｚは(CH_x)_nであり、ｘおよびｎはそれぞれ独立して０または１〜２の整数であり； R₃は水素、C₁〜C₄アルキル、OH、OAcまたは=Oからなる群より選択される置換基であり；そしてＸで表わされる環は（ここで、色の濃い部分はニトロン環に結合する側部を示し、そしてR₄、R₅、R₆ およびR₇は独立して水素、C₁〜C₃アルキル、OHまたはC₁〜C₃アルコキシからなる群より選択される）からなる群より選択される置換基である。但し、R₁およびR₂が一緒になってC₅〜 C₆アルキレン環を形成し、ｎが１である場合、R₃は水素ではない〕の環状ニトロンおよびその医薬的に許容しうる塩である。本明細書で使用される用語は次の通りである：ａ）「C₁〜C₃アルキル」なる用語は１〜３個の炭素原子を含有する分枝状または直鎖状アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルなどを意味し；ｂ）「C₁〜C₄アルキル」なる用語は１〜４個の炭素原子を含有する分枝状または直鎖状アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ −ブチル、イソブチルなどを意味し；ｃ）「C₁〜C₃アルコキシ」なる用語は１〜３個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝状アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシなどを意味し；ｄ）「C₅〜C₆アルキレン環」なる用語は閉環構造（ここで、R₁およびR₂はそれぞれCH₂である）を意味する。環状ニトロンを製造するために３つの一般法が使用される。可能ならばいつでも「ホルムアミドルート」が使用される。基質または反応中間体の酸感受性のため「ホルムアミドルート」が不適当な場合、「イソシアネートルート」が使用される。「ニトロアルデヒドルート」はＡの主要な代謝物質および関連化合物を製造するために使用される。これらのルートを代表例について詳細に説明する。ホルムアミドルート「ホルムアミドルート」をナフタレン化合物９および10の合成について下記に示す（スキーム１を参照）。エステル１および２へのグリニヤール付加において第３アルコール３および４を良好な収率が得られる。これらの基質におけるシアン化ナトリウムでのリッター反応によってその相当するホルムアミド５および６を与える。ホルムアミドを塩化オキサリルと反応させ、FeCl₃で環化し、そして酸加水分解（オキサレート残基の開裂）すると環状イミン７および８を得る(Lar sen，R.D.；Reamer，R.A.；Corley,E.G.；Davis,P.；Grabowski，E.J.J.；Reide r，P.J.；Shinkai，I.のJ．Org．Chem．56,6034（1991年）を参照）。それぞれの場合において、単独の位置異性体が得られる。ニトロン９および10への酸化はイミンが最初にホウ水素化ナトリウムでその相当するアミンに還元される場合、より迅速にかつ効果的に進行する。下記のスキーム、実施例および本文において、タングステン酸ナトリウム（Na₂WO₄）触媒は２水和物形態、すなわちNa₂WO₄・2H₂Oであることは理解されよう。スキーム１構造図：２に示される化合物はすべて、このホルムアミドルートまたはその変形ルートにより製造することができる。構造図：２スピロピラン類似体11および12の合成は中間体の第３アルコール17および18がハロゲン化ベンジル−またはフェネチルマグネシウムを必要なピラノンに加えることにより得られることを除けば、ナフタレン化合物と同様にして進行する（スキーム２）。スキーム２フェノール類似体15の合成をスキーム４に示す。第３アルコール29はリッター反応により容易に得られる。パラ位を臭素化することにより保護した後、フェノール性ヒドロキシルのオルト位にアミンおよび水性ホルムアルデヒドを用いた二重マニッヒ反応によりメチル基を導入する。スキーム３ 32をｐ−メトキシベンジルチオールで処理すると、ビス（スルフィド）37が良好な収率で得られる（Popplesdorf，F,；Holt，S.のJ．Chem．Soc.1124（1954年）を参照）。37をラネーニッケル（RaNi）で処理すると、33が得られた。スキーム４ NaCNを用いた33のリッター反応により直接、環化イミン38が得られる（スキーム４）。次に、イミン38はスキーム４に示されるように、15に変換される。スキーム３および４に示される化学法を使用してその相当する７員環類似体16 を製造することができる。この場合、必要なエステル中間体42はスキーム５に示されるように、商業的に入手できる酸40から合成される。スキーム５イソシアネートルートイソシアネートルートをスキーム６に示す。イソ酪酸エチルをクロロメチルチオフェンでアルキル化し、次にエステル44を加水分解すると、クルチウス転位基質45が得られる。イソシアネート46は円滑に生成し、水性処理により容易に単離される。化合物46は温ジクロロエタン(DCE)中、無水H₃PO₄で処理すると容易に環化する(Umezawa，B.；Hoshino，O,；Sawaki,S.；Mori，K.のChem，Pharm．Bull ．28，1003(1980年))。得られるラクタム47をボランで還元して相当するアミンにし、その後標準的な方法により酸化して48を得る。スキーム６同様の方法を使用してフラン類似体53が製造される。この場合、BF₃エテラートはより良い環化触媒であることがわかっている。スキーム７に示されるように、イソシアネート56は高い全収率および大きいスケールで容易に製造される。スキーム７ 56をDCE中、FeCl₃で処理すると、57と位置異性体のラクタム61（７−メトキシ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロイソインドール−１−オン）〔図示せず〕（３：１の比）が55％の収率で得られる。スキーム７で主要な異性体57について示したようにして、それぞれのラクタム 57（および61；図示せず）について合成を完了させることができる。同様にして、ラクタム61から出発して化合物４−メトキシ−1,1−ジメチル−１Ｈ−イソインドールＮ−オキシドを製造することができる（実施例14を参照）。スキーム８メトキシ基のない５員環のニトロン65を製造するために、ラクタム57をスキーム８に示される反応シーケンスに付す。「フェノールの脱酸素反応」、Musliner ，W.J.；Gates，Jr．J.W.のJ．Am．Chem．Soc．88，4271(1966年)を参照。ヒドロキシラクタム中間体の一部を64に変換することができる。化合物Ａ（上記の構造図：１を参照）を高い投与量でラットに投与すると、鎮静効果が起こる。実際に、最初の目的は開始時から化合物Ａで見られるこの副作用のない強力な抗酸化剤を見い出すことであった。これに関して、次の観察結果が特に興味深い。鎮痛作用はピークに達してすぐに衰えるが、生体内活性はかなり長時間の間持続する。鎮静の衰えはＡの主要な代謝物質の出現と同時に起こり、このことは代謝物質は親化合物の抗酸化活性を保持するが、鎮静効果を引き起こさないという推測を導く。この可能性を調べるために、主要な代謝物質Ｃおよび少量の、おそらく第２の、代謝物質（代謝物質２）を生体内実験から単離し、HPLCにより精製し、そして下記の構造式（構造図：３）を割り当てた。構造図：３化合物Ｃは生体内で代謝物質２よりかなり多く存在し、ニトロンの機能性を保持し、そのため推定上の非鎮痛性抗酸化剤であるとより期待される。ターゲット分子のＣは商業的に入手できる出発物質：２−ニトロプロパンおよびオルトフタルアルデヒドから３段階で製造される（スキーム９）。メタノール中における新しく調製したナトリウムメトキシドの存在下でこれらの２つの基質を反応させ、次に酸性にして環状アセタール71（シスおよびトランス異性体の約１：１混合物）をクロマトグラフィー処理後に70％の収率で得る。Marquard，F- H.；Edwards，S.のJ．Org．Chem．37,1861（1972年）を参照。別法として、粗生成物（定量的粗収率、ガスクロマトグラフィー（GC）により86％純度）をさらに精製することなく次の工程で使用することができる（下記参照）。スキーム９文献記載の方法に従って、ニトロアセタール71はエーテル／水中、アルミニウムアマルガムで処理することによりヒドロキシルアミン72に還元される。Calder ，A.；Forr ester，A.R.；Hepburn，S.P.のOrg．Syn．Coll.第６巻，803(1988年 )を参照。ニトロアセタール中間体71の精製の有無に関らず、オルトフタルアルデヒドからの精製物72の収率は約45％である。最後に、ヒドロキシルアミノアセタール72をTHF中、水性HClで処理してＣをきれいにかつ迅速に得る。粗生成物をシクロヘキサン／EtOAcまたはヘキサン／ジクロロメタンから１回結晶させることにより精製して均質なＣを67％の収率で得ることができる。この反応の収率は生成物の比較的高い水溶性により制限される。最後に、Ｃの幾つかの誘導体および類似体を製造した。ケトン類似体はアルコールより極性が低く、ニトロンと共役な電子吸引性基を有し、そしてキラル中心を持たないため、特に興味深い。Ｃのケトン77およびアセテート誘導体76への変換は容易に達成される（スキーム10）。スキーム10 ＣおよびMDL 77のスピロシクロヘキシルおよびスピロシクロペンチル類似体（構造図：４）は全く同様にして、それぞれニトロプロパンの代わりにニトロシクロヘキサンおよびニトロシクロペンタンから出発して製造される。構造図：４幾つかの本発明の化合物は不斉中心を持ち、光学異性体として存在する。本明細書における、構造図：３に示された化合物の１つに対して述べるいずれの記載も、特定の光学異性体であるかまたは光学異性体混合物であるかのいずれをも包含することを意味する。特定の光学異性体は当該技術分野で知られている方法により、例えばキラルな固定相を使用するクロマトグラフィー、または当該技術分野で知られているような立体選択的エステラーゼを使用する酵素的加水分解により分離し、回収することができる。化合物の評価脂質およびDNAを含む細胞の高分子の酸化は多くの疾患状態の原因と関係がある。中枢神経系（CNS）において、卒中および神経外傷は共に結局は神経細胞の死をもたらす酸化的事象の続発症を誘発することが示唆されている(Kontos，H.A.のChem．Biol．Interactions 72，229〜255(1989年))。脳の神経膜は高い割合の多不飽和脂肪酸と多量の鉄およびアスコルビン酸を含有する。集合的に、これらの性質は酸素ラジカル生成および脂質過酸化を非常に受けやすい神経組織をもたらす。鉄およびアスコルビン酸は脂質過酸化を開始することのできるヒドロキシルラジカル(・OH)のようなラジカルの生成に関与する。動脈の閉塞後または外傷性発作後に生じる虚血または低酸素環境に対する細胞の反応は酸素ラジカルの生成を裏づける。例えば、酸素の欠乏による異常なミトコンドリアの電子輸送は再潅流時に部分的にジオキシゲンを還元して超酸化物(O₂ ^・-) および過酸化水素(H₂O₂)を生成することができる等価物の減少を増進する。カテコールアミンの蓄積、キサンチンデヒドロゲナーゼのそのオキシダーゼ形態への変換、リン脂質からのアラキドン酸の放出、および虚血性組織に対する好中球の誘引はすべて高い酸化環境を裏づける他の報告された変化である。動物モデルの全体的および局部的虚血は酸素ラジカルの生成および脂質過酸化の存在を証明している。脂質が誘導した共役ジエンの増加および保護抗酸化剤α −トコフェロール（ビタミンＥ）の減少は脳虚血−再潅流に付したラットにおいて観察された(Hall，E.D.およびBraughler，J.M.のJ．Free Rad．Biol．Med．6 ，303〜313(1989年))。これと一致して、ビタミンＥが不足している動物の脳組織は虚血が引き起こす損傷をより受けやすく、他方、ビタミンＥの補充は幾らかの保護効果を示した(Yoshida,S.，Busto．R.，Watson，B.D.，Santiso，M.およびGinsberg，M.のJ.Neurochem．44，1593〜1601(1985年))。脂質過酸化で発生したペンタンは全体的虚血および再度潅流に付したアレチネズミの吐き出した息の中に存在し、またこのことは神経の脂質酸化がこれらの条件下で起こるという主張を支持する(Mickel，H．S.，Vaishnav，S.Y.N.，Kempski，O.，von Lubitz，D.，Weiss，J.F.およびFeuerstein，G.の「卒中」，18，426〜430(1987 年))。 CNS虚血−再潅流後の酸化的事象は脂質に限定されない。アレチネズミにおいて、全体的虚血は酸化が誘導するタンパク質カルボニルの生成、および酸化的不活性化を受けやすい酵素であるグルタミンシンテターゼの活性の低下をもたらした(Oliver，C.N.，Starke-Reed，P.E.，Stadtman，E.R.，Liu，G.J.，Carney，J .M.およびFloyd，R.A.のProc．Natl．Acad．Sci．USA 87，5144〜5147(1990年)) 。脳の皮質スライスを低酸素および再酸素化に付すこと、または鉄のCNS組織への注入は直接のタンパク質酸化および／または関連する膜の二重層の混乱（pert urbation）をもたらすNa⁺、K⁺−ATPアーゼ活性の低下を引き起こす(Taylor，M.D .，Mellert，T.K.，Parmentier，J.L.およびEddy，L.J.のBrain Res．346，268 〜273(1985年); Anderson，D.K.およびMeans，E.D.のNeurochem．Pathol．1，24 9〜264(1983年))。神経障害の原因としての酸素ラジカル生成を含む証拠は主として相変わらず情況的であるが、様々な抗酸化剤を使用する治療法が細胞の生存力の低下を予防する、または最小限にするそれらの能力について試験されている。上記したように、ビタミンＥの前投与はある程度の保護を示すことがわかっている。種々の形態のスーパーオキシドジスムターゼ(SOD)を用いて達成された成功は限られており、SODを過度に表現する突然変異(transgenic)動物は虚血が引き起こす障害に対してより耐性がある(Kinouchi，H.，Epstein，C.J.，Mizui，T.，Carlson，E.， Chen，S.F.およびChan，P.H.のProc．Natl．Acad．Sci．USA 88，11158〜11162( 1991年))。最近、研究者達はニトロンスピン捕捉剤のα−フェニル−ｔ−ブチルニトロン(PBN)がアレチネズミモデルにおいて卒中により引き起こされる神経細胞の損失および神経系欠損を有意に改善できることを報告している(Phi llis，J.W.およびClough-Helfman，C.のMed．Sci．Res．18，403〜404(1990年) ；Yue，T.-L.，Gu，J.-L.，Lysko，P.G.，Cheng，H.-Y.，Barone，F.C.およびFe uerstein，G.のBrain Res．574，193〜197(1992年))、さらに、PBNは電子スピン共鳴(ESR)分光分析法により、これらの動物の皮質組織において脂質が誘導したラジカルを捕捉することがわかった。 PBNのようなニトロンスピン捕捉剤は幾年間も・OHのような短命の反応性ラジカルを捕捉するために使用されている。得られるニトロオキシドはより安定なラジカルであり、電子スピン共鳴分光分析法により検出することができる。ごく最近、研究者達はPBNのようなニトロンが低密度のリポタンパク質を含む脂質およびグルタミン酸シンテターゼのようなタンパク質の酸化を阻害できることを証明している(Thomas，C.E.，Ku，G.およびKalyanaraman，BのJ．Lipid Res．35，610 〜619(1994年); Thomas，C.E.，Ohlweiler，D.F.およびKalyanaraman，B.のJ．B iol．Chem．269，28055〜28061(1994年)（アテローム性動脈硬化症の治療における抗酸化剤の使用）；Carney，J.M.，Starke-Reed，P.E.，Oliver，C.N.，Landr um，R.W.，Cheng，M.S.，Wu，J.F.およびFloyd，R.A.のProc．Natl．Acad．Sci ．USA88，3633〜3636(1991年))。酸素ラジカルの役割が度々示唆されている他の病態生理学的状態は深刻な感染に対して全身性反応を特徴とする敗血症性ショックである。結果として、白血球のような炎症性細胞の活性化はO₂ ^・-およびH₂O₂の生成をもたらすと予想される。実際に、内毒素ショックの動物モデルおよび敗血症性ショックのヒトにおいて遊離基および遊離基が関与する組織損傷の証拠が報告されている(Takede，K.，Shi mada，Y.，Okada，T.，Amono，M.， Sakai，T.およびYoshiya，I.のCrit．Care Med．14，719〜723(1986年);Novelli ，G.P.，Angiolini，P.，Livi，P.およびPaternostro，E.の「蘇生法」，18，195 〜205(1989年); Biasi，F.，Chiarpotto，E.，Lanfranco，G.，Capra，A.，Zumm o，U.，Chiappion，I.，Scavazza，A.，Albano，E.およびPoli，G.のFree Rad． Biol．Med．17，225〜233(1994年))。興味深いことに、PBNはラットにおいて致死性を伴う内毒素を減少することが証明されている(Hamburger，S.A.およびMcCa y，P.B.のCirc．Shock 29，329〜334(1989年))。したがって、PBNのようなスピン捕捉剤の使用は様々な疾患状態の治療において新しい治療法を提供する（「抗酸化剤治療法の使用における展望」，ドラッグ 49(3)，345〜361(1995年)を参照）。さらに、ニトロンのラジカルを捕捉し、安定化する能力は生体内で生成するラジカルを識別するための潜在的な手段を提供する。これらの理由で、本発明者らは新規なシリーズのニトロンスピン捕捉剤を合成し、試験管内でラジカルを捕捉する活性について評価した。物質および方法環状ニトロンを上記のようにして製造した。化学薬品２−デオキシ−Ｄ−リボース、FeCl₂、FeCl₃、二ナトリウムEDTA、30％H₂O₂、アスコルビン酸、チオバルビツール酸(TBA)、100％トリクロロ酢酸(TCA)溶液、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、NADPH、ｐ−ニトロソジメチルアニリン(p-N DA)、還元グルタチオン(GSH)、無水ジエチレントリアミン五酢酸(DETAPAC)、キサンチン、キサンチンオキシダーゼ(バターミルクから)、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、HEPES、３−(4,5−ジメチルチアゾール−２−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT)、Cu、Zn−スーパーオキシドジスムターゼ(SOD)および1,1,3,3−テトラエトキシプロパンはシグマ化学社から購入した。大豆ホスファチジルコリンはAvanti Polar Lipidsの製品であり、またPBNおよびβ−シクロデキストリンはアルドリッチ社から購入した。供給用細胞培養物はジブコ社またはシグマ社から入手した。他の化学薬品はすべて最高級のものを入手した。環状ニトロンによる試験管内でのラジカル捕捉は１）大豆ホスファチジルコリンリポソームの酸化を阻害するニトロンの能力を調べる；２）ｐ−ニトロソジメチルアニリンまたは２−デオキシリボースを使用して・OH捕捉を評価する；３）・ OHおよびO₂ ^・-に対してESRでスピン捕捉することにより評価した。１．脂質過酸化の阻害脂質過酸化を阻害する能力を測定するために、リポソームを大豆ホスファチジルコリンからエタノール注入により調製した。既知少量のホスファチジルコリンをN₂下、小型のガラスびんの中で乾燥した。脂質をリポソーム１mlあたり10mlの容量でエタノールに再溶解した。典型的に、試験管１個につき８mlの容量のリポソームを調製し、次にすべての調製液を合一して試験用の均質混合物を得た。脂質を含有するエタノールをハミルトンシリンジに取り、適当な容量の50mM NaCl ／10mMトリス(pH 7.0)に37℃で混合しながら注入して最終脂質濃度を0.563mMとした。リポソームを37℃においてDubnoff代謝振盪器で25mlのビーカーに加えた。リポソームに試験化合物（エタノールまたは緩衝液中）、ヒスチジン−FeCl₃(最終 250：50mM）、FeCl₂(最終50mM、N₂でパージした水中で調製した)、および最終脂質濃度を0.5mMとするのに十分な緩衝液を加えた。酸化はFe²⁺を加えて開始し、空気雰囲気下で振盪しながら行なった。１mlのアリコートを０、２、４、６、８、10、12および15分に採取し、酸化を停止させるための0.05mlの２％BHTを含有する0.25Ｎ HCl中における0.67 ％チオバルビツール酸：10％トリクロロ酢酸(２：１)(２ml)に加えた(Thomas，C .E.，McLean，L.R.，Parker，R.A.およびOhlweiler，D.F.の「脂質」，27,543〜 550(1992年))。蒸発を防ぐためマーブルでカバーした13×100mmのホウケイ酸ガラス管中で試料を20分間、100℃に加熱した。冷却後、試験管を3,000rpmで10分間遠心分離し、得られた上澄みの吸光度を532nm〜580nmで読み取った。1,1,3,3−テトラエトキシプロパンの酸触媒加水分解により生成するマロンジアルデヒド等価体の標準曲線と比較することにより、チオバルビツール酸反応性物質(TBARS)を定量した。コンピュータープログラムGraphpad INPLOT ４を使用して15分時点にIC₅₀を測定した。このプログラムは片対数スケールにおいてＳ字形曲線の非線形回帰を使用する。これらの結果を表Ｉに示す。２．・OH捕捉剤としての評価Ａ．p-NDAの漂白の阻害環状ニトロンを種々の試験により・OH捕捉活性について評価した。主要な試験法はp-NDAの・OH−依存型漂白を阻害する本化合物の能力に依存している（Bors ，W.，Michel，C.およびSaran，M.のJ．Biochem．95，621〜627(1979年)）。１m Mのp-NDAを50mMのNaCl（pH 7.0）中で調製した。フェントン化学法（Fe²⁺／H₂O₂ ）を使用してヒドロキシルラジカルを生成した。FeCl₂をN₂でパージした、２度蒸留した水に溶解して最終濃度を2.5mMとした。30％ストック溶液(8.8Ｍ)から緩衝液中における1.25mMのH₂O₂を調製した。試験化合物を溶解度に応じて１Ｍまたは５Ｍの濃度で緩衝液またはエタノール中に溶解した。ガラス製キュベット中における試験混合物は0.02mlのH₂O₂溶液、0.02mlの試験化合物溶液、0.10mlのp-NDA溶液、および最終容量を0.98mlとする 50mMのNaCl（pH 7.0）を含有した。0.02mlのFe²⁺を加えて酸化を開始し、p-NDA の漂白を100秒間の440nmにおける吸光度の低下として監視した。濃度曲線を作成するため、一定容量の0.02mlを反応混合物に加えて試験化合物の連続希釈液を調製した。エタノールそのものが・OH捕捉剤であるため、このビヒクルを必要とする試験化合物の対照は等容量のエタノールを含有した。ニトロンのIC₅₀値はGrap hPad InPlot ４により測定し、p-NDAの漂白を50％阻害するのに必要なスピン捕捉剤の量を示す。Ｂ．２−デオキシリボース分解の阻害本試験において、ヒドロキシルラジカルはまたフェントン反応により生成する。これらを続いて２−デオキシリボースと反応させると、この糖分子が分解して分光光度分析により測定可能なTBAと反応しうる生成物が得られる。本試験で使用されるFe³⁺はアスコルビン酸によりFe²⁺に還元され、そしてEDTAは鉄キレート化剤として使用され、鉄によるデオキシリボース分子に対して直接の部位特異的損傷を防ぐ。ストック溶液インキュベーション試験で使用した緩衝液は40mMのNaCl(pH 7.4)を含有する30 mMの修正ソレンソン緩衝液である。それは19％の30mM Na₂HPO₄および81％の30mM NaH₂PO₄を使用して調製し、NaClを加えて40mMの濃度とした。ストック溶液を次のようにして調製した：１）100mMの２−デオキシリボース＝13.41mg／mlの緩衝液２）100mMのH₂O₂＝50μlの30％H₂O₂溶液＋4.4mlの緩衝液３）10mMのEDTA／10mMのFe³⁺＝3.72mgの二ナトリウム EDTA＋2.70mg／mlのFeCl₃・ 6H₂O緩衝液４）10mMのアスコルビン酸＝1.761mg／mlの緩衝液５）試験対象のラジカルスカベンジャーはそれらの溶解度に応じて緩衝液中における５〜100mMのストック溶液として調製した。５mlのような少量でも溶媒は単独で２−デオキシリボース分解を実質的に阻害するため、メタノールまたはエタノールのような有機溶媒を使用することができない。６）0.378％ TBA／15.2％ TCA／0.014％ BHT ａ）16.7％ TCA＝20mlの100％ TCA溶液＋100mlの0.125Ｎ HCl ｂ）0.416％ TBA＝0.500ｇのTBA＋120mlの16.7％ TCA溶液（加熱した）ｃ）100mlのTBA／TCA溶液＋10mlの0.15％ BHT／エタノール７）1.0mMのマロンジアルデヒド（MDA）＝200μlの4.4mM MDA＋0.880mlの10％ T CA ａ）4.4mMのMDA＝10μlの4.4Ｍ 1,1,3,3−テトラエトキシプロパン＋9.99mlの 10％ TCA標準液 MDA標準液を次のようにして調製した：１）0.0ナノモル／ml＝1.00mlの緩衝液２）10ナノモル／ml＝10μlの1.0mM MDA＋0.990mlの緩衝液３）25ナノモル／ml＝25μlの1.0mM MDA＋0.975mlの緩衝液４）50ナノモル／ml＝50μlの1.0mM MDA＋0.950mlの緩衝液インキュベーションインキュベーションは37℃に設定した振盪水浴において20mlのビーカー中で行い、周囲の空気に曝露した。次の構成成分を記載の順に加えた：１）最終容量を5.0ml(対照は4.71ml)とする緩衝液；２）５μl〜4.5mlのラジカルスカベンジャー（最終濃度範囲５μM〜４mM）；３）140μlの100μM ２−デオキシリボース（2.8mM）；４）50μlの100mM H₂O₂(1.0mM)；５）50μlの10mM EDTA／10mM Fe³⁺(100mM)；および６）50μlの10mMアスコルビン酸（100mM）。アスコルビン酸の添加後、０および15分時点にインキュベーション培地のアリコート(1.0ml)をピペットで2.0mlのTBA／TCA／BHT溶液を含有する試験管に移した。標準液もまた、2.0mlのTBA／TCA／BHTを含有する試験管に加えた。激しい撹拌後、カバーした試料および標準液を加熱ブロックで100℃に20分間加熱した。試料を冷却し、1500×ｇで10分間遠心分離した。吸光度をＡ₅₃₂〜Ａ₅₈₀で読み取った。GraphPad INPLOTを使用してTBARS生成を50％阻害するラジカルスカベンジャー濃度（IC₅₀）を計算した。ヒドロキシルラジカルとラジカルスカベンジャーの反応の速度定数(K_s)の測定ヒドロキシルラジカルスカベンジャーをこの反応に加えると、スカベンジャーとデオキシリボースの間に単一の競合が起こる。Ching，T.，Halnen，G.R.M.M. およびBast，A.の「生物化学の相互作用」，86，119〜127(1993年)に記載の方法により、スカベンジャーとヒドロキシルラジカルの反応の速度定数は次の式： 1／A＝1／A^*（１＋K_s〔S〕／K_DR〔D〕）（式中、Ａ＝ラジカルスカベンジャーの存在下の吸光度、〔S〕＝ラジカルスカベンジャー濃度、 A^* ＝ラジカルスカベンジャーの不在下の吸光度、 K_s ＝スカベンジャーとヒドロキシルラジカルの反応の速度定数、 K_DR ＝２−デオキシリボースとヒドロキシルラジカルの反応の速度定数＝3.1×10⁹Ｍ^-1秒^-1 〔D〕＝２−デオキシリボース濃度＝2.8mMである）を使用して計算することができる。 1／Aを〔S〕に対してプロットする場合、傾き＝K_s／K_DR〔D〕A^*、 K_s＝傾き×K_DR×〔D〕×A^*である。３．酸化的損傷に対する小脳の顆粒細胞の保護環状ニトロンをFe²⁺で処理することにより引き起こした酸化的損傷に対して小脳の顆粒細胞の一次培養物を保護するそれらの能力について試験した。小脳の顆粒細胞の培養物は８日齢のラットから前記のようにして調製した(Levi，G.，Alo isi，F.，Ciotti，M.T.，Thangnipon，W.，Kingsbury，A.およびBalazs，R.の「神経系の解剖および組織培養マニュアル」(Shahar，A.，de Vellis，J.，Vernada kis，A.およびHaber，B．編)，Alan R．Liss，第211〜214頁(1989年))。簡単に言えば、８〜10個の小脳を取り出し、BSAおよびMgSO₄を補充したクレブス−リンガー重炭酸塩培地に入れた。小脳を細かく切り刻み、トリプシン／クレブス−リンガー溶液で消化した。次に、細胞をDNアーゼ、MgSO₄およびトリプシン阻害剤を含有するクレブス−リンガー溶液中で摩砕し、MEM／10％ウシ胎児血清／KCl／グルタミン／ゲンタマイシン中、ポリ−１−リシン被覆プレートにおいて１×10⁶ 細胞／ウエルの密度で平板培養することにより分散させた。24時間で培地を交換し、シトミンアラビノシドを加えた。試験管内で８〜10日の細胞を用いて実験を行った。酸化を調べるために、培地を取り出し、グルコースを省略したNa⁺を含まないロック溶液（154.6mMのＮ−メチル−Ｄ−グルカミン、5.6mMのKCl、2.3mMのCaCl₂ 、１mMのMgCl₂、3.6mMのNaHCO₃および５mMのHEPES、pH7.3）と交換した。ニトロンをロック溶液または20％β−シクロデキストリンに加え、30分間細胞中に取り込んだ。この時、20μlの５mM塩化第一鉄ストック溶液を加えて最終濃度を100 μMとした。45分後、培地を取り出し、 1.5mlのTBA／TCA（２：１）に25μlの２％BHTおよび上記のようにして測定したT BARSと一緒に加えた。対照細胞(鉄なし)の吸光度を鉄処理した細胞から引き、この値を酸化を50％阻害するのに必要なニトロンの濃度を決定するための基準とした。新鮮なMEM培地を100μlのMTTと一緒に細胞に加えた。４時間後、１mlの冷イソプロパノール／0.04Ｎ HClを加え、細胞をかき取り、よく混合し、13×100mmのガラス製試験管に移した。MTTのミトコンドリア還元から得られる吸光度（570nm 〜630nm）を生存度の評価の目安とした。鉄を加えなかった細胞の吸光度と比較して細胞死（％）を決定した。鉄処理した細胞と対照細胞の差を100％とし、MTT 還元能力（表IIで生存度として示した）の低下を50％防止するニトロンの濃度を IC₅₀とした。製造した環状ニトロンを試験管内での脂質酸化およびヒドロキシルラジカル捕捉の阻害についてのそれらのIC₅₀値と一緒に表Ｉに示す。比較のためにMDL 101, 002を加えた。本発明の化合物は種々の経路により投与することができる。これらは経口的に投与される場合、効果的である。本化合物はまた、非経口的に（すなわち、皮下に、静脈内に、筋肉内に、腹腔内に、または鞘内に）投与することができる。医薬組成物は当該技術分野で知られている方法を使用して製造することができる。典型的には、保護量の本化合物を医薬的に許容しうる担体と混合する。経口投与の場合、本化合物はカプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、メルト、散剤、懸濁剤または乳剤のような固体状または液状製剤として製剤化することができる。固体状の単位投与形態は例えば界面活性剤、潤滑剤、およびラクトース、スクロース、コーンスターチのような不活性充填剤を含有する通常のゼラチンタイプのカプセル剤であってよく、またこれらは持効性製剤であってもよい。他の態様において、本発明の化合物はラクトース、スクロースおよびコーンスターチのような慣用の錠剤基剤とアカシア、コーンスターチまたはゼラチンのような結合剤；ポテトスターチまたはアルギン酸のような崩壊剤；およびステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤とを組み合わせて使用して錠剤化することができる。液状製剤は活性成分を医薬的に許容しうる水性または非水性溶媒に溶解することにより製造され、さらに当該技術分野で知られているような懸濁化剤、甘味剤、芳香剤および保存剤を含有しうる。非経口投与の場合、本化合物を生理学的に許容しうる薬用担体に溶解し、溶液または懸濁液として投与することができる。適当な薬用担体の代表例は水、塩水、デキストロース溶液、フルクトース溶液、エタノール、動物油、植物油または合成油である。薬用担体はまた、当該技術分野で知られているような保存剤、緩衝剤などを含有しうる。本化合物が鞘内に投与される場合、これらは当該技術分野で知られているような脳脊髄液に溶解することもできる。本発明の化合物はまた、局所的に投与することができる。これは投与する化合物の溶液を、好ましくはエタノールまたはジメチルスルホキシド（DMSO）のような経皮吸収を促進することが知られている溶媒を使用して、他の賦形剤と一緒に、またはそれなしで簡単に製造することにより行なうことができる。好ましくは、局所投与は多孔質膜タイプの貯蔵器または様々な固体マトリックスであるパッチを使用して行なわれる。幾つかの適当な経皮用具は米国特許第3,742,951号、第3,797,494号、第 3,996,934号および第4,031,894号に開示されている。これらの用具は一般にその表面の一方を定める裏部材、もう一方の表面を定める活性剤透過性接着剤層、および両面の間に挿入された活性剤を含有する少なくとも１つの貯蔵器からなる。別法として、活性剤を透過性接着剤層全体に分布した多数の微小カプセルに入れることができる。それぞれの場合において、活性剤は膜を通して貯蔵器または微小カプセルからレシピエントの皮膚または粘膜と接触している活性剤透過性接着剤層に運ばれる。活性剤が皮膚を通して吸収される場合、制御された所定の流出量の活性剤がレシピエントに投与される。微小カプセルの場合、封入剤は膜としても機能することができる。本発明の化合物を経皮的に投与するための他の用具のおいて、医薬的に活性な化合物はマトリックス中に含まれ、そこから所望のゆるやかで一定の制御された速度で運ばれる。マトリックスは拡散または微孔の流れにより本化合物の放出に対して透過性である。放出の速度は制御される。膜を必要としないこのような系は米国特許第3,921,636号に記載されている。これらの系において、少なくとも２つのタイプの放出が可能である。マトリックスが非孔質である場合、拡散による放出が起こる。医薬的に有効な化合物はマトリックスそのものに溶解し、それを通して拡散する。医薬的に有効な化合物がマトリックスの細孔において液相を通して輸送される場合、微孔の流れによる放出が起こる。本発明の化合物は体重、年令、性別、治療する症状などのような種々の要因に応じて0.01mg／kg〜500mg／kgの量で投与することができる。本発明をその特定の態様に関して説明したが、本発明はさらに変更することができ、本出願は一般に本発明の原理に従い、また本発明の技術分野で知られている、または慣例の、本発明の開示からの逸脱を含む本発明の変更態様、使用または適応を包含することは理解されよう。本明細書で使用される用語は次の通りである：ａ）「患者」なる用語は温血動物、例えばモルモット、マウス、ラット、アレチネズミ、ネコ、ウサギ、イヌ、サル、チンパンジーおよびヒトを意味する。ｂ）「治療」なる用語は本化合物が患者の疾患またはその疾患に伴う組織損傷の進行を緩和する、軽減する、または遅らせることを意味する。ｃ）「神経変性」なる用語は特定の疾患状態のある特徴として存在し、脳またはたの神経細胞の損傷をもたらす神経細胞集団の進行性死亡および消滅を意味する。ｄ）「ショック」なる用語は循環系ショック、敗血症性ショック、毒性ショック、または酸素誘導ラジカルが循環系による生命の維持に絶対必要な器官の不十分な灌流をもたらす他のショック症状を意味する。ｅ）「酸素遊離基」なる用語は組織損傷の議論において炭素中心のラジカル、酸素ラジカル、または不対電子を含有する生体分子を意味するものと解釈すべきである。本発明の化合物はまた、当該技術分野で知られているようにして患者の血清、尿などの化合物濃度を測定するために不活性担体と混合し、実験室試験で使用することができる。本化合物はまた、分子酸素との付加物を生成することにより研究手段として使用することができる。実施例一般法特に断りがなければ、試薬および出発物質を一般の商業源から入手し、受入れたままの状態で使用する。テトラヒドロフラン(THF)は使用する直前にナトリウム−ベンゾフェノンケチルから蒸留する。他の反応溶媒、すべてのクロマトグラフィー、再結晶および後処理用溶媒は分光分析用であり、受入れたままの状態で使用する。「N₂下」で実施したと記載した反応はオーブン乾燥したフラスコ中において乾燥N₂の雰囲気下で行なわれる。薄層クロマトグラフィー(TLC)はガラスの表面にシリカゲルを0.25mmの厚さまで塗布した60F-254プレート(EM)上で行なわれる。プレートを記載した溶媒系(v/ v)で溶離し、1つ以上の次の方法により可視化する：UV光線、12蒸気、あるいはホスホモリブデン酸、Ce(SO₄)₂、KMnO₄またはFeCl₃溶液で着色し、その後加熱（ヒートガン）する。「薄層クロマトグラフィー、実験の手引」，Egon Stahl編， Springer-Verlag Berlin Heidelberg-New York(1969年)を参照。ガスクロマトグラフィー(GC)はヒューレット・パッカード3392A積分器を備えたヒューレット・パッカード5890シリーズIIガスクロマトグラフで行なわれる。分離はJ & W科学製の内径15m×0.32mmの溶融シリカ細管カラム(DB-5，0.25mm膜)において行なわれる。特に断わりがなければ、「真空下で濃縮」および同様の表現は約50℃、15〜20トル(水吸引器)においてBuchi装置で回転蒸発させることを意味する。フラッシュクロマトグラフィー(FC)は文献記載の方法に従ってEM科学シリカゲル60(40〜63 μm)を使用して行なわれる。Still，W．C.；Kahn，M.；Mitra，A.のJ．Org．Che m．43，2923(1978年)を参照。融点はThomas Hoover Unimelt細管融点装置で測定する。融点および沸点は未補正のまま示す。 IRスペクトルは記載の通りに製造された試料を用いてMattson Galaxyシリーズ 5020赤外線分光器で記録し、波数(cm^-1)で示す。¹H NMRスペクトルは特に断わりがなければ化学シフト(δ)をテトラメチルシラン(0.00ppm)またはクロロホルム( 7.26ppm)に対するppmで示してVarian Gemini測定器(300MHz)で記録する。信号はｓ(一重項)、ｄ(二重項)、ｔ(三重項)、ｑ (四重項)、ｐ(五重項)、ｍ(多重項)、br(広域)などのように表示される。結合定数(Ｊ)はHzで示す。可能ならばスペクトルの１次分析を試みる；従って、多重項についての化学シフトおよび結合定数は近似値にすぎない。¹³C NMRスペクトルは特に断わりがなければ化学シフト(δ)をクロロホルム−d(77.00ppm)に対するp pmで示してVarian Gemini測定器(75MHz)で記録する。質量スペクトル(MS)は分子イオンをＭとして括弧中に表示して電子衝撃または化学イオン化を使用するFinn igan MAT TSQ 700型質量分析計システムで測定する。 MeMgBrとエステルの反応の一般方法(方法Ａ) MeMgBr(2.5当量の３Ｍ Et₂O溶液)およびTHF(等容量)の溶液をN₂下に置く。溶液を−78℃まで冷却し、ニートでまたはTHF中の溶液として基質(１当量)を加える。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温(rt)まで加温する。過剰のMeMgBrを飽和NH4Cl溶液を加えることにより急冷し、得られた混合物を希HCl中に注ぎ、EtOA c(２回)で抽出する。有機相を飽和NaCl溶液(ブライン)で洗浄し、乾燥(MgSO4またはNa₂SO₄)し、ろ過し、蒸発させる。残留物を記載の通りに精製する。リッター反応の一般方法(方法Ｂ) NaCN粉末(1.5〜2.5当量)をN₂下、乾燥フラスコ中に入れ、氷浴で冷却する。酢酸(HOAc)を加え、予め調製した等容量のHOAc中における濃H₂SO₄の混合物を滴下ロートで加えながら混合物を激しく攪拌する(HCNの発生に注意)。次に、基質(１当量)をニートでまたは最小容量のHOAc中で加え、冷却浴を取り外し、混合物をT LC分析が反応の完了を示すまで室温で攪拌する。次に、過剰のHCNをN₂流下で１〜２時間蒸発させる。残留物を飽和NaHCO₃溶液にゆっくりと加え(激しい気体の発生)、混合物を完全にEtOAcで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥(Na₂ SO₄)し、ろ過し、濃縮する。残留物を記載の通りに精製する。ホルムアミドの環化の一般方法(方法Ｃ) ホルムアミド(１当量)をN₂下でCH₂Cl₂中に溶解し、氷浴で冷却する。ニートの塩化オキサリル(1.1当量)をシリンジで加え、冷却浴を取り外し、混合物を室温で１〜２時間攪拌する。次に、混合物を再び０℃まで冷却し、FeCl₃固体(1.2当量)を一度に加える。冷却浴を取り外し、混合物を室温で一晩にわたって攪拌する。得られた反応混合物を0.5Ｍ HCl溶液中に注ぎ、EtOAcで抽出(２回)する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)し、ろ過し、蒸発させる。残留物をEtOH に取り、触媒量の濃H₂SO₄で処理し、TLC分析が完全な反応を示すまで(約３時間) 加熱還流する。次に、混合物を冷却し、飽和NaHCO₃溶液中に注ぎ、EtOAcで抽出( ３回)する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)し、ろ過し、蒸発させる。残留物を記載の通りに精製する。イミンの還元の一般方法(方法Ｄ) イミン(１当量)をN₂下でMeOH中に溶解する。NaBH₄固体(1.5当量)を少しづつ溶液に加える(気体および熱の発生)。得られた混合物を室温で１〜２時間攪拌し、注意しながら１Ｍ HCl溶液に加える。水相をEtOAcで洗浄し(捨てる)、KOHペレットを加えて塩基性にする。遊離した遊離アミンをEtOAcで抽出(３回)する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)し、ろ過し、蒸発させてアミンを得、それはそのまま使用される。アミンのニトロンへの酸化の一般方法(方法Ｅ) アミン(１当量)をMeOH中に溶解し、Na₂WO₄（0.1当量）および30％ H₂O₂(３当量)で連続処理する。得られた混合物をTLC分析が完全な反応を示すまで(約４時間)室温で攪拌する。反応混合物を(過剰の過酸化物を分解するために)Na₂S₂O₃を含むブライン中に注ぎ、（水相に生成物が殆んどまたは全くないことをTLCが示すまで）EtOAcで数回抽出する。有機相を乾燥(Na₂SO₄) し、ろ過し、蒸発させる。粗生成物を記載の通りに精製する。イソ酪酸エチルのアルキル化の一般方法(方法Ｆ) N₂下、−78℃に冷却したTHF中におけるリチウム(ビス)トリメチルシリルアミド（LiN(TMS)₂、THF中の１Ｍ溶液、1.5当量）の溶液に、イソ酪酸エチル(１当量 )を加える。−78℃で１時間攪拌を続け、1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−２(１Ｈ)−ピリミジノン(DMPU、２容量％)、次に親電子物質を加える。冷却浴を取り外し、反応混合物を一晩にわたって攪拌する。反応混合物を冷１Ｍ HCl 中に注ぎ、EtOAc(３回)で抽出する。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥( MgSO₄)し、ろ過し、蒸発させる。残留物をFC(CH₂Cl₂)により精製する。エチルエステルの加水分解の一般方法(方法Ｇ) エステル(１当量)を10％水性MeOH中におけるKOH(2.5当量)の溶液に加え、得られた混合物をTLCが出発物質がないことを示すまで加熱還流する。混合物を冷却し、殆んどのMeOHを蒸発させる。残留物を水で希釈し、Et₂O(２回、捨てる)で抽出する。希HClを加えて水相を酸性にし、EtOAc(３回)で抽出する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO₄)し、ろ過し、蒸発させる。粗生成物をさらに精製することなく使用する。クルチウス転位の一般方法(方法Ｈ) ０℃でN₂下、トルエン中におけるカルボン酸(１当量)の溶液に、Et₃N（0.95当量）およびジフェニルホスホリルアジド(0.95当量)を加える。混合物を０℃で30 分間攪拌し、３時間加熱還流する。混合物を冷却し、冷NaHCO₃溶液(２回)およびブライン(２回)で洗浄し、乾燥(MgSO₄)し、ろ過し、蒸発させる。粗生成物を精製することなく使用する。ラクタムの還元の一般方法(方法Ｉ) ラクタム(１当量)をN₂下でBH₃・THF溶液(THF中１Ｍ，2.5当量)に注意しながら加える(気体の発生)。気体の発生がおさまった後、混合物を一晩にわたって加熱還流する。反応混合物を冷却し、MeOH(約50容量％)および１Ｍ NaOH溶液で注意しながら処理し、７時間加熱還流する。得られた混合物を冷却し、EtOAc(２回) で抽出する。有機相を１Ｍ HCl(２回)で抽出し、NaHCO₃を加えて水相を中性にする。生成物をEtOAc(２回)で抽出し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO₄)し、ろ過し、蒸発させる。アミンをさらに精製することなく使用する。次の実施例により上記の反応シーケンスをさらに詳しく説明する。しかしながら、これらは本発明を決して制限するものではない。実施例１ 2,2−ジメチル−1,2−ジヒドロベンゾ[ｆ]イソキノリンＮ−オキシド（９）２−メチル−１−ナフタレン−１−イル−プロパン−２−オール(３) エステル１(Acton，N.；Berliner，E.のJ．Am．Chem．Soc．86，3312(1984年) を参照)（200ｇ、100ミリモル）を一般方法Aに従ってMeMgBrで処理した。溶媒を蒸発させた後、生成物３を白色の固体として得た。融点47〜48℃。それはさらに精製を必要としない。収量19.4ｇ(97％)。 ¹H NMR（CDCl₃）8.16(d，1，J=7.5)，7.85-7.75(m，2)，7.50-7.35(m，4)，3. 27(s，2)，1.27(s，6); ¹³C NMR（CDCl₃）134.18，133.96，133.06，129.01，12 8.60，127.29，125.70，125.42，125.15，125.04，71.64，45.08，29.69; MS（M W=200.3，CI/CH₄，eE=70 eV）m/z 200(M⁺)，185，184，183，171，167，155，14 3，142(ベースピーク)，115，89 Ｎ−(1,1−ジメチル−２−ナフタレン−１−イル−エチル)−ホルムアミド(５) アルコール３(3.00ｇ，15.0ミリモル)を一般方法Ｂに従ってリッター反応に付した。FC(１：１，ヘキサン／EtOAc)後、生成物５を淡褐色の固体として得た。融点79〜80℃。収量2.76ｇ、81％。次の¹H NMRスペクトルは約70：30のアミド回転異性体混合物についてのものである。主要な回転異性体についての信号はＡと表示し、少量の回転異性体についての信号はＢと表示した。 ¹H NMR（CDCl₃）8.18(d，0.7，J=8.5，A)，8.05-8.00(m，1.3)，7.85-7.75(m ，2)，7.55-7.33(m，4)，5.90(br d，0.3，J=9.0，B)，5.25(br s，0.7,A)，3.5 6(s，1.4，A)，3.29(s，0.6，B)，1.40(s，4.2，A)，1.39(s，1.8，B); MS（MW= 227.3，EI，eE=70eV）m/z 227(M⁺)，209，183，182，167，165，141，139，128 ，115，89，86(ベースピーク)，76，63，58，42 2,2−ジメチル−1,2−ジヒドロベンゾ[ｆ]イソキノリン(７) ホルムアミド５(2.27ｇ，10.0ミリモル)を一般方法Cに従って環化した。フラッシュクロマトグラフィー(FC)(19：１，CH₂Cl₂／MeOH)後、イミン７(1.61ｇ，7 7％)を暗褐色の固体として得た。 ¹H NNR(CDCl₃)8.31(s，1)，8.08(d，1，J=7.8)，7.90-7.75(m，2)，7.60-7.50 (m，2)，7.42(d，1，J=8.1)，3.12(s，2)，1.35(s，6); ¹³C NMR（CDCl₃）157.7 6，134.78，128.57，126.85，126.34，124.32，124.23，123.79，123.41，54.75 ，33.69，28.49; MS（MW=209.3，EI，e=70 eV）m/z 209(M+，ベースピーク)，19 4，181，167，152，139，115，97，82，75，63，41 2,2−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[ｆ]イソキノリン一般方法Ｄに従ってイミン７(1.61ｇ，7.7ミリモル)を還元してアミン(1.61ｇ，100％)を暗色の液体として得た。それを特性決定しないで、次の反応に直接使用した。 2,2−ジメチル−1,2−ジヒドロベンゾ[ｆ]イソキノリンＮ−オキシド(９) 前記反応からの粗製アミン(1.481ｇ，7.024ミリモル)を一般方法Eに従って酸化し、１：９のCH₂Cl₂／ヘキサンから再結晶した後、淡褐色の固体を得た。融点 155〜157℃。収量：0.866ｇ(55％)。 ¹H NNR（CDCl₃）7.96(d，1，J=8.3)，7.85-7.75(m，2)，7.81(s，1)，7.55-7. 50(m，2)，7.22(d，1，J=8.5)，3.45(s，2)，1.54(s，6); ¹³C NMR（CDCl₃）133 .76，132.95，130.75，128.89，127.80，127.09，126.45，125.72，125.47，123 .25，122.55，66.89，38.32，25.42; MS（EI，eE=70 eV）m/z 225(M+，ベースピーク),210，194，193，165，139，115，89，76，63，41 元素分析値(C₁₅H₁₅NO(MW=225.3)として)：計算値 C 79.97％ H 6.71％ N 6.22％実測値 C 78.79％ H 6.66％ N 6.22％実施例２ 3,3−ジメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[ｈ]イソキノリンＮ−オキシド(10) ２−メチル−１−ナフタレン−２−イル−プロパン−２−オール(４) エステル２(Acton，N.；Berliner，E．のJ．Am．Chem．Soc．86，3312(1984年 )を参照)(7.87ｇ，39.3ミリモル)を一般方法Aに従ってMeMgBrで処理した。溶媒を蒸発させた後、生成物４を白色の固体として得た。融点79〜80℃。それはさらに精製する必要はなかった。収量5.88ｇ(75％)。 ¹H NMR（CDCl₃）7.80-7.75(m，3)，7.66(s，1)，7.45-7.35(m，3)，2.92(s，2 )，1.26(s，6); ¹³C NMR（CDCl₃）135.37，133.33，132.19，129.06，128.80，1 27.57，125.96，125.46，70.95，49.80，29.25; MS （MW=200.3，EI，e=70 eV）m/z 200(M+)，185，167，165，143，142，141(ベースピーク)，128，115，89，63，59，57，43，31 Ｎ−(1,1−ジメチル−２−ナフタレン−２−イル一エチル)−ホルムアミド(６) アルコール４(3.00ｇ，15.0ミリモル)を一般方法Bに従ってNaCNで処理した。F C(CH₂Cl₂)後、生成物6を黄色の固体(3.31g，97％)として得た。融点59〜63℃。次の¹H NMRスペクトルは約67：33のアミド回転異性体混合物についてのものである。主要な回転異性体についての信号はＡと表示し、少量の回転異性体についての信号はＢと表示した。 ¹H NMR（CDCl₃）8.10-8.05(m，1)，7.80-7.75(m，3)，7.60(m，1)，7.50-7.45 (m，1)，7.30-7.25(m，1)，5.95(br s，0.33，B)，5.22(bs s，0.67，A)，3.20( s，1.3，A)，2.92(s，0.7，B)，1.40-1.30(m，6); MS（MW=227.3，EI，eE=70 eV ）m/z 227(M+)，209，183，182，152，141，139，115，89，86(ベースピーク)， 63，58，42，32 3,3−ジメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[ｈ]イソキノリン(８) 一般方法Ｃに従ってホルムアミド６(2.27ｇ，10.0ミリモル)を還元してイミン８(1.55ｇ，74％)を淡褐色の固体として得、それを精製することなく使用した。 ¹H NNR（CDCl₃）9.08(s，1)，8.31(d，1，J=8.4)，7.90-7.85(m，2)，7.60-7. 55(m，1)，7.50(m，1)，7.29(s，1)，2.88(s，2)，1.30(s，6);¹³C NMR（CDCl₃ ）153.38，134.69，132.61，131.07，129.12，128.50，127.04，126.44，125.18 ，121.34，121.02，53.97，38.59，27.71; MS（MW=209.3，EI，eE=70 eV）m/z 2 09(M+，ベースピーク)，194，180，167，152，139，115，97，82，76，63，51， 41 3,3−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[ｈ]イソキノリン一般方法Ｄに従ってイミン８(1.47ｇ，7.03ミリモル)を還元してアミン(1.47 ｇ，99％)を暗色の液体として得た。それを特性決定しないで、次の反応に直接使用した。 3,3−ジメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[ｈ]イソキノリンＮ−オキシド(10) 前記反応からの粗製アミン(1.47ｇ，6.97ミリモル)を一般方法Ｅに従って酸化し、１：９のCH₂Cl₂／ヘキサンから再結晶した後、黄色の固体を得た。融点157 〜159℃。収量 0.950ｇ(61％)。 ¹H NMR（CDCl₃）8.51(s，1)，7.97(d，1，J=8.5)，7.85-7.75(m，2)，7.55-7. 50(m，2)，7.31(d，1，J=8.3)，3.21(s，2)，1.50(s，6); ¹³C NMR（CDCl₃）132 .64，129.51，129.27，128.75，128.15，127.58，125.90，125.63，123.06，121 .28，66.15，42.34，24.45; MS（CI/CH₄，eE=70 eV）m/z 226〔(M+H)+，ベースピーク〕，210，193，167，152 元素分析値(C₁₅H₁₅NO(MW=225.3)として)：計算値 C 79.97％ H 6.71％ N 6.22％実測値 C 79.58％ H 6.72％ N 6.02％実施例３ 3,4−ジヒドロイソキノリン−３−スピロ−4′−テトラヒドロピランＮ−オキシド(11) ４−ベンジルテトラヒドロピラン−４−オール(17) 一般方法Ａに従ってテトラヒドロピラン−４−オン(4.34ｇ，43.4ミリモル)を塩化ベンジルマグネシウム(THF中の２Ｍ，32.5ml，65.0ミリモル)処理した。粗生成物を最初にCH₂Cl₂、次に１：１のヘキサン／EtOAcでシリカゲルを通してろ過してアルコール17を無色の油状物(7.3ｇ，87％)として得た。 ¹H NMR（CDCl₃）7.40-7.15(m，5)，3.80-3.65(m，4)，2.77(s，2)，1.81(s，1 )，1.80-1.70(m，2)，1.50-1.40(m，2); ¹³C NMR（CDCl₃）135.90，130.53，128 .32，126.74，68.55，63.65，49.42，37.46; MS（MW=192.3，CI/CH₄，eE=70 eV ）m/z 193(M+H)⁺，191，176，175(ベースピーク)，157，145，129，119，101，9 2，83，71 Ｎ−(４−ベンジルテトラヒドロピラン−４−イル)−ホルムアミド(19) 第三アルコール17(13.9ｇ，72.4ミリモル)を一般方法Ｂに従ってNaCNで処理した。TLC分析(１：１のヘキサン／EtOAc)は17が数時間で高いR_fの生成物に完全に変換したことを示した。反応混合物を最初に室温(５日間)、次に50℃(16時間)で長期攪拌して極少量の低いR_fの生成物を得た。反応混合物を一般方法により後処理し、混合物を１：１のヘキサン／EtOAcでシリカゲルを通してろ過することにより精製した。物質(8.0ｇ，64％)は17から水を単純に除去することにより生成したオレフィン異性体の約１：１混合物(¹H NMR)であった。さらに、10：１のCH₂ Cl₂／MeOHでシリカゲルを溶離して少量のホルムアミド(19、1.8ｇ，11％)を得た。オレフィン混合物を再び一般のリッター反応条件(室温で５日間、次に45〜5 0℃で16時間)に付し、FC(10：１のCH₂Cl₂／MeOH)後、5.5ｇの19を黄色の油状物として得た。従って、17からの19の全収量は7.3ｇ(46％)である。次のNMRスペクトルはアミド回転異性体の約75：25混合物についてのものである。主要な回転異性体についての信号はＡと表示し、少量の回転異性体についての信号はＢと表示した。 ¹H NMR（CDCl₃）8.13(s，0.75，A)，7.80(d，0.25，J=12.3，B)，7.45-7.00(m ，全部で5)，6.02(br d，0.25，J=12.3，B)，5.25(br s，0.75，A)，3.90-3.50( m，全部で4)，3.08(s，0.75，A)，2.85(s，0.25，B)，2.15-1.65(m，全部で4); ¹³ C NMR（CDCl₃）163.76(B)，161.29(A)，136.13 (A)，134.52(B)，131.30(B)，130.82(A)，130.70(B)，130.56(A)，128.36(A)，1 28.14(B)，127.99(A)，127.84(B)，127.11(B)，126.54(A)，63.19(A)，62.76(B) ，54.38(A)，52.93(B)，49.60(B)，43.87(A)，36.11(B)，34.98(A); MS（MW=219 .3，EI，eE=70 eV）m/z 220(M+H)⁺，201，174，141，128(ベースピーク)，115， 100，98，91，82，70，65，53，42 3,4−ジヒドロイソキノリン−３−スピロ−4′−テトラヒドロピラン(21) 前記実験からのホルムアミド19(1.00ｇ，4.57ミリモル)を一般方法Ｃに従って環化し、FC(１：１のヘキサン／EtOAc、次にEtOAc)後、イミン21を黄色の油状物として得た。収量は0.38ｇ(41％)であった。 ¹H NMR（CDCl₃）8.35(s，1)，7.45-7.30(m，3)，7.16(d，1，J=7.0)，4.05-3. 95(m，2)，3.80-3.70(m，2)，2.75(s，2)，1.80-1.60(m，4); ¹³C NMR（CDCl₃） 158.21，134.50，131.33，128.25，128.05，127.18，127.13，63.72，53.85，37 .29，37.13; MS（MW=201.3，EI，eE=70 eV）m/z 201(M+)，200，186，170，156( ベースピーク)，144，118，115，102，89，77，63，51，41 1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−スピロ−4′−テトラヒドロピラン前記反応からのイミン21(1.90ｇ，9.45ミリモル)を一般方法Ｄに従って還元した。アミンを１Ｍ HClで抽出し、EtOAc(捨てた)で洗浄した。水相をKOHペレットを加えて塩基性(pH８)にし、NaClで飽和させ、EtOAc(３回)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)し、ろ過し、蒸発させた。得られた白色の固体(1.76ｇ，92％)はさらに精製する必要がなかった。 ¹H NMR（CDCl₃）7.20-7.00(m，4)，4.01(s，2)，3.95-3.80(m，2)， 3.75-3.65(m，2)，2.70(s，2)，1.75-1.50(m，5); ¹³C NMR（CDCl₃）134.78，13 3.42，129.74，126.16，125.93，125.71，63.70，48.23，43.23，40.17，36.13; MS（MW=203.3，EI，eE=70 eV）m/z 203(M+，ベースピーク)，174,158; 145，14 4，128，104，103，91，78，72，65 3,4−ジヒドロイソキノリン−３−スピロ−4′−テトラヒドロピランＮ−オキシド(11) 前記反応からのアミン(0.292ｇ，1.438ミリモル)を一般方法Ｅに従って酸化した。粗生成物をFC(20：１のCH₂Cl₂／MeOH)により精製し、ヘキサン／CH₂Cl₂から再結晶してニトロン、MDL 105,992(0.205ｇ，66％)を白色の結晶として得た。融点135〜136℃。 ¹H NMR（CDCl₃）7.76(s，1)，7.35-7.10(m，4)，4.04(dt，2，J=11.8，4.5)， 3.65(ddd，2，J=12.0，11.7，3.0)，3.24(s，2)，2.49(ddd，2，J=13.7，10.2， 4.5)，1.60(br d，2，J=13.7); ¹³C NMR（CDCl₃）132.92，129.22，128.89，128 .03，127.73，127.69，124.68，66.83，64.11，37.16，32.15; MS（EI，eE=70 e V）m/z 217(M+)，200，172，170，156(ベースピーク)，144，128，115，102，89 ，77，63，51，41 元素分析値(C₁₃H₁₅NO₂(MW=217.3)として)：計算値 C 71.87％ H 6.96％ N 6.45％実測値 C 71.79％ H 6.96％ N 6.54％実施例４ 4,5−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ[ｃ]アゼピン−３−スピロ−4′−テトラヒドロピランＮ−オキシド(12) ４−フェネチルテトラヒドロピラン−４−オール(18) マグネシウム削り屑(2.34ｇ，97.6ミリモル)およびTHF(100ml)をN₂下に置いた。I₂の小結晶および１mlの臭化フェネチルを加え、混合物を室温で 30分間攪拌した。沃素の色が消えるまで反応混合物をヒートガンで簡単に加熱した。発熱反応が始まった。その後、残りの臭化物(10.5ml、合計＝11.5ml，84.6 ミリモル)を緩やかな還流(約10分)を維持するような速度で加えた。混合物が室温に達した時、反応装置を氷水浴中に置き、テトラヒドロピラン−４−オン(6.0 ml，43.4ミリモル)をシリンジによりニートで５分間にわたって反応混合物に加えた。冷却浴を取り除き、反応混合物を室温にした。反応混合物を後処理し、上記の化合物17と同様に精製して生成物18を得た。ヘキサン／CH₂Cl₂から再結晶して18を白色の針状結晶（１回の採集）として得た(5.0ｇ，37％)。融点74〜75℃ 。 ¹H NMR（CDCl₃）7.40-7.10(m，5)，3.90-3.70(m，4)，2.80-2.65(m，2)，1.90 -1.70(m，4)，1.55(br d，2，J=11.9)，1.46(s，1); ¹³C NMR(CDCl₃)142.14，12 8.47，128.28，125.87，68.86，63.78，45.13，37.58，28.91;MS（CI/CH₄，eE=7 0 eV）m/z 207(M+H)⁺，205，190，189(ベースピーク)，171，161，143，119101 ，91，83，71 元素分析値(C₁₃H₁₈O₂(MW=206.3)として)：計算値 C 75.69％ H 8.80％実測値 C 75.46％ H 8.80％Ｎ−（４−フェネチルテトラヒドロピラン−４−イル）−ホルムアミド(20) 第三アルコール18（3.11ｇ，15.1ミリモル）を一般方法Ｂに従ってNaCNで処理した。反応時間は５日間である。生成物をFC(最初にCH₂Cl₂、次にEtOAc、最後に 10：１のCH₂Cl₂／MeOHで溶離する)により精製して黄色の油状物(20、2.70ｇ，77 ％)を得た。次のNMRスペクトルはアミド回転異性体の約67：33混合物についてのものである。主要な回転異性体についての信号はＡと表示し、少量の回転異性体についての信号はＢと表示した。 ¹H NMR（CDCl₃）8.29(d，0.33，J=10，B)，8.19(s，0.67，A)，7.40-7.10(m， 5)，6.77(d，0.33，J=10，B)，5.71(s，0.67，A)，3.95-3.55(m，4)，2.80-2.55 (m，2)，2.30-1.65(m，6); MS（MW=233.3，CI/CH₄，eE=120 eV）m/z 234［(M+H)⁺ ，ベースピーク］，233，217，199，189，171，161，145，129，119，100，91 ，74 4,5−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ[ｃ]アゼピン−３−スピロ−4′−テトラヒドロピラン(22) 前記実験からのホルムアミド20(3.65ｇ，15.7ミリモル)を一般方法Ｃに従って環化し、FC(10：１のCH₂Cl₂/iPrOH)後にイミン22(0.47ｇ，14％)を黄色の油状物として得た。 ¹H NMR（CDCl₃）8.35(s，1)，7.50-7.45(m，1)，7.40-7.20(m，3)，4.10-3.95 (m，2)，3.85-3.70(m，2)，3.15-3.05(m，2)，2.00-1.95(m，2)，1.85-1,70(m， 4); ¹³C NMR（CDCl₃）157.88，141.77，135.23，132.61，129.89，129.66，126. 21，64.02，58.32，38.71，37.25，30.13; MS（MW=215.3，CI/CH₄，eE=120 eV） m/z 216[(M+H+)，ベースピーク]，199，189，171．143，117，100，83 1,2,4,5−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ[ｃ]アゼピン−３−スピロ−4′−テトラヒドロピラン前記反応からのイミン22(0.430ｇ，2.00ミリモル)を一般方法Ｄに従って還元した。上記の21の還元と同様にして酸／塩基処理した後、生成物を単離した。得られた白色結晶は0.427ｇ(98％)の重さであった。融点76〜78℃。 ¹H NMR（CDCl₃）7.20-7.05(m，4)，3.89(s，2)，3.88-3.75(m，2)，3.70-3.60 (m，2)，2.90-2.80(m，2)，1.80-1.55(m，6)，1.23(br s，1);¹³C NMR（CDCl₃） 142.69，141.94，129.21，127.88，126.85，126.00， 63.35，52.14，46.70，40.44，36.92，29.34; MS（MW=217.3，CI/CH₄，eE=120 e V）m/z 218[(M+H)+，ベースピーク]，216，201，183，157，118，91 4,5−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ[ｃ]アゼピン−３−スピロ−4′−テトラヒドロピランＮ−オキシド(12) 前記反応からのアミン(0.420ｇ，1.94ミリモル)を一般方法Ｅに従って酸化してニトロン、MDL 104,129(0.225ｇ，51％)を淡褐色の固体として得た。融点107 〜109℃。 ¹H NMR（CDCl₃）7.95(s，1)，7.40-7.05(m，4)，4.10-3.90(m，2)，3.70-3.60 (m，2)，3.15-3.00(m，2)，2.70-2.55(m，2)，2.45-2.35(m，2)，1.80-1.60(m， 2); ¹³C NMR（CDCl₃）139.36，138.60，130.98，129.60，128.90，126.76，72.0 5，64.24，34.73，34.59，29.29; MS（CI/CH4，eE=120 eV）m/z 232[(M+H)+，ベースピーク]，214，199，181，158，116，98，83 元素分析値(C₁₄H₁₇NO₂(MW=231.3)として)：計算値 C 72.70％ H 7.41％ N 6.06％実測値 C 72.36％ H 7.38％ N 6.00％実施例５ 5,5−ジメチル−4,5−ジヒドロチエノ［2,3-c］ピリジンＮ−オキシド(13) ２−メチル−１−チオフェン−３−イル-プロパン−２−オール(25) チオフェン−３−酢酸のエチルエステル(15.0ｇ，88.2ミリモル)を一般方法Ａに従ってMeMgBrで処理した。生成物25を無色の液体(16.1ｇ，88％)として得た。それはさらに精製する必要はない。 ¹H NMR（CDCl₃）7.25-7.20(m，1)，7.00-6.95(m，2)，2.77(s，2)， 1.21(s，6); ¹³C NMR（CDCl₃）138.39，130.18，125.39，123.12，70.77，44.42 ，29.37; MS（MW=156.2，EI，eE=70 eV）m/z 156(M+)，141，139，100，98(ベースピーク)，97，85，69，59，43，32 5,5−ジメチル−4,5−ジヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン(26) 前記反応からのアルコール25(15.9ｇ，102ミリモル)を一般方法Ｂに従ってNaC Nで処理し、FC(３：１のヘキサン／EtOAc)後に環化イミンを暗色の液体として直接得た。収量：4.15ｇ(25％)。 ¹H NMR（CDCl₃）8.17(s，1)，7.36(d，1，J=4.8)，6.88(d，1，J=4.8)，2.75( s，2)，1.28(s，6); ¹³C NMR（CDCl₃）153.96，141.02，131.45，125.79，124.3 9，56.24，35.65，28.03; MS（MW=165.3，EI，eE=70 eV）m/z 165(M+，ベースピーク)，150，138，124，123，97，86，77，69，58，45 5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン前記反応からのイミン26(1.00ｇ，6.1ミリモル)を一般方法Ｄに従って還元して相当するアミン(1.00ｇ，100％)を暗色の液体(MW=167.3)として得、それをさらに精製することなく使用した。 ¹H NMR（CDCl₃）7.13(d，1，J=5.1)，6.75(d，1，J=5.1)，4.07(s，2)，2.56( s，2)，2.37(s，1)，1.23(s，6) 5,5−ジメチル−4,5−ジヒドロチエノ［2,3-c］ピリジンＮ−オキシド(13) 前記反応からの粗製アミン(1.00ｇ，5.99ミリモル)を一般方法Ｅに従って酸化し、FC(19：１のCH₂Cl₂/MeOH)後に淡褐色の固体(300mg，28％，融点136〜138℃) を得た。 ¹H NMR（CDCl₃）7.73(s，1)，7.33(d，1，J=4.9)，6.93(d，1，J=4.9)，3.04( s，2)，1.48(s，6); ¹³C NMR(CDCl₃)132.25，128.30，127.52， 127.14，126.64，68.03，38.24，25.25; MS（EI，eE=70 eV）m/z 181(M+,ベースピーク)，166，149，138，134，110，96，91，77，65，51，45 元素分析値(C₉H₁₁NOS(MW=181.3)として)：計算値 C 59.64％ H 6.12％ N 7.73％ S 17.69％実測値 C 59.57％ H 6.10％ N 7.86％ S 17.56％実施例６ 4,5−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ[ｃ]アゼピン−３−スピロシクロヘキサンＮ−オキシド(14) １−フェネチルシクロヘキサン−１−オール上記の化合物18と同様にしてシクロヘキサノン(13.2ｇ，135ミリモル)を臭化フェネチルマグネシウムと反応させ、FC（19：１のシクロヘキサン／EtOAc、次に９：１のシクロヘキサン／EtOAc）後に第三アルコール16.0ｇ，58％)を得た。 MS（CI/CH₄，eE=70 eV）m/z 203(M-H)⁺，187(M+H-H₂O,ベースピーク) Ｎ−(１−フェネチルシクロヘキサ−１−イル)−ホルムアミド前記反応からのアルコール(15.9ｇ，77.8ミリモル)を一般方法Ｂに従ってリッター反応に付した。FC(４：１のシクロヘキサン／EtOAc、次にEtOAc)後、ホルムアミドをオレンジ色のペースト(12.4ｇ，69％)として得た。次の¹H NMRスペクトルはアミド回転異性体の混合物についてのものである。 ¹H NMR（CDCl₃）8.27および8.17(2d，全部で1，J=12.5および2.1)，7.30-7.15 (m，5)，5.81および5.10(br dおよびbr s，全部で1，J=12.5)，2.65-2.55(m，2) ，2.15-2.10(m，2)，1.90-1.85(m，1)，1.80-1.75(m，1)，1.65-1.30(m，8); IR (薄膜)3295，2932，2859，1667，1537，1497，1454，1391，700; MS（MW=231.3 ，EI，eE=70 eV）m/z 231(M⁺)，188，126，104 (ベースピーク)，91，81 4,5−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ[ｃ]アゼピン−３−スピロシクロヘキサン気体の発生がおさまるまで(約２時間)ニートの中間体を125℃に加熱することによりオキサレート部分を分解することを除けば、一般方法Ｃに従って前記実験からのホルムアミド(13.0ｇ，56.2ミリモル)を環化した。イミン(8.95ｇ，75％) をオレンジ色の液体として得た。 ¹H NMR（CDCl₃）8.28(s，1)，7.50-7.40(m，1)，7.30-7.20(m，3)，3.05-3.00 (m，2)，1.95-1.90(m，2)，1.80-1.70(m，4)，1.55-1.40(m，6); ¹³C NMR（CDCl₃ ）157.06，142.12，135.05，132.78，129.60，129.57，126.01，61.03，38.07 ，34.69，30.57，26.06，22.15; MS（MW=213.3，CI/CH₄，eE=70 eV）m/z 214[(M +H)⁺，ベースピーク]，197，141，1291,2,4,5−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ[ｃ ]アゼピン−３−スピロシクロヘキサン一般方法Ｄに従って前記反応からのイミン(8.9ｇ,４ミリモル)を還元してアミン(7.6ｇ,84％)を淡黄色の液体として得、それは精製しなかった。 ¹H NMR（CDCl₃）7.15-7.05(m，4)，3.89(s，2)，2.90-2.85(m，2)，1.70-1.35 (m，12); ¹³C NMR（CDCl₃）142.66，142.22，129.17，127.89，126.58，125.78 ，54.02，46.73，39.22，36.48，29.75，26.44，21.60;MS（MW=215.3，CI/CH4， eE=70 eV）m/z 216［(M+H)⁺，ベースピーク]，117 4,5−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ[ｃ]アゼピン−３−スピロシクロヘキサンＮ−オキシド(14) 前記反応からのアミン(1.36ｇ，6.32ミリモル)を一般方法Ｅに従って酸化し、 FC(EtOAc)後にニトロン(1.0ｇ，69％)をクリーム色の結晶として得た。融点123 〜126℃。 ¹H NMR（CDCl₃）7.94(s，1)，7.25-7.10(m，4)，3.05-3.00(m，2)，2.55-2.45 (m，2)，2.30-2.25(m，2)，1.80-1.60(m，5)，1.50-1.35(m，3); ¹³C NMR（CDCl₃ ）140.29，139.42，131.53，129.37，128.63，128.18，126.57，75.68，34.13 ，31.55，29.21，24.89，22.36; MS（EI，eE=70 eV）m/z 229(M⁺)，212(ベースピーク)，170，141，130，117，104，77 元素分析値(C₁₅H₁₉NO(MW=229.3)として)：計算値 C 78.57％ H 8.35％ N 6.11％実測値 C 78.64％ H 8.32％ N 6.47％実施例７ 3,3,5,7−テトラメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−６−オールＮ−オキシド(15) メチル(３−ヒドロキシフェニル)アセテート(28) フェノール−３−酢酸(13.3ｇ，87.3ミリモル)をMeOH(75ml)に溶解し、10滴の濃H₂SO₄を加えた。混合物を室温で一晩iわたって攪拌し、次に希NaHCO₃溶液に注意して加え、EtOAc(２回)で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(Mg SO₄)し、ろ過し、蒸発させて28を薄黄色の油状物(14.5ｇ,100％，MW=166.2)として得、それはそのままで処理を続けるのに十分に純粋であった。 ¹H NMR（CDCl₃）7.17(t，1，J=7.7)，6.85-6,70(m，3)，3.70(s，3)，3.58(s ，2); ¹³C NMR（CDCl₃）172.55，155.92，135.24，129.77，121.45，116.20，11 4.30，52.26，41.03 ３−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)フェノール(29) 前記反応からのエステル28(14.5ｇ，87.3ミリモル)を一般方法Ａに従ってMeMg Br(Et₂O中の３Ｍ，150ml，450ミリモル)で処理した。反応混合物の固化を阻止するために機械的に激しく攪拌することが必要であった。基質 (THF中)をシリンジで15分間にわたって加えた(激しい気体の発生)。得られた粗生成物を温CH₂Cl₂に溶解し、ヘキサンで希釈して29を白色の結晶性固体として得た。融点91〜94℃(12.3ｇ，85％)。 ¹H NMR（CDCl₃）7.14(t，1，J=7.7)，6.80-6.68(m，3)，2.70(s，2)，1.23(s ，6); ¹³C NMR（CDCl₃）155.92，138.97，129.41，122.61，117.31，113.78，71 .54，49.36，28.98; MS（EI，eE=70 eV）m/z 166(M⁺)，152，151，133，115，10 8(ベースピーク)，107，90，79，77，63，59，51，43 元素分析値(C₁₀H₁₄O₂(MW=166.2)として)：計算値 C 72.26％ H 8.49％実測値 C 72.04％ H 8.38％４−ブロモ−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フェノール(30) アルコール29(12.3ｇ，74.2ミリモル)を乾燥DMF中に溶解し、N₂下で０℃に冷却した。Ｎ−ブロモスクシンイミド固体(NBS，14.77ｇ，83.0ミリモル)を1.5時間にわたって少しづつ加えた(添加の間に黄色が消えた)。添加終了後、攪拌を０ ℃で30分間続けた。次に、混合物を水に注ぎ、EtOAc(３回)で抽出した。有機相を水(１回)およびブライン(１回)で洗浄し、乾燥(MgSO₄)し、ろ過し、蒸発させた。残留物をEtOAc／CH₂Cl₂に溶解し、ヘキサンで希釈して30(12.7ｇ，70％)を白色の結晶として得た。融点139〜141℃。母液を濃縮することにより、さらに２回採集して結晶(1.2および1.0ｇ)を得、合計は14.9ｇ(82％)になった。 ¹H NMR（アセトン-d6，2.05 ppm）8.43(s，1)，7.34(d，1，J=8.7)，7.01(d， 1，J=2.7)，6.64(dd，1，J=8.7，2.8)，2.89(s，2)，1.21(s，6); ¹³C NMR(アセトン-d6，20.83 ppm)147.90，130.98，124.56，111.34，107.05，106.19，62.35 ，39.59，20.76; MS（EI，eE=70 eV）m/z 246/244 (M⁺)，231/229，201，188/186，163，150，131，108，107，91，77，63，59(ベースピーク)，51，43 元素分析値(C₁₀H₁₃BrO₂(MW=245.1)として)：計算値 C 49.00％ H 5.35％実測値 C 49.03％ H 5.20％４−ブロモ−３−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−2,6−(ビスピロリジン−１−イルメチル)フェノール(32) 前記工程からのブロモフェノール30(5.7ｇ，23.3ミリモル)およびピロリジン( 4.8ml，58.2ミリモル)をN₂下、還流冷却器を備えたフラスコ中に入れた。水性ホルムアルデヒド(4.7ml，58.2ミリモル)を混合物に加えると、激しい発熱反応が起こった。黄色の混合物を約85℃で６時間加熱攪拌し、３時間後、さらに２当量のピロリジンおよびホルムアルデヒドを加えた。反応混合物を冷却し、水に注ぎ、EtOAc（３回）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、ろ過し、蒸発させた。残留物をCH₂Cl₂に取り、ヘキサンで希釈して32を白色の結晶として得た。融点111〜113℃。母液を濃縮することにより、さらに２回結晶を採集した。その結果、32の全収量は8.0ｇ(83％)であった。 ¹H NMR（CDCl₃）8.50(br s，1)，7.19(s，1)，3.75(v br s，8)，3.16(v br s ，2)，2.62(v br s，8)，1.84(br s，4)，1.78(br s，4)，1.38(v br s，6); ¹³ C NMR（CDCl₃）156.28，139.24，131.02，125.82，121.77，115.82，68.68，58. 08，53.30，52.33，49.13，46.78，34-28(v br，gemジメチル)，23.69，23.23; MS（CI/CH₄，eE=70 eV）m/z 413/411(M+H)⁺，397/395，395/393，370/368，342/ 340(ベースピーク)，324/322，290，283，262，211，183，145，100 元素分析値(C₂₀H₃₁BrN₂O₂(MW=411.4)として)：計算値 C 58.39％ H 7.60％ N 6.81％実測値 C 58.44％ H 7.70％ N 6.75％３−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−2,6−ビス[(４−メトキシベンジルスルファニル)メチル]フェノール(37) ビス(ピロリジン)化合物32(5.00ｇ，12.17ミリモル)および４−メトキシベンジルメルカプタン(11.24ｇ，73.0ミリモル)をN₂下、還流冷却器を備えたフラスコ中で混合した。混合物を180℃(加熱マントル中の砂浴)で３時間加熱攪拌し、冷却し、CH₂Cl₂で希釈し、そしてシリカゲルパッドに付した。非極性の不純物を CH₂Cl₂で溶離し、次に粗生成物を10：１のCH₂Cl₂／iPrOHで溶離した。さらに、物質をFC(４：１のCH₂Cl₂／CH₃CN)により精製して37を淡黄色の油状物(4.60ｇ， 76％)として得た。 ¹H NMR（CDCl₃）7.26(d，2，J=8.5)，7.18(d，2，J=8.6)，7.00-6.80(m，6)， 6.71(d，1，J=7.8)，3.85(s，2)，3.80(s，3)，3.79(s，3)，3.72(s，2)，3.66( s，2)，3.59(s，2)，2.68(s，2)，1.53(s，1)，1.15(s，6); ¹³C NMR（CDCl₃）1 58.69，154.13，137.28，130.00，129.51，128.90，124.54，123.80，121.70，1 14.21，113.92，113.88，71.02，55.24，55.21，45.31，36.21，34.93，31.78， 29.54，27.69; MS（MW=498.7，CI/CH₄，eE=70 eV）m/z 499(M+H)⁺，481，427，3 89，346，327，287，237，207，175，155，122，121(ベースピーク)，109，91 ３−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−2,6−ジメチルフェノール(33) ラネーニッケル(RaNi，約20ｇ)を水で５回、無水EtOHで２回洗浄した。次に、 EtOH中のこの触媒のスラリーをEtOH(30ml)中におけるビス(スルフィド)37(3.01 ｇ，6.04ミリモル)の溶液に加えた。得られた混合物をN₂下で２時間激しく加熱還流し、冷却した。上澄みをデカントし、触媒をMeOH およびEtOAc(２回)で連続洗浄した。デカントした有機相を合一し、蒸発させた。残留物をFC(10：１のCH₂Cl₂／iPrOH)により精製して33を淡黄色の油状物(0.98 ｇ，84％)として得た。 ¹H NMR(CDCl₃)6.94(d，1，J=7.7)，6.72(d，1，J=7.7)，2.81(s，2)，2.24(s ，6)，1.24(s，6); ¹³C NMR(CDCl₃)152.44，135.06，127.42，123.42，122.91， 120.95，71.59，45.68，29.41，15.87，12.76; MS（MW=194.3，CI/CH4，eE=70 e V）m/z 195(M+H)⁺，177(ベースピーク)，175，149，136，91，79． 3,3,5,7−テトラメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−６−オール(38) 第三アルコール33(12.5ｇ，64.4ミリモル)を一般方法Ｂに従ってリッター反応に付した。基質を2.5時間にわたって酸／シアン化物混合物に(室温で)加え、得られた赤色の反応混合物を室温で一晩にわたって攪拌した。生成物の水溶性が高いため、後処理の間、水相をNaClで飽和させ、EtOAcで６回抽出して物質の許容しうる回収率を達成した。有機相を乾燥(Na₂SO₄)し、ろ過し、濃縮した。残留物を10：１のCH₂Cl₂／MeOHでシリカゲルを通してろ過し、適当なフラクションを合一し、ヘキサンで希釈して38を黄色の結晶として得た。融点220〜234℃(分解)。低いR_fの生成物もまた単離した。この生成物は同じタイプのTLC展開(青色蛍光) および非常に似た¹H NMRスペクトルを示し、対称の二量体であると考えられる。溶液中で放置して、この生成物をゆっくりと38に変換し、沈澱させた。黄色の結晶を３回採集し、全収量は6.8ｇ(52％)であった。 ¹H NMR（CD₃OD，3.30ppm）7.76(s，1)，7.10(s，1)，4.93(s，1)，2.82(s，2) ，2.10(s，3)，2.07(s，3)，1.33(s，6); ¹³C NMR（CD₃OD，49.05ppm）158.21， 136.17，134.91，127.55，126.90，54.34，38.15，27.25，17.02，11.39; MS（M W=203.3，CI/CH₄，eE=70 eV）m/z 204[(M+H)⁺，ベースピーク)]，188，177，122 3,3,5,7−テトラメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−６−オールイミン38(1.00ｇ，4.93ミリモル)を室温で２時間、EtOH(20ml)中のRaNi(スパチュラ一杯、水で３回、EtOHで３回洗浄した)上で水素化(50psiのH₂)した。ろ過助剤を通して反応混合物をろ過し、溶媒を蒸発させてアミンを薄黄色の固体(MW= 205.3)として得、それをさらに精製することなく使用した。収量：0.90ｇ(89％) 。 ¹H NMR（CDCl₃）6.68(s，1)，3.95(s，2)，3.62(br s，2)，2.45(s，2)，2.21 (s，3)，2.08(s，3)，1.20(s，6); ¹³C NMR（CDCl₃）150.43，131.39，125.87， 125.12，122.19，121.16，48.85，43.93，38.98，27.89，16.01，10.97 3,3,5,7−テトラメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−６−オールN-オキシド(1 5) 前記反応からのアミン(0.90ｇ，4.39ミリモル)を一般方法Ｅに従って酸化した。ニトロンを薄黄色の結晶(0.66ｇ，69％)として得た。融点225〜240℃。 ¹H NMR（CDCl₃）7.60(s，1)，6.80(s，1)，2.97(s，2)，2.23(s，3)，2.17(s ，3)，1.44(s，6); ¹³C NMR（DMSO-d₆，39.43 ppm）154.11，130.78，127.31，1 24.66，122.66，122.44，120.40，64.87，38.14，24.35，16.50，11.60; MS（EI ，eE=70 eV）m/z 219(M⁺，ベースピーク)，202，187，172，160，115，91，77， 43 元素分析値(C₁₃H₁₇NO₂(MW=219.3)として)：計算値 C 71.21％ H 7.81％ N 6.39％実測値 C 71.25％ H 7.70％ N 6.35％実施例８ 3,3,6,8−テトラメチル−4,5−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ[ｃ]アゼピン−７−オールＮ−オキシド(16) メチル−3′−ヒドロキシシンナメート(41) MeOH(200ml)中における3′−ヒドロキシ桂皮酸40(24.5ｇ，149ミリモル)の溶液に、濃H₂SO₄(２ml)を加えた。得られた溶液を室温で一晩にわたって攪拌し、飽和NaHCO₃水溶液に注ぎ、EtOAc(２回)で抽出した。有機相を乾燥(MgSO₄)し、ろ過し、濃縮して褐色の粉末(22.8ｇ，86％)を得た。試料をシクロヘキサン／EtOA cから結晶させて41をクリーム色の結晶性粉末として得た。融点84〜87℃。 ¹H NMR（CDCl₃）7.65(d，1，J=16.0)，7.30-7.25(m，1)，7.10-7.05(m，1)，7 .03(m，1)，6.90(ddd，1，J=8.1，2.5，0.9)，6.41(d，1，J=16.0)，5.90(s，1) ，3.82(s，3); ¹³C NMR（CDCl₃）167.90，156.20，145.01，135.77，130.12，12 0.73，117.90，117.64，114.58．51.92; MS（CI/CH₄,eE=70 eV）m/z 179[(M+H)⁺ ，ベースピーク)]，147 元素分析値(C₁₀H₁₀O₃(MW=178.2)として)：計算値 C 67.14％ H 5.66％実測値 C 67.40％ H 5.68％３−(３−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチルエステル(42) エステル41(22.8ｇ，128ミリモル)をMeOH(250ml)に溶解し、５％Pd／C(2.0ｇ) と一緒にParrボトルに入れた。混合物をParr装置において50psiのH₂、室温で90 分間水素化した。反応混合物をろ過し、蒸発させて42を暗い灰色の液体(19.5ｇ，84％)として得た。 ¹H NMR（CDCl₃）7.15(t，1，J=7.5)，6.80(d，1，J=7.5)，6.70(m，3)，3.70( s，3)，2.90(t，2，J=7.4)，2.65(t，2，J=7.4) ３−(３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)フェノールエステル42(19.4ｇ，108ミリモル)を一般方法Ａに従ってMeMgBrで処理した。粗生成物(MW=259.2)をシクロヘキサン／CH₂Cl₂(１：１)から結晶させることにより精製して19.0ｇ(98％)の白色粉末を得た。 ¹H NMR（CDCl₃）7.15(t，1，J=7.3)，6.80(d，1，J=7.3)，6.65(m，2)，4.90( s，1)，2.65(m，2)，1.80(m，2)，1.30(s，6) ４−ブロモ−３−(３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)フェノール前記反応からのフェノール(19.0ｇ，105ミリモル)をフェノール29を臭素化するために使用した方法と同様にして臭素化した。粗生成物をシクロヘキサン／Et OAcから結晶させることにより精製して20.0ｇ(73％)の白色結晶を得た。 ¹H NMR（DMSO-d₆，2.50 ppm）9.54(s，1)，7.29(d，1，J=8.6)，6.69(d，1，J =2.9)，6.53(dd，1，J=8.6，2.9)，4.27(s，1)，2.65-2.55(m，2)，1.60-1.50(m ，2)，1.14(s，6); ¹³C NMR（DMSO-d₆，39.43 ppm）156.98，142.73，132.90，1 17.08，114.98，111.99，68.61，43.94，30.88，29.13; MS（MW=259.2，EI，eE= 70 eV）m/z 260/258(M⁺)，243，241(ベースピーク)，187，185 ４−ブロモ−３−(３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−2,6−(ビスピロリジン −１−イルメチル)フェノール前記工程からのブロモフェノール(20.0ｇ，77.2ミリモル)を上記の化合物30と同様にしてアミノメチル化した。粗生成物であるオレンジ色の油状物(33.0ｇ，1 03％)をさらに精製することなく使用した。 ¹H NMR（CDCl₃）7.17(s，1)，3.83(s，2)，3.70(s，2)，2.95-2.90(m，2)，2. 60-2.55(m，8)，1.85-1.70(m，10)，1.23(s，6); ¹³C NMR（CDCl₃）156.43，141 .31，131.17，123.65，122.68，113.40，69.91，56.96， 53.46．53.26，51.54，42.53，29.38，27.34，23.55，23.27; MS（MW=425.4，CI /CH₄，eE=70 eV）m/z 427/425[(M+H)⁺，ベースピーク]，426/424(M⁺)，409，407 ，356，354，338，336，326，324，84 ３−(３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−2,6−ビス[(４−メトキシベンジルスルファニル)メチル]フェノール前記反応からのビス(ピロリジン)化合物(6.32ｇ，14.8ミリモル)を上記の化合物32と同様にして４−メトキシベンジルメルカプタンで処理した。(ビス)スルフィドをFC(CH₂Cl₂、次に９：１のCH₂Cl₂/CH₃CN)後にオレンジ色の油状物(3.9ｇ， 41％)として得た。 ¹H NMR（CDCl₃）7.25-7.15(m，4)，6.88(d，1，J=7.8)，6.85-6.80(m，4)，6. 68(d，1，J=7.8)，3.79(明白なs，8)，3.75(s,2)，3.65(s,2)，3.57(s，2)，2.6 5-2.55(m，2)，1.70-1.65(m，2)，1.33(brs，1)，1.22(s，6); ¹³C NMR（CDCl₃ ）158.65，153.93，142.17，130.18，130.00，129.91，129.53，129.39，122.94 ，121.19，120.77,113.93，113.89，70.76，55.24，45.39，36.36，34.80，31.8 8，29.10，27.67，27.18; MS（MW=512.7，CI/CH₄，eE=70 eV）m/z 513(M+H)⁺，4 95，360，359，341，121（ベースピーク）３−(３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−2,6−ジメチルフェノール前記反応からの(ビス)スルフィド(17.1ｇ，33.4ミリモル)を上記の化合物33と同様にして脱硫した。生成物をFC(CH₂Cl₂、次に９：１のCH₂Cl₂/CH₃CN)後に薄オレンジ色のペースト(5.0ｇ，72％)として得た。 ¹H NMR（CDCl₃）6.91(d，1，J=7.5)，6.69(d，1，J=7.5)，4.63(s，1)，2.70- 2.65(m，2)，2.22(s，3)，2.21(s，3)，1.70-1.65(m，1)，1.58(s，1)，1.31(s ，6); ¹³C NMR（CDCl₃）152.11，139.77，127.66，121.18，120.83，120.23，70 .90，44.78，29.18，28.39，15.76，11.20; MS（MW= 207.3，EI，eE=70 eV）m/z 208（M⁺）191，177，163，149，135(ベースピーク) 3,3,6,8−テトラメチル−4,5−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ[ｃ]アゼピン−７−オール前記反応からの生成物(4.9ｇ，24ミリモル)を上記の化合物38と同様にしてNaC Nで処理した。得られた粗製環化イミンをFC(19：１のCH₂Cl₂/MeOH、次に９：１のCH₂Cl₂/MeOH)により精製して暗いオレンジ色の半固体(370mg,８％)を得た。 ¹H NMR（CDCl₃）7.50(s，1)，7.00(s，1)，3.34(brs，1)，3.00-2.95(m，2)， 2.18(s，3)，2.13(s，3)，2.00-1.95(m，2)，1.41(s，6); ¹³C NMR（CDCl₃）173 .41，156.30，143.13，141.14，127.66，125.74，112.00，57.81，36.79，28.50 ，28.41，16.73，12.38; MS（MW=217.3，EI，eE=70 eV）m/z 217(M⁺)，161（ベースピーク） 3,3,6,8−テトラメチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ[ｃ]アゼピン− ７−オール前記反応からのイミン(356mg，1.64ミリモル)を一般方法Ｄに従ってNaBH₄で還元した。アミン(MW=219.3，256mg，71％)を精製することなく次の工程で使用した。 ¹H NMR（CDCl₃）6.74(s，1)，3.84(s，2)，2.85-2.80(m，2)，2.21(s，3)，2. 18(s，3)，1.65-1.60(m，2)，1.21(s，6); ¹³C NMR（CDCl₃）151.02，139.57，1 34.02，128.02，121.43，119.49，100.68，53.68，47.56，39.80，25.01，15.69 ，11.91 3,3,6,8−テトラメチル−4,5−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ[ｃ]アゼピン−７−オール，Ｎ−オキシド(16) 前記反応からのアミン(250mg，1.14ミリモル)を一般方法Ｅに従って酸化した。ニトロン16を淡褐色の粉末(104mg，39％)として得た。 ¹H NMR（CDCl₃）7.79(s，1)，6.82(s，1)，6.03(br s，1)，2.95-2.90(m，2) ，2.23(s，3)，2.22(s，3)，2.15-2.10(m，2)，1.58(s，6); ¹³C NMR（CDCl₃）1 53.66，140.65，138.65，132.69，122.37，121.46，120.66，70.76，37.56，27. 47，26.43，15.81，11.89; MS（MW=233.3，CI/CH₄，eE=70 eV）m/z 234［(M+H)⁺ ，ベースピーク］，233，218，201，176 実施例９ 6,6−ジメチル−6,7−ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジンＮ−オキシド(48) ３−チオフェン−２−イル−2,2−ジメチルプロピオン酸エチルエステル(44) イソ酪酸エチル(10.9ml，81.7ミリモル)を一般方法Ｆに従って２−（クロロメチル）チオフェンでアルキル化して生成物44を黄色の液体(16.4ｇ，95％)として得た。 ¹H NMR（CDCl₃）7.15-7.10(m，1)，6.95-6.90(m，1)，6.77(d，1，J=3.6)，4. 15(t，2，J=7.0)，3.07(s，2)，1.26(t，3，J=7.0)，1.21(s，6); ¹³C NMR（CDC l₃）176.96，139.80，126.74，126.42，123.94，60.59，43.65，40.30，25.07， 14.22; MS（MW=212.3，CI/CH₄，eE=70 eV）m/z213[(M+H)⁺，ベースピーク]，193 ，179，167，140，139，125，98，97 ３−チオフェン−２−イル−2,2−ジメチルプロピオン酸(45) エステル44(16.4ｇ，77.2ミリモル)を一般方法Ｇに従って加水分解して45を乳白色の液体(11.0ｇ，77％)として得た。 ¹H NMR（CDCl₃）7.15(d，1，J=5.1)，6.95-6.90(m，1)，6.83(d，1，J=3.4)， 3.10(s，2)，1.26(s，6); ¹³C NMR（CDCl₃）183.98，139.37，127.05，126.66， 124.19，43.55，39.86，24.69; MS（MW=184.3，EI，eE= 70 eV）m/z 184(M⁺)，139，123，97(ベースピーク)，77，69，53，45２−(２− イソシアナト−２−メチルプロピル)−チオフェン(46) 前記反応からのカルボン酸(11.0ｇ，60.0ミリモル)を一般方法Ｈに従ってクルチウス転位に付してイソシアネート46を淡黄色の液体(9.94ｇ，92％)として得た。 ¹H NMR（CDCl₃）7.22(d，1，J=5.1)，6.99，6.89(d，1，J=3.5)，3.00(s，2) ，1.38(s，6); ¹³C NMR（CDCl₃）138.20，127.58，126.74，124.80，58.12，43. 77，29.92; IR（CHCl3）2982，2259，1265，1167，704; MS（MW=181.3，EI，eE= 70 eV）m/z 181(M⁺)，149，138，127，123，99，97(ベースピーク)，84，77，71 ，58，45 6,6−ジメチル−6,7−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ[3,2-c]ピリジン−４−オン(47) 乾燥DCE(60ml)および無水H₃PO₄(35ml，85％ H₃PO₄およびP₂O₅から製造した)の混合物に、DCE(20ml)中におけるイソシアネート46(5.12ｇ，28.3ミリモル)の溶液を加えた。得られた混合物を室温で２時間、次に還流しながら４時間激しく攪拌した。反応混合物を冷却し、２層に分離した。上部の有機層をデカントし、Et OAcおよびNa₂CO₃溶液で希釈し、EtOAc(２回)で抽出した。有機抽出物をブライン (２回)で洗浄し、乾燥(MgSO₄)し、ろ過し、蒸発させた。残留物をFC(６：４のCH₂ Cl₂/CH₃CN)により精製して黄色の固体を得た。融点153〜154℃。収量：2.10ｇ( 41％)。 ¹H NMR（CDCl₃）7.43(d，1，J=5.2)，7.10(d，1，J=5.2)，6.82(s，1)，2.99( s，2)，1.38(s，6); ¹³C NMR（CDCl₃）162.64，144.99，130.86，125.70，122.9 6，54.00，37.31，29.05; MS（EI，eE=70 eV）m/z 181(M⁺)，166，151，148，12 5，124(ベースピーク)，96，83，70，45 元素分析値(C₉H₁₁NOS(MW=181.3)として)：計算値 C 59.64％ H 6.12％ N 7.73％実測値 C 59.76％ H 6.17％ N 7.87％ 6,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジンラクタム47(2.76ｇ，15.2ミリモル)を一般方法Ｉに従って還元して暗色の液体 (MW=167.3，1.82ｇ，71％)を得た。 ¹H NMR（CDCl₃）7.07(d，1，J=5.1)，6.75(d，1，J=5.1)，3.93(s，2)，2.66( s，2)，1.64(br s，1)，1.21(s，6) 6,6−ジメチル−6,7−ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジンＮ−オキシド(48) 前記反応からのアミン(1.82ｇ，10.9ミリモル)を一般方法Ｅに従って酸化し、４：１のヘキサン／CH₂Cl₂から再結晶した後、ニトロン48を黄色の固体(660mg， 33％，融点130〜131℃)として得た。 ¹H NMR（CDCl₃）7.72(s，1)，7.17(d，1，J=5.1)，6.89(d，1，J=5.1)，3.15( s，2)，1.50(s，6); ¹³C NMR（CDCl₃）131.24，130.31，128.63，124.73，123.5 4，67.87，37.41，24.99; MS（EI，eE=70 eV）m/z 181(M+，ベースピーク)，166 ，149，138，134，110，96，91，77，65，51，45 元素分析値(C₉H₁₁NOS(MW=181.3)として)：計算値 C 59.64％ H 6.12％ N 7.73％実測値 C 59.45％ H 6.22％ N 7.67％実施例 10 5,5−ジメチル−4,5−ジヒドロフロ[2,3-c]ピリジンＮ−オキシド(53) ３−フラン−３−イル−2,2−ジメチルプロピオン酸エチルエステルイソ酪酸エチル(10.7ml，80.1ミリモル)を一般方法Ｆに従って３−(クロロメチル)フランでアルキル化し、FC(CH₂Cl₂)後に生成物を黄色の液体(12.91ｇ，82 ％)として得た。 ¹H NMR（CDCl₃）7.32(s，1)，7.20(s，1)，6.20(s，1)，4.12(t，2，J=7.4)， 2.66(s，2)，1.25(t，3，J=7.4)，1.18(s，6); ¹³C NMR（CDCl₃）177.56，142.3 6，140.54，120.78，112.76，60.39，42.85，35.43，24.96，14.13;（MW=196.3 ，CI/CH4，eE=70 eV）m/z 197(M+H)⁺，195，161，151，123(ベースピーク)，109 ，81 ３−フラン−３−イル−2,2−ジメチルプロピオン酸前記反応からのエステル(12.9ｇ，65.8ミリモル)を一般方法Ｇに従って加水分解し、FC(CH₂Cl₂)後に黄色の液体(10.24ｇ，93％)を得た。 ¹H NMR（CDCl₃）7.34(s，1)，7.24(s，1)，6.25(s，1)，2.69(s，2)，1.22(s ，6); ¹³C NMR（CDCl₃）184.25，142.38，140.60，120.34，112.14，42.99，35. 27，24.81; MS（MW=168.2，EI，eE=70 eV）m/z 168(M⁺)，123，81(ベースピーク )，53 ３−(２−イソシアナト−２−メチルプロピル)−フラン前記反応からのカルボン酸(10.2ｇ，60.7ミリモル)を一般方法Ｈに従ってクルチウス転位に付してイソシアネート(8.56ｇ，85％)を黄色の液体として得た。 ¹H NMR（CDCl₃）7.39(s，1)，7.31(s，1)，6.34(s，1)，2.63(s，2)，1.34(s ，6); ¹³C NMR（CDCl₃）142.66，140.96，128.32，119.64，58.00，39.35，29.9 9; IR（膜）2962，2930，2257，2172，2135，1717，1489，1208，1186，1163，9 63; MS（MW=165.2，EI，eE=70 eV）m/z 168(M⁺)，123，81(ベースピーク)，53 5,5−ジメチル−5,6−ジヒドロ−４Ｈ−フロ[2,3-c]ピリジン−７−オン(51) N₂下、室温で乾燥DCE(60ml)中におけるBF3・Et₂O(２ml，160ミリモル)の溶液に、DCE(20ml)中におけるイソシアネート(6.60ｇ，40.0ミリモル)の溶液を20分間にわたって滴加した。室温で攪拌を５時間続けた。氷冷NaHCO₃溶液を加えて反応混合物を急冷した。混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO₃溶液で洗浄し乾燥(MgSO₄)しろ過し濃縮した。残留物をEtOAcから結晶させて51(2.19ｇ,33％) を淡黄色の固体として得た。融点133〜134℃。 ¹H NMR（CDCl₃）7.53(d，1，J=1.8)，6.37(d，1，J=1.8)，5.50(br s，1)，2. 77(s，2)，1.38(s，6); ¹³C NMR（CDCl₃）159.15，146.02，128.42，111.71，11 0.72，54.83，35.07，29.35; MS（EI，eE=70 eV）m/z 165(M⁺)，150(ベースピーク)，132，122，108，94，80，52，42 元素分析値(C₉H₁₁NO₂(MW=165.2)として)：計算値 C 65.44％ H 6.71％ N 8.48％実測値 C 65.33％ H 6.81％ N 8.42％ 5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロフロ[2,3-c]ピリジン前記反応からのラクタム(5.60ｇ，3.39ミリモル)を一般方法Ｉに従って還元して暗色の液体(MW=151.3，2.46ｇ，48％)を得た。それを特性決定しないで、次の工程に直接使用した。 5,5−ジメチル−4,5−ジヒドロフロ[2,3-c]ピリジンＮ−オキシド(53) 前記反応からのアミン(2.42ｇ，16.0ミリモル)を一般方法Ｅに従って酸化した。FC(３：２のCH₂Cl₂/CH₃CN)後、ニトロン53を黄色の固体(1.35ｇ，51％，融点8 9〜90℃)として得た。 ¹H NMR（CDCl₃）7.68(s，1)，7.42(s，1)，6.40(s，1)，2.89(s，2)，1.48(s ，6); ¹³C NMR（CDCl₃）145.01，143.97，124.05，115.30，110.91，69.52，34. 67，29.68，25.45; MS（EI，eE=70 eV）m/z 165(M⁺，ベースピーク)，150，148 ，133，122，105，95，91，79，77，66，65，53，51，41 元素分析値(C₉H₁₁NO₂(MW=165.2)として)：計算値 C 65.44％ H 6.71％ N 8.48％実測値 C 65.43％ H 6.70％ N 8.51％実施例 11 ６−メトキシ−1,1−ジメチル−１Ｈ−イソインドールＮ−オキシド(58) ２−(３−メトキシフェニル)−２−メチルプロピオニトリル(54) THF(500ml)中におけるNaH(17.69ｇ，鉱油中の60％分散液，440ミリモル)の氷冷スラリーに、THF(25ml)中における３−メトキシフェニルアセトニトリル(25.0 ｇ，170ミリモル)の溶液を30分間にわたって加えた。混合物を30分間攪拌し、次にTHF(25ml)中におけるCH₃I(55.5ｇ，390ミリモル)の溶液を30分間にわたって加えた。反応混合物を室温にし、GC分析が反応の完了を示すまで(25分)攪拌を続けた。反応混合物を氷水／EtOAcに注ぎ、層を分離し、水相をEtOAcで再び抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO₄)し、ろ過し、蒸発させて生成物54(MW =175.2)を暗色の液体(31.0ｇ(104％))として得、それを精製することなく使用した。 ¹H NMR（CDCl₃）7.31(t，1，J=8.1)，7.05-7.00(m，2)，6.90-6.85(m，1)，3. 83(s，3)，1.72(s，6) ２−(３−メトキシフェニル)−２−メチルプロピオン酸(55) 粗製ニトリル54(23.12ｇ，132.1ミリモル)を一般方法Ｇに従って加水分解してカルボン酸55を淡黄色の固体として得た。融点46〜47℃，20.76ｇ(81％)。 ¹H NMR（CDCl₃）7.24(t，1，J=8.0)，7.00-6.95(m，2)，6.85-6.80(m，1)，3. 81(s，3)，1.58(s，6); ¹³C NMR（CDCl₃）182.90，159.57，145.44，129.40，11 8.27，112.41，111.68，55.19; 46.24，26.14; MS（MW=194.2，CI/CH₄，eE=70 e V）m/z 195(M⁺H)⁺，194，177，150，149(ベースピーク)， 137，121，109 １−(１−イソシアナト−１−メチルエチル)−３−メトキシベンゼン(56) カルボン酸55(23.12ｇ，132.1ミリモル)を一般方法Ｈに従ってクルチウス転位に付してイソシアネート56(MW=191.2)を黄色の液体として得た。粗生成物(16.84 ｇ，96％)を精製することなく次の工程に使用した。 ¹H NMR(CDCl₃)7.26(t，1，J=8.2)，7.00(m，2)，6.85-6.80(m，1)，3.80(s，3 )，1.69(s，6);¹³C NMR（CDCl₃）159.64，147.56，129.52，116.70，112.02，11 1.06，60.71，55.26，32.97 ５−メトキシ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロイソインドール−１−オン(57)および７−メトキシ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロイソインドール−１−オン(6 1) 乾燥DCE(800ml)中におけるFeCl₃(35.69ｇ，220ミリモル)の氷冷スラリーに、同一溶媒(100ml)中におけるイソシアネート56(19.12ｇ，100.0ミリモル)の溶液を45分間にわたって加えた。添加終了後、アリコートのGC分析は反応が完了したことを示した。水(600ml)を加え、得られた混合物を激しく攪拌した。層を分離し、有機相を１リットルの１Ｍ酒石酸溶液で２回、ブラインで１回洗浄した。溶液を乾燥(MgSO₄)し、ろ過し、蒸発させて暗色の液体を得た。これをFC(１：４のヘキサン／EtOAc、次にEtOAc)により精製して５−メトキシイソインドロン57を淡黄色の固体(融点146〜147℃，7.38ｇ(39％))として、さらに位置異性体の７− メトキシイソインドロン61を黄色の固体(融点155〜158℃，2.85ｇ(15％))として得た。 57について: ¹H NMR(CDCl₃)7.74(d，1，J=8.5)，7.00-6.95(m，1)，6.85(d，1 ，J＝2.2)，3.89（s，3)，1.54(s，6); ¹³C NMR（CDCl₃）169.57，163.19，155. 44，125.31，123.14，114.18，105.92，58.64， 55.61，27.81; MS（MW=191.2，EI，eE=70 eV）m/z 191(M⁺)，176(ベースピーク) ，161，133，118，88，77，63，42 61について: ¹H NMR（CDCl₃）7.51(t，1，J=8.0)，6.95(d，1，J=8.0)，6.88( d，1，J=8.0)，6.28(br s，1)，3.98(s，3)，1.51(s，6); ¹³C NMR（CDCl₃）168 .58，157.58，156.10，133.84，131.35，112.90，109.90，57.94，55.86，27.90 ; MS（MW=191.2，EI，eE=70 eV）m/z 191(M⁺)，176(ベースピーク)，162，158， 133，118，103，89，63，42 ６−メトキシ−1,1−ジメチル−１Ｈ−イソインドールＮ−オキシド(58) 前記反応からのラクタム57(170mg，0.889ミリモル)を一般方法Ｉに従って還元してアミンを無色の液体として得た。それは精製または特性決定しなかった。粗製物質(177mg，1.00ミリモル)を一般方法Eに従って酸化した。ニトロン58をFC(9 7：３のCH₂Cl₂/iPrOH)後に淡黄色の固体(54mg，28％，融点119-122℃)として得た。 ¹H NMR（CDCl₃）7.61(s，1)，7.29(d，1，J=8.4)，6.90-6.85(m，1)，6.84(d ，1，J=2.3)，3.86(s，3)，1.56(s，6); ¹³C NMR（CDCl₃）160.14，147.60，131 .44，124.87，121.15，113.50，107.90，55.61，24.54; MS（MW=191.2，EI，eE= 70 eV）m/z 191(M⁺，ベースピーク)，176，158，145，131，115，103，91，89， 77，63，51，43 実施例 12 ６−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−１Ｈ−イソインドールＮ−オキシド(64) ５−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロイソインドール−１−オン(62) CH₂Cl₂中におけるBBr₃(88.0ml，88.0ミリモル)の１Ｍ溶液をN₂下で乾燥 CH₂Cl₂に溶解した。CH₂Cl₂(50ml)中におけるラクタム57(7.65ｇ，40.0ミリモル) の溶液をBBr3溶液に10分間にわたって滴加した。得られた混合物を室温で一晩にわたって攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAc(３回)で抽出した。有機相を乾燥(MgSO₄)し、ろ過し、蒸発させ、生成物62を白色の固体(4.03ｇ，57％，融点 231〜233℃)として得た。それは精製する必要がない。 ¹H NMR（DMSO-d₆，2.50 ppm）8.18(s，1)，7.28(d，1，J=8.5)，6.75(d，1，J =1.6)，6.67(dd，1，J=8.5，1.6)，1.25(s，6); ¹³C NMR（CDCl₃＋DMSO-d₆）169 .30，161.06，155.40，124.68，121.53，115.39，107.26，57.98，27.47; MS（M W=177.2，EI，eE=70 eV）m/z 177(M⁺)，163，162（ベースピーク）６−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−2,3−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール塩酸塩ラクタム62(1.42ｇ，8.01ミリモル)をHCl抽出物を簡単に蒸発させることを除けば一般方法Ｉに従って還元してアミン塩酸塩(MW=199.7)を得た。残留する水は繰り返し残留物をCH₃CNに溶解し、混合物を蒸発させることにより除去できた。白色の固体(1.6ｇ，100％)を得、それはさらに精製しなかった。 ¹H NMR（CDCl₃＋DMSO-d₆）8.98(vbr s，2)，6.95(d，1，J=9.0)，6.59(d，1， J=9.0)，6.55(s，1)，4.02(s，2)，1.32(s，6); ¹³C NMR(DMSO-d₆，39.43 ppm)1 56.96，143,44，122.24，121.19，111.55，106.44，66.51，45.56，24.32 ６−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−１Ｈ−イソインドールＮ−オキシド(64) 前記反応からのアミン塩酸塩(615mg，3.08ミリモル)を1.0当量のNaOHを加えることを除けば一般方法Ｅに従って酸化して遊離アミンをその場で生成した。ニトロン64をFC(EtOAc)後に白色の固体(60mg，11％，融点225〜230℃)として得た。 ¹H NMR（DMSO-d₆，2.50 ppm)9.48(s，1)，7.70(s，1)，7.20(d，1，J=8.0)，6 .82(d，1，J=2.2)，6.80-6.75(m，1)，1.50(s，6); ¹³C NMR（DMSO-d₆，39.43 p pm）157.54，147.18，130.00，120.95，114.99，109.09，76.01，24.10; MS（MW =177.2，EI，eE=70 eV）m/z 177[(M⁺)，ベースピーク]，162，144，131，115，9 1，89，77，63，51，43 実施例 13 1,1−ジメチル−１Ｈ−イソインドールＮ−オキシド(65) 3,3−ジメチル−５−(１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルオキシ)−2 ,3−ジヒドロイソインドール−１−オン乾燥DMF(50ml)中におけるラクタム62(1.77ｇ，10.0ミリモル)および５−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール(2.17ｇ，12.0ミリモル)の溶液をK₂CO₃ 固体(2.07ｇ，15.0ミリモル)で処理した。混合物を室温で一晩攪拌し、水に注ぎ、EtOAc(２回)で抽出した。有機相を水(３回)およびブライン(２回)で洗浄し、乾燥(MgSO₄)し、ろ過し、そして蒸発させた。残留物をCH₂Cl₂から結晶させて白色の固体を得た。融点202〜204℃。物質は3.10ｇ(収率97％)の重さであった。 ¹H NMR（CDCl₃）7.90(d，1，J=8.3)，7.80(m，2)，7.60-7.55(m，4)，7.50-7. 45(m，1)，6.78(s，1)，1.59(s，6); ¹³C NMR（CDCl₃）168.45，158.80，156.15 ，155.27，132.83，129.81，128.77，125.78，122.33，119.44，112.11，59.14 ，53.39，27.59; MS（MW=321.3，EI，eE=70 eV）m/z 321(M⁺)，306，293，278， 261，250，236，222，208，187，176，161(ベースピーク)，145，133，117，103 ，91，77，65，42 3,3−ジメチルイソインドール−１−オン(63) 前記反応からの生成物(3.10ｇ，9.65ミリモル)をEtOH(80ml)に溶解し、Parr振とう器において50psiのH₂、室温で５％ Pd／C(400mg)上で一晩にわたって水素化した。触媒をろ去し、溶媒を蒸発させた。残留物をFC(Et₂O)により精製して63を白色の固体として得た。融点159〜160℃。生成物(1.03ｇ)を66％の収率で得た。 ¹H NMR（CDCl₃）7.83(d，1，J=7.6)，7.57(t，1，J=7.6)，7.45-7.40(m，2)， 1.57(s，6); ¹³C NMR（CDCl₃）169.94，153.17，131.96，130.74，127.89，123. 76，120.82，59.10，27.65; MS（MW=161.2，EI，eE=70 eV）m/z 161(M⁺)，146( ベースピーク)，128，103，91，77，65，51，42 1,1−ジメチル−2,3−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール塩酸塩ラクタム63(1.42ｇ，8.01ミリモル)をHCl抽出物を簡単に蒸発させることを除けば一般方法Ｉに従って還元してアミン塩酸塩(MW=183.7)を得た。残留する水は繰り返し残留物をCH₄CNに溶解し、混合物を蒸発させることにより除去できた。白色の固体(918mg，100％)を得、それはさらに精製しなかった。 ¹H NMR（CDCl₃＋DMSO-d₆)10.30(br s，2)，7.40-7.35(m，3)，7.25-7.20(m，1 )，4.55(s，2)，1.76(s，6); ¹³C NMR(CDCl₃＋DMSO-d₆)132.02，128.10，127.90 ，122.26，120.25，110.43，60.98，46.78，25.51 1,1−ジメチル−１Ｈ−イソインドールＮ−オキシド(65) 前記反応からのアミン塩酸塩(918mg，5.00ミリモル)を1.0当量のNaOHを加えることを除けば一般方法Ｅに従って酸化して遊離アミンをその場で生成した。ニトロン65をFC(８：２のCH₂Cl₂/CH₃CN)後に白色の固体(113mg，14％，融点64〜65℃ )として得た。 ¹H NMR（CDCl₃）7.66(s，1)，7.36(m，3)，7.27(m，1)，1.57(s，6); ¹³ C NMR（CDCl₃）145.43，132.33，131.50，128.36，127.54，120.68，120.12， 77.62，24.46; MS（CI/CH4，eE=70 eV）m/z 162[(M⁺H)⁺，ベースピーク]，144， 128 元素分析値(C₁₀H₁₁NO(MW=161.2)として)：計算値 C 74.51％ H 6.88％ N 8.69％実測値 C 74.29％ H 6.92％ N 8.64％実施例 14 ４−メトキシ−1,1−ジメチル−１Ｈ−イソインドールＮ−オキシド４−メトキシ−1,1−ジメチル−2,3−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール塩酸塩ラクタム61[実施例11を参照](1.19ｇ，6.22ミリモル)をHCl抽出物を簡単に蒸発させることを除けば一般方法Ｉに従って還元してアミン塩酸塩(MW=213.7)を得た。残留する水は繰り返し残留物をCH₃CNに溶解し、混合物を蒸発させることにより除去することができた。白色の固体(1.33ｇ，100％)を得、それはさらに精製しなかった。 ¹H NMR（CDCl₃＋DMSO-d₆）10.26(br s，2)，7.35(t，1，J=7.7)，6.85-6.75(m ，2)，4.47(br s，2)，3.86(s，3)，1.74(s，6); ¹³C NMR（CDCl₃＋DMSO-d₆）14 3.55，129.51，124.98，118.85，111.64，108.88，67.38，53.91，44.16，24.20 ４−メトキシ−1,1−ジメチル−１Ｈ−イソインドールＮ−オキシド前記反応からのアミン塩酸塩(1.33ｇ，6.21ミリモル)を1.0当量のNaOHを加えることを除けば一般方法Ｅに従って酸化して遊離アミンをその場で生成した。ニトロンをFC(EtOAc)後に黄色の固体(190mg，16％，融点149〜152℃)として得た。 ¹H NMR（CDCl₃）7.74(s，1)，7.35-7.25(m，1)，6.88(d，1，J=8.9)， 6.84(d，1，J=8.9)，3.90(s，3)，1.55(s，6); ¹³C NMR（CDCl₃）152.12，147.1 5，129.29，129.14，113.28，110.16，77.78，55.52，24.46; MS（MW=191.2，EI ，eE=70 eV）m/z 191[(M⁺)，ベースピーク]，176，158，134，131，128，115，9 1，77，65，63，51，43 実施例 15 3,3−ジメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−４−オールＮ−オキシド(Ｃ) １−メトキシ−３−(１−メチル−１−ニトロエチル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン(71) ナトリウム金属(12.4ｇ，0.539ｇ原子)を10℃で90分間にわたってMeOH(１リットル)に加えた。溶液が透明になってから冷水浴を取り外し、２−ニトロプロパン(256ml，2.85モル)、次にオルトフタルアルデヒド(120ｇ，0.895モル)を加えた。得られた溶液を室温で一晩にわたって攪拌した。 ¹N H₂SO₄を加えて溶液を酸性にしてpH２とした。白色の固体が沈澱した。混合物をろ過し、ろ過ケークをMeOHで洗浄し、捨てた。ろ液を室温で３時間攪拌し、次に３Ｎ NaOHを加えて塩基性にした。溶液を真空下で濃縮してMeOHを除去した。得られた水溶液をEt₂Oで２回抽出した。合一した有機層を水で１回洗浄し、乾燥(MgSO₄)し、真空下で濃縮した。残留する溶媒を50℃でクーゲルロア蒸留(油ポンプ真空)して195ｇ(理論量の106％，GCによる純度86％)の褐色の液体を得、それはそのまま次の工程に使用した。ジアステレオマーの比は１：１(¹H NMR)であった。粗製物質の一部をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(９：１のシクロヘキサン／EtOAc)により精製して純粋な71を淡黄色の油状物として得ることができた。 ¹H NMR(CDCl₃)7.42-7.36(m，3)，7.17-7.12(m，1)，6.25および5.88 (異性体Ｉ，dおよびdd，全部で１，それぞれJ=2.4，0.6)，6.01および5.72(異性体II，sおよびd，全部で1，J=0.6)，3.58および3.37(それぞれ異性体ＩおよびII ，2s，全部で3)，1.57，1.56，1.55および1.48(4s，全部で6); ¹³C NMR（CDCl₃ ）138.77，138.51，137.57，129.82，129.67，129.21，129.13，123.41，122.09 ，107.32，107.01，90.52，86.77，56.14，54.03，22.51，22.14，21.73，20.96 ; IR（ニート）1543，1464，1398，1373，1348，1113，1094，1026，974，756; MS，m/z 206[(M+H)⁺，ベースピーク]，190，149 元素分析値(C₁₂H₁₅NO₂として)：計算値 C 60.75％ H 6.37％ N 5.90％実測値 C 60.48％ H 6.28％ N 6.00％Ｎ−[１−(３−メトキシ−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル)−１−メチル−エチル]−ヒドロキシルアミン(72) アルミニウム箔(レイノルズ，1.29ｇ，0.048ｇ原子)をストリップ状に裂き、各ストリップを水(100ml)中における塩化水銀(II)(2.0ｇ)の溶液に15秒間浸漬してアマルガムにした。次に、各ストリップを無水EtOHおよびEt₂Oで連続して洗浄し、三つ口丸底フラスコ中でEt₂O（100ml）および水（0.6ml，33ミリモル）に加えた。次に、Et₂O(50ml)中における１(4.8ｇ，23.0ミリモル)の溶液を滴下ロートから攪拌混合物に激しい還流を維持する速度で加えた。最初に起こった泡立ちは30分以内でおさまった。混合物をろ過し、ろ液を２Ｎ NaOHで２回洗浄し、乾燥(MgSO₄)し、真空下で濃縮して淡緑色の油状物(4.6ｇ，88％)を得た。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(１：１のEtOAc／シクロヘキサン)により出発物質(0.48ｇ，10％)を回収し、ヒドロキシルアミン２を淡緑色のガラス状物 (2.24ｇ，43％)として得た。 ¹H NMR（CDCl₃）7.39-7.31(m，4)，6.28および5.55(異性体Ｉ，2d，全部で1， J=2.4)，6.03および5.41(異性体II，2s，全部で1)，3.62および3.34(それぞれ異性体ＩおよびII，2s，全部で3)，1.32および0.88(異性体II，2s，全部で3)，1.2 7および0.80（異性体Ｉ，2s，全部で3）；一方の異性体についての¹³C NMR（CDC l₃），140.06，138.22，129.17，128.07，123.16，122.34，106.51，85.64，61. 10，53.16，20.44，19.07；他方の異性体についてのd，139.70，138.47，129.06 ，127.96，123.13 122.27，106.99，60.32，56.10，20.95，19.43; IR（CHCl₃） 2980，2934，2907，2891，1375，1111，1092，1015，974，752; MS，m/z 224(M+ H)⁺，192，149，119(ベースピーク)，74 3,3−ジメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−４−オールＮ−オキシド(Ｃ) THF(20ml)中における72(7.1ｇ，31.8ミリモル)の溶液に２Ｎ HCl(10ml)を加え、得られた溶液を室温で45分間攪拌した。さらに２Ｎ HCl(10ml)を加え、溶液を 30分間攪拌した。溶液を飽和NaHCO₃水溶液にゆっくりと注ぎ、EtOAcで５回抽出した。合一した有機層を乾燥(MgSO₄)し、真空下で濃縮して6.1ｇの黄色の油状物を得た。EtOAc／シクロヘキサンから再結晶して3.45ｇ(57％)のクリーム色の結晶を得た。融点134〜136℃。母液を蒸発させ、残留物をヘキサン／CH₂Cl₂から再結晶して２回目の採集物(0.62ｇ，10％)を得、全収率は67％であった。 ¹H NMR（CDCl₃）7.62(s，1)，7.47-7.45(m，1)，7.38-7.30(m，2)，7.12-7.09 (m，1)，4.58(d，1，J=6.3)，3.93(d，1，J=6.3)，1.47(s，3)，1.36(s，3); ¹³ C NMR（CDCl₃）132.81，132.72，129.82，128.86，127.28，126.56，125.15，74 .71，71.55，23.31，19.02; IR（KBr）3154，3028，1562，1370，1269，1236，1 169，1057，777; MS m/z 192［(M+H)⁺，ベースピーク)，174 元素分析値(C₁₁H₁₃NO₂として)：計算値 C 69.09％ H 6.85％ N 7.32％実測値 C 68.99％ H 6.89％ N 7.19％実施例 16 ４−アセトキシ−3,3−ジメチル−3,4−ジヒドロイソキノリンＮ−オキシド(76 ) CH₂Cl₂(100ml)中におけるMDL 104,824(3.3ｇ，17ミリモル)の溶液にEt₃N(3.1m l，22ミリモル)、４−ジメチルアミノピリジン(210mg，1.7ミリモル)およびAc₂O (1.8ml，19ミリモル)を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、水に注ぎ、CH₂Cl₂ (２回)で抽出した。有機相を乾燥(MgSO₄)し、ろ過し、蒸発させて黄色のペーストを得た。これをFC（９：１のCH₂Cl₂／アセトン）により精製して1.83ｇの淡黄色の固体を得た。シクロヘキサン／EtOAcから再結晶して76をクリーム色の結晶( 1.53ｇ，38％)として得た。 ¹H NMR（CDCl₃）7.76(s，1)，7.45-7.25(m，3)，7.20-7.15(m，1)，5.89(s，1 )，2.02(s，3)，1.57(s，3)，1.36(s，3); IR（KBr）3048，2986，2936，1734， 1593，1553，1454，1375，1287，1240，1211，1018，978，964，770; MS（EI，e E=70 eV）m/z 233[(M⁺)，ベースピーク]，191，190，174，156，143，130，115 ，91，89，77，63．51，43 元素分析値(C₁₃H₁₅NO₃(MW=233.3)として)：計算値 C 66.94％ H 6.48％ N 6.00％実測値 C 66.95％ H 6.36％ N 5.97％実施例 17 3,3-ジメチル−３Ｈ−イソキノリン−４−オンＮ−オキシド(77) N₂下、CH₂Cl₂(150ml)中におけるMDL 104,824(3.22ｇ，16.8ミリモル)の溶液に、ジメチルスルホキシド(23.8ml，336ミリモル)を加えた。得られた溶液を−45℃に冷却した。内部温度を−40℃より下に保つように塩化オキサリル(11. 4ml，131ミリモル)を10分間にわたって加えた。−55℃〜−40℃に維持しながら混合物を２時間攪拌した。内部温度を−50℃より下に保つようにiPr₂NEt(44ml， 250ミリモル)を15分間にわたって加えた。次に、反応混合物を室温まで加温し、それを水に注ぎ、CH₂Cl₂(２回)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥(M gSO₄)し、ろ過し、濃縮して黄色の油状物を得た。物質をシリカゲル(EtOAc)を通してろ過し、シクロヘキサン／EtOAcから結晶させて77を黄色の粉末(2.0ｇ，63 ％)として得た。 ¹H NMR（CDCl₃）8.07(d＋微細なカップリング，1，J=7.8)，7.86(s，1)，7.69 (dt，1，J=7.6，1.3)，7.49(dt，1，J=7.6，1.0)，7.31(d＋微細なカップリング，1，J=7.8)，1.74(s，6); IR（KBr）3048，2996，1680，1601，1555，1487，13 77，1366，1300，1281，1244，1179，891，872，758，660; MS（EI，eE=70 eV） m/z 191，189[(M⁺)，ベースピーク]，172，158，145，144，130，115，104，89 ，77，63，51; 元素分析値(C₁₃H₁₅NO₃(MW=189.2)として)：計算値 C 69.83％ H 5.86％ N 7.40％実測値 C 69.86％ H 5.86％ N 7.36％実施例 18 3,4−ジヒドロイソキノリン−４−オール−３−スピロシクロヘキサンＮ−オキシド(Ｄ) １−メトキシ−３−(１−ニトロシクロヘキシル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン(ａ) ナトリウム金属(0.46ｇ，0.02ｇ原子)を室温でMeOH(35ml)に少しずつ加えた。溶液が均質になってからニトロシクロヘキサン（12.92ｇ，100ミリモル)、次にｏ−フタルアルデヒド(8.38ｇ，60.0ミリモル)を加えた。得られた溶液を室温で一晩にわたって攬拌した。１Ｎ H₂SO₄を加えて溶液をpH₂とし、室温で60分間攪拌した。白色の固体が沈澱した。混合物をろ過し、それから油状物が分離するろ液を10％ NaOH溶液を加えて塩基性にした。溶液を真空下で濃縮してMeOHを除去し、得られた水溶液をEt₂Oで２回抽出した。合一した有機層をブラインで１回洗浄し、乾燥(MgSO₄)し、ろ過し、濃縮した。最後に、真空ポンプで乾燥して黄色の油状物(17.29ｇ，100％)を得た。次のデータはシスおよびトランスジアステレオマーの約１：１混合物についてのものである。 ¹H NMR（CDCl₃）7.45-7.35(m，3)，7.20-7.10(m，1)，6.26および5.55(異性体Ｉ，２ｄ，全部で1，それぞれJ=2.7および2.3 Hz)，5.98 および5.38(異性体II ，２ｓ，全部で1)，3.59および3.36(それぞれ異性体ＩおよびII，2s，全部で3) ，2.59(m，2)，2.22(m，2)，1.95-1.10(m，6) Ｎ−[１−(３−メトキシ−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル)−１−シクロヘキシル]−ヒドロキシルアミン(ｂ) アルミニウムアマルガムを(６ｇのアルミニウム箔から)前記のようにして製造し、三つ口丸底フラスコ中でEt₂O(600ml)および水(1.5ml，83ミリモル)の混合物に加えた。次に、Et₂O(60ml)中における前記反応からのニトロアセタール(14.24 ｇ，51.4ミリモル)の溶液を滴下ロートから攪拌混合物に激しい還流を維持する速度で加えた。最初に起こった泡立ちは30分内でおさまった。混合物をろ過し、ろ液を１Ｎ NaOHおよびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO₄)し、ろ過し、濃縮して黄色の油状物を得た。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(１：１のEtO Ac／ヘキサン)によりヒドロキシルアミンbを淡黄色の油状物(7.19ｇ，53％)として得た。次のデータはシスおよびトランスジアステレオマーの約１：１混合物についてのものである。 ¹H NMR（CDCl₃）7.45-7.30(m，4)，6.28および5.55(異性体Ｉ，2d，全部で1， J=1.4)，6.03および5.41(異性体II，2s，全部で1)，3.62および3.34(それぞれ異性体ＩおよびII，2s，全部で3)，1.32および0.88(異性体II，2s，全部で3)，1.2 7および0.80(異性体Ｉ，2s，全部で3)；一方の異性体についての¹³C NMR（CDCl₃ ），140.06，138.22，129.17，128.07，123.16，122.34，106.51，85.64，61.10 ，53.16，20.44，19.07; 他方の異性体について，139.70，138.47，129.06，127 .96，123.13，122.27，106.99，60.32，56.10，20.95，19.43; IR（CHCl₃）2980 ，2934，2907，2891，1375，1111，1092，1015，974，752; MS(CI/CH₄，eE=120 eV)，m/z264(M+H)⁺，262，246，230，214，199，171，150，149，135，118，114 (ベースピーク)，96，84 3,4−ジヒドロイソキノリン−４−オール−３−スピロシクロヘキサンＮ−オキシド(Ｄ) THF(100ml)中におけるｂ(7.19g，27.3ミリモル)の溶液に10％HCl(50ml)を加え、得られた溶液を室温で20分間攪拌した。次に、溶液を飽和NaHCO₃水溶液にゆっくりと注ぎ、EtOAcで３回抽出した。合一した有機層を乾燥(MgSO₄)し、ろ過し、濃縮するとベージュ色の固体が沈澱した。これを集め、ヘキサンで洗浄して3.36 ｇ(53％)の純粋な生成物を得た。ろ液を蒸発させ、残留物をEtOAc／ヘキサンから結晶させて２回目の採集物(0.72ｇ，11％)の生成物を得、全収率は64％であった。融点195〜197℃。 ¹H NMR（CDCl₃）7.65(s，1)，7.45-7.30(m，3)，7.20-7.10(m，1)，4.93(d，1 ，J=7.3)，3.32(d，1，J=7.3)，2.47(td，1，J=16.0，4.9)，2.25-2.15(m，1)， 2.00-1.85(m，1)，1.80-1.30(m，7); ¹³C NMR（CDCl₃）132.37，131.55，129.63 ，129.25，128.66，126.87，125.13，74.22， 69.65，32.01，26.21，24.99，22.60，22.07; IR(KBr)3408，3073，3052，2980 ，2938，2926，2857，1593，1553，1454，1414，1260，1235，1179，1161，1107 ，1049，1030，912，851，764，613; MS(CI/CH4，eE=120 eV)，m/z 232[(M+H)⁺ ，ベースピーク]，214，198，183 元素分析値(C₁₄H₁₇NO₂(MW=231.3)として)：計算値 C 72.70％ H 7.41％ N 6.06％実測値 C 72.92％ H 7.24％ N 5.93％実施例 19 ３Ｈ−イソキノリン−４−オン−３−スピロシクロヘキサンＮ−オキシド(Ｅ) N₂下、−78℃でCH₂Cl₂(15ml)中における塩化オキサリル(0.50ml，5.73ミリモル)の溶液に、CH₂Cl₂(５ml)中におけるジメチルスルホキシド(１ml，14.1ミリモル)の溶液を加えた。得られた溶液を−78℃で５分間攪拌した。前記反応からのＤ(1.16ｇ，5.00ミリモル)を温DMSOに溶解し、室温まで冷却した。この溶液を試薬溶液に内部温度を−40℃より下に保つような速度で加えた。混合物を−78℃浴で維持しながら15分間攪拌し、内部温度を−50℃より下に保つような速度でCH₂C l₂(７ml)中におけるEt₃N(3.5ml，25ミリモル)の溶液で処理した。混合物を−78 ℃浴で維持しながら15分間攪拌し、次に室温まで加温した。反応混合物を水に注ぎ、CH₂Cl₂(２回)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO₄)し、ろ過し、濃縮した。残留物をヘキサン／EtOAcから結晶させてEを黄色の針状結晶(0 .85ｇ，74％)として得た。融点92〜93℃。 ¹H NMR（CDCl₃）8.03(d，1，J=7.7)，7.89(s，1)，7.66(t，1，J=7.6)，7.48( t，1，J=7.6)，7.28(d，1，J=7.5)，2.55-2.35(m，2)，2.15-1.65(m，6)，1.60- 1.35(m，2); ¹³C NMR（CDCl₃）196.96，135.25，132.19， 129.64，127.22，125.39，125.27，111.06，80.19，31.92，24.02，21.30; IR（ KBr）3441，3040，2942，2884，2868，2845，1694，1599，1553，1447，1366，1 319，1281，1258，1182，1157，882，752，696，660，637; MS（EI，eE=70 eV） m/z 229(M⁺)，213，212(ベースピーク)，188，184，174，158，132，129，102， 89，76，63，51，41 元素分析値(C₁₄H₁₅NO₂(MW=229.3)として)：計算値 C 73.34％ H 6.59％ N 6.11％実測値 C 73.50％ H 6.58％ N 6.07％実施例 20 3,4−ジヒドロイソキノリン−４−オール−３−スピロシクロペンタンＮ−オキシド(Ｆ) １−メトキシ−３−(１−ニトロシクロペンチル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン(ｅ) MeOH中、新しく製造したナトリウムメトキシド(10ミリモル)の存在下でニトロシクロペンタン（5.00ｇ，40.0ミリモル）とｏ−フタルアルデヒド(3.76ｇ，28. 0ミリモル)の縮合を上記の化合物ａと同様にして行なった。得られた淡緑色の油状物(7.21ｇ，98％)は次の工程で使用するのに十分純粋であった。次のデータはシスおよびトランスジアステレオマーの約１：１混合物についてのものである。 ¹H NMR（CDCl₃）7.50-7.25(m，3)，7.10-7.00(m，1)，6.16および5.91(異性体Ｉ，２ｄ，全部で1，J=2.3)，5.93および5.80(異性体II，それぞれsおよびd，全部で1，J=0.7 Hz)，3.49および3.30(それぞれ異性体ＩおよびII，２ｓ，全部で3 )，2.50-2.35(m，1)，2.30-1.90(m，3)，1.75-1.50(m，4); IR(膜)1543，1464， 1398，1373，1348，1113，1094，1026，974，756; MS(CI/CH₄，eE=120 eV)，m/z 236(M-H)⁺，219，206，191，175， 159，149(ベースピーク)，131，118，91，73 元素分析値(C₁₂H₁₅NO₂(MW=237.3)として)：計算値 C 60.75％ H 6.37％ N 5.90％実測値 C 60.48％ H 6.28％ N 6.00％Ｎ−[１−(３−メトキシ−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル)−１−シクロペンチル]−ヒドロキシルアミン(ｆ) 前記反応からのニトロアセタールｅ(7.21ｇ，27.5ミリモル)を上記の化合物ｂと同様にしてアルミニウムアマルガム（3.31ｇのアルミニウム箔から）で還元した。フラッシュクロマトグラフィー(１：１のEtOAc／ヘキサン)により精製して出発物質(3.65ｇ，35％)を回収し、油状のヒドロキシルアミンｆ(4.14ｇ，42％) を得た。 ¹H NMR（CDCl₃）7.40-7.30(m，4)，6.28および5.55(異性体Ｉ，2d，全部で1， J=2.4)，6.03および5.41(異性体II，2s，全部で1)，3.62および3.34(それぞれ異性体ＩおよびII，2s，全部で3)，1.32および0.88(異性体II，2s，全部で3)，1.2 7および0.80(異性体Ｉ，2s，全部で3)；一方の異性体についての¹³C NMR（CDCl₃ ），140.06，138.22，129.17，128.07，123.16，122.34，106.51，85.64，61.10 ，53.16，20.44，19.07;他方の異性体について，139.70，138.47，129.06，127. 96，123.13，122.27，106.99，60.32，56.10，20.95，19.43; IR（CHCl₃）2980 ，2934，2907，2891，1375，1111，1092，1015，974，752; MS(CI/CH₄，eE=120 eV)，m/z 250(M+H)⁺，248，246，218，200，185，172，149，135，119，100(ベースピーク)，84，67 3,4−ジヒドロイソキノリン−４−オール−３−スピロシクロペンタンＮ−オキシド(Ｆ) ヒドロキシルアミンｆ(4.14ｇ，16.7ミリモル)を上記のＤについての方法に従ってニトロンＦに変換した。生成物(1.87ｇ，52％)をシリカゲル上のクロマトグラフィー(EtOAc／ヘキサン、次にEtOAc)後に白色の固体として得た。融点 141〜143℃。 ¹H NMR（CDCl₃）7.67(s，1)，7.45-7.30(m，3)，7.15-7.10(m，1)，4.52(d，1 ，J=7.3)，3.98(d，1，J=7.3)，2.70-2.55(m，1)，2.15-2.05(m，1)，2.00-1.50 (m，6); ¹³C NMR（CDCl₃）132.67，132.52，129.58，129.08，127.80，127.16， 125.16，82.15，74.29，36.56，30.54，26.60，25.86; IR（KBr）3397，3385，3 351，3196，3117，3067，3000，2959，2872，1595，1561，1452，1397，1254，1 240，1171，1119，1101，1063，1030，772; MS(EI，eE=70 eV)，m/z 218，217(M⁺ )，200(ベースピーク)，176，170，142，130，115，104，89，77，51，41 元素分析値(C₁₃H₁₅NO₂(MW=217.3)として)：計算値 C 71.87％ H 6.96％ N 6.45％実測値 C 71.99％ H 6.98％ N 6.58％実施例 21 ３Ｈ−イソキノリン−４−オン−３−スピロシクロペンタンＮ−オキシド(Ｇ) Ｆ(1.09ｇ，5.02ミリモル)を上記のＤ(MDL 105,809)についての方法に従ってD MSO(1.0ml，14.1ミリモル)、塩化オキサリル(0.5ml，5.73ミリモル)およびEt₃N （3.5ml，25ミリモル）で酸化した。粗生成物をヘキサン／EtOAcから２回結晶させることにより精製してＧを黄色の固体(0.65ｇ，60％)として得た。融点107〜1 08℃。 ¹H NMR（CDCl₃）8.06(d，1，J=7.8)，7.88(s，1)，7.68(t，1，J=7.6)，7.47( t，1，J=7.6)，7.30(d，1，J=7.8)，2.55-2.45(m，2)，2.35-1.90(m，6); ¹³C N MR（CDCl₃）197.89，135.60，132.12，132.03，129.61，127.17， 125.71，125.01，86.91，40.42，27.82; IR（KBr）3441，2976，2945，2870，16 82，1595，1555，1485，1360，1323，1281，1252，1181，893，855，756，662; MS（EI，eE=70 eV）m/z 215(M⁺)，198(ベースピーク)，174，170，152，130，12 7，103，89，76，63，41 元素分析値(C₁₃H₁₃NO₂(MW=215.3)として)：計算値 C 72.54％ H 6.09％ N 6.51％実測値 C 72.53％ H 6.09％ N 6.48％

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/47 ６１１Ａ６１Ｋ 31/47 ６１１ 31/55 31/55 Ｃ０７Ｄ 217/08 Ｃ０７Ｄ 217/08 221/10 221/10 221/20 221/20 223/14 223/14 223/16 223/16 491/048 491/048 491/107 491/107 495/04 １０５ 495/04 １０５Ａ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ボウエン，ステイーヴン・エムアメリカ合衆国オハイオ州45212．シンシナテイ．エルズミアーアヴエニユー3828 (72)発明者フアー，ロバート・エイアメリカ合衆国オハイオ州45140．ラブランド．モーリーンコート2960 (72)発明者カー，アルバート・エイアメリカ合衆国オハイオ州45237．シンシナテイ．イーストフアームエイカーズドライブ6693 (72)発明者ジヤノウイツク，デイビツド・エイアメリカ合衆国イリノイ州60087．ビーチパーク．ガンスターロード37070 【要約の続き】但し、R₁およびR₂が一緒になってC₅〜C₆アルキレン環を形成し、ｎが１である場合、R₃は水素ではない〕の新規な環状ニトロンおよびその医薬的に許容しうる塩、遊離基による酸化的組織損傷の予防におけるそれらの使用、遊離基が酸化により組織を傷つける、または破壊する幾つかの疾患状態の治療におけるそれらの使用、並びにこれらの環状ニトロンを含有する医薬組成物に関する。

Claims

【特許請求の範囲】１．式〔式中、R₁およびR₂はそれぞれ独立してC₁〜C₃アルキルであり、あるいは R₁およびR₂は一緒になってC₅〜C₆アルキレン環または構造式の環を形成し；Ｚは(CH_x)_nであり、ｘおよびｎはそれぞれ独立して０または１〜２の整数であり； R₃は水素、C₁〜C₄アルキル、OH、OAcまたは=Oからなる群より選択される置換基であり；そしてＸで表わされる環は（ここで、色の濃い部分はニトロン環に結合する側部を示し、そしてR₄、R₅、 R₆およびR₇は独立して水素、C₁〜C₃アルキル、OHまたはC₁〜C₃アルコキシからなる群より選択される）からなる群より選択される置換基である。但し、R₁およびR₂が一緒になってC₅ 〜C₆アルキレン環を形成し、ｎが１である場合、R₃は水素ではない〕の化合物およびその医薬的に許容しうる塩。２．Ｘが（ここで、R₄およびR₆は独立して水素またはC₁〜C₃アルキルであり、R₅はＨ、 OHまたはC₁〜C₃アルコキシであり、そしてR₇はＨまたはC₁〜C₃アルコキシである）である請求項１記載の化合物。３．ｎが１であり、R₁、R₂、R₄およびR₆がメチルであり、R₅がOHであり、そして R₇が水素である請求項２記載の化合物。４．3,3,5,7−テトラメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−６−オールＮ−オキシドである請求項３記載の化合物。５．ｎが２であり、R₁、R₂、R₄およびR₆がメチルであり、R₅がOHであり、そして R₇が水素である請求項２記載の化合物。６．3,3,6,8−テトラメチル−4,5−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｃ〕アゼピン−７ −オールＮ−オキシドである請求項５記載の化合物。７．ｎが０であり、そしてR₁およびR₂がそれぞれメチルである請求項２記載の化合物。８．R₄、R₆およびR₇がそれぞれ水素であり、そしてR₅がOHである請求項７記載の化合物。９．６−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−１Ｈ−イソインドールＮ−オキシドである請求項８記載の化合物。 10．R₄、R₆およびR₇がそれぞれ水素であり、そしてR₅がメトキシである請求項７記載の化合物。 11．６−メトキシ−1,1−ジメチル−１Ｈ−イソインドールＮ−オキシドである請求項10記載の化合物。 12．R₄、R₅およびR₆がそれぞれ水素であり、そしてR₇がメトキシである請求項７記載の化合物。 13．４−メトキシ−1,1−ジメチル−１Ｈ−イソインドールＮ−オキシドである請求項12記載の化合物。 14．R₄、R₅、R₆およびR₇がそれぞれ水素である請求項７記載の化合物。 15．1,1−ジメチル−１Ｈ−イソインドールＮ−オキシドである請求項14記載の化合物。 16．Ｘがであり、そしてR₁およびR₂がそれぞれメチルである請求項１記載の化合物。 17．2,2−ジメチル−1,2−ジヒドロベンゾン〔ｆ〕イソキノリンＮ−オキシドである請求項16記載の化合物。 18．Ｘがであり、そしてR₁およびR₂がそれぞれメチルである請求項１記載の化合物。 19．3,3−ジメチル−3,4−ジヒドロベンゾ〔ｈ〕イソキノリンＮ−オキシドである請求項18記載の化合物。 20．Ｘがであり、そしてR₁およびR₂がそれぞれメチルである請求項１記載の化合物。 21．5,5−ジメチル−4,5−ジヒドロチエノ〔2,3-c〕ピリジンＮ−オキシドである請求項20記載の化合物。 22．Ｘがであり、そしてR₁およびR₂がそれぞれメチルである請求項１記載の化合物。 23．5,5−ジメチル−4,5−ジヒドロフロ〔2,3-c〕ピリジンＮ−オキシドである請求項22記載の化合物。 24．Ｘがであり、そしてR₁およびR₂がそれぞれメチルである請求項１記載の化合物。 25．6,6−ジメチル−6,7−ジヒドロチエノ〔3,2-c〕ピリジンＮ−オキシドである請求項24記載の化合物。 26．R₁およびR₂が構造式：の環を形成する請求項２記載の化合物。 27．ｎが１であり、そしてR₄、R₅、R₆およびR₇がそれぞれ水素である請求項26記載の化合物。 28．3,4−ジヒドロイソキノリン−３−スピロ−4′−テトラヒドロピランＮ−オキシドである請求項27記載の化合物。 29．ｎが２であり、そしてR₄、R₅、R₆およびR₇がそれぞれ水素である請求項26記載の化合物。 30．4,5−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｃ〕アゼピン−３−スピロ−4′−テトラヒドロピランＮ−オキシドである請求項29記載の化合物。 31．R₁およびR₂がC₅アルキレン環を形成する請求項２記載の化合物。 32．ｎが１であり、そしてR₄、R₅、R₆およびR₇がそれぞれ水素である請求項31記載の化合物。 33．R₃がOHである、すなわち3,4−ジヒドロイソキノリン−４−オール−３−スピロシクロペンタンＮ−オキシドである請求項32記載の化合物。 34．R₃が=Oである、すなわち３Ｈ−イソキノリン−４−オン−３−スピロシクロペンタンＮ−オキシドである請求項32記載の化合物。 35．R₁およびR₂がC₆アルキレン環を形成する請求項２記載の化合物。 36．ｎが１であり、そしてR₄、R₅、R₆およびR₇がそれぞれ水素である請求項35記載の化合物。 37．R₃がOHである、すなわち3,4−ジヒドロイソキノリン−４−オール−３−スピロシクロヘキサンＮ−オキシドである請求項36記載の化合物。 38．R₃が=Oである、すなわち３Ｈ−イソキノリン−４−オン−３−スピロシクロペンタンＮ−オキシドである請求項36記載の化合物。 39．ｎが２であり、そしてR₄、R₅、R₆およびR₇がそれぞれ水素である請求項31記載の化合物。 40．4,5−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｃ〕アゼピン−３−スピロシクロヘキサンＮ−オキシドである請求項39記載の化合物。 41．R₄、R₅、R₆およびR₇がそれぞれ水素である請求項２記載の化合物。 42．ｎが１であり、R₁およびR₂がそれぞれメチルであり、そしてR₃がOHである、すなわち3,3−ジメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−４−オールＮ−オキシドである請求項41記載の化合物。 43．ｎが１であり、R₁およびR₂がそれぞれメチルであり、そしてR₃がOAcである、すなわち４−アセトキシ−3,3−ジメチル−3,4−ジヒドロイソキノリンＮ− オキシドである請求項41記載の化合物。 44．ｎが１であり、R₁およびR₂がそれぞれメチルであり、そしてR₃が=Oである、すなわち3,3−ジメチル−３Ｈ−イソキノリン−４−オキシドである請求項41記載の化合物。 45．医薬的に許容しうる担体との混合して有効な量で存在する請求項１記載の化合物の医薬組成物。 46．医薬的に活性な化合物として使用される請求項１記載の化合物の医薬組成物。 47．酸化的組織損傷を阻害するのに使用される請求項１記載の化合物の医薬組成物。 48．卒中の治療において使用される請求項１記載の化合物の医薬組成物。 49．心筋梗塞の治療において使用される請求項１記載の化合物の医薬組成物。 50．神経変性疾患の治療において使用される請求項１記載の化合物の医薬組成物。 51．敗血症性ショックの治療において使用される請求項１記載の化合物の医薬組成物。 52．過度の出血を伴う物理的外傷と関係がある組織損傷の治療において使用される請求項１記載の化合物の医薬組成物。 53．酸化的組織損傷を阻害するのに使用される請求項１記載の化合物の医薬組成物。 54．アテローム性動脈硬化症の治療において使用される請求項１記載の化合物の医薬組成物。 55．卒中を治療するための薬剤の製造における請求項１記載の化合物の使用。 56．心筋梗塞を治療するための薬剤の製造における請求項１記載の化合物の使用。 57．神経変性疾患を治療するための薬剤の製造における請求項１記載の化合物の使用。 58．敗血症性ショックを治療するための薬剤の製造における請求項１記載の化合物の使用。 59．過度の出血を伴う物理的外傷と関係がある組織損傷を治療するための薬剤の製造における請求項１記載の化合物の使用。 60．アテローム性動脈硬化症を治療するための薬剤の製造における請求項１記載の化合物の使用。