KR19990044557A

KR19990044557A - 사이클릭 니트론 및 이를 포함하는 약제학적 조성물

Info

Publication number: KR19990044557A
Application number: KR1019980701806A
Authority: KR
Inventors: 크레이그 이 토마스; 토마스 엘 페비그; 스티븐 엠 보웬; 로버트 에이 파; 알버트 에이 카; 데이비드 에이 재노윅
Original assignee: 게리 디. 스트리트, 스티븐 엘. 네스비트; 훽스트 마리온 로우셀, 인크
Priority date: 1995-09-11
Filing date: 1996-08-15
Publication date: 1999-06-25
Also published as: EP0863878B1; TW337520B; CN1196050A; PT1288203E; NO981054L; CA2231812C; HUP9803028A3; ES2185797T3; JPH11512427A; IL123345A0; AR004950A1; DE69634647D1; DE69634647T2; AU701989B2; DE69625701T2; AU6848696A; DK1288203T3; ZA967514B; CN1500779A; HUP9803028A2

Abstract

본 발명은 화학식 1의 신규한 사이클릭 니트론 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 유리 라디칼에 의한 산화적 조직 손상을 예방하는데 있어서의 이들의 용도, 라디칼의 산화에 의해 조직이 손상되거나 파괴되는 다수의 질병 상태를 치료하는데 있어서의 이들의 용도, 및 당해 사이클릭 니트론을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

화학식 1

상기 화학식 1에서,

R₁및 R₂는 각각 독립적으로 C_1-3알킬로 나타내어 지거나 R₁과 R₂는 함께 C_5-6알킬렌 환 또는 화학식의 환을 형성하고,

Z는 (CH_x)n(여기서, x 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 정수 1 내지 2이다)을 나타내고,

R₃은 수소, C_1-4알킬, OH, OAc 또는로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 나타내어 지고,

X로 나타낸 환은및로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체(여기서, 짙게 나타낸 부분은 니트론 환에 결합된 면을 나타내고, R₄, R₅, R₆및 R₇은 독립적으로 수소, C₁-C₃알킬, OH 및 C_1-3알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)이며,

단, R₁과 R₂가 함께 C_5-6알킬렌 환을 형성하고 n이 1인 경우, R₃은 수소일 수 없다.

Description

사이클릭 니트론 및 이를 포함하는 약제학적 조성물

본 발명은 사이클릭 니트론(cyclic nitrone), 유리 라디칼에 의한 산화적 조직 손상(oxidative tissue damage)을 예방하는 데 있어서의 이의 용도, 라디칼의 산화에 의해서 조직이 손상되거나 피괴되는 다수의 질병 상태를 치료하는데 있어서의 이의 용도, 및 이러한 사이클릭 니트론을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

발명의 배경

비공유 전자를 포함하는 분자를 유리 라디칼이라고 한다. 유리 라디칼은 고 반응성이다. 포유류의 생물학적 시스템으로 산소를 부분 환원시켜 유리 라디칼, 과산화물 및 하이드록실을 수득한다. 산소의 두 개 전자가 감소한 생성물인 과산화수소를 수득하지만 비공유 전자를 포함하지 않는다. 그러나, 이것은 일반적으로 하이드록실 라디칼에 대해 전구체이고 세 개 중에서 가장 반응적이다. 하이드록실 유리 라디칼은 거의 모든 생체분자(biomolecule)와 반응할 것이다. 이러한 생체분자의 예로는 핵산, 지질 및 단백질이 있다. 하이드록실 라디칼은 생체분자로부터 수소 원자를 제거시키거나 생체분자에 직접 첨가시킴으로써 생체분자를 산화시킬 것이다. 하이드록실 유리 라디칼에 의한 이러한 산화는 생체분자를 산소 분자와 쉽게 반응하는 라디칼로 변형시켜 퍼옥실 유리 라디칼로 언급되는 것을 형성한다. 수득한 퍼옥실 라디칼은 유리 라디칼을 생성하는 또 다른 생체분자와 반응할 것이며, 이는 또한 상기한 바와 같이 또 다른 퍼옥실 라디칼로 전환될 것이다. 산소 유리 라디칼이 초기에 존재하면 유기체의 수많은 생체분자가 산화되는 연쇄 반응이 개시된다. 지질을 산화시키면, 이러한 유리 라디칼은 세포 막, 이의 투과성, 이온 채널(ion channel), 세포 기능 등에 영향을 미칠 수 있다. 단백질을 산화시키면, 이러한 유리 라디칼은 효소, 근육기능, 신경 등을 변화시킬 수 있다. 핵산을 산화시켜면, DNA, RNA 및 이들의 발현 생성물에 영향을 미칠 수 있다.

최근의 학술 조사에서는, 이러한 산소 유리 라디칼이 과량으로 존재하면 다수의 질병 상태(예: 졸증, 심근경색증, 노인성 치매, 쇼크 등)를 유발하는 조직의 손상과 관련된다고 지적하였다. 졸증 및 패혈증성 쇼크는 특히 라디칼이 일으킨 조직 손상이 우세한 질병 상태이다. 또한 최근의 학술 조사에서는 스핀 트래핑제(spin trapping agent)는 상기한 연쇄 반응을 종결시켜, 그 결과 모든 조직의 손상을 예방하거나 최소화하는데 유용할 것이라고 보고하였다. 산소 유리 라디칼 및 탄소가 중앙에 있는 라디칼은 생체분자보다 더 쉽게 스핀 트래핑제와 반응할 것이다. 스핀 트래핑제와 반응한 결과 안정한 라디칼 부가물을 형성하여 산소 라디칼과 전형적으로 관련된 연쇄 반응을 종결시킬 것이다. 대부분의 조직의 손상은 산소 라디칼 그 자체에 의해서 보다는 산소 라디칼에 의해 개시된 연쇄 반응에서 생긴다. 이러한 손상을 방지하기 위한 스핀 트래핑제의 용도 뿐만 아니라 산소 라디칼이 조직의 손상을 유발시키는 작용 메카니즘은 문헌[참조: Floyd, FASEB Journal, Vol. 4, 2588 (1990)]에 충분히 기재되어 있다.

니트론 3,4-디하이드로-3,3-디메틸이소퀴놀린 N-옥사이드(A)와 스피로[사이클로헥산-1,3'] 3,4-디하이드로이소퀴놀린 N-옥사이드(B)(그림 1)는 공지된 라디칼 스캐빈저(scavenger) PBN의 사이클릭 동족체로 이전에 개발된 것이다.

그림 1

사이클릭 시스템에 니트론 잔기(moiety)를 삽입시키면 니트론 이중 결합과 방향족 환 사이에 우수한 오비탈 중첩이 존재하는 본질적으로 평면형인 분자를 수득할 것이다. 실제로, 분자 모형제작 연구에서는 A의 최저 에너지 형태에서 니트론 이중 결합은 방향족 환과 동일 평면상에 있는 반면, 대응하는 PBN과는 동일 평면상에서 약 30°정도 기울어진다(offset)고 제안한다. 이러한 예측은 X-레이 결정학에 의해 지지되었다. PBN에 비해 공액화(conjugation)가 증가하여 사이클릭 동족체에서 라디칼에 더 접근하기 쉬운 니트론 관능기를 생성하리라 예상되고, 그 결과 더 안정한 생성물 라디칼을 수득할 것으로 예상된다. 실험적으로, A와 B 모두는 지질 산화의 더 강력한 억제제이고, PBN보다 더 좋은 하이드록실 라디칼 트랩이다[참조: 미국 특허 제5,397,789호(1995년 3월 14일자로 허여됨)].

발명의 요약

본원에 기재된 화합물은 화학식 1의 사이클릭 니트론 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.

상기 화학식 1에서,

R₁및 R₂는 각각 독립적으로 C_1-3알킬로 나타내어 지거나 R₁과 R₂는 함께 C_5-6알킬렌 환 또는 화학식의 환(여기서, R₁및 R₂는 각각 CH₂이다)을 형성하고,

Z는 (CH_x)n(여기서, x 및 n은 각각 독립적으로 0 이거나 정수 1 내지 2이다)을 나타내고,

R₃은 수소, C_1-4알킬, OH, OAc 및로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 나타내어 지며,

X로 나타낸 환은및로 어루어진 그룹으로부터 선택된 치환체(여기서, 짙게 나타낸 부분은 니트론 환에 결합된 면을 나타내고, R₄, R₅, R₆및 R₇은 독립적으로 수소, C₁-C₃알킬, OH 및 C_1-3알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)이고,

본원에서 사용된

(a) "C_1-3알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 3의 측쇄 또는 직쇄 알킬 그룹(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 등)을 나타내고,

(b) "C_1-4알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 4의 측쇄 또는 직쇄 알킬 그룹(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 등)을 나타내고,

(c) "C_1-3알콕시"란 용어는 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹(예: 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 등)을 나타내며,

(d) "C_5-6알킬렌 환"이란 용어는 폐환 구조및를 나타낸다(여기서, R₁및 R₂는 각각 CH₂이다).

발명의 상세한 설명

통상적인 세 가지 방법을 사용하여 사이클릭 니트론을 제조한다. 가능한 "포름아미드 경로"를 사용한다. "이소시아네이트 경로"는 기질 또는 반응 중간체가 산에 민감하여 "포름아미드 경로"로 실패할 경우에 사용한다. "니트로알데하이드 경로"는 A 및 관련 화합물의 주 대사물질을 제조하는데 사용한다. 이러한 경로들은 대표 실시예에 상세히 기술한다.

포름아미드 경로

"포름아미드 경로"는 아래의 나프탈렌 화합물 9 및 10의 합성으로 설명한다(반응식 1 참조). 에스테르 1 및 2에 그리나드 시약을 첨가해서 3차 알코올 3 및 4를 우수한 수율로 수득한다. 이러한 기질에서 시안화나트륨으로 리터 반응(Ritter reaction)시켜 상응하는 포름아미드 5 및 6을 수득한다. 포름아미드를 염화옥살릴과 반응시킨 다음, Fecl₃로 폐환 반응시키고, 산 가수분해(옥산산 잔기를 분리하기 위함)시켜 사이클릭 이민 7 및 8을 수득한다(참조: Larsen, R.D.; Reamer, R.A.; Corley, E.G.; Davis, P.; Grabowski, E.J.J.; Reider, P.J.; Shinkai, I., J. Org. Chem. 1991, 56, 6034). 하나의 부분이성질체(regioisomer)가 각각의 경우에서 수득된다. 니트론 9 및 10으로의 산화는, 이민이 수소화붕소나트륨에 의해 상응하는 아민으로 먼저 환원되는 경우에 더욱 빠르고 효율적으로 진행된다. 텅스텐산나트륨(Na₂WO₄) 촉매가 이수화물 형태 즉, Na₂WO₄.2H₂O라는 것을 아래의 반응식, 실시예 및 설명으로 이해할 것이다.

그림 2의 화합물은 이러한 포름아미드 경로 또는 이의 변형에 의해 모두 제조할 수 있다.

그림 2

스피로피란 동족체 11 및 12의 합성은, 중간체 3차 알코올 17 및 18이 필수의 피라논에 벤질 마그네슘 할로겐화물 또는 페네틸마그네슘 할로겐화물의 첨가로 수득되는 것을 제외하고는, 나프탈렌 화합물과 유사하게 진행된다(반응식 2).

페놀 동족체 15의 합성을 반응식 4에 나타내었다. 3차 알코올 29는 리터 반응으로 제조하여 쉽게 수득한다. 브롬화로 파라 위치를 보호한 다음, 잠재하는 메틸 그룹을 아민과 수성 포름알데하이드로 이중 만니히 반응(Mannich reaction)시켜 페놀성 하이드록실의 오르토 위치에 둔다.

32를 p-메톡시벤질티올을 처리하여 비스(황화물), 37을 우수한 수율로 수득한다(참조: Popplesdorf, F.; Holt, S., J. Chem. Soc. 1954, 1124). 37을 라니 니켈(Raney nickel) (RaNi)로 처리하여 33을 수득한다.

33을 NaCN과 리터 반응시켜 폐환된 이민 38을 직접 수득한다(반응식 4). 이후에, 이민 38을 반응식 4에 나타낸 바와 같이 15로 전환시킨다.

화학식 3 및 4에 나타낸 화합물은 상응하는 7원 환 동족체 16을 제조하는데 사용될 수 있다. 이 경우, 필요한 에스테르 중간체 42를 반응식 5에 나타낸 바와 같이 시판되는 산 40으로 합성한다.

이소시아네이트 경로

이소시아네이트 경로를 반응식 6에 나타내었다. 클로로메틸 티오펜으로 에틸 이소부틸레이트를 알킬화시키고, 에스테르를 후속적으로 가수분해(44)시켜 커티어스(Curtius) 재배열 기질 45를 수득한다. 이소시아네이트 46은 원활하게 형성되고, 물로 후처리 하면 쉽게 분리된다. 화합물 46을 뜨거운 디클로로에탄(DCE)에서 무수 H₃PO₄로 처리하면 쉽게 폐환된다(참조: Umezawa, B.; Hoshino, O.; Sawaki, S.; Mori, K. Chem. Pharm. Bull. 1980, 28, 1003). 수득한 락탐 47은 보란을 사용하여 상응하는 아민으로 환원되어, 표준 산화에 의해 48이 수득된다.

유사한 경로를 사용하여 푸란 동족체 53을 제조한다. BF₃에테레이트는 이 경우 보다 나은 폐환 촉매임이 입증되었다.

이소시아네이트 56은 반응식 7에 나타난 바와 같이 전체적으로 고수율로 쉽게 제조한다.

56을 DCE 중의 FeCl₃로 처리하여 57 및 부분이성질체 락탐 61(7-메톡시-3,3-디메틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온)[나타내지 않았음](3:1의 비)을 55% 수율로 수득한다.

주 이성질체 57에 대해 나타낸 바와 같이 각각의 락탐 57 (및 나타내지 않은 61)에 대해서도 합성을 종결할 수 있다(반응식 7). 유사한 방법으로, 화합물 4-메톡시-1,1-디메틸-1H-이소인돌 N-옥사이드(실시예 14 참조)를 락탐 61을 출발물질로 하여 제조할 수 있다.

메톡시 그룹이 없는 5원 환 니트론을 제조하기 위해, 락탐 57은 반응식 8에 나타낸 반응 순서를 따른다[페놀의 탈산소화(참조: Musliner, W.J.; Gates, Jr. J.W.; J. Am. Chem. Soc. 1966, 88, 4271)]. 중간체인 하이드록시 락탐의 일부를 64로 전환시킬 수 있다.

화합물 A(상기 그림 1 참조)를 래트(rat)에 고용량으로 투여하였을 때 진정작용을 유발한다. 또한, 화합물 A에서 관찰된 이러한 부작용이 적은 강력한 산화방지제를 발견하는 것이 일차적인 목적이다. 이 점에 있어서, 아래의 관찰이 특히 흥미롭다. 진정 효과는 신속히 증가하고 감소하는 반면, 생체내에서의 활성은 상당히 장기간 지속된다. 진정 작용의 감소는 A의 주 대사물질이 나타나는 것과 동시에 일어나고, 이로써 대사물질이 모체의 산화방지 활성을 지연시키지만 진정 작용을 유발하지 않는다고 추측한다. 이런 가능성을 조사하기 위해, 주 대사물질 C 와 부, 가능하게는 제2 대사물질(대사물질 2)을 생체내 실험으로 분리시키고, HPLC로 정제시켜 아래에 나타낸 구조를 확인하였다.

그림 3

화합물 C는 대사물질 2보다 생체내에 휠씬 풍부하고, 니트론 관능성을 유지한 결과, 비진정(non-sedating) 산화방지제가 될것으로 추정할 수 있다.

표적 분자(target molecule) C는 시판되는 출발물질 (2-니트로프로판 및 오르토프탈알데하이드)로부터 3단계로 제조한다(반응식 9). 메탄올 중에서 새롭게 제조된 나트륨 메톡사이드의 존재하에 이들 두 기질을 반응시킨 다음 산성화하여, 크로마토그래피한 후, 사이클릭 아세탈 71(시스 및 트랜스 이성질체의 약 1:1 혼합물)을 70% 수율로 수득한다(참조: Marquard, F-H.; Edwards, S. J. Org. Chem. 1972, 37, 1861). 또한, 조 생성물[정량적 조 수율, 기체 크로마토그래피(GC)에 의해 86% 순도]은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용할 수 있다(아래 반응식 참조).

니트로아세탈 71을 문헌(참조: Calder, A; Forrester, A. R.; Hepburn, S. P. Org. Syn. Coll. Vol. VI. 1988, 803)의 실험과정에 따라 에테르/물중에서 암모늄 아말감으로 처리하여 하이드록실아민 72로 환원시킨다. 중간체 니트로아세탈 71이 정제되든지 아니든지 간에 오르토프탈알데하이드로부터 정제된 72의 수율은 약 45%이다.

최종적으로, 하이드록실아미노 아세탈 72를 THF 중의 수성 HCl로 처리하여 깨끗하고 신속하게 C를 수득한다. 조 생성물을 사이클로헥산/EtOAc 또는 헥산/디클로로메탄으로 한번 재결정화하고 균일하게 정제하여 C를 67% 수율로 수득한다. 이 반응의 수율은 생성물의 고 수용성으로 제한된다.

최종적으로, C의 여러 유도체 및 동족체를 제조하였다. 케톤 동족체는 이들이 알코올보다 극성이 적고, 니트론과의 공액화에서 전자 흡인 그룹(electron withdrawing group)을 가지며, 키랄 중심을 갖지 않기 때문에 특히 흥미롭다. C를 케톤 77과 아세테이트 76 유도체로 전환시키는 것은 쉽게 이루어진다(반응식 10).

C 및 MDL 77의 스피로사이클로헥실 및 스피로사이클로펜틸 동족체(그림 4)를 정확히 동일한 방법으로 제조하지만, 니트로프로판 대신에 각각의 출발물질은 니트로사이클로헥산과 니트로사이클로펜탄이다.

그림 4

본 발명의 화합물중의 일부는 비대칭 중심을 포함하고 광학 이성질체로 존재할 것이다. 그림 3에 나타낸 화합물중의 어느 하나에 대한 본원의 모든 참고문헌에 특정 광학 이성질체이거나 광학 이성질체들의 혼합물이 포함된다는 것을 의미한다. 특정 광학 이성질체는 공지된 기술(예: 키랄 정지 상에서의 크로마토그래피, 또는 당해 분야에서 공지된 기술인 입체선택적인 에스테르 가수분해 효소를 사용한 효소 가수분해가 있다)에 의해 분리하고 회수할 수 있다.

화합물 평가

지질과 DNA를 포함하는 세포 거대분자의 산화는 수많은 질병 상태에 관한 병인학에 관련되어왔다. 중추신경계(CNS)에서, 졸증 및 신경외상은 둘 다 산화의 결과로 휴유증을 일으켜 결국 신경 세포 사멸(cell death)로 이르게 된다고 제안하였다[참조: Kontos, H.A.(1989) Chem.-Biol. Interactions72, 229-255]. 뇌 신경막은 다불포화 지방산 및 다량의 철과 아스코르브산을 높은 비율로 포함한다. 총괄적으로, 이러한 특성 때문에 신경 조직은 산소 옥시겐 라디칼 형성 및 지질 과산화에 매우 민감하게 된다. 철과 아스코르브산은 지질 과산화를 일으킬 수 있는 하이드록실 라디칼(ㆍOH)과 같은 라디칼 형성에 관여할 수 있다. 동맥의 폐쇄 후 또는 외상의 손상 후에 일어나는 허헐(ischemia) 또는 저산소(hypoxemia) 환경에 대한 세포 반응은 산소 라디칼의 생성에 유리하다. 예를 들면, 산소가 부족해서 생기는 변형 미토콘드리아의 전자 이동 때문에 재관류(reperfusion)할 때 디옥시겐(dioxygen)을 부분적으로 환원시켜 슈퍼옥사이드(O₂ ^ㆍ-)와 과산화수소(H₂O₂)를 형성할 수 있는 감소한 당량만큼 축적된다. 카테콜아민(catecholamine) 축적, 크산틴 디하이드로게나아제의 이의 산화효소 형으로의 전환, 인지질로부터 아라키돈산(arachidonic acid)의 방출, 호중구(neutrophil)를 허혈 조직으로 끌어 당기는 것 모두는 산화 환경에 매우 유리하다는 것이 달리 보고된 변화이다.

전체적인 허혈 및 부분적인 허헐에 대한 동물 모델은 산소 라디칼의 생성 및 지질 과산화의 유발에 대한 증거를 제시하였다. 지질에서 유도되어 공액화된 디엔의 증가 및 보호적인 산화방지제에서의 α-토코페롤(비타민 E)의 감소는 뇌 허혈-관류에 관련된 래트에서 관찰할 수 있었다[참조: Hall, E.D. and Braughler, J.M. (1989) J. Free Rad. Biol. Med.6, 303-313]. 비타민 E가 부족한 동물의 뇌 조직은 비타민 E 보충으로 약간의 보호적인 효과를 가질 때, 허혈이 유발된 손상에 대해 더 영향을 받기 쉽다[참조: Yoshida, S., Busto, R., Watson, B.D., Santiso, M., and Ginsberg, M. (1985) J. Neurochem.44, 1593-1601]. 지질 과산화로부터 방출된 펜탄은 전체적인 허혈 및 재관류에 관련된 게르빌(gerbil)이 내쉬는 호흡에서 발견하였는데, 이는 또한 이러한 조건하에서 신경 지질 산화가 일어난다는 논쟁을 입증한다[참조: Mickel, H.S., Vaishnav, S.Y.N., Kempski, O., von Lubitz, D., Weiss, J.F., and Feuerstein, G. (1987) Stroke18, 426-430].

CNS 허헐-재관류 후에 일어나는 산화는 지질에 제한되지 않는다. 게르빌에서, 전체적인 허혈의 결과, 산화가 유발된 단백질 카르보닐기가 형성되고, 글루타민 합성효소, 산화 비활성에 영향을 받기 쉬운 효소의 활성이 상실된다[참조: Oliver, C.N., Starke-Reed, P.E., Stadtman, E.R., Liu, G.J., Carney, J.M., and Floyd, R.A. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci USA87, 5144-5147].

뇌피질 조각에 저산소증 및 재산소화 처리하거나 CNS 조직속에 철을 주입시키면 막 이중층과 관련된 단백직 산화 및/또는 섭동(perturbation)에 직접으로 영향을 미치는 Na⁺, K⁺- ATPase 활성을 상실시킨다[참조: Taylor, M.D., Mellert, T.K., Parmentier, J.L., and Eddy, L.J. (1985) Brain Res.346, 268-273; Anderson, D.K. and Means, E.D. (1983) Neurochem. Pathol.1, 249-264].

신경 손상의 원인으로서 산소 라디칼 형성과 관련된다는 증거가 주로 정황적일 때, 다양한 산화방지제 치료법으로 세포 생존력의 상실을 방지하거나 최소화하기 위한 이의 능력을 시험하였다. 위에서 언급한 바와 같이, 우선적으로 비타민 E를 투여하는 것은 부분적인 보호를 하기 위한 것으로 나타났다. 다양한 형태의 슈퍼옥사이드 디스무타제(dismutase)(SOD)로 제한적인 성공을 이루었고, SOD를 과대 발현시키는 트랜스 유전자를 갖는 동물(transgenic animal)은 허혈증이 유발된 병에 더 내성이 있다[참조: Kinouchi, H., Epstein, C.J., Mizui, T., Carlson, E., Chen, S.F., and Chan, P.H.(1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA88, 11158-11162]. 최근에, 연구자들은 니트론 스핀 트랩 α-페닐-3급-부틸-니트론(PBN)이 게르빌 모델에서 졸증으로 유발된 신경 세포 손실 및 신경계의 결손을 상당히 개선할 수 있다고 보고하였다[참조: Phillis, J.W., and Clough-Helfman, C. (1990) Med. Sci. Res.18. 403-404. Yue, T.-L., Gu, J.-L., Lysko, P.G., Cheng, H.-Y., Barone, F.C., and Feuerstein, G. (1992) Brain Res.574, 193-197]. 또한, PBN을 전자 스핀 공명(ESR) 분광학으로 나타내어 이런 동물의 피질 조직중에서 지질에서 유도된 라디칼을 트래핑한다.

니트론 스핀 트랩(예: PBN)은 단명의 반응성 라디칼(예: ㆍOH)을 트래핑하기 위하여 수년 동안 사용해 왔다. 수득된 니트로옥사이드는 더 안정한 라디칼이고 전자 스핀 공명 분광학으로 검출할 수 있다. 더욱 최근에, 연구자들은 PBN과 같은 니트론은 저밀도의 지단백질(lipoprotein)과 단백질(예: 글루타민산염 합성효소)을 포함하는 지질의 산화를 억제할 수 있다는 것을 증명하였다[참조: Thomas, C.E., Ku, G., and Kalyanaraman, B. (1994) J. Lipid Res.35, 610-619; Thomas, C.E., Ohlweiler, D.F., and Kalyanaraman, B. (1994) J. Biol. Chem.269, 28055-28061(동맥경화증 치료시 산화방지제의 용도); Carney, J.,M., StarkeReed, P.E., Oliver, C.N., Landrum, R.W., Cheng, M.S., Wu, J.F., and Floyd, R.A.(1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA88, 3633-3636].

산소 라디칼의 역할이 종종 제시된 다른 병태생리학적인 상황은 심각한 감염에 대하여 전신계적으로 반응하는 것이 특징인 패혈증성 쇼크이다. 수득된 염증성 세포(예: 백혈구)의 활성으로 O₂ ^ㆍ-와 H₂O₂가 형성될 것으로 기대된다. 또한, 유리 라디칼 및 유리 라디칼 매개된 조직 손상의 증거는 내독소 쇼크에 관한 동물 모델 및 패혈증성 쇼크에 관한 인체 실험으로 보고되었다[참조: Takeda, K., Shimada, Y., Okada, T., Amono, M., Sakai, T., and Yoshiya, I. (1986) Crit. Care Med.14, 719-723. Novelli, G.P., Angiolini, P., Livi, P., and Paternostro, E. (1989) Resuscitation18, 195-205. Biasi, F., Chiarpotto, E., Lanfranco, G., Capra, A., Zummo, U., Chiappino, I., Scavazza, A., Albano, E., and Poli, G. (1994) Free Rad. Biol. Med.17, 225-233]. 흥미롭게도, PBN은 래트의 치사율과 관련된 내독소를 감소시킨다고 증명되었다[참조: Hamburger, S.A., and McCay, P.B. (1989) Circ. Shock29, 329-334]. 따라서, 스핀 트랩(예: PBN)의 용도는 다양한 질병의 상태를 치료하기 위하여 새로운 치료법을 제시할 수 있다["산화방지제 치료법의 용도에 대한 전망", Drugs49(3) 1995, 345-361]. 또한, 라디칼을 트래핑하고 안정화시킬 수 있는 니트론의 능력은 생체내에서 발생한 라디칼을 확인하기위한 잠재적인 방법을 제시할 것이다. 이런 이유로, 시험관내에서의 라디칼 트래핑 활성을 위한 일련의 신규한 니트론 스핀 트랩을 합성하고 평가하였다.

물질과 방법

사이클릭 니트론은 위에서 기술한 바와 같이 제조한다.

화학물질

2-데옥시-D-리보스, FeCl₂, FeCl₃, 이나트륨 EDTA, 30% H₂O₂, 아스코르브산, 티오바르비투르산(TBA), 100% 트리클로로아세트산(TCA) 용액, 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), NADPH, p-니트로소디메틸아닐린(p-NDA), 환원된 글루타티온(GSH), 디에틸렌트리아민펜타아세트산 무수물(EDTAPAC), 크산틴, (버터 우유로부터의) 크산틴 옥시다아제, N-메틸-D-글루카민, HEPES, 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸리움 브롬화물(MTT), Cu, Zn-슈퍼옥사이드 디스무타아제(SOD) 및 1,1,3,3-테트라에톡시프로판은 시그마 케미칼 캄파니(Sigma Chemical Co.)에서 구입하였다. 대두 포스파티딜콜린은 아반티 극성 지질(Avanti Polar Lipid)의 생성물이고, PBN 및 β-사이클로덱스트린은 알드리히(Aldrich)에서 구입하였다. 배양세포 공급은 깁코(Gibco) 또는 시그마(Sigma)에서 수득한다. 모든 다른 화학물질은 최고 등급의 것을 구입하였다.

사이틀릭 니트론에 의한 시험관내의 라디칼 트래핑은 1) 대두 포스파티딜콜린 리포솜의 산화를 방지하기 위한 니트론의 능력 시험; 2) p-니트로소디메틸아닐린 또는 2-데옥시리보오스를 사용한 ㆍOH 트래핑 평가 및 3) ㆍOH 및 O₂ ^ㆍ-를 위한 ESR 스핀 트래핑을 사용하여 평가한다.

1. 지질 과산화 방지

지질 과산화를 억제하는 능력을 측정하기 위해, 리포솜을 에탄올을 주입하여두 포스파티딜콜린으로부터 제조한다. 포스파티딜콜린 분취량을 작은 유리병에서 N₂하에 건조시킨다. 지질을 리포솜 ㎖당 10㎖의 용적으로 에탄올에 재용해시킨다. 통상적으로, 리포솜 8㎖ 용적을 단위 튜브당 제조한 다음, 모든 제조물을 결합시켜 분석을 위한 균질 혼합물을 수득한다. 지질을 포함하는 에탄올은 해밀톤 시린지 (Hamilton syringe)에 채워 적절한 용적의 pH 7.0인 50mM NaCl/10mM 트리스를 37℃에서 혼합시켜 최종 지질 농도 0.563mM을 수득한다.

리포솜을 두브노프 대사물 교반기(Dubnoff metabolic shaker) 속의 25㎖ 비이커에 37℃에서 첨가한다. 리포솜에 (에탄올 또는 완충액 중의) 시험 화합물, 히스티딘-FeCl₃(최종적으로 250:50mM), FeCl₂(최종적으로 50mM이고, N₂퍼징된 물속에서 제조함) 및 충분한 완충액을 첨가하여 최종 지질 농도들 0.5mM로 수득한다. 산화는 Fe²⁺의 첨가로 개시되고, 대기압하에서 교반하여 수행한다. 1㎖ 분취량을 0, 2, 4, 6, 8, 10, 12 및 15분 간격으로 제거하여 산화를 종결시킬 수 있는 2% BHT 0.05㎖를 포함하는, 0.25N HCl중의 0.67% 티오발비투르산 : 10% 트리클로로아세트산(2:1) 2㎖에 첨가한다[참조: Thomas, C.E., McLean, L.R., Parker, R.A., and Ohlweiler, D.F. (1992) Lipids27, 543-550].

시료를 시료의 증발을 방지하기 위하여 대리석이 덮힌 13×100mm 붕규산 유리 튜브 속에서 100℃에서 20분간 가열한다. 냉각시킨 후, 튜브를 3,000rpm으로 10분간 원심분리 한다. 수득한 상층액의 흡수는 532nm 내지 580nm에서 측정한다. 티오바르비투르산 반응 물질(TBARS)의 정량은 1,1,3,3-테트라에톡시프로판의 산 촉매화된 가수분해에 의해 생성된 말론디알데하이드 등가물의 표준 곡선과 비교해서 측정한다. IC₅₀은 컴퓨터 프로그램인 그래파드 인플롯(GraphPad INPLOT) 4로 15분 마다 점으로 나타내어 측정한다. 이 프로그램은 대수 계산적 ½로그자(semilogarithmic scale)에서 S자형 곡선의 비선형 회귀를 사용한다. 이의 결과를 표 1로 만들었다.

2.ㆍOH 트랩의 평가

A. p-NDA의 표백(bleaching) 억제

사이클릭 니트론은 다양한 시험으로 ㆍOH 트래핑 활성을 평가하였다. 주요한 분석은 p-NDA의 ㆍOH-의존성 표백을 억제하기 위한 화합물의 능력에 좌우된다[참조: Bors, W., Michel, C., and Saran, M, (1979) J. Biochem. 95, 621-627]. p-DNA는 pH 7.0인 50mM NaCl 중의 1mM로 제조한다. 하이드록실 라디칼은 펜톤 화학법(Fe²⁺/H₂O₂)을 사용해서 생성하였다. FeCl₂를 N₂퍼징된, 이중 증류된 H₂O에 최종 농도가 2.5mM이 되도록 용해시킨다. 완충액중의 1.25mM인 30% 원료 용액(8.8M)으로부터 H₂O₂를 제조한다. 시험 화합물을 용해도에 따라, 1M 또는 5M의 농도로 완충액 또는 에탄올에 용해시킨다.

유리 쿠베트(cuvette)속의 분석 혼합물은 H₂O₂(0.02㎖), 시험 화합물(0.02㎖), p-DNA(0.10㎖) 및 NaCl(50mM, pH 7.0)의 용액을 혼합하여 최종 용적이 0.98㎖로 되게 한다. 산화는 Fe²⁺(0.02㎖)의 첨가로 개시되고, p-NDA의 표백은 440nm에서 100초 동안 흡수가 감소되는 것으로 모니터한다. 농도 곡선을 만들기위해, 시험 화합물을 연속적으로 희석하여 일정 용적(0.02㎖)을 반응 혼합물에 첨가되도록 한다. 에탄올은 그 자체가 ㆍOH 트랩이므로, 대조군은 이러한 비히클을 필요로하는 모든 시험 화합물에 대해 동일한 용적의 에탄올을 포함한다. 니트론에 대한 IC₅₀값은 그래파드 인플롯 4로 측정하고 p-NDA가 표백되는 것을 50%로 억제시키는 데 필요한 스핀 트랩의 양을 나타낸다.

B. 2-데옥시리보오스 분해의 억제

당해 분석에서, 하이드록실 라디칼은 또한 펜톤 반응(Fenton's reaction)으로 생성된다. 2-데옥시리보오소와 이들의 후속적인 반응은 이의 슈가 분자가 분광 광도학적으로 측정할 수 있는 TBA와 반응성인 생성물에 화학변화를 일으키게 한다. 당해 분석에 사용된 Fe³⁺는 아스코르브산에 의해 Fe²⁺로 환원되고, 철 킬레이트화제(iron chelator)로서 사용되어 EDTA는 철에 의한 데옥시리보오스 분자에 대한 위치 특이성 손상을 직접적으로 예방한다.

원료 용액

항온기 분석에 사용된 완충액은 NaCl(40mM, pH 7.4)을 포함하는 소렌손 완충액(Sorenson's buffer)(30mM)으로 조절한다. 이것은 Na₂HPO₄(19%, 30mM) 및 NaH₂PO₄(81%, 30mM)를 사용하여, NaCl을 첨가하여 40mM 농도로 만들어서 제조한다.

원료 용액을 다음과 같이 제조한다:

1) 2-데옥시리보오스(100mM) = 완충액(13.41mg/㎖)

2) H₂O₂(100mM)= H₂O₂용액(50㎕, 30%) + 완충액(4.4㎖)

3) EDTA(10mM)/Fe³⁺(10mM) = 이나트륨 EDTA(3.72mg) + FeCl₃ㆍ6H₂O/㎖ 완충액(2.70mg);

4) 아스코르브산(10mM) = 완충액(1.761mg/㎖)

5) 분석할 라디칼 스캐빈저는 이의 용해도에 따라, 완충액에 5mM 내지 10mM 범위의 원료 용액으로서 제조한다. 유기 용매(예: 메탄올 또는 에탄올)는 소 용적의 용매(5㎖)가 단독으로 2-데옥시리보오스 분해를 실직적으로 억제하기 때문에 사용할 수 없다.

6) TBA(0.378%)/ TCA(15.2%)/ BHT(0.014%)

a) TCA(16.7%) = TCA 용액(20㎖, 100%) + HCl(100㎖, 0.125N)

b) TBA(0.416%) = TBA(0.500g) + (가열시킨) TCA 용액(120㎖, 16.7%)

c) TBA/TCA 용액(100㎖) + 에탄올중의 BHT(10㎖, 0.15%)

7) 말론디알데하이드(MDA)(1.0㎖) = MDA(200㎕, 4,4mM) + TCA(0.880㎖,10%)

a) MDA(4.4mM) = 1,1,3,3-테트라에톡시프로판(10㎕, 4.4M) + TCA(9.99㎖, 10%)

표준액

MDA 표준액을 다음과 같이 제조한다:

1) 0.0nmoles/㎖ = 완충액(1.00㎖)

2) 10nmoles/㎖ = MDA(10㎕, 1.0mM) + 완충액(0.990㎖)

3) 25nmoles/㎖ = MDA(25㎕, 1.0mM) + 완충액(0.975㎖)

4) 50nmoles/㎖ = MDA(50㎕, 1.0mM) + 완충액(0.950㎖)

항온배양

항온배양은 교반 수욕(shaking water bath)에서 37℃로 20㎖ 비이커 속에서 수행하고 대기중에 노출시킨다. 다음 성분들을 기술된 순서대로 첨가한다: 1) 최종 용적을 5.0㎖로 만들기 위한 완충액[대조군에 있어서는 4.71㎖]; 2) 중요한 라디칼 스캐빈저(5㎕ 내지 4.5㎖)[최종 농도 범위가 5μM 내지 4mM이 된다]; 3) 2-데옥시리보오스(140㎕, 100mM)[2.8mM]; 4) H₂O₂(50㎕, 100mM)[1.0mM]; 5) EDTA(50㎕, 10mM/Fe³⁺(10mM)[100mM]; 및 6) 아스코르브산(50㎕, 10mM)[100mM].

아스코르브산을 첨가한 후, 0 및 15분에서 항온배양 중간체 1.0㎖ 분취액을 TBA/TCA/BHT 용액(2.0㎖)을 포함하는 튜브에 옮긴다. 또한, 표준액을 TBA/TCA/BHT (2㎖)를 포함하는 튜브에 첨가한다. 교반한 후, 차폐한 시료와 표준액을 가열대에서 100℃에서 20분 동안 가열한다. 시료를 냉각시키고, 1500xg으로 10분간 원심분리 한다. A₅₃₂내지 A₅₈₀에서 흡광도를 측정한다. TBARS(IC₅₀) 형성을 50% 억제시키는 라디칼 스캐빈저 농도는 그래파드 인플롯을 사용하여 측정한다.

하이드록실 라디칼과 라디칼 스캐빈저의 반응에 대한 속도상수(k _s )의 결정

하이드록시 라디칼 스캐빈저가 이 반응에 첨가될 때, 스캐빈저와 디옥시리보오스 분자 사이의 간단한 경쟁이 발생한다. 문헌[참조: Ching, T., Halnen, G.R.M.M., and Bast, A. (1993) Chem-Biol Interactions86, 119-127]의 방법에 따라, 스캐빈저와 하이드록실 라디칼의 반응에 대한 속도상수는 수학식 1로 측정할 수 있다.

1/A = 1/A^*(1 + k_s[S]/k_DR[D])

상기 수학식 1에서,

A는 라디칼 스캐빈저 존재하의 흡광도이고,

[S]는 라디칼 스캐빈저의 농도이고,

A^*는 라디칼 스캐빈저 부재하의 흡광도이고,

k_s는 스캐빈저와 하이드록실 라디칼과의 반응에 대한 속도상수이고,

k_DR은 2-데옥시리보오스와 하이드록실 라디칼과의 반응에 대한 속도상수로 3.1×10⁹sec^-1이며,

[D]는 2-데옥시리보오스의 농도로 2.8mM이다.

1/A를 [S]에 대해 도시하는 경우,

기울기는 k_s/k_DR[D]A^*이고,

k_s는 기울기 × k_DR×[D]× A^*이다.

3.산화적 손상에 대한 소뇌 과립상 세포(cerebellar granule cell)의 보호

사이클릭 니트론의 Fe²⁺로 처리함으로써 유발된 산화적 손상에 대비한 소뇌 과립상 세포의 1차 배양물을 보호하기 위한 이의 능력을 시험하였다. 소뇌 과립상 세포배양은 이전에 기술한 바와 같이 늙은 래트를 8일 동안 두어 제조한다[참조: Levi, G., Aloisi, F., Ciotti, M.T., Thangnipon, W., Kinsgbury, A., and Balazs, R.(1989), 신경계의 해부 및 조직 배양법(Shahar, A., de Vellis, J., Vernadakis, A., and Haber, B., eds.) Alan R. Liss, Inc. New York, NY, pp. 211-214]. 간단히, 소뇌 8개 내지 10개를 제거하여 BSA와 MgSO₄로 보충된 크렙스-링거(Krebs-Ringer) 중탄산염 배지에 둔다. 소뇌를 정교하게 쪼개어 트립신/크렙스-링거 용액으로 자른다. 이후에, 세포를 DNase, MgSO₄및 트립신 억제제를 포함하는 크렙스-링거에서 분쇄시켜 분산시킨 다음, MEN/10% 보빈(bivine) 태아의 혈청/KCl/글루타민/젠타마이신을 포함하는 폴리-1-리신으로 코팅된 판에 웰(well)당 1×10⁶개 세포의 밀도로 플레이팅(plating)한다. 배지를 24시간마다 교환하고 시토신 아라비노사이드를 첨가한다. 실험은 시험관내에서 세포로 8일 내지 10일간 수행한다.

산화를 연구하는 동안 배지를 제거하여 글루코오스가 없는 Na⁺유리 로크 용액(Locke's solution)[pH 7.3인 N-메틸-D-글루타민(154.6mM), KCl(5.6mM), CaCl₂(2.3mM), MgCl₂(1mM), NaHCO₃(3.6mM), HEPES(5mM)]으로 교환한다. 니트론을 로크 용액(Locke's solution)이나 20% β-사이클로덱스트린에 첨가하여, 세포 속에 30분간 혼입시킨다. 이 때, 100μM의 최종 농도 얻기 위해 염화 제1철의 원료 용액(20㎕, 5mM)을 첨가한다. 45분 후, 배지를 제거하여 위에서 언급한 바와 같이 결정한 2% BHT와 TBARS(25㎕)를 포함하는 TBA/TCA(2:1) 1.5㎖를 첨가한다. 대조군 세포의 흡광도(철로 처리하지 않은 세포의 흡광도)는 철로 처리된 세포의 흡광도에서 감하고, 이 값은 산화를 50% 억제시키기 위해 필요한 니트론의 농도를 결정하기 위해 분모로 취한다.

신선한 MEN 배지를 MTT(100㎕)와 함께 세포에 첨가한다. 4시간 후, 차가운 이소프로판올/0.04N HCl(1㎖)을 첨가하고, 세포를 긁어모아 잘 혼합한 후, 13×100mm 유리 시험 튜브로 옮긴다. MTT의 미토콘드리아 감소 때문에 생기는 흡광도(570nm 마이너스 630nm)는 생존도를 평가하여 측정한다. 세포 사멸 %는 철이 첨가되지 않은 세포의 흡광도와 비교하여 측정할 수 있다. 철로 처리된 세포와 대조군 세포의 차이를 100%로 보고 MTT의 환원력(생존도로서 표 II에 표현하였다)의 감소를 50%로 막기위한 니트론의 농도를 IC₅₀으로 사용하였다.

사이클릭 니트론을 제조하여 시험관내에서의 지질의 산화 및 하이드록실 라디칼 트래핑을 방지하기 위해 이의 IC₅₀과 함께 표 I에 나타내었다. MDL 101,002를 비교하기 위해 포함시킨다.

화합물	화합물 #	지질 OX(IC₅₀)	OH 라디칼 트래핑
	A	1.67mM	2.83mM
	9	0.1mM	용해도가 낮아측정하지 않음
	10	0.069mM	측정하지 않음
	13	1.72mM	4.34mM
	48	1.59mM	14.4mM
	53	1.07mM	20mM에서 영향을미치지 않음
	58	0.909mM	측정하지 않음
	64	0.809mM	측정하지 않음
	65	1.364mM	측정하지 않음
그림 4 참조	D	1.539mM	측정하지 않음
그림 4 참조	E	0.027mM	측정하지 않음
그림 4 참조	F	1.04mM	측정하지 않음
그림 4 참조	G	0.157mM	측정하지 않음
	실시예 14 참조	1.085mM	측정하지 않음

소뇌의 과립상 세포에 유발된 손상 - Fe²⁺의 억제를 위한 IC₅₀값

화합물	TBARSIC₅₀(μM)	생존도
PBN	2600	2600
A (R=H)	307	292
10 (나프틸)	104	103
48 (술포닐페닐)	2600	880
15 (디메틸 페놀)	220	190
C (대사물질)	1900	1550
76 (대사물질의 아세테이트)	839	864
D (스피로헥실 하이드록시)	520	588
E (스피로헥실 케톤)	37	39
F (스피로펜틸 하이드록시)	771	817
G (스피로펜틸 케톤)	102	105
77 (대사물질의 케톤)	830	385

본 발명의 화합물을 다양한 경로로 투여할 수 있다. 경구로 투여된다면 효과적이다. 화합물을 비경구[즉, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내 또는 초내(intrathecally)]로 투여할 수도 있다.

약제학적 조성물은 공지된 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 통상적으로, 화합물을 보호하는 양은 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합할 수 있다.

경구로 투여하기 위하여, 화합물을 고체 또는 액체 제제(예: 캡슐, 환제, 정제, 로진제, 융성제, 분제, 현탁제 또는 유제)로 제형화할 수 있다. 고체 단위 용량 형태는, 예를 들면, 계면 활성제, 윤활제 및 불활성 충전제(예: 락토오스, 슈크로오스 및 옥수수 전분)를 포함하는 통상적인 젤라틴 유형의 캡슐일 수 있거나, 이들은 서방성 제제(sustained release preparation)일 수 있다.

다른 양태로는, 본 발명의 화합물을 결합제[예: 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴], 붕해제[예: 감자 전분 또는 알긴산] 및 윤활제[예: 스테아르산 또는 스테아르산마그네슘]와 혼합된 통상적인 정제 기재[예: 락토오스, 슈크로오스 및 옥수수 전분]를 사용하여 정제화할 수 있다. 액체 제제는 공지된 기술인 현탁제, 감미제, 향미제, 방부제를 포함하는 수성 또는 비-수성인 약제학적으로 허용되는 용매 활성 성분을 용해시켜 제조할 수 있다.

비경구 투여를 위하여, 화합물을 생리학적으로 허용되는 약제학적 담체에 용해시킬 수 있고, 액제 또는 현탁제로 투여할 수 있다. 적합한 약제학적 담체의 예로는 물, 식염수, 포도당 용액, 과당 용액, 에탄올 또는 동물의 오일, 발생이 식물성이거나 합성인 것이 있다. 약제학적 담체는 또한 당해 분야에서 공지된 바와 같이 방부제, 완충액 등을 포함할 수 있다. 화합물을 포막대로 투여할 때, 당해 분야에서 공지된 바와 같이 뇌척수액에 용해시킬 수도 있다.

본 발명의 화합물은 또한 국소로 투여할 수 있다. 본 방법은 바람직하게는 경피로의 흡수를 촉진시키기 위해 공지된 용매[예: 부형제를 첨가하거나 다른 부형제가 없는 에탄올 또는 디메틸 술폭사이드(DMSO)]를 사용하여, 투여할 화합물의 용액을 단순히 제조하므로써 수행할 수 있다. 바람직하게는, 국소 투여는 저장소 및 다공성 막 유형의 패치(patch)나 고체 매트릭스 종류의 패치를 사용하여 수행할 수 있다.

일부의 적합한 경피 장치는 미국 특허 제3,742,951호, 제3,797,494호, 제3,996,934호 및 제4,031,894호에 기술되어 있다. 이러한 장치는 통상적으로 이의 표면중의 하나를 한정하는 지지 부재, 다른 표면을 한정하는 활성 약제가 스며들 수 있는 첩착제층 및 접한 표면들 사이에 삽입된 활성 제제를 포함하는 하나 이상의 저장소를 포함한다. 또한, 활성 제제를 투과성의 접착제 층 전반을 통해 분배되는 다수의 마이크로캡슐안에 포함시킬 수 있다. 어느 경우에나, 활성 제제는 막을 통해 저장소 또는 마이트로캡슐로부터 수용체의 피부 또는 점막과 접촉되는, 활성 제제가 침투성 접착제 속으로 계속적으로 운반된다. 활성 제제가 피부를 통하여 흡수되면, 활성 제제의 조절되고 예정된 흐름으로 수용체에 투여된다. 마이크로캡슐의 경우, 캡슐화 제제는 또한 막으로서 작용할 수도 있다.

본 발명에 따라서 화합물을 경피로 투여하는 또 다른 장치에서, 약제학적으로 활성인 화합물은 목적하는 점진적이고 일정하며 조절된 속도로 운반되는 매트릭스안에 포함된다. 매트릭스는 확산 또는 미세다공성 흐름을 통해 화합물이 방출하도록 투과성이다. 방출로 속도를 조절한다. 어떤 막도 필요하지 않은 시스템이 미국 특허 제3,921,636호에 기술되어 있다. 이 시스템에는 2개 이상의 유형의 방출이 가능하다. 확산에 의한 방출은 매트릭스가 비다공성일 때 일어난다. 약제학적으로 효과적인 화합물은 매트릭스 그 자체에 용해하고 이를 통해 확산한다. 미세다공성 흐름에 의한 방출은 약제학적으로 효과적인 화합물이 액체 상에서 매트릭스의 구멍으로 옮겨질 때 일어난다.

본 발명의 화합물은 치료 받는 사람의 체중, 연령, 성별, 상태와 같은 다양한 요인에 따라 0.01mg/kg 내지 500mg/kg의 양으로 투여할 수 있다.

본 발명을 이의 특정 양태와 관련하여 기술하였지만, 본 발명은 추가로 변형시킬 수 있으며, 이러한 응용이 통상적으로 본 발명의 원리를 따르며 본 발명이 적용되는 당해 기술분야에 공지되거나 통상적으로 수행되는 바와 같이 본원의 기재내용을 포함하는 특정한 변형, 용도 또는 적용을 포함하고자 함을 이해할 것이다.

본원에 사용된

(a) "환자"란 용어는 항온동물[예: 기니 피그(guinea pig), 마우스, 래트, 게르빌, 캣(cat), 래빗(rabbit), 도그(dog), 멍키(monkey), 침팬치 및 인간]을 나타내고,

(b) "치료"란 용어는 환자의 질병의 진행이나 질병과 관련된 모든 조직 손상을 경감시키거나 느리게하는 화합물의 능력을 나타내고,

(c) "신경변성"이란 용어는 특정의 질병의 상태가 특징인 방식으로 발생되고 뇌 또는 다른 신경 손상으로 이르게하는 신경 세포의 점진적인 사멸 및 신경 세포 수가 감소하는 것을 나타내고,

(d) "쇼크"란 용어는 순환 쇼크, 패혈증성 쇼크, 독성 쇼크, 또는 산소 유도된 라디칼이 순환계에 의해 중요한 기관이 불충분하게 관류되게 하는 다른 상태를 나타내며,

(e) "산소 유리 라디칼"이란 용어는 탄소가 중앙에 있는 라디칼, 산소 라디칼 또는 조직 손상에서 토의한 비공유 전자를 포함하는 모든 생체 분자를 나타낸다.

본 발명의 화합물은 어떠한 불활성 담체와도 혼합될 수 있고, 당해 기술 분야에서 공지된 특허 중 혈청, 소변 등에 포함된 화합물의 농도를 측정하기 위한 실험실에서의 분석에 유용할 수 있다. 화합물은 또한 분자 산소를 갖는 부산물을 형성시킴으로써 연구 수단으로 사용될 수 있다.

실험

일반적인 방법

달리 언급한 것을 제외하고는, 시약 및 출발 물질은 시판용을 구입하여 그대로 사용한다. 테트라하이드로푸란(THF)은 사용하기 바로 전에 나트륨-벤조페논 케틸로부터 증류시킨다. 다른 반응 용매 및 모든 크로마토그래피적 재결정화와 정밀 실험용 용매는 분광기 등급을 사용하여 그대로 사용한다. "N₂하에" 수행되는 것으로 기록된 반응은 오븐 건조된 플라스크 속에서 무수 N₂의 대기하에 수행한다.

박층 크로마토그래피(TLC)는 뒷면이 유리로 0.25mm의 두께로 도포된 실리카 겔 60F-254 판(EM)에서 수행한다. 이 판은 상기한 바와 같은 용매 시스템(v/v)으로 용리시키고, UV 광, I₂증기, 또는 포스프몰리브덴산, Ce(SO₄)₂, KMnO₄또는 FeCl₃용액을 사용하여 착색시킨 다음 가열[예: 가열 총(heat gun)]하는 방법 중의 하나 이상의 방법으로 가시화시킨다(참조: "박층 크로마토그래피, 실험실 핸드북", Egon Stahl, Ed. Springer-Verlag Berlin Heidelberg-New York, 1969). 가스 크로마토그래피(GC)는 휄렛 팩커드(Hewlett Packard) 3392A 적분기를 갖춘 휄렉 팩커드 5890) 시리즈 II 가스 크로마토그래피로 수행한다. 분리는 J & W 사이언티픽에서 시판하는 길이가 15m이고 내경이 0.32mm인 용융 실리카 모세관 칼럼(DB-5, 0.25mm 필름)으로 수행한다.

다른 언급이 없다면, "진공하에 농축시킨다"와 이와 유사한 문구는 부히 (Buchi) 장치(물 아스피레이터)를 사용하여 약 50℃에서 15 내지 20torr로 회전 증발시키는 것을 나타낸다. 플래쉬 크로마토그래피(FC)는 EM 사이언스의 실리카 겔 60(40 내지 63㎛)으로 문헌(참조: Still, W.C.; Kahn, M.; Mitra, A.J. Org. Chem. 1978, 43, 2923)에 따른 순서로 수행한다.

융점은 토마스 후버 유니멜트(Thomas Hoover Unimelt) 모세관 융점 장치로 측정한다. 융점 및 비점은 수정하지 않고 보고한다.

IR 스펙트럼은 지시한 바와 같이 제조한 시료를 매트슨 캘럭시 시리즈 (Mattson Galaxy Series) 5020 적외선 분광광도계를 사용하여 파수(cm^-1)로 기록한다. 다른 언급이 없다면,¹H NMR 스펙트럼은 테트라메틸실란(0.00ppm) 또는 클로로포름(7.26ppm)에 대한 ppm으로 화학 쉬프트(δ)를 나타내는 베리안 제미니 기기(Varian Gemini instrument)(300MHz)로 기록하였다. 시그널을 s(단일선), d(이중선), t(삼중선), q(사중선), p(오중선), m(다중선), br(광폭) 등으로 나타낸다. 커플링 상수(J)는 Hz로 나타낸다. 가능한 경우 스펙트럼의 1차 분석을 수행한 다음, 다중선에 대한 화학 쉬프트와 커플링 상수는 단지 근사치일 수 있다. 다른 언급이 없다면,¹³C NMR 스펙트럼은 클로로포름-d(77.00ppm)에 대한 ppm으로 화학 쉬프트(δ)를 나타내는 베리안 제미니 기기(75MHz)로 기록한다. 질량 스펙트럼(MS)은 (M)으로 나타낸 분자의 이온을 갖는 화학적 이온화 또는 전자 충격을 사용하는 피니간 (Finnigan) MAT 모델 TSQ 700 질량 분광계 시스템에서 수득한다.

MeMgBr과 에스테르와의 반응에 대한 일반적인 과정(과정 A)

MeMgBr 용액(3M Et₂O 용액 2.5당량) 및 THF(동일 용적)를 N₂하에 둔다. 용액을 -78℃로 냉각시켜, 기질(1당량)을 그 자체로 첨가하거나 THF에 녹인 용액으로 첨가한다. 냉욕을 제거한 한 다음 반응 혼합물을 실온에서 가온한다. 과량의 MeMgBr에 포화 NH₄Cl를 첨가하여 급냉시킨 다음, 묽은 HCl에 붓고 EtOAc(2회)로 추출한다. 유기 상을 포화 NaCl 용액(식염수)으로 세척하고, 건조(MgSO₄또는 Na₂SO₄)시켜 여과하여 증발시킨다. 잔사를 나타낸 바와 같이 정제한다.

리터 반응에 대한 일반적인 과정(과정 B)

분말형 NaCN(1.5 내지 2.5당량)을 N₂하에 무수 플라스크 속에 둔 후, 빙욕에서 냉각시킨다. 아세트산(HOAc)을 첨가한 후, HOAc와 동일한 용적으로 이전에 제조한 진한 H₂SO₄의 혼합물을 적하 깔대기로 첨가(HCN이 발생하지 않도록 주의)하면서 혼합물을 격렬하게 교반한다. 이후에, 기질(1당량)만을 첨가하거나 소 용적의 HOAc에 첨가하고, 냉욕을 제거한 다음 TLC 분석이 반응의 종결을 나타낼때까지 혼합물을 실온에서 교반한다. 이후에, 과량의 HCN을 N₂스트립하에 1 내지 2시간 동안 증발시킨다. 잔사를 포화된 NaHCO₃용액에 서서히 첨가(격렬한 가스가 방출됨)한 다음 혼합물을 EtOAc로 완전히 추출한다. 유기 상을 식염수로 세척하고, 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하여 증발시킨다. 잔사를 나타낸 바와 같이 정제한다.

포름아미드의 폐환반응(cyclization)에 대한 일반적인 과정(과정 C)

포름아미드(1당량)를 N₂하에 CH₂Cl₂에서 용해시킨 후 빙욕에서 냉각한다. 순수한 염화 옥살린(1.1 당량)을 주사기로 첨가한 후, 냉욕을 제거하여 혼합물을 실온에서 1 내지 2시간 동안 교반한다. 이후에, 생성된 혼합물을 0℃로 다시 냉각시켜 고체 FeCl₃(1.2당량)를 1회에 첨가한다. 냉욕을 제거한 다음, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 수득한 반응 혼합물을 0.5M HCl에 붓고, EtOAc(2회)로 추출한다. 유기 상을 식염수로 세척하고, 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하여 증발시킨다. 잔사를 EtOH에 용해시키고, 촉매량의 진한 H₂SO₄로 처리하고, TLC 분석의 종결을 나타낼때(약 3시간)까지 환류하에서 가열한다. 이후에, 혼합물을 냉각시킨 다음, 포화 NaHCO₃용액에 붓고 EtOAc(3회)로 추출한다. 유기 상을 식염수로 세척하고, 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하여 증발시킨다. 잔사를 나타낸 바와 같이 정제한다.

이민의 환원에 대한 일반적인 과정(과정 D)

이민(1당량)을 N₂하에 MeOH에서 용해시킨다. 고체 NaBH₄(1.5당량)를 용액에 소량으로 첨가(기체와 열이 방출됨)한다. 수득한 혼합물을 실온에서 1 내지 2시간 동안 교반한 다음, 1M HCl 용액에 주의하여 첨가한다. 수성 상(aqueous phase)을 EtOAc로 세척한 다음 (버리고), KOH 펠릿(pellet)을 첨가하여 염기성으로 만든다. 유리 아민을 EtOAc(3회)로 추출한다. 유기 상을 식염수로 세척하고, 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하여 증발시켜 이와 같이 사용되는 아민을 수득한다.

아민을 니트론으로 산화시키기 위한 일반적인 과정(과정 E)

아민(1당량)을 MeOH에서 용해시키고 Na₂WO₄(0.1당량)와 30% H₂O₂(3당량)로 연속적으로 처리한다. 수득한 혼합물을 TLC 분석이 반응의 종결을 나타낼때(약 4시간)까지 실온에서 가열한다. 반응 혼합물을 Na₂S₂O₃를 포함하는 식염수에 붓고 (과량의 과산화물을 분해하기 위함) EtOAc로 여러번 추출(수성 상이 거의 나타나지 않거나 TLC에 의해 생성물이 존재하지 않을 때 까지)한다. 유기 상을 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하여 증발시킨다. 조(組) 생성물을 나타낸 바와 같이 정제한다.

에틸 이소부틸레이트의 알킬화에 대한 일반적인 과정(과정 F)

THF에서 용해시킨 리튬 (비스)트리에틸실리아미드[LiN(TMS)₂, THF에서 1M 용액, 1.5당량] 용액에 에틸 이소부틸레이트(1당량)를 첨가한다. 교반을 -78℃에서 1시간 동안 계속한 다음, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(DMPU, 2% 용적)을 첨가하면 친전자체가 된다. 냉욕을 제거한 다음 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 차가운 1M HCl에 붓고 EtOAc(3회)를 첨가한다. 유기 상을 물과 식염수로 세척한 다음 건조(MgSO₄)시키고, 여과하여 증발시킨다. 잔사를 FC(CH₂Cl₂)로 정제한다.

에틸 에스테르의 가수분해에 대한 일반적인 과정(과정 G)

에스테르(1당량)를 10% 수성 MeOH의 KOH 용액(2.5당량)에 첨가한 다음 수득한 혼합물을 TLC에서 출발물질이 존재하지 않는 것을 나타낼 때 까지 환류하에 가열한다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 대부분의 MeOH를 증발시킨다. 잔사를 물로 세척하고, Et₂O(2회, 폐기함)로 추출한다. 수성 상에 묽은 HCl을 첨가시켜 산성화시킨 다음 EtOAc(3회)로 추출한다. 유기 상을 식염수로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키고, 여과하여 증발시킨다. 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 사용한다.

커티어스(Curtius) 재배열에 대한 일반적인 과정(과정 H)

톨루엔 중의 카르복실산(1당량)의 용액에 Et₃N(0.95당량)과 디페닐포스포릴아지드(0.95당량)를 N₂하에 0℃에서 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 다음 환류하에 3시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각시키고, 차가운 NaHCO₃용액(2회)과 식염수(2회)로 세척한 다음 건조(MgSO₄)시키고, 여과하여 증발시킨다. 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 사용한다.

락탐의 환원에 대한 일반적인 과정(과정 I)

락탐(1당량)을 조심스럽게(가스 방출) BH₃ㆍTHF 용액(THF 중의 1M, 2.5당량)에 N₂하에 첨가한다. 가스 방출이 진정된 후, 혼합물을 밤새 환류하에 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고 조심스럽게 MeOH과 1M NaOH(약 50용적%) 용액으로 처리한 다음, 환류하에 7시간 동안 가열한다. 수득한 혼합물을 냉각시키고, EtOAc(2회)로 추출한다. 유기 상을 1M HCl로 추출(2회)한 다음 수성 상은 NaHCO₃를 첨가함으로써 중화시킨다. 생성물을 EtOAc(2회)로 추출한 다음 유기 상을 식염수로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키고, 여과하여 증발시킨다. 아민을 추가로 정제하지 않고 사용한다.

다음의 실시예는 상기한 반응 순서를 상세히 설명한다. 그러나, 이러한 실시예가 본 발명을 특정한 방식으로 제한하고자하는 것으로 해석하여서는 안된다.

실시예

실시예 1

2,2-디메틸-1,2-디하이드로벤조[f]이소퀴놀린 N-옥사이드(9)

2-메틸-1-나프탈렌-1-일-프로판-2-올(3)

에스테르 1(20.0g, 100mmol)[참조: Acton, N.; Berliner, E. J. Am. Chem. Soc. 1984, 86, 3312]을 일반적인 과정 A에 따라 MeMgBr로 처리한다. 용매를 증발시킨 후, 백색 고체(mp:47-48℃)로서 생성물 3을 수득한다. 이는 추가로 정제할 필요가 없다. 수율:19.4g(97%),¹H NMR(CDCl₃) 8.16(d, 1, J=7.5), 7.85-7.75(m, 2), 7.50-7.35(m, 4), 3.27(s, 2), 1.27(s, 6);¹³C NMR(CDCl₃) 134.18, 133.96, 133.06, 129.01, 128.60, 127.29, 125.70, 125.42, 125.15, 125.04, 71.64, 45.08, 29.69; MS(MW=200.3, CI/CH₄, eE=70eV) m/z 200(M⁺), 185, 184, 183, 171, 167, 155, 143, 142(기본 피크), 115, 89.

N-(1,1-디메틸-2-나프탈렌-1-일-에틸)-포름아미드 (5)

알코올 3(3.00g, 15.0mmol)을 일반적인 과정 B에 따라 리터 반응시킨다. 생성물 3을 FC(1:1, 헥산/EtOAc)로 분리한 후, 황갈색 고체(mp:79-80℃)로서 수득한다. 수율:2.76g(81%). 아래의¹H NMR 스펙트럼은 약 아미드 회전이성체의 70:30 혼합물이다. 주 회전이성체의 시그널을 A로 나타내고, 부 회전이성질체에 대한 시그널을 B로 나타낸다.¹H NMR(CDCl₃) 8.18(d, 0.7, J=8.5, A), 8.05-8.00(m, 1.3), 7.85-7.75(m, 2), 7.55-7.33(m, 4), 5.90(br d, 0.3, J=9.0, B), 5.25(br s, 0.7, A), 3.56(s, 1.4, A), 3.29(s, 0.6, B), 1.40(s, 4.2, A), 1.39(s, 1.8, B); MS(MW=227.3, EI, eE=70eV)m/z 227(M⁺), 209, 183, 182, 167, 165, 141, 139, 128, 115, 89, 86(기본 피크), 76, 63, 58, 42.

2,2-디메틸-1,2-디하이드로벤조[f]이소퀴놀릴 (7)

포름아미드 5(2.27g, 10.0mmol)를 일반적인 과정 C에 따라 폐환반응시킨다. 이민 7(1.61g, 77%)을 FC(19:1, CH₂Cl₂/MeOH)로 분리한 후, 암갈색 고체로서 수득한다.¹H NMR(CDCl₃) 8.31(s, 1), 8.08(d, 1, J=7.8), 7.90-7.75(m, 2), 7.60-7.50(m, 2), 7.42(d, 1, J=8.1), 3.12(s, 2), 1.35(s, 6);¹³C NMR(CDCl₃) 157.76, 134.78, 128.57, 126.85, 126.34, 124.32, 124.23, 123.79, 123.41, 54.75, 33.69, 28.49; MS(MW=209.3 EI, eE=70eV) m/z 209(M⁺, 기본 피크), 194, 181, 167, 152, 139, 115, 97, 82, 75, 63, 41.

2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조[f]이소퀴놀린

일반적인 과정 D에 따라 이민 7(1.61g, 7.7mmol)의 환원으로 아민(1.61g, 100%)을 특정화되지 않은 검은색 액체로서 수득하지만, 다음 반응에 직접 사용한다.

2,2-디메틸-1,2-디하이드로벤조[f]이소퀴놀린 N-옥사이드 (9)

상기 반응으로부터 수득한 조 아민(1.481g, 7.024mmol)을 일반적인 과정 E에 따라 산화시켜 1:9의 CH₂Cl₂/헥산으로부터 재결정화 한 후, 융점이 155 내지 157℃인 황갈색 고체를 수득한다. 수율:0.866g(55%).¹H NMR(CDCl₃) 7.96(d, 1, J=8.3), 7.85-7.75(m, 2), 7.81(s, 1), 7.55-7.50(m, 2), 7.22(d, 1, J=8.5), 3.45(s, 2), 1.54(s, 6);¹³C NMR(CDCl₃) 133.76, 132.95, 130.75, 128.89, 127.80, 127.09, 126.45, 125.72, 125.47, 123.25, 122.55, 66.89, 38.32, 25.42; MS(EI, eE=70eV) m/z 225(M⁺, 기본 피크), 210, 194, 193, 165, 139, 115, 89, 76, 63, 41; C₁₅H₁₅NO(MW=225.3)에 대한 원소분석:

계산치: C, 79.97; H, 6.71; N, 6.22.

실측치: C, 78.79; H, 6.66; N, 6.22.

실시예 2

3,3-디메틸-3,4-디하이드로벤조[h]이소퀴놀린 N-옥사이드 (10)

2-메틸-1-나프탈렌-2-일-프로판-2-올 (4)

에스테르 2(7.87g, 39.3mmol)[참조: Acton, N.; Berliner, E. J. Am. Chem. Soc. 1984, 86, 3312]를 일반적인 과정 A에 따라 MeMgBr로 처리한다. 생성물 4( mp: 79-80℃)를 용매를 증발시킨 후, 백색 고체로서 수득한다. 추가의 정제는 필요없다. 수율:5.88g(75%).¹H NMR(CDCl₃) 7.80-7.75(m, 3), 7.66(s, 1), 7.45-7.35(m, 3), 2.92(s, 2), 1.26(s, 6);¹³C NMR(CDCl₃) 135.37, 133.33, 132.19, 129.06, 128.80, 127.57, 125.96, 125.46, 70.95, 49.80, 29.25; MS(MW=200.3, EI, eE=70eV) m/z 200(M⁺), 185, 167, 165, 143, 142, 141(기본 피크), 128, 115, 89, 63, 59, 57, 43, 31.

N-(1,1-디메틸-2-나프탈렌-2-일-에틸)-포름아미드 (6)

알코올 4(3.00g, 15.0mmol)를 일반적인 과정 B에 따라 NaCN으로 처리한다. 생성물 6(3.31g, 97%, mp:59-63℃)을 FC(CH₂Cl₂)로 분리한 후, 황색 고체로서 수득한다. 아래의¹H NMR 스펙트럼은 아미드 회전이성체(약 67:33)의 스펙트럼이다. 주 회전이성체의 시그널을 A로 나타내고, 부 회전이성체의 시그널을 B로 나타낸다.¹H NMR(CDCl₃) 8.10-8.05(m, 1), 7.80-7.75(m, 3), 7.60(m, 1), 7.50-7.45(m, 2), 7.30-7.25(m, 1), 5.95(br s, 0.33, B), 5.22(br s, 0.67, A), 3.20(s, 1.3, A), 2.92(s, 0.7, B), 1.40-1.30(m, 6); MS(MW=227.3, EI, eE=70eV) m/z 227(M⁺), 209, 183, 182, 152, 141, 139, 115, 89, 86(기본 피크), 63, 58, 42, 32.

3,3-디메틸-3,4-디하이드로벤조[h]이소퀴놀린 (8)

일반적인 과정 C에 따라 포름아미드 6(2.27g, 10.0mmol)을 폐환반응시켜, 추가로 정제하지 않고 사용하는 황갈색 고체로서 이민 8(1.55g, 74%)을 수득한다.¹H NMR(CDCl₃) 9.08(s, 1), 8.31(d, 1, J=8.4), 7.90-7.85(m, 2), 7.60-7.55(m, 1), 7.50(m, 1), 7.29(s, 1), 2.88(s, 2), 1.30(s, 6);¹³C NMR(CDCl₃) 153.38, 134.69, 132.61, 131.07, 129.12, 128.50, 127.04, 126.44, 125.18, 121.34, 121.02, 53.97, 38.59, 27.71; MS(MW=209.3 EI, eE=70eV) m/z 209(M⁺, 기본 피크), 194, 180, 167, 152, 139, 115, 97, 82, 76, 63, 51, 41.

3,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조[h]이소퀴놀린

일반적인 과정에 따라 이민 8(1.47g, 7.03mmol)을 환원시켜, 특정화되지는 않지만 다음 반응에 직접 사용되는 검은색 액체로서 아민(1.47g, 99%)을 수득한다.

3,3-디메틸-3,4-디하이드로벤조[h]이소퀴놀린 N-옥사이드 (10)

상기 반응으로부터의 조 아민(1.47g, 6,97mmol)을 일반적인 과정 E에 따라 산화시켜 재결정화한 후, 황색 고체(mp:157-159℃)로서 수득한다. 수율: 0.950g(61%).¹H NMR(CDCl₃) 8.51(s, 1), 7.97(d, 1, J=8.5), 7.85-7.75(m, 2), 7.55-7.50(m, 2), 7.31(d, 1, J=8.3), 3.21(s, 2), 1.50(s, 6);¹³C NMR(CDCl₃) 132.64, 129.51, 129.27, 128.75, 128.15, 127.58, 125.90, 125.63, 123.06, 121.28, 66.15, 42.34, 24.45; MS(CI/CH₄, eE=70eV) m/z 226[(M+H)⁺, 기본 피크], 210, 193, 167, 152;

C₁₅H₁₅NO(MW=225.3)에 대한 원소분석:

계산치: C, 79.97; H, 6.71; N, 6.22.

실측치: C, 79.58; H, 6.72; N, 6.02.

실시예 3

3,4-디하이드로이소퀴놀린-3-스피로-4'-테트라하이드로피란 N-옥사이드 (11)

4-벤질테트라하이드로피란-4-올 (17)

테트라하이드로푸란-4-온(4.34g, 43.4mmol)을 일반적인 과정 A에 따라 염화 벤질마그네슘(THF 중의 2M, 32.5㎖, 65.0mmol)으로 처리한다. 조 생성물을 실리카 겔을 통해 처음에는 CH₂Cl₂로, 그 다음에는 1:1의 헥산/EtOAc로 여과시켜 무색 오일로서 알코올 17(7.3g, 87%)을 수득한다.¹H NMR(CDCl₃) 7.40-7.15(m, 5), 3.80-3.65(m, 4), 2.77(s, 2), 1.81(s, 1), 1.80-1.70(m, 2), 1.50-1.40(m, 2);¹³C NMR(CDCl₃) 135.90, 130.53, 128.32, 126.74, 68.55, 63.65, 49.42, 37.46 ; MS(MW=192.3, CI/CH₄, eE=70eV) m/z 193 (M+H)⁺, 191, 176, 175(기본 피크), 157, 145, 129, 119, 101, 92, 83, 71.

N-(4-벤질테트라하이드로피란-4-일)-포름아미드 (19)

3차 알코올 17(13.9g, 72.4mmol)을 일반적인 과정 B에 따라 NaCN으로 처리한다. TLC 분석(1:1, 헥산/EtOAc)은 17이 단시간에 R_f가 큰 생성물로 전환됨을 나타낸다. 반응 혼합물을 연장시켜 교반하는데 우선 실온에서 5일간 한 다음, 50℃에서 16시간을 하면 R_f가 작은 생성물을 단지 소량 수득한다. 반응을 일반적인 과정으로 진행시키고 반응 혼합물을 실리카 겔에 1:1의 헥산/EtOAc로 여과시켜 정제시킨다. 이 물질(8.0g, 64%)은 17로부터 단순히 물을 제거하므로써 형성된 올레핀 이성체의 약 1:1 혼합물임이¹H NMR을 통해 입증되었다. 또한, 실리카 겔에 10:1의 CH₂Cl₂/MeOH을 용리시키면 포름아미드(19, 1.8g, 11%)를 소량 수득한다. 올레핀 혼합물을 다시 일반적인 리터 반응 조건(실온에서 5일간 교반한 다음, 50℃에서 16시간 동안 교반함)으로하여 FC(10:1, CH₂Cl₂/MeOH)로 분석한 후 황색 오일로서 19(5.5g)를 수득한다. 따라서 17 내지 19는 전체 7.3g(46%)을 수득한다. 다음의 NMR 스펙트럼은 아미드 회전이성체의 75:25 혼합물에 대한 것이다. 주 회전이성체의 시그널을 A로 나타내고, 부 회전이성체의 시그널을 B로 나타내었다.¹H NMR(CDCl₃) 8.13(s, 0.75, A), 7.80(d, 0.25, J=12.3, B), 7.45-7.00(m, 총 5), 6.02(br d, 0.25, J=12.3, B), 5.25(br s, 0.75, A), 3.90-3.50(m, 총 4), 3.08(s, 0.75, A), 2.85(s, 0.25, B), 2.15-1.65(m, 총 4)·¹³C NMR(CDCl₃) 163.76(B), 161.29(A), 136.13(A), 134.52(B), 131.30(B), 130.82(A), 130.70(B), 130.56(A), 128.36(A), 128.14(B), 127.99(A), 127.84(B), 127.11(B), 126.54(A), 63.19(A), 62.76(B), 54.38(A), 52.93(B), 49.60(B), 43.87(A), 36.11(B), 34.98(A); MS(MW=219.3, EI, eE=70eV) m/z 220(M+H)⁺, 201, 174, 141, 128(기본 피크), 115, 100, 98, 91, 82, 70, 65, 53, 42.

3,4-디하이드로이소퀴놀린-3-스피로-4'-테트라하이드로피란 (21)

상기 실시예로부터의 포름아미드 19(1.00g, 4.57mmol)를 일반적인 과정 C에 따라 페환반응시켜서 FC(1:1, 헥산/EtOAc 그 다음 EtOAc)로 정제하여 황색 오일로서 이민 21을 수득한다. 수율은 0.38g(41%)이다.¹H NMR(CDCl₃) 8.35(s, 1), 7.45-7.30(m, 3), 7.16(d, 1, J=7.0), 4.05-3.95(m, 2), 3.80-3.70(m, 2), 2.75(s, 2), 1.80-1.60(m, 4);¹³C NMR(CDCl₃) 158.21, 134.50, 131.33, 128.25, 128.05, 127.18, 127.13, 63.72, 53.85, 37.29, 37.13; MS(MW=201.3 EI, eE=70eV) m/z 201(M⁺), 200, 186, 170, 156(기본 피크), 144, 118, 115, 102, 89, 77, 63, 51, 41.

1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-스피로-4'-테트라하이드로피란

상기 반응으로부터의 이민 21(1.90g, 9.45mmol)을 일반적인 과정 D에 따라 환원시킨다. 아민을 1M HCl로 추출하고 EtOAc로 세척한 다음 버린다. 이후에, 수성 상을 KOH 펠릿을 첨가하여 염기성(pH 8)으로 만들고, NaCl로 포화시켜 EtOAc(3회)로 추출한다. 유기 상을 식염수로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키고, 여과하여 증발시킨다. 수득한 백색 고체(1.76g, 92%)는 추가의 정제가 필요없다.¹H NMR(CDCl₃) 7.20-7.00(m, 4), 4.01(s, 2), 3.95-3.80(m, 2), 3.75-3.65(m, 2), 2.70(s, 2), 1.75-1.50(m, 5);¹³C NMR(CDCl₃) 134.78, 133.42, 129.74, 126.16, 125.93, 125.71, 63.70, 48.23, 43.23, 40.17, 36.13; MS(MW=203.3 EI, eE=70eV) m/z 203(M⁺, 기본 피크), 174, 158, 145, 144, 128, 104, 103, 91, 78, 72, 65

3,4-디하이드로이소퀴놀린-3-스피로-4'-테트라하이드로피란 N-옥하이드 (11)

상기 반응으로부터의 아민(0.292g, 1.438mmol)을 일반적인 과정 E에 따라 산화시킨다. 조 생성물을 FC(20:1의 CH₂Cl₂/MeOH로 용리시키고 헥산/CH₂Cl₂로 재결정화함)로 정제하여 백색 결정으로서 니트론인 MDL 105,992(0.205g, 66%, mp: 135- 136℃)를 수득한다.¹H NMR(CDCl₃) 7.76(s, 1), 7.35-7.10(m, 4), 4.04(dt, 2, J=11.8, 4.5), 3.65(ddd, 2, J=12.0, 11.7, 3.0), 3.24(s, 2), 2.49(ddd, 2, J=13.7, 10.2, 4.5), 1.60(br d, 2, J=13.7);¹³C NMR(CDCl₃) 132.92, 129.22, 128.89, 128.03, 127.73, 127.69, 124.68, 66.83, 64.11, 37.16, 32.15,; MS(EI, eE=70eV) m/z 217(M⁺), 200, 172, 170, 156(기본 피크), 144, 128, 115, 102, 89, 77, 63, 51, 41;

C₁₃H₁₅NO₂(MW=217.3)에 대한 원소분석:

계산치: C, 71.87; H, 6.96; N, 6.45.

실측치: C, 71.79; H, 6.96; N, 6.54.

실시예 4

4,5-디하이드로-3H-벤조[c]아제핀-3-스피로-4'-테트라하이드로피란 N-옥사이드 (12)

4-펜에틸테트라하이드로피란-4-올 (18)

마그네슘 단편(2.34g, 97.6mmol)과 THF(100㎖)를 N₂하에 둔다. 소량의 I₂결정과 브롬 페네틸 1㎖를 첨가시킨 다음 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 요오드 색이 사라질 때까지 가열 총으로 단순히 가열한다. 발열 반응이 개시된다. 그 다음, 잔존한 브롬화물(10.5㎖, 전체=11.5㎖, 84.6mmol)을 완만하게 환류(약 10분)하면서 첨가한다. 혼합물이 실온정도로 식으면, 반응 기구를 수욕에 넣고 테트라하이드로피란-4-온(6.0㎖, 43.4mmol)만을 주사기로 5분안에 반응 혼합물에 첨가한다. 냉욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온이 되게 둔다. 반응 혼합물을 제조하여 화합물 17을 위와 같이 정제하여 생성물 18을 수득한다. 헥산/CH₂Cl₂로 재결정화하여 백색 침상물(하나의 결정)로서 18(5.0g, 37%, mp:74- 75℃)을 수득한다.¹H NMR(CDCl₃) 7.40-7.10(m, 5), 3.90-3.70(m, 4), 2.80-2.65(m, 2), 1.90-1.70(m, 4), 1.55(br d, 2, J=11.9), 1.46(s, 1),;¹³C NMR(CDCl₃) 142.14, 128.47, 128.28, 125.87, 68.86, 63.78, 45.13, 37.58, 28.91; MS(CI/CH₄, eE=70eV) m/z 207(M+H)⁺, 205, 190, 189(기본 피크), 171, 161, 143, 119, 101, 91, 83, 71;

C₁₃H₁₈O₂(MW=206.3)에 대한 원소분석:

계산치: C, 75.69; H, 8.80.

실측치: C, 75.46; H, 8.80.

N-(4-펜에틸테트라하이드로피란-4-일)-포름아미드 (20)

3차 알코올 18(3.11g, 15.1mmol)을 일반적인 과정 B에 따라 NaCN으로 처리한다. 5일 동안 반응시킨다. 생성물을 FC(먼저 CH₂Cl₂로, 그 다음 EtOAc로, 마지막에는 10:1, CH₂Cl₂/MeOH)로 정제하여 황색 오일로서 20(2.70g, 77%)을 수득한다. 다음의 NMR 스펙트럼은 아미드 회전이성체의 약 67:33 혼합물에 대한 것이다. 주 회전이성체의 시그널을 A로 나타내고, 부 회전이성체의 시그널을 B로 나타내었다.¹H NMR(CDCl₃) 8.29(d, 0.33, J=10, B), 8.19(S, 0.67, A), 7.40-7.10(m, 5), 6.77(d, 0.33, J=10, B), 5.71(s, 0.67, A), 3.95-3.55(m, 4), 2.80-2.55(m, 2), 2.30-1.65(m, 6); MS(MW=233.3, CI/CH₄, eE=120eV) m/z 234[(M+H)⁺, 기본 피크], 233, 217, 199, 189, 171, 161, 145, 129, 119, 100, 91, 74.

4,5-디하이드로-3H-벤조[c]아제핀-3-스피로-4'-테트라하이드로피란 (22)

상기 실험으로부터의 포름아미드 20(3.65g, 15.7mmol)을 일반적인 과정 C에 따라 폐환반응시켜 FC(10:1, CH₂Cl₂/iPrOH)로 정제한 다음 황색 오일로서 이민 22(0.47g, 14%)를 수득한다.¹H NMR(CDCl₃) 8.35(s, 1), 7.50-7.45(m, 1), 7.40-7.20(m, 3), 4.10-3.95(m, 2), 3.85-3.70(m, 2), 3.15-3.05(m, 2), 2.00-1.95(m, 2), 1.85-1.70(m, 4);¹³C NMR(CDCl₃) 157.88, 141.77, 135.23, 132.61, 129.89, 129.66, 126.21, 64.02, 58.32, 38.71, 37.25, 30.13; MS(MW=215.3, CI/CH₄, eE=120eV) m/z 216[(M+H)⁺, 기본 피크], 199, 189, 171, 143, 117, 100, 83.

1,2,4,5-테트라하이드로-3H-벤조[c]아제핀-3-스피로-4'-테트라하이드로피란

상기 반응으로부터의 이민 22(0.430g, 2.00mmol)를 일반적인 과정 D에 따라 환원시킨다. 생성물을 21의 환원에 대하여 상기한 바와 같이 산/염기로 후처리 한 다음 분리한다. 백색 결정(0.427g, 98%, mp:76-78℃)으로서 수득한다.¹H NMR(CDCl₃) 7.20-7.05(m, 4), 3.89(s, 2), 3.88-3.75(m, 2), 3.70-3.60(m, 2), 2.90-2.80(m, 2), 1.80-1.55(m, 6), 1.23(br s, 1);¹³C NMR(CDCl₃) 142.69, 141.94, 129.21, 127.88, 126.85, 126.00, 63.35, 52.14, 46.70, 40.44, 36.92, 29.34; MS(MW=217.3, CI/CH₄, eE=120eV) m/z 218[(M+H)⁺, 기본 피크], 216, 201, 183, 157, 118, 91.

상기 반응으로부터의 아민(0.420g, 1.94mmol)을 일반적인 과정 E에 따라 황갈색 고체로서 니트론인 MDL 104,129(0.225g, 51%, mp:107-109℃)를 수득한다.¹H NMR(CDCl₃) 7.95(s, 1), 7.40-7.05(m, 4), 4.10-3.90(m, 2), 3.70-3.60(m, 2), 3.15-3.00(m, 2), 2.70-2.55(m, 2), 2.45-2.35(m, 2), 1.80-1.60(m, 2);¹³C NMR(CDCl₃) 139.36, 138.60, 130.98, 129.60, 128.90, 126.76, 72.05, 64.24, 34.73, 34.59, 29.29; MS(CI/CH₄, eE=120eV) m/z 232[(M+H)⁺, 기본 피크], 214, 199, 181, 158, 116, 98, 83;

C₁₄H₁₇NO₂(MW=231.3)에 대한 원소분석:

계산치: C, 72.70; H, 7.41; N, 6.06.

실측치: C, 72.36; H, 7.38; N, 6.00.

실시예 5

5,5-디메틸-4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피리딘 N-옥사이드 (13)

2-메틸-1-티오펜-3-일-프로판-2-올 (25)

티오펜-3-아세트산(15.0g, 88.2mmol)의 에틸 에스테르를 일반적인 과정 A에 따라 MeMgBr로 처리한다. 생성물 25(16.1g, 88%)를 추가로 정제할 필요가 없는 무색의 액체로서 수득한다.¹H NMR(CDCl₃) 7.25-7.20(m, 1), 7.00-6.95(m, 2), 2.77(s, 2), 1.21(s, 6);¹³C NMR(CDCl₃) 138.39, 130.18, 125.39, 123.12, 70.77, 44.42, 29.37; MS(MW=156.2, EI, eE=70eV) m/z 156(M⁺), 141, 139, 100, 98(기본 피크), 97, 85, 69, 59, 43, 32.

5,5-디메틸-4,5-디하이드티에노[2,3-c]피리딘 (26)

상기 반응으로부터의 알코올 25(15.9g, 102mmol)를 일반적인 과정 B에 따라 NaCN으로 처리하여 FC(3:1, 헥산/EtOAc)로 정제한 다음 검은색 액체로서 이민을 직접 폐환반응시킨다. 수율:4.15g(25%).¹H NMR(CDCl₃) 8.17(s, 1), 7.36(d, 1, J=4.8), 6.88(d, 1, J=4.8), 2.75(s, 2), 1.28(s, 6);¹³C NMR(CDCl₃) 153.96, 141.02. 131.45, 125.79, 124.39, 56.24, 35.65, 28.03; MS(MW=165.3, EI, eE=70eV) m/z 165(M⁺, 기본 피크), 150, 138, 124, 123, 97, 86, 77, 69, 58, 45.

5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[2,3-c]피리딘

상기 반응으로부터의 이민 26(1.00g, 6.1mmol)을 일반적인 과정 D에 따라 환원시켜 검은색 액체(MW=167.3)로서 상응하는 아민(1.00g, 100%)을 수득하고 이를 추가로 정제하지 않고 사용한다.¹H NMR(CDCl₃) 7.13(d, 1, J=5.1), 6.75(d, 1, J=5.1), 4.07(s, 2), 2.56(s, 2), 2.37(s, 1), 1.23(s, 6).

5,5-디메틸-4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피리딘 N-옥사이드 (13)

상기 반응으로부터의 조 아민(1.00g, 5.99mmol)을 일반적인 과정 E에 따라 산화시켜, FC(19:1, CH₂Cl₂/MeOH)로 정제한 다음 황갈색 고체(300mg, 28%, mp: 136-138℃)로서 수득한다.¹H NMR(CDCl₃) 7.73(s, 1), 7.33(d, 1, J=4.9), 6.93(d, 1, J=4.9), 3.04(s, 2), 1.48(s, 6);¹³C NMR(CDCl₃) 132.25, 128.30, 127.52, 127.14, 126.64, 68.03, 38.24, 25.25; MS(EI, eE=70eV) m/z 181(M⁺, 기본 피크), 166, 149, 138, 134, 110, 96, 91, 77, 65, 51, 45;

C₉H₁₁NOS(MW=181.3)에 대한 원소분석:

계산치: C, 59.64; H, 6.12; N, 7.73; S, 17.69.

실측치: C, 59.57; H, 6.10; N, 7.86; S, 17.56.

실시예 6

4,5-디하이드로-3H-벤조[c]아제핀-3-스피로사이클로헥산 N-옥사이드 (14)

1-펜에틸사이클로헥산-1-올

사이클로헥산온(13.2g, 135mmol)을 화합물 18에 대해 위에서 기술한 바와 같이 반응시켜 FC(19:1의 사이클로헥산/EtOAc로 그 다음, 사이클로헥산/EtOAc로 용리시킴)로 정제하여 3차 알코올(16.0g, 58%)을 수득한다. MS(CI/CH₄, eE=70eV) m/z 203(M-H)⁺, 187(M+H-H₂O, 기본 피크).

N-(1-펜에틸사이클로헥산-1-일)-포름아미드

상기 반응으로부터의 알코올(15.9g, 77.8mmol)을 일반적인 과정 B에 따라 리터 반응시킨다. 포름아미드(12.4g, 69%)를 FC(4:1, 사이클로헥산/EtOAc 그 다음 EtOAc)로 정제한 다음 오렌지색 페이스트(paste)로서 수득한다. 다음의¹H NMR 스펙트럼은 아미드 회전체의 혼합물에 대한 것이다.¹H NMR(CDCl₃) 8.27, 8.17(2 d, 1 전체, J=12.5와 2.1), 7.30-7.15(m, 5), 5.81 및 5.10(br d와 br s, 1, 전체, J=12.5), 2.65-2.55(m, 2), 2.15-2.10(m, 2), 1.90-1.85(m, 1), 1.80-1.75(m, 1), 1.65-1.30(m, 8); IR(막) 3295, 2932, 2859, 1667, 1537, 1497, 1454, 1391, 700; MS(MW=231.3, EI, eE=70eV) m/z 231(M⁺), 188, 126, 104(기본 피크), 91, 81.

4,5-디하이드로-3H-벤조[c]아제핀-3-스피로사이클로헥산

가스 방출이 진정될 때까지(약 2시간) 중간체를 125℃로 가열시켜 옥살산 부분을 분리시키는 것을 제외하고는, 상기 실험으로부터의 포름아미드(13.0g, 56.2mmol)를 일반적인 과정 C에 따라 폐환반응시킨다. 이민(8.95g, 75%)을 오렌지색 액체로서 수득한다.¹H NMR(CDCl₃) 8.28(s, 1), 7.50-7.40(m, 1), 7.30-7.20(m, 3), 3.05-3.00(m, 2), 1.95-1.90(m, 2), 1.80-1.70(m, 4), 1.55-1.40(m, 6);¹³C NMR(CDCl₃) 157.06, 142.12, 135.05, 132.78, 129.60, 129.57, 126.01, 61.03, 38.07, 34.69, 30.57, 26.06, 22.15; MS(MW=213.3, CI/CH₄, eE=70eV) m/z 214[(M+H)⁺, 기본 피크], 197, 141, 129.

1,2,4,5-테트라하이드로-3H-벤조[c]아제핀-3-스피로사이클로헥산

상기 반응으로부터의 아민(8.9g, 4mmol)을 일반적인 과정 D에 따라 환원시켜 정제하지 않은 담황색 액체로서 아민(7.6g, 84%)을 수득한다.¹H NMR(CDCl₃) 7.15-7.05(m, 4), 3.89(s, 2), 2.90-2.85(m, 2), 1.70-1.35(m, 12);¹³C NMR(CDCl₃) 142.66, 142.22, 129.17, 127.89, 126.58, 125.78, 54.02, 46.73, 39.22, 36.48, 29.75, 26.44, 21.60; MS(MW=215.3, CI/CH₄, eE=70eV) m/z 216[(M+H)⁺, 기본 피크], 117.

상기 반응으로부터의 아민(1.36g, 6.32mmol)을 일반적인 과정 E에 따라 산화시켜, FC(EtOAc)로 정제하여 담황색 결정(mp:123-126℃)으로서 니트론(1.0g, 69%)을 수득한다.¹H NMR(CDCl₃) 7.94(s, 1), 7.25-7.10(m, 4), 3.05-3.00(m, 2), 2.55-2.45(m, 2), 2.30-2.25(m, 2), 1.80-1.60(m, 5), 1.50-1.35(m, 3);¹³C NMR(CDCl₃) 140.29, 139.42, 131.53, 129.37, 128.63, 128.18, 126.57, 75.68, 34.13, 31.55, 29.21, 24.89, 22.36; MS(EI, eE=70eV) m/z 229(M⁺), 212(기본 피크), 170, 141, 130, 117, 104, 77;

C₁₅H₁₉NO(MW=229.3)에 대한 원소분석:

계산치: C, 78.57; H, 8.35; N, 6.11.

실측치: C, 78.64; H, 8.32; N, 6.47.

실시예 7

3,3,5,7-테트라메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-6-올 N-옥사이드 (15)

메틸 (3-하이드록시페닐) 아세테이트 (28)

페놀-3-아세트산(13.3g, 87.3mmol)을 MeOH(75㎖)에 용해시키고, 진한 H₂SO₄를10방울 첨가한다. 혼합물을 밤새 교반한 다음, 조심스럽게 묽은 NaHCO₃를 첨가하여 EtOAc(2회)로 추출한다. 유기 추출물을 식염수로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키고, 여과한 다음 증발시켜 실험하기에 충분히 순수한 담황색 오일로서 28(14.5g, 100%, MW=166.2)을 수득한다.¹H NMR(CDCl₃) 7.17(t, 1, J=7.7), 6.85-6.70(m, 3), 3.70(s, 3), 3.58(s, 2);¹³C NMR(CDCl₃) 172.55, 155.92, 135.24, 129.77, 121.45, 116.20, 114.30, 52.26, 41.03.

3-(2-하이드록시-2-메틸프로필)페놀 (29)

상기 반응으로부터의 에스테르 28(14.5g, 87.3mmol)을 일반적인 과정 A에 따라 MeMgBr(Et₂O 중에서 3M, 150㎖, 450mmol)로 처리한다. 반응 혼합물이 고체화되는 것을 막기 위하여 격렬한 기계적인 교반이 필요하다. 기질을(THF 중의) 주사기로 15분 동안 첨가(격렬한 가스 방출)한다. 수득한 조 생성물을 따뜻한 CH₂Cl₂로 용해시키고, 헥산으로 희석시켜 백색의 결정성 고체로서 29(12.3g, 85%, mp:91- 94℃)를 수득한다.¹H NMR(CDCl₃) 7.14(t, 1, J=7.7), 6.80-6.68(m, 3), 2.70(s, 2), 1.23(s, 6);¹³C NMR(CDCl₃) 155.92, 139.97, 129.41, 122.61, 117.31, 113.78, 71.54, 49.36, 28.98; MS(EI, eE=70eV) m/z 166(M⁺), 152, 151, 133, 115, 108(기본 피크), 107, 90, 79, 77, 63, 59, 51, 43;

C₁₀H₁₄O₂(MW=166.2)에 대한 원소분석:

계산치: C, 72.26; H, 8.49.

실측치: C, 72.04; H, 8.38.

4-브로모-3-(2-하이드록시-2-메틸프로필)페놀 (30)

알코올 29(12.3g, 74.2mmol)를 무수 DMF에 용해시켜 N₂하에 0℃로 냉각시킨다. 고체 N-브로모숙신아미드(NBS, 14.77g, 83.0mmol)를 소량을 90분 동안 첨가하면 황색이 사라진다. 첨가를 종결한 다음, 교반을 0℃에서 30분간 계속한다. 이후에, 혼합물을 물 속에 붓고 EtOAc(3회)로 추출한다. 유기 상을 물(1회)과 식염수(2회)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키고, 여과한 다음 증발시킨다. 잔사를 EtOAc/CH₂Cl₂에 용해시키고 헥산으로 묽혀 백색 결정으로서 30(12.7g, 70%, mp: 139- 141℃)을 수득한다. 모 알코올을 농축시키면 둘 이상의 결정(1.2g과 1.0g)이 수득되어 총 14.9g(82%)을 수득한다.¹H NMR(아세톤-d₆, 2.05ppm) 8.43(s, 1), 7.34(d, 1, J=8.7), 7.01(d, 1, J=2.7), 6.64(dd, 1, J=8.7, 2.8), 2.89(s, 2), 1.21(s, 6);¹³C NMR(아세톤-d₆, 20.83ppm) 147.90, 130.98, 124.56, 111.34, 107.05, 106.19, 62.35, 39.59, 20.76; MS(EI, eE=70eV) m/z 246/244(M⁺), 231/229, 201, 188/186, 163, 150, 131, 108, 107, 91, 77, 63, 59(기본 피크), 51, 43;

C₁₀H₁₃BrO₂(MW=245.1)에 대한 원소분석:

계산치: C, 49.00; H, 5.35.

실측치: C, 49.03; H, 5.20.

4-브로모-3-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-2,6-(비스피롤리딘-1-일메틸)페놀 (32)

상기 단계로부터의 브로모페놀 30(5.7g, 23.3mmol)과 피롤리딘(4.8㎖, 58.2mmol)을 N₂하에 환류 냉각기를 갖춘 플라스크에 둔다. 수성 포름알데하이드(4.7㎖. 58.2mmol)를 혼합물에 첨가시키면 격렬한 발열 반응을 일으킨다. 황색 혼합물을 약 85℃로 가열하고 6시간 동안 교반하고, 3시간 후 피롤리딘과 포름알데하이드 2당량을 추가로 첨가한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물에 부어 EtOAc(3배)로 추출한다. 유기 상을 식염수로 세척하고, 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과한 다음 증발시킨다. 잔사를 CH₂Cl₂로 용해시키고 헥산으로 묽혀 백색 결정으로서 32(mp : 111-113℃)를 수득한다. 모 알코올을 농축시켜 둘 이상의 결정을 수득한다. 따라서, 32의 총 수율은 8.0g(83%)이다.¹H NMR(CDCl₃) 8.50(br s, 1), 7.19(s, 1), 3.75(v br s, 8), 3.16(v br s, 2), 2.62(v br s, 8), 1.84(br s, 4), 1.78(br s, 4), 1.38(v br s, 6);¹³C NMR(CDCl₃) 156.28, 139.24, 131.02, 125.82, 121.77, 115.82, 68.68, 58.08, 53.30, 52.33, 49.13, 46.78, 34-28(v br, 젬 디메틸), 23.69, 23.23; MS(CI/CH₄, eE=70eV) m/z 413/411(M+H)⁺, 397/395, 395/393, 370/368, 342/340(기본 피크), 324/322, 290, 283, 262, 211, 183, 145, 100;

C₂₀H₃₁BrN₂O₂(MW=411.4)에 대한 원소분석:

계산치: C, 58.39; H, 7.60; N, 6.81.

실측치: C, 58.44; H, 7.70; N, 6.75.

3-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-2,6-비스[(4-메톡시벤질술파닐)메틸]페놀 (37)

비스(피롤리딘) 화합물 32(5.00g, 12.17mmol)와 4-메톡시벤질 메르캅탄(11.24g, 73.0mmol)을 N₂하에 환류 냉각기를 갖춘 플라스크에서 혼합한다. 혼합물을 180℃에서 가열하고 3시간 동안 교반한 다음, 식히고 CH₂Cl₂로 묽혀 실리카 겔에 적용한다. 무극성 불순물을 CH₂Cl₂로 용리시킨 다음, 조 생성물을 10:1의 CH₂Cl₂/iPrOH로 용리시킨다. 물질을 FC(4:1, CH₂Cl₂/CN₃CN)로 더 정제하여 담황색 오일(4.60g, 76%)로서 수득한다.¹H NMR(CDCl₃) 7.26(d, 2, J=8.5), 7.18(d, 2, J=8.6), 7.00-6.80(m, 6), 6.71(d, 1, J=7.8) 3.85(s, 2), 3.80(s, 3), 3.79(s, 3), 3.72(s, 2), 3.66(s, 2), 3.59(s, 2), 2.68(s, 2), 1.53(s, 1), 1.15(s, 6);¹³C NMR(CDCl₃) 158.69, 154.13, 137.28, 130.00, 129.51, 128.90, 124.54, 123.80, 121.70, 114.21, 113.92, 113.88, 71.02, 55.24, 55.21, 45.31, 36.21, 34.93, 31.78, 29.54, 27.69; MS(MW=498.7, CI/CH₄, eE=70eV) m/z 499(M+H)⁺, 481, 427, 389, 346, 327, 287, 237, 207, 175, 155, 122, 121(기본 피크), 109, 91.

3-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-2,6-디메틸페놀 (33)

라니 니켈(RaNi, 약 20g)을 물(5회)과 무수 EtOH(2회)로 세척한다. 이어서, EtOH 중의 이 촉매 슬러리를 EtOH(30㎖) 중의 비스(황화물) 37(3.01g, 6.04mmol) 용액에 첨가한다. 수득한 혼합물을 N₂하에 2시간 동안 격렬하게 환류하면서 가열한 다음 냉각시킨다. 상청액을 옮기고, 촉매를 MeOH와 EtOA_c(2회)로 연속적으로 세척한다. 옮긴 유기 층을 결합하여 증발시킨다. 잔사를 FC(10:1, CH₂Cl₂/iPrOH)로 정제하여 담황색 오일로서 33(0.98g, 84%)을 수득한다.¹H NMR(CDCl₃) 6.94(d, 1, J=7.7), 6.72(d, 1, J=7.7), 2.81(s, 2), 2.24(s, 6), 1.24(s, 6);¹³C NMR(CDCl₃) 152.44, 135.06, 127.42, 123.42, 122.91, 120.95, 71.59, 45.68, 29.41, 15.87, 12.76; MS(MW=194.3, CI/CH₄,eE=70eV) m/z 195(M+H)⁺, 177(기본 피크), 175, 149, 136, 91, 79.

3,3,5,7-테트라메틸-3,4-디하이드로이소퀴뇔린-6-올 (38)

3차 알코올 33(12.5g, 64.4mmol)을 일반적인 과정 B에 따라 리터 반응시킨다. 기질을 산/시안화물 혼합물에 실온에서 2시간 30분 동안 첨가하여, 수득한 적색 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 생성물은 수용성이 높기 때문에 후처리하는 동안 수성 상을 NaCl로 포화시키고 EtOAc(6회)로 추출하여 생성물을 만족할 만큼 회수한다. 유기 상을 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하고 농축시킨다. 잔사를 10:1의 CH₂Cl₂/MeOH로 실리카 겔을 통해 정제한 다음, 적합한 분율로 혼합하고 헥산으로 희석시켜 황색 결정으로서 38[mp:220-234℃(분해)]을 수득한다. R_f가 낮은 생성물이 또한 분리된다. 이 생성물은 동일한 유형의 TLC 결과(청색 형광),¹H NMR 스펙트럼이 매우 유사하므로 대칭적 이량체로 여겨진다. 용액중에 정치시키면, 이 생성물은 서서히 38로 전환되어 곧 침전된다. 세 종류의 황색 결정을 총 6.8g(52%)을 수득한다.¹H NMR(CD₃OD, 3.30ppm) 7.76(s, 1), 7.10(s, 1), 4.93(s, 1), 2.82(s, 2), 2.10(s, 3), 2.07(s, 3), 1.33(s, 6);¹³C NMR(CD₃OD, 49.05ppm) 158.21, 136.17, 134.91, 127.55, 126.90, 54.34, 38.15, 27.25, 17.02, 11.39; MS(MW=203.3, CI/CH₄, eE=70eV) m/z 204[(M+H)⁺, 기본 피크],188, 177, 122.

3,3,5,7-테트라메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-올

이민 38(1.00g, 4.93mmol)을 EtOH(20㎖)에서 RaNi[약수저로 덜어서 물(3회)과 EtOH(3회)로 세척함]로 실온에서 2시간 동안 수소화(50psi H₂)시킨다. 반응 혼합물을 여과 조제로 여과하고 용매를 증발시켜 추가의 정제없이 사용되는 담황색 고체로서 아민(MW=205.3)을 수득한다. 수율:0.90g(89%).¹H NMR(CDCl₃) 6.68(s, 1), 3.95(s, 2), 3.62(br s, 2), 2.45(s, 2), 2.21(s, 3), 2.08(s, 3), 1.20(s, 6);¹³C NMR(CDCl₃) 150.43, 131.39, 125.87, 125.12, 122.19, 121.16, 48.85, 43.93, 38.98, 27.89, 16.01, 10.97.

상기 반응으로부터의 아민(0.90g, 4.39mmol)을 일반적인 과정 E에 따라 산화시킨다. 니트론(0.66g, 69%)을 담황색 결정(mp:225-240℃)으로서 수득한다.¹H NMR(CDCl₃) 7.60(s, 1), 6.80(s, 1), 2.97(s, 2), 2.23(s, 3), 2.17(s, 3), 1.44(s, 6);¹³C NMR(DMSO-d₆, 39.43ppm) 154.11, 130.78, 127.31, 124.66, 122.66, 122.44, 120.40, 64.87, 38.14, 24.35, 16.50, 11.60; MS(EI, eE=70eV) m/z 219(M⁺, 기본 피크), 202, 187, 172, 160, 115, 91, 77, 43;

C₁₃H₁₇NO₂(MW=219.3)에 대한 원소분석:

계산치: C, 71.21; H, 7.81; N, 6.39.

실측치: C, 71.25; H, 7.70; N, 6.35.

실시예 8

3,3,6,8-테트라메틸-4,5-디하이드로-3H-벤조[c]아제핀-7-올, N-옥사이드 (16)

메틸-3'-하이드록시신나메이트 (41)

MeOH(200㎖) 중의 3'-하이드록시신나메이트 40(24.5g, 149mmol) 용액을 진한 H₂SO₄(2㎖)에 첨가한다. 수득한 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음, 수성의 포화 NaHCO₃에 붓고 EtOAc(2회)로 추출한다. 유기 상을 건조(MgSO₄)시키고, 여과한 다음 증발시켜 갈색 분말(22.8g, 86%)로서 수득한다. 시료는 사이클로헥산/EtOAc로 결정화시켜 담황색 결정 분말로서 41(mp:84-87℃)을 수득한다.¹H NMR(CDCl₃) 7.65(d, 1, J=16.0), 7.30-7.25(m, 1), 7.10-7.05(m, 1), 7.03(m, 1), 6.90(ddd, 1, J=8.1, 2.5, 0.9), 6.41(d, 1, J=16.0), 5.90(s, 1), 3.82(s, 3);¹³C NMR(CDCl₃) 167.90, 156.20, 145.01, 135.77, 130.12, 120.73, 117.90, 117.64, 114.58, 51.92; MS(CI/CH₄, eE=70eV) m/z 179[(M+H)⁺, 기본 피크], 147;

C₁₀H₁₀O₃(MW=178.2)에 대한 원소분석:

계산치: C, 67.14; H, 5.66.

실측치: C, 67.40; H, 5.68.

3-(3-하이드록시페닐)프로피온산 메틸 에스테르 (42)

에스테르 41(22.8g, 128mmol)을 MeOH(250㎖)에 용해시켜 5% Pd/C(2.0g)가 있는 파르(Parr) 병에 둔다. 혼합물을 50psi H₂하에 실온에서 90분 동안 파르 기구에서 수소화시킨다. 반응 혼합물을 여과하고 증발시켜 암회색 액체로서 42(19.5g, 84%)를 수득한다.¹H NMR(CDCl₃) 7.15(t, 1, J=7.5), 6.80(d, 1, J=7.5), 6.70(m, 3), 3.70(s, 3), 2.90(t, 2, J=7.4), 2.65(t, 2, J=7.4).

3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)페놀

에스테르 42(19.4g, 108mmol)를 일반적인 과정 A에 따라 MeMgBr로 처리한다. 조 생성물(MW=259.2)을 1:1의 사이클로헥산/CH₂Cl₂로 결정화함으로써 정제하여 백색 분말(19.0g, 98%)로서 수득한다.¹H NMR(CDCl₃) 7.15(t, 1, J=7.3), 6.80(d, 1, J=7.3), 6.65(m, 2), 4.90(s, 1), 2.65(m, 2), 1.80(m, 2), 1.30(s, 6).

4-브로모-3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)페놀

상기 반응으로부터의 페놀(19.0g, 105mmol)을 브롬화 페놀을 사용하여 동일한 과정으로 브롬화시킨다. 조 생성물을 사이클로헥산/EtOAc로 결정화함으로써 정제하여 백색 분말(20.0g, 73%)로서 수득한다.¹H NMR(DMSO-d₆, 2.50ppm) 9.54(s, 1), 7.29(d, 1, J=8.6), 6.69(d, 1, J=2.9), 6.53(dd, 1, J=8.6, 2.9), 4.27(s, 1), 2.65-2.55(m, 2), 1.60-1.50(m, 2), 1.14(s, 6);¹³C NMR(DMSO-d₆, 39.43ppm) 156.98, 142.73, 132.90, 117.08, 114.98, 111.99, 68.81, 43.94, 30.88, 29.13; MS(MW=259.2, EI, eE=70eV) m/z 260/258(M⁺), 243, 241(기본 피크), 187, 185.

4-브로모-3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-2,6-(비스피롤리딘-1-일메틸)페놀

상기 단계로부터의 브로모페놀(20.0g, 77.2mmol)을 화합물 30에 대하여 위에서 기술한 바와 같이 아미노메틸화시킨다. 조 생성물[오렌지색 오일(33.0g, 103%)]을 추가로 정제하지 않고 사용한다.¹H NMR(CDCl₃) 7.71(s, 1), 3.83(s, 2), 3.70(s, 2), 2.95-2.90(m, 2), 2.60-2.55(m, 8), 1.85-1.70(m, 10), 1.23(s, 6);¹³C NMR(CDCl₃) 156.43, 141.31, 131.17, 123.65, 122.68, 113.40, 69.91, 56.96, 53.46, 53.26, 51.54, 42.53, 29.38, 27.34, 23.55, 23.27; MS(MW=425.4, CI/CH₄, eE=70eV) m/z 427/425[(M+H)⁺, 기본 피크], 426/424(M)⁺, 409, 407, 356, 354, 338, 336, 326, 324, 84.

3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-2,6-비스[(4-메톡시벤질술파닐)메틸]페놀

상기 반응으로부터의 비스(피롤리딘) 화합물(6.32g, 14.8mmol)을 화합물 32에 대하여 위에서 기술한 바와 같이 4-메톡시벤질 메르캅탄으로 처리한다. (비스)황화물을 FC(CH₂Cl₂그 다음 CH₂Cl₂/CH₃CN)로 정제한 다음 오렌지색 오일(3.9g, 41%)로서 수득한다.¹H NMR(CDCl₃) 7.25-7.15(m, 4), 6.88(d, 1, J=7.8), 6.85-6.80(m, 4), 6.68(d, 1, J=7.8), 3.79(외관상, s, 8), 3.75(s, 2), 3.65(s, 2), 3.57(s, 2), 2.65-2.55(m, 2), 1.70-1.65(m, 2), 1.33(br s, 1), 1.22(s, 6);¹³C NMR(CDCl₃) 158.65, 153.93, 142.17, 130.18, 130.00, 129.91, 129.53, 129.39, 122.94, 121.19, 120.77, 113.93, 113.89, 70.76, 55.24, 45.39, 36.36, 34.80, 31.88, 29.10, 27.67, 27.18; MS(MW=512.7 CI/CH₄, eE=70eV) m/z 513(M+H)⁺, 495, 360, 359, 341, 121(기본 피크).

3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-2,6-디메틸페놀

상기 반응으로부터의 (비스)황화물(17.1g, 33.4mmol)을 화합물 33에 대하여 위에서 기술한 바와 같이 황을 제거한다. 생성물을 FC(CH₂Cl₂그 다음 9:1, CH₂Cl₂/CH₃CN)로 정제한 다음 밝은 오렌지색 페이스트(5.0g, 72%)로서 수득한다.¹H NMR(CDCl₃) 7.25-7.15(m, 4), 6.88(d, 1, J=7.8), 6.85-6.80(m, 4), 6.91(d, 1, J=7.5), 6.69(d, 1, J=7.5), 4.63(s, 1), 2.70-2.65(m, 2), 2.22(s, 3), 2.21(s, 3), 1.70-1.65(m, 1), 1.58(s, 1), 1.31(s, 6);¹³C NMR(CDCl₃) 152.11, 139.77, 127.66, 121.18, 120.83, 120.23, 70.90, 44.78, 29.18, 28.39, 15.76, 11.20; MS(MW=207.3, EI, eE=70eV) m/z 208(M)⁺, 191, 177, 163, 149, 135(기본 피크).

3,3,6,8-테트라메틸-4,5-디하이드로-3H-벤조[c]아제핀-7-올

상기 반응으로부터의 생성물을 화합물 38(4.9g, 24mmol)에 대하여 위에서 기술한 바와 같이 NaCN으로 처리한다. 수득한 폐환반응된 조 이민을 FC(19:1, CH₂Cl₂/MeOH 그 다음 9:1, CH₂Cl₂/MeOH)로 정제하여 어두운 오렌지색 반고체(370mg, 8%)로서 수득한다.¹H NMR(CDCl₃) 7.50(s, 1), 7.00(s, 1), 3.34(br s, 1), 3.00-2.95(m, 2), 2.18(s, 3), 2.13(s, 3), 2.00-1.95(m, 2), 1.41(s, 6);¹³C NMR(CDCl₃) 173.41, 156.30, 143.13, 141.14, 127.66, 125.74, 112.00, 57.81, 36.79, 28.50, 28.41, 16.73, 12.38 ; MS(MW=217.3, EI, eE=70eV) m/z 217(M)⁺, 161(기본 피크).

3,3,6,8-테트라메틸-1,2,4,5-테트라하이드로-3H-벤조[c]아제핀-7-올

상기 반응으로부터의 이민(356mg, 1.64mmol)을 일반적인 과정 D에 따라 NaBH₄로 환원시킨다. 아민(MW=219.3, 256mg, 71%)을 다음 단계에서 정제하지 않고사용한다.¹H NMR(CDCl₃) 6.74(s, 1), 3.84(s, 2), 2.85-2.80(m, 2), 2.21(s, 3), 2.18(s, 3), 1.65-1.60(m, 2), 1.21(s, 6);¹³C NMR(CDCl₃) 151.02, 139.57, 134.02, 128.02, 121.43, 119.49, 100.68, 53.68, 47.56, 39.80, 25.01, 15.69, 11.91.

상기 반응으로부터의 아민(250mg, 1.14mmol)을 일반적인 과정 E에 따라 산화시킨다. 니트론 16을 황갈색 분말(104mg, 39%)로서 수득한다.¹H NMR(CDCl₃) 7.79(s, 1), 6.82(s, 1), 6.03(br, s, 1), 2.95-2.90(m, 2), 2.23(s, 3), 2.22(s, 3), 2.15-2.10(m, 2), 1.58(s, 6);¹³C NMR(CDCl₃) 153.66, 140.65, 138.65, 132.69, 122.37, 121.46, 120.66, 70.76, 37.56, 27.47, 26.43, 15.81, 11.89; MS(MW=233.3, CI/CH₄, eE=70eV) m/z 234[(M+H)⁺, 기본 피크], 233, 218, 201, 176.

실시예 9

6,6-디메틸-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘 N-옥사이드 (48)

3-티오펜-2-일-2,2-디메틸프로피온산 에틸 에스테르 (44)

에틸 이소부티레이트(10.9㎖, 81.7mmol)를 일반적인 과정 F에 따라 2-(클로로메틸)티오펜으로 알킬화시켜 황색 액체로서 생성물 44(16.4g, 95%)를 수득한다.¹H NMR(CDCl₃) 7.15-7.10(m, 1), 6.95-6.90(m, 1), 6.77(d, 1, J=3.6), 4.15(t, 2, J=7.0), 3.07(s, 2), 1.26(t, 3, J=7.0), 1.21(s, 6);¹³C NMR(CDCl₃) 176.96, 139.80, 126.74, 126.42, 123.94, 60.59, 43.65, 40.30, 25.07, 14.22; MS(MW=212.3, CI/CH₄, eE=70eV) m/z 213[(M+H)⁺, 기본 피크], 193, 179, 167, 140, 139, 125, 98, 97.

3-티오펜-2-일-2,2-디메틸프로피온산 (45)

에스테르 44(16.4g, 77.2mmol)를 일반적인 과정 G에 따라 가수분해시켜 우유빛 액체로서 45(11.0g, 77%)를 수득한다.¹H NMR(CDCl₃) 7.15(d, 1, J=5.1), 6.95-6.90(m, 1), 6.83(d, 1, J=3.4), 3.10(s, 2), 1.26(s, 6);¹³C NMR(CDCl₃) 183.98, 139.37, 127.05, 126.66, 124.19, 43.55, 39.86, 24.69; MS(MW=184.3, EI, eE=70eV) m/z 184(M)⁺, 139, 123, 97(기본 피크), 77, 69, 53, 45.

2-(2-이소시아네이토-2-메틸프로필)-티오펜 (46)

상기 반응으로부터의 카르복실산(11.0g, 60.0mmol)을 일반적인 과정 E에 따라 키티어스 재배열시켜 담황색의 액체로서 이소시아네이트 46(9.94g, 92%)을 수득한다.¹H NMR(CDCl₃) 7.22(d, 1, J=5.1), 6.99 및 6.89(d, 1, J=3.5), 3.00(s, 2), 1.38(s, 6);¹³C NMR(CDCl₃) 138.20, 127.58, 126.74, 124.80, 58.12, 43.77, 29.29; IR(CHCl₃) 2982, 2259, 1265, 1167, 704; MS(MW=181.3, EI, eE=70eV) m/z 181(M)⁺, 149, 138, 127, 123, 99, 97(기본 피크), 84, 77, 71, 58, 45.

6,6-디메틸-6,7-디하이드로-5H-티에노[3,2,c]피리딘-4-온 (47)

무수 DCE(60㎖)와 무수 H₃PO₄(35㎖, 85% H₃PO₄와P₂O₅로부터 제조됨)의 혼합물에 DCE(120㎖) 중의 이소시아네이트 46(5.12g, 28.3mmol) 용액을 첨가한다. 수득한 혼합물을 실온에서 2시간 동안 격렬하게 교반한 다음, 4시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 식혀 두 층으로 분리한다. 위의 유기 층을 옮기고 EtOAc와 Na₂CO₃용액으로 희석시켜 EtOAc(2회)로 추출한다. 유기 추출물을 식염수고 세척(2회)한 다음 건조(MgSO₄)시키고, 여과하여 증발시킨다. 잔사를 FC(6:4, CH₂Cl₂/CH₃CN)로 분리하여 황색 고체(mp:153-154℃)로서 수득한다. 수율:2.10g(41%).¹H NMR(CDCl₃) 7.43(d, 1, J=5.2), 7.10(d, 1, J=5.2), 6.82(s, 1), 2.99(s, 2), 1.38(s, 6);¹³C NMR(CDCl₃) 162.64, 144.99, 130.86, 125.70, 122.96, 54.00, 37.31, 29.05; MS(EI, eE=70eV) m/z 181(M)⁺, 166, 151, 148, 125, 124(기본 피크), 96, 83, 70, 45;

C₉H₁₁NOS(MW=181.3)에 대한 원소분석:

계산치: C, 59.64; H, 6.12; N, 7.73.

실측치: C, 59.76; H, 6.17; N, 7.87.

6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘

락탐 47(2.76g, 1.52mmol)을 일반적인 과정 I에 따라 환원시켜 검은색 액체(MW=167.3, 1.82g, 71%)로서 수득한다.¹H NMR(CDCl₃) 7.07(d, 1, J=5.1), 6.75(d, 1, J=5.1), 3.93(s, 2), 2.66(s, 2), 1.64(br s, 1), 1.21(s, 6).

6,6-디메틸-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘 N-옥사이드 (48)

상기 반응으로부터의 아민(1.82g, 10.9mmol)을 일반적인 과정 E에 따라 산화시킨 다음 4:1의 헥산/CH₂Cl₂로 재결정화시켜 황색 고체로서 니트론 48(660mg, 33%, mp:130-131℃)을 수득한다.¹H NMR(CDCl₃) 7.72(s, 1), 7.17(d, 1, J=5.1), 6.89(d, 1, J=5.1), 3.15(s, 2), 1.50(s, 6);¹³C NMR(CDCl₃) 131.24, 130.31, 128.63, 124.73, 123.54, 67.87, 37.41, 24.99; MS(EI, eE=70eV) m/z 181(M⁺, 기본 피크), 166, 149 138, 134, 110, 96, 91, 77, 65, 51, 45;

C₉H₁₁NOS(MW=181.3)에 대한 원소분석:

계산치: C, 59.64; H, 6.12; N, 7.73.

실측치: C, 59.45; H, 6.22; N, 7.67.

실시예 10

5,5-디메틸-4,5-디하이드로푸로[2,3-c]피리딘 N-옥사이드 (53)

3-푸란-3-일-2,2-디메틸프로피온산 에틸 에스테르

에틸 이소부티레이트(10.7㎖, 80.1mmol)를 일반적인 과정 F에 따라 3-(클로로메틸)푸란으로 처리하여 FC(CH₂Cl₂)로 정제한 다음, 황색 액체(12.91g, 82%)로서 수득한다.¹H NMR(CDCl₃) 7.32(s, 1), 7.20(s, 1), 6.20(s, 1), 4.12(t, 2, J=7.4), 2.66(s, 2), 1.25(t, 3, J=7.4), 1.18(s, 6);¹³C NMR(CDCl₃) 177.56, 142.36, 140.54, 120.78, 112.76, 60.39, 42.85, 35.43, 24.96, 14.13; MS(MW=196.3, CI/CH₄, eE=70eV) m/z 197(M+H)⁺, 195, 161, 151, 123(기본 피크), 109, 81.

3-푸란-3-일-2,2-디메틸프로피온산

상기 반응으로부터의 에스테르(12.9g, 65.8mmol)를 일반적인 과정 G에 따라 가수분해시켜 FC(CH₂Cl₂)로 정제한 다음 황색 액체(10.24g, 93%)로서 수득한다.¹H NMR(CDCl₃) 7.34(s, 1), 7.24(s, 1), 6.25(s, 1), 2.69(s, 2), 1.22(s, 6);¹³C NMR(CDCl₃) 184.25, 142.38, 140.60, 120.34, 112.14, 42.99, 35.27, 24.81; MS(MW=168.2, EI, eE=70eV) m/z 168(M)⁺, 123, 81(기본 피크), 53.

3-(2-이소시아나토-2-메틸프로필)-푸란

상기 반응으로부터의 카르복실산(10.2g, 60.7mmol)을 일반적인 과정 H에 따라 커티어스 재배열시켜 담황색의 액체로서 이소시아네이트(8.56g, 85%)를 수득한다.¹H NMR(CDCl₃) 7.39(s, 1), 7.31(s, 1), 6.34(s, 1), 2.63(s, 2), 1.34(s, 6);¹³C NMR(CDCl₃) 142.66, 140.96, 128.32, 119.64, 58.00, 39.35, 29.99; IR(필름) 2962, 2930, 2257, 2172, 2135, 1717, 1489, 1208, 1186, 1163, 963; MS(MW=165.2, EI, eE=70eV) m/z 168(M)⁺, 123, 81(기본 피크), 53.

5,5-디메틸-5,6-디하이드로-4H-푸로[2,3-c]피리딘-7-온 (51)

N₂하에 실온에서 무수 DCE(60㎖) 중의 BF₃ㆍEt₂O 용액(2㎖, 160mmmol)에 무수 DCE(20㎖) 중의 이소시아네이트 용액(6.60g, 40.0mmol)을 20분 동안 첨가한다. 교반을 5시간 동안 계속한다. 반응 혼합물을 빙냉 NaHCO₃용액에 첨가시켜 급냉시킨다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 여과하여 농축시킨다. 잔사를 EtOAc로부터 결정화시켜 담황색 고체로서 51(2.19g, 33%, mp:133-134℃)을 수득한다.¹H NMR(CDCl₃) 7.53(d, 1, J=1.8), 6.37(d, 1, J=1.8), 5.50(br s, 1), 2.77(s, 2), 1.38(s, 6);¹³C NMR(CDCl₃) 159.15, 146.02, 128.42, 111.71, 110.72, 54.83, 35.07, 29.35; MS(EI, eE=70eV) m/z 165(M⁺), 150(기본 피크), 132, 122, 108, 94, 80, 52, 42; C₉H₁₁NO₂(MW=165.2)에 대한 원소분석:

계산치: C, 65.44; H, 6.71; N, 8.48.

실측치: C, 65.33; H, 6.81; N, 8.42.

5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로푸로[2,3-c]피리딘

상기 반응으로부터의 락탐(5.60g, 3.39mmol)을 일반적인 과정 I에 따라 환원시켜, 특정화되어 있지 않지만, 다음 단계에 직접 사용할 수 있는 검은색 액체(MW=151.3, 2.46g, 48%)로서 수득한다.

5,5-디메틸-4,5-디하이드로푸로[2,3-c]피리딘 N-옥사이드 (53)

상기 반응으로부터의 아민(2.42g, 16.0mmol)을 일반적인 과정 E에 따라 산화시킨다. 니트론 53(1.35g, 51%, mp:89-90℃)을 FC(3:2, CH₂Cl₂/CH₃CN)로 정제하여 황색 고체로서 수득한다.¹H NMR(CDCl₃) 7.68(s, 1), 7.42(s, 1), 6.40(s, 1), 2.89(s, 2), 1.48(s, 6);¹³C NMR(CDCl₃) 145.01, 143.97, 124.05, 115.30, 110.91, 69.52, 34.67, 29.68, 25.45; MS(EI, eE=70eV) m/z 165(M⁺, 기본 피크), 150, 148, 133, 122, 105, 95, 91, 79, 77, 66, 65, 53, 51, 41;

C₉H₁₁NO₂(MW=165.2)에 대한 원소분석:

계산치: C, 65.44; H, 6.71; N, 8.48.

실측치: C, 65.43; H, 6.70; N, 8.51.

실시예 11

6-메톡시-1,1-디메틸-1H-이소인돌 N-옥사이드 (58)

2-(3-메톡시페닐)-2-메틸프로피오니트릴 (54)

THF(500㎖) 중의 NaH[17.69g, 광유 중의 60% 분산액, 440mmol]의 빙냉 슬러리에 THF(25㎖) 중의 3-메톡시페닐아세토니트릴 용액(25.0g, 170mmol)을 30분 동안 첨가한다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, THF(25㎖) 중의 CH₃I 용액(55.5g, 390mmol)을 30분 동안 첨가한다. 반응 혼합물을 실온이 될 때까지 두고 GC분석이 반응이 완결을 나타낼때(25분)까지 교반한다. 반응 혼합물을 차가운 물/EtOAc에 부은 다음, 수성 상을 EtOAc로 다시 추출한다. 유기 상을 식염수로 세척하고 건조(MgSO₄)시키고, 여과하고 증발시켜 추가로 정제하지 않고 사용되는 검은색 액체로서 생성물 54(MW=175.2, 31.0g, 104%)를 수득한다.¹H NMR(CDCl₃) 7.31(t, 1, J=8.1), 7.05-7.00(m, 2), 6.90-6.85(m, 1), 3.83(s, 3), 1.72(s, 6).

2-(3-메톡시페닐)-2-메틸프로피온산 (55)

조 니트릴 54(23.12g, 132.1mmol)를 일반적인 과정 G에 따라 가수분해시켜 담황색 고체로서 카르복실산 55(20.76g, 81%, mp: 46-47℃)를 수득한다.¹H NMR(CDCl₃) 7.24(t, 1, J=8.0), 7.00-6.95(m, 2), 6.85-6.80(m, 1), 3.81(s, 3), 1.58(s, 6);¹³C NMR(CDCl₃) 182.90, 159.57, 145.44, 129.40, 118.27, 112.41, 111.68, 55.19, 46.24, 26.14; MS(MW=194.2, CI/CH₄, eE=70eV) m/z 195(M+H)⁺, 194, 177, 150, 149(기본 피크), 137, 121, 109.

1-(1-이소시아네이토-1-메틸에틸)-3-메톡시벤젠 (56)

카르복실산 55(23.12g, 132.1mmol)를 일반적인 과정 E에 따라 커티어스 재배열시켜 황색 액체로서 이소시아네이트 56(MW=191.2)을 수득한다. 조 생성물(16.8g, 96%)을 다음 단계에서 추가로 정제하지 않고 사용한다.¹H NMR(CDCl₃) 7.26(t, 1, J=8.2), 7.00(m, 2), 6.85-6.80(m, 1), 3.80(s, 3), 1.69(s, 6);¹³C NMR(CDCl₃) 159.64, 147.56, 129.52, 116.70, 112.02, 111.06, 60.71, 55.26, 32.97.

5-메톡시-3,3-디메틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온 (57)과 7-메톡시-3,3-디메틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온 (61)

무수 DCE(800㎖) 중의 FeCl₃(35.69g, 220mmol)의 빙욕 슬러리에 동일한 용매(100㎖) 중의 이소시아네이트 56의 용액(19.12g, 100.0mmol)을 45분 동안 첨가한다. 첨가를 종결한 다음, 분취량을 GC분석하여 반응의 종결을 나타낸다. 물(600㎖)을 첨가하여, 수득한 혼합물을 격렬하게 교반한다. 층을 분리하여 유기 상을 1M 타르타르산(2×1 L)으로 세척하고 식염수로 한 번 더 세척한다. 용액을 건조(MgSO₄)시키고, 여과하고 증발시켜 검은색 액체로서 수득한다. 이를 FC(1:4, 헥산/EtOAc 그 다음 EtOAc)로 정제하여 담황색의 고체로서 5-메톡시 이소인돌론 57(7.38g, 39%, mp:146-147℃)과 황색 고체로서 부분이성체인 7-메톡시 이소인돌론 61(2.85g, 15%, mp:155-158℃)을 수득한다. 57에 대한¹H NMR(CDCl₃) 7.74(d, 1, J=8.5), 7.00-6.95(m, 1), 6.85(d, 1, J=2.2), 3.89(s, 3), 1.54(s, 6);¹³C NMR(CDCl₃) 169.57, 163.19, 155.44, 125.31, 123.14, 114.18, 105.92, 58.64, 55.61, 27.81; MS(MW=191.2, EI, eE=70eV) m/z 191(M)⁺, 176(기본 피크), 161, 133, 118, 88, 77, 63, 42.

61에 대한¹H NMR(CDCl₃) 7.51(d, 1, J=8.0), 6.95(d, 1, J=8.0), 6.88(d, 1, J=8.0), 6.28(br s, 1), 3.98(s, 3), 1.51(s, 6);¹³C NMR(CDCl₃) 168.58, 157.58, 156.10, 133.84, 131.35, 112.90, 109.90, 57.94, 55.86, 27.90; MS(ME=191.2, EI, eE=70eV) m/z 191(M⁺), 176(기본 피크), 162, 158, 133, 118, 103, 89, 63, 42.

6-메톡시-1,1-디메틸-1H-이소인돌 N-옥사이드 (58)

상기 반응으로부터의 락탐 57(179mg, 0,889mmol)을 일반적인 과정 I에 따라 환원시켜 정제되지 않고 특정화되지 않은 무색 액체로서 아민을 수득한다. 조 생성물(177mg, 1.00mmol)을 일반적인 과정 E에 따라 산화시킨다. 니트론 58(54mg, 28%, mp:119-122℃)을 FC(97:3, CH₂Cl₂/iPrOH)로 정제한 다음 담황색 고체로서 수득한다.¹H NMR(CDCl₃) 7.61(s, 1), 7.29(d, 1, J=8.4), 6.90-6.85(m, 1), 6.84(d, 1, J=2.3), 3.86(s, 3), 1.56(s, 6);¹³C NMR(CDCl₃) 160.14, 147.60, 131.44, 124.87, 121.15, 113.50, 107.90, 55.61, 24.54; MS(MW=191.2, EI, eE=70eV) m/z 191(M⁺, 기본 피크), 176, 158, 145, 131, 115, 103, 91, 89, 77, 63, 51, 43.

실시예 12

6-하이드록시-1,1-디메틸-1H-이소인돌 N-옥사이드 (64)

5-하이드록시-3,3-디메틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온 (62)

CH₂Cl₂(88.0㎖, 88.0mmol) 중의 BBr₃용액(1M)을 N₂하에 무수 CH₂Cl에 용해시킨다. CH₂Cl₂(50㎖) 중의 락탐 57 용액(7.65g, 40.4mmol)을 BBr₃용액에 10분 동안 첨가한다. 수득한 혼합물을 밤새 교반한다. 수득한 혼합물을 물에 붓고 EtOAc(3회)로 추출한다. 유기 상을 건조(MgSO₄)시키고 여과하고 증발시켜 정제가 필요없는 백색 고체로서 62(4.03g, 57%, mp:231-233℃)를 수득한다.¹H NMR(DMSO-d₆, 2.50ppm) 8.18(s, 1), 7.28(d, 1, J=8.5), 6.75(d, 1, J=1.6), 6.67(dd, 1, J=8.5, 1.6), 1.25(s, 6);¹³C NMR(CDCl₃+ DMSO-d₆) 169.30, 161.06, 155.40, 124.68, 121.53, 115.39, 107.26, 57.98, 27.47; MS(MW=177.2, EI, eE=70eV) m/z 177(M⁺), 163, 162(기본 피크).

6-하이드록시-1,1-디메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌, 염산염

HCl을 단지 증발시켜 아민 염산염(MW=199.7)을 수득한다는 것을 제외하고는, 락탐 62(1.42g, 8.01mmol)를 일반적인 과정 I에 따라 환원시킨다. 잔여 물은 반복해서 CH₃CN 중의 잔사를 용해시키고 혼합물을 증발시켜 제거할 수 있다. 추가로 정제할 필요가 없는 백색 고체(1.6g, 100%)를 수득한다.¹H NMR(CDCl₃+ DMSO-d₆), 8.98(v br s, 2), 6.95(d, 1, J=9.0), 6.59(d, 1, J=9.0), 6.55(s, 1), 4.02(s, 2), 1.32(s, 6);¹³C NMR(DMSO-d₆, 39.43ppm) 156.96, 143.44, 122.24, 121.19, 111.55, 106.44, 66.51, 45.56, 24.32.

6-하이드록시-1,1-디메틸-1H-이소인돌 N-옥사이드 (64)

동일계내에서 NaOH 1.0당량을 첨가하여 유리 아민을 수득하는 것을 제외하고는, 상기 반응으로부터의 아민 염산염(615mg, 3.08mmol)을 일반적인 과정 E에 따라 산화시킨다. 니트론 64(60mg, 11%, mp : 225-230℃)를 FC(EtOAc)로 정제한 다음 백색 고체로서 수득한다.¹H NMR(DMSO-d₆, 2.50ppm) 9.48(s, 1), 7.70(s, 1), 7.20(d, 1, J=8.0), 6.82(d, 1, J=2.2), 6.80-6.75(m, 1), 1.50(s, 6);¹³C NMR(DMSO-d₆, 39.43ppm) 157.54, 147.18, 130.00, 120.95, 114.99, 109.09, 76.01, 24.10; MS(MW=177.2, EI, eE=70eV) m/z 177[(M⁺), 기본 피크], 162, 144, 131, 115, 91, 89, 77, 63, 51, 43.

실시예 13

1,1-디메틸-1H-이소인돌 N-옥사이드 (65)

3,3-디메틸-5-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일옥시)-2,3-디하이드로이소인돌-1-온

락탐 62(1.77g, 10.0mmol) 용액과 무수 DNF(50㎖) 중의 5-클로로-1-페닐-1H-테트라졸(2.17g, 12.0mmol)을 고체 K₂CO₃(2.07g, 15.0mmol)로 처리한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물에 붓고 EtOAc(2회)로 추출한다. 유기 상을 물(3회)과 식염수(2회)로 세척하고 건조시키고 여과하여 증발시킨다. 잔사를 CH₂Cl₂로부터 결정화시켜 백색 고체(mp:202-204℃)를 수득한다. 수득물의 중량은 3.10g(97% 수율)이다.¹H NMR(CDCl₃) 7.90(d, 1, J=8.3), 7.80(m, 2), 7.60-7.55(m, 4), 7.50-7.45(m, 1), 6.78(s, 1), 1.59(s, 6);¹³C NMR(CDCl₃) 168.45, 158.80, 156.15, 155.27, 132.83, 129.81, 128.77, 125.78, 122.33, 119.44, 112.11, 59.14, 53.39, 27.59; MS(MW=321.3, EI, eE=70eV) m/z 321(M⁺), 306, 293, 278, 261, 250, 236, 222, 208, 187, 176, 161(기본 피크), 145, 133, 117, 103, 91, 77, 65, 42.

3,3-디메틸이소인돌-1-온 (63)

상기 반응으로부터의 생성물(3.10g, 9.65mmol)을 EtOH(80㎖)에 용해시키고, 50psi H₂하에 5% Pd/C(400mg)가 있는 파르 교반기로 실온에서 밤새 수소화시킨다. 촉매를 여과시키고 용매를 증발시킨다. 잔사를 FC(Et₂O)로 정제하여 백색 고체로서 63(mp : 159-160℃)을 수득한다. 생성물을 66% 수율로 수득한다.¹H NMR(CDCl₃) 7.83(d, 1, J=7.6), 7.57(t, 1, J=7.6), 7.45-7.40(m, 2), 1.57(s, 6);¹³C NMR(CDCl₃) 169.94, 153.17, 131.96, 130.74, 127.89, 123.76, 120.82, 59.10, 27.65; MS(MW=161.2, EI, eE=70eV) m/z 161(M⁺), 146(기본 피크), 128, 103, 91, 77, 65, 51, 42.

1,1-디메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌, 염산염

HCl을 단지 증발시켜 아민 염산염(MW=183.7)을 수득한다는 것을 제외하고는, 락탐 63(1.42g, 8.01mmol)을 일반적인 과정 I에 따라 환원시킨다. 잔여 물은 반복해서 잔사를 CH₃CN에 용해시키고 혼합물을 증발시켜 제거할 수 있다. 추가로 정제할 필요가 없는 백색 고체(918mg, 100%)를 수득한다.¹H NMR(CDCl₃+ DMSO-d₆), 10.30(br s, 2), 7.40-7.35(m, 3), 7.25-7.20(m, 1), 4.55(s, 2), 1.76(s, 6);¹³C NMR(CDCl₃+ DMSO-d₆) 132.02, 128.10, 127.90, 122.26, 120.25, 110.43, 60.98, 46.78, 25.51.

1,1-디메틸-1H-이소인돌 N-옥사이드 (65)

동일계내에서 NaOH 1.0당량을 첨가하여 유리 아민을 수득하는 것을 제외하고는, 상기 반응으로부터의 아민 염산염을 일반적인 과정 E에 따라 산화시킨다. 니트론 65(113mg, 14%, mp:64-65℃)를 FC(8:2, CH₂Cl₂/CH₃CN)로 정제한 다음 백색 고체로서 수득한다.¹H NMR(CDCl₃) 7.66(s, 1), 7.36(m, 3), 7.27(m, 1), 1.57(s, 6);¹³C NMR(CDCl₃) 145.43, 132.33, 131.50, 128.36, 127.54, 120.68, 120.12, 77.62, 24.46; MS(CI/CH₄, eE=70eV) m/z 162[(M+H)⁺, 기본 피크], 144, 128;

C₁₀H₁₁NO(MW=161.2)에 대한 원소분석:

계산치: C, 74.51; H, 6.88; N, 8.69.

실측치: C, 74.29; H, 6.92; N, 8.64.

실시예 14

4-메톡시-1,1-디메틸-1H-이소인돌 N-옥사이드

4-메톡시-1,1-디메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌, 염산염

HCl을 단지 증발시켜 아민 염산염(MW=213.7)을 수득한다는 것을 제외하고는, 락탐 61[참조: 실시예 11](1.19g, 6.22mmol)을 일반적인 과정 I에 따라 환원시킨다. 잔여 물은 반복해서 CH₃CN으로 잔사를 용해시키고 혼합물을 증발시켜 제거할 수 있다. 추가로 정제할 필요가 없는 백색 고체(1.33g, 100%)를 수득한다.¹H NMR(CDCl₃+ DMSO-d₆), 10.26(br s, 2), 7.35(t, 1, J=7.7), 6.85-6.75(m, 2), 4.47(br, s, 2), 3.86(s, 3), 1.74(s, 6);¹³C NMR(CDCl₃+ DMSO-d₆) 143.55, 129.51, 124.98, 118.85, 111.64, 108.88, 67.38, 53.91, 44.16, 24.20.

4-메톡시-1,1-디메틸-1H-이소인돌 N-옥사이드

동일계내에서 NaOH 1.0당량을 첨가하여 유리 아민을 수득하는 것을 제외하고는, 상기 반응으로부터의 아민 염산염(1.33g, 6.21mmol)을 일반적인 과정 E에 따라 산화시킨다. 니트론(190mg, 16%, mp: 149-152℃)을 FC(EtOAc)로 정제한 다음 황색 고체로서 수득한다.¹H NMR(CDCl₃) 7.74(s, 1), 7.35-7.25(m, 1), 6.88(d, 1, J=8.9), 6.84(d, 1, J=8.9), 3.90(s, 3), 1.55(s, 6);¹³C NMR(CDCl₃) 152.12, 147.15, 129.29, 129.14, 113.28, 110.16, 77.78, 55.52, 24.46; MS(MW=191.2, EI, eE=70eV) m/z 191[(M⁺), 기본 피크], 176, 158, 134, 131, 128, 115, 91, 77, 65, 63, 51, 43.

실시예 15

3,3-디메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-4-올, N-옥사이드 (C)

1-메톡시-3-(1-메틸-1-니트로에틸)-1,3-디하이드로이소벤조푸란 (71)

나트륨 금속(12.4g, 0.539g atm)을 10℃에서 90분 동안 MeOH(1L)에 첨가한다. 깨끗한 용액이 수득되면 냉수 욕을 제거하고 2-니트로프로판(256㎖, 2.85mol)과 오르토프탈알레하이드(120g, 0.895mol)를 연속적으로 첨가한다. 수득한 용액을 밤새 교반한다. 용액에 1N H₂SO₄를 첨가하여 pH 2로 산성화시킨다. 백색 고체가 응결된다. 혼합물을 여과하고 여과한 덩어리를 MeOH로 세척한 다음 버린다. 여과액을 3시간 동안 교반한 다음 3N NaOH를 첨가하여 염기성으로 만든다. 이어서, 용액을 진공에서 농축시켜 MeOH를 제거한다. 수득한 수용액을 Et₂O(2회)로 추출한다. 결합된 유기 층을 물(1회)로 세척하고 건조(MgSO₄)시키고 진공에서 농축시킨다. 50℃에서 쿠겔로흐(Kugelrohr) 증류(오일 진공 펌프)하여 다음 단계에서 그대고 사용할 수 있는 갈색 액체로서 195g(이론적으로 106%, GC로 순수한 86% 수율)을 수득한다. 부분입체이성체의 비는 1:1이다(¹H NMR). 조 물질의 일부를 실리카 겔 상에서 FC(9:1, 사이클로헥산/EtOAc)로 정제하여 담황색 오일로서 순수한 71을 수득한다.¹H NMR(CDCl₃) 7.42-7.36(m, 3), 7.17-7.12(m, 1), 6.25 및 5.88(각각의 이성체 I, d 및 dd, 총 1, J=2.4, 0.6), 6.01 및 5.72(이성체 II, s 및 d, 총 1, J=0.6), 3.58 및 3.37(각각의 이성체 I 및 II, 2s, 총 3), 1.57, 1.56, 1.55 및 1.48(4s, 총 6);¹³C NMR(CDCl₃) 138.77, 138.51, 137.57, 129.82, 129.67, 129.21, 129.13, 123.41, 122.09, 107.32, 107.01, 90.52, 86.77, 56.14, 54.03, 22.51, 22.14, 21.73, 20.96; IR(니트) 1543, 1464, 1398, 1373, 1348, 1113, 1094, 1026, 974, 756; MS, m/z 206[(M+H)⁺, 기본 피크], 190, 149;

C₁₂H₁₅NO₂에 대한 원소분석:

계산치: C, 60.75; H, 6.37; N, 5.90.

실측치: C, 60.48; H, 6.28; N, 6.00.

N-[1-(3-메톡시-1,3-디하이드로이소벤조푸란-1-일)-1-메틸-에틸]-하이드록실아민 (72)

알루미늄 호일[레이놀즈(Reynols), 1.29g, 0.048g atm]을 조각으로 만들어 각 조각을 물(100㎖) 중의 염화수은(II)(2.0g) 용액에 15초 동안 담구어 아말감으로 만든다. 이후에, 각 조각을 무수 EtOAc와 Et₂O로 연속적으로 세척한 다음, Et₂O(100㎖)와 물(0.6㎖, 33mmol)을 3구 환저 플라스크에 첨가한다. Et₂O(50㎖) 중의 1의 용액(4.8g, 23.0mmol)을 격렬한 환류를 유지하면서 적가 깔때기로 교반한 혼합물에 첨가한다. 침전이 시작되고 30분 안에 거품이 발생한다. 혼합물을 여과하고 여과액을 2N NaOH(2회)로 세척하고 건조(MgSO₄)시키고 진공에서 농축시켜 담녹색 오일(4.6g, 88%)로서 수득한다. 실리카 겔 상에서 FC(1:1, EtOAc/사이클로헥산)로 출발물질(0.48g, 10%)을 회수하며, 담녹색 유리로서 하이드록시아민 2(2.24g, 43%)를 수득한다.¹H NMR(CDCl₃) 7.39-7.31(m, 4), 6.28 및 5.55(이성체 I, 2d, 총 1, J=2.4), 6.03 및 5.41(이성체 II, 2s, 총 1), 3.62 및 3.34(각각의 이성체 I 및 II, 2s, 총 3), 1.32 및 0.88(이성체 II, 2s, 총 3), 1.27 및 0.80(이성체 I, 2s, 총 3); 하나의 이성체에 대한 :¹³C NMR(CDCl₃) 140.06, 138.22, 129.17, 128.07, 123.16, 122.34, 106.51, 85.64, 61.10, 53.16, 20.44, 19.07; 다른 이성체에 대한 : d, 139.70, 138.47, 129.06, 127.96, 123.13, 122.27, 106.99, 60.32, 56.10, 20.95, 19.43; IR(CHCl₃) 2980, 2934, 2907, 2891, 1375, 1111, 1092, 1015, 974, 752; MS, m/z 224(M+H)⁺, 192, 149, 119(기본 피크), 74.

3,3-디메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-4-올, N-옥사이드 (C)

THF(20㎖) 중의 72(7.1g, 31.8mmol)의 용액에 2N HCl(10㎖)을 첨가하여 수득한 용액을 실온에서 45분 동안 교반한다. 2N HCl(10㎖)을 더 첨가하여 용액을 30분 동안 교반한다. 용액을 포화된 수성 NaHCO₃용액에 천천히 붓고 EtOAc(5회)로 추출한다. 결합한 유기 층을 건조(MgSO₄)시키고 진공에서 농축시켜 황색 오일(6.1g)로서 수득한다. EtOAc/사이클로헥산으로 재결정화시켜 담황색 결정(3.45g, 10%, mp:134-136℃)을 수득한다. 두 번째 결정(0.62g, 10%)을 모액으로부터 증발시켜 수득할 수 있고, 헥산/CH₂Cl₂로 잔사를 재결정화시켜 전체 수율 67%를 수득한다.¹H NMR(CDCl₃) 7.62(s, 1), 7.47-7.45(m, 1), 7.38-7.30(m, 2), 7.12-7.09(m, 1), 4.58(d, 1, J=6.3), 3.93(d, 1, J=6.3), 1.47(s, 3), 1.36(s, 3);¹³C NMR(CDCl₃) 132.81, 132.72, 129.82, 128.86, 127.28, 126.56, 125.15, 74.71, 71.55, 23.31, 19.02; IR(KBr) 3154, 3028, 1562, 1370, 1269, 1236, 1169, 1057, 777; MS m/z 192[(M+H)⁺, 기본 피크], 174;

C₁₁H₁₃NO₂에 대한 원소분석:

계산치: C, 69.09; H, 6.85; N, 7.32.

실측치: C, 68.99; H, 6.89; N, 7.19.

실시예 16

4-아세톡시-3,3-디메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린, N-옥사이드 (76)

CH₂Cl₂(100㎖) 중의 MDL 104,824(3.3g, 17mmol) 용액에 Et₃N(3.1㎖, 22mmol), 4-디메틸아미노피리딘(210mg, 1.7mmol)과 Ac₂O(1.8㎖, 19mmol)를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 물에 부어 CH₂Cl₂(2회)로 추출한다. 유기 상을 건조(MgSO₄)시키고 여과한 다음 증발시켜 황색 페이스트를 수득한다. 이를 FC(9:1, CH₂Cl₂/아세톤)로 정제하여 담황색 고체로서 1.83g을 수득한다. 사이클로헥산/EtOAc로 재결정화시켜 담황색 결정으로서 76(1.53g, 38%)을 수득한다.¹H NMR(CDCl₃) 7.76(s, 1), 7.45-7.25(m, 3), 7.20-7.15(m, 1), 5.89(s, 1), 2.02(s, 3), 1.57(s, 3), 1.36(s, 3); IR(KBr) 3048, 2986, 2936, 1734, 1593, 1553, 1454, 1375, 1287, 1240, 1211, 1018, 978, 964, 770; MS(EI, eE=70eV) m/z 233[(M)⁺, 기본 피크], 191, 190, 174, 156, 143, 130, 115, 91, 89, 77, 63, 51, 43;

C₁₃H₁₅NO₃(MW=233.3)에 대한 원소분석:

계산치: C, 66.94; H, 6.48; N, 6.00.

실측치: C, 66.95; H, 6.36; N, 5.97.

실시예 17

3,3-디메틸-3H-이소퀴놀린-4-온, N-옥사이드 (77)

CH₂Cl₂(150㎖) 중의 N₂하에 MDL 104,824(3.22g, 16.8mmol) 용액에 디메틸술폭사이드(23.8㎖, 336mmol)를 첨가한다. 수득한 용액을 -45℃로 냉각시킨다. 염화옥살린(11.4㎖, 131mmol)을 10분 동안 첨가하고 내부 온도를 -49℃ 이하로 유지한다. 혼합물을 교반하고 -55 내지 -40℃에서 2시간 동안 유지한다. iPr₂NEt(44㎖, 250mmol)을 15분 동안 첨가하고 내부 온도를 -50℃ 이하로 유지한다. 그런후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 이를 물에 부어 CH₂Cl₂(2회)로 추출한다. 유기 상을 식염수로 세척하고 건조(MgSO₄)시키고 여과하여 농축시킨 다음 황색의 오일로서 수득한다. 물질을 실리카 겔을 통해 여과(EtOAc로 용리시킴)하고 사이클로헥산/EtOAc로 결정화시켜 황색 분말로서 77(2.0g, 63%)을 수득한다.¹H NMR(CDCl₃) 8.07(d + 미세 커플링, 1, J=7.8), 7.86(s, 1), 7.69(dt, 1, J=7.6, 1.3), 7.49(dt, 1, J=7.6, 1.0), 7.31(d + 미세 커플링, 1, J=7.8), 1.74(s, 6); IR(KBr) 3048, 2996, 1680, 1601, 1555, 1487, 1377, 1366, 1300, 1281, 1244, 1179, 891, 872, 758, 660; MS(EI, eE=70eV) m/z 191, 189[(M)⁺, 기본 피크], 172, 158, 145, 144, 130, 115, 104, 89, 77, 63, 51;

C₁₃H₁₅NO₃(MW=189.2)에 대한 원소분석:

계산치: C, 69.83; H, 5.86; N, 7.40.

실측치: C, 69.86; H, 5.86; N, 7.36.

실시예 18

3,4-디하이드로이소퀴놀린-4-올-3-스피로사이클로헥산, N-옥사이드 (D)

1-메톡시-3-(1-니트로사이크로헥실)-1,3-디하이드로이소벤조푸란 (a)

나트륨 금속(0.46g, 0.02g-atm)을 실온에서 조금씩 MeOH(35㎖)에 첨가한다. 용액이 균일해지면, 니트로사이클로헥산(12.92g, 100mmol)과 o-프탈알데하이드(8.38g, 60.0mmol)를 연속적으로 첨가한다. 수득한 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 용액에 1N H₂SO₄을 첨가해서 pH 2로 맞추고 실온에서 60분 동안 교반한다. 백색 고체가 침전한다. 혼합물을 여과하고 오일을 분리하여 수득한 여액에 10% NaOH 용액을 첨가하여 염기성으로 만든다. 용액을 진공에서 농축시켜 MeOH을 제거한 다음 수득한 수용액을 Et₂O(2회)로 추출한다. 결합한 유기 층을 식염수(1회)로 세척하고 건조(MgSO₄)하여 여과한 다음 농축시킨다. 진공 펌프로 최종적으로 건조시켜 황색 오일(17.29g, 100%)로서 수득한다. 아래의 데이터는 시스와 트랜스 부분입체이성체의 약 1:1의 혼합물에 대한 것이다.¹H NMR(CDCl₃) 7.45-7.35(m, 3), 7.20-7.10(m, 1), 6.25 및 5.55(각각의 이성체 I, 2 d, 총 1, J=2.7, 2.3Hz), 5.98 및 5.38(이성체 II, 2s, 총 1), 3.59 및 3.36(각각의 이성체 I 및 II, 2s, 총 3), 2.59(m, 2), 2.22(m, 2), 1.95-1.10(m, 6).

N-[1-(3-메톡시-1,3-디하이드로이소벤조푸란-1-일)-1-사이클로헥실]-하이드록실아민 (b)

위에서 기술한 바와 같이 알루미늄 아말감을 제조하여 Et₂O(600㎖)와 물(1.5㎖, 83mmol)의 혼합물에 첨가하여 3구 환저 플라스크에 첨가한 다음 일정한 속도로 격렬하게 환류하면서 적가 깔때기로 교반한 혼합물을 첨가한다. 침전이 시작되고 30분 안에 거품이 발생한다. 혼합물을 여과하고 여액을 1N NaOH(2회)와 식염수로 세척하고 건조(MgSO₄)시키고 진공에서 농축시켜 황색 오일로서 수득한다. 실리카 겔 상에서 FC(1:1, EtOAc/헥산)로 정제하여 담황색 오일로서 하이드록실아민 b(7.19g, 53%)를 수득한다. 아래의 데이터는 시스와 트랜스 부분입체이성체의 약 1:1의 혼합물에 대한 것이다.¹H NMR(CDCl₃) 7.45-7.30(m, 4), 6.28 및 5.55(이성체 I, 2d, 총 1, J=1.4), 6.30 및 5.41(이성체 II, 2s, 총 1), 3.62 및 3.34(각각의 이성체 I 및 II, 2s, 총 3), 1.32 및 0.88(이성체 II, 2s, 총 3), 1.27 및 0.80(이성체 I, 2s, 총 3), 1.27 및 0.80(이성체 I, 2s, 총 3); 하나의 이성체에 대한¹³C NMR(CDCl₃) 140.06, 138.22, 129.17, 128.07, 123.16, 122.34, 106.51, 85.64, 61.10, 53.16, 20.44, 19.07; 다른 이성체에 대한¹³C NMR(CDCl₃) 139.70, 138.47, 129.06, 127.96, 123.13, 122.27, 106.99, 60.32, 56.10, 20.95, 19.43; IR(CHCl₃) 2980, 2934, 2907, 2891, 1375, 1111, 1092, 1015, 974, 752; MS(CI/CH₄, eE=120eV) m/z 264(M+H)⁺, 262, 246, 230, 214, 199, 171, 150, 149, 135, 118, 114(기본 피크), 96, 84.

THF(100㎖) 중의 b(7.19g, 27.3mmol) 용액에 10% HCl(50㎖)을 첨가하여 수득한 용액을 실온에서 20분 동안 교반한다. 이후에, 용액을 천천히 포화된 수성 NaHCO₃용액에 부어 EtOAc(3회)로 세척한다. 합한 유기 층을 건조시키고 여과하고 농축시키면 베이지색 고체가 침전한다. 이것을 수집하여 헥산으로 세척한 다음 순수한 생성물(3.36g, 53%)을 수득한다. 여액을 증발시키고 잔사를 EtOAc/헥산으로 결정화시켜 전체 수율이 60%인 두 번째 생성물의 결정(0.72g, 11%)을 수득한다. Mp:195-197℃.¹H NMR(CDCl₃) 7.65(s, 1), 7.45-7.30(m, 3), 7.20-7.10(m, 1), 4.93(d, 1, J=7.3), 3.32(d, 1, J=7.3), 2.47(td, 1, J=16.0, 4.9), 2.25-2.15(m, 1), 2.00-1.85(m, 1), 1.80-1.30(m, 7);¹³C NMR(CDCl₃) 132.37, 131.55, 129.63, 129.25, 128.66, 126.87, 125.13, 74.22, 69.65, 32.01, 26.21, 24.99, 22.60, 22.07; IR(KBr) 3408, 3073, 3052, 2980, 2938, 2926, 2857, 1593, 1553, 1454, 1414, 1260, 1235, 1179, 1161, 1107, 1049, 1030, 912, 851, 764, 613; MS (CI/CH₄, eE=120eV), m/z 232[(M+H)⁺, 기본 피크], 214, 198, 183;

C₁₄H₁₇NO₂(MW=231.3)에 대한 원소분석:

계산치: C, 72.70; H, 7.41; N, 6.06.

실측치: C, 72.92; H, 7.24; N, 5.93.

실시예 19

3H-이소퀴놀린-4-온-3-스피로사이클로헥산, N-옥사이드, (E)

CH₂Cl₂(15㎖) 중의 염화옥살릴 용액(0.50㎖, 5.73mmol)에 N₂하에 -78℃에서 CH₂Cl₂(5㎖)중의 디메틸술폭사이드 용액(1㎖, 14.1mmol)을 첨가한다. 수득한 용액을 -78℃에서 5분 동안 교반한다. 상기 반응으로부터의 D를 따뜻한 DMSO로 용해시킨 다음 실온으로 식힌다. 이 용액을 내부 온도를 -40℃ 이하로 유지하면서 일정한 속도로 반응 용액에 첨가한다. 혼합물을 교반하고 15분 동안 -78℃로 유지한 다음, 내부 온도를 -50℃ 이하로 유지하면서 일정한 속도로 CH₂Cl₂(7㎖) 중의 Et₃N 용액으로 처리한다. 혼합물을 교반하고 15분 동안 -78℃로 유지한 다음 실온으로 따뜻하게 한다. 반응 혼합물을 물에 부어 CH₂Cl₂(2회)로 추출한다. 유기 상을 식염수로 세척하고 건조(MgSO₄)시키고 여과하여 농축시킨다. 잔사를 헥산/EtOAc로 결정화시켜 황색 침상물로서 E(0.85g, 74%)를 수득한다. Mp:92-93℃.¹H NMR(CDCl₃) 8.03(d, 1, J=7.7), 7.89(s, 1), 7.66(t, 1, J=7.6), 7.48(t, 1, J=7.6), 7.28(d, 1, J=7.5), 2.55-2.35(m, 2), 2.15-1.65(m, 6), 1.60-1.35(m, 2);¹³C NMR(CDCl₃) 196.96, 135.25, 132.19, 129.64, 127.22, 125.39, 125.27, 111.06, 80.19, 31.92, 24.02, 21.30; IR(KBr) 3441, 3040, 2942, 2884, 2868, 2845, 1694, 1599, 1553, 1447, 1366, 1319, 1281, 1258, 1182, 1157, 882, 752, 696, 660, 637; MS (EI, eE=70eV), m/z 229(M)⁺, 213, 212(기본 피크), 188, 184, 174, 158, 132, 129, 102, 89, 76, 63, 51, 41;

C₁₄H₁₅NO₂(MW=229.3)에 대한 원소분석:

계산치: C, 73.34; H, 6.59; N, 6.11.

실측치: C, 73.50; H, 6.58; N, 6.07.

실시예 20

3,4-디하이드로이소퀴놀린-4-올-3-스피로사이클로펜탄, N-옥사이드(F)

1-메톡시-3-(1-니트로사이클로펜틸)-1,3-디하이드로이소벤조푸란(e)

MeOH 중의 신선하게 제조된 나트륨메톡사이드(10㎖) 존재하에 o-프탈알데하이드(3.76g, 28.0mmol)로 니트로사이클로펜탄(5.00g, 40.0mmol)을 축합시키는 공정을 화합물 a에 대하여 위에서 기술한 바와 같이 수행한다. 수득한 담녹색 오일은 다음 단계에 사용하기에 충분히 순수하다. 아래의 데이터는 시스와 트랜스 부분입체이성체의 약 1:1의 혼합물에 대한 것이다.¹H NMR(CDCl₃) 7.50-7.25(m, 3), 7.10-7.00(m, 1), 6.16 및 5.91(이성체 I, 2d, 총 1, J=2.3), 5.93 및 5.80(각각의 이성체 II, s 및 d, 총 1, J=0.7Hz), 3.49 및 3.30(각각의 이성체 I 및 II, 2s, 총 3), 2.50-2.35(m, 1), 2.30-1.90(m, 3), 1.75-1.50(m, 4); IR(막) 1543, 1464, 1378, 1393, 1348, 1113, 1094, 1026, 974, 756; MS(CI/CH₄, eE=120eV), m/z 236(M-H)⁺, 219, 206, 191, 175, 159, 149(기본 피크), 131, 118, 91, 73;

C₁₂H₁₅NO₂(MW=237.3)에 대한 원소분석:

계산치: C, 60.75; H, 6.37; N, 5.90.

실측치: C, 60.48; H, 6.28; N, 6.00.

N-[1-(3-메톡시-1,3-디하이드로이소벤조푸란-1-일)-1-사이클로펜틸]-하이드록시아민(f)

상기 반응으로부터의 니트로아세틸 e(7.21g, 27.5mmol)를 화합물 b에 대하여 위에서 기술한 바와 같이 알루미늄 호일 3.31g으로 만든 알루미늄 아말감으로 환원시킨다. FC(1:1, EtOAc/헥산)로 정제하여 출발물질(3.65g, 35%)과 오일성의 하이드록실 아민 f(4.14g, 42%)를 회수한다.¹H NMR(CDCl₃) 7.40-7.30(m, 4), 6.28 및 5.55(이성체 I, 2d, 총 1, J=2.4), 6.30 및 5.41(이성체 II, 2s, 총 1), 3.62 및 3.34(각각의 이성체 I 및 II, 2s, 총 3), 1.32 및 0.88(이성체 II, 2s, 총 3), 1.27 및 0.80(이성체 I, 2s, 총 3); 하나의 이성체에 대한¹³C NMR(CDCl₃) 140.06, 138.22, 129.17, 128.07, 123.16, 122.34, 106.51, 85.64, 61.10, 53.16, 20.44, 19.07; 다른 이성체에 대한¹³C NMR(CDCl₃) 139.70, 138.47, 129.06, 127.96, 123.13, 122.27, 106.99, 60.32, 56.10, 20.95, 19.43; IR(CHCl₃) 2980, 2934, 2907, 2891, 1375, 1111, 1092, 1015, 974, 752; MS(CI/CH₄, eE=120eV), m/z 250(M+H)⁺, 248, 246, 218, 200, 185, 172, 149, 135, 119, 100(기본 피크), 84, 67.

3,4-디하이드로이소퀴놀린-4-올-3-스피로사이클로펜탄, N-옥사이드 (F)

하이드록실 아민 f(4.14g, 16.7mmol)를 D에 대하여 위에서 기술한 과정에 따라 니트론으로 전환시킨다. 생성물(1.87g, 52%, mp 141-143℃)을 실리카 겔 상에서 FC(EtOAc/헥산 그 다음 EtOAc)로 정제한 다음 백색 고체로서 수득한다.¹H NMR(CDCl₃) 7.67(s, 1), 7.45-7.30(m, 3), 7.15-7.10(m, 1), 4.52(d, 1, J=7.3), 3.98(d, 1, J=7.3), 2.70-2.55(m, 1), 2.15-2.05(m, 1), 2.00-1.50(m, 6);¹³C NMR(CDCl₃) 132.67, 132.52, 129.58, 129.08, 127.80, 127.16, 125.16, 82.15, 74.29, 36.56, 30.54, 26.60, 25.86; IR(KBr) 3397, 3385, 3351, 3196, 3117, 3067, 3000, 2959, 2872, 1595, 1561, 1452, 1397, 1254, 1240, 1171, 1119, 1101, 1063, 1030, 772; MS (EI, eE=700eV), m/z 218, 217(M)⁺, 200(기본 피크), 176, 170, 142, 130, 115, 104, 89, 77, 51, 41;

C₁₃H₁₅NO₂(MW=217.3)에 대한 원소분석:

계산치: C, 71.87; H, 6.96; N, 6.45.

실측치: C, 71.99; H, 6.98; N, 6.58.

실시예 21

3H-이소퀴놀린-4-온-3-스피로사이클로펜탄, N-옥사이드, (G)

F(1.09g, 5.02mmol)를 D(MDL 105,809)에 대하여 위에서 기술한 과정에 따라 DMSO(1.0㎖, 14.1mmol), 염화옥살릴(0.5㎖, 5.73mmol)과 Et₃N(3.5㎖, 25mmol)로 산화시킨다. 조 생성물을 헥산/EtOAc로 두 번 재결화시켜 정제하여 황색 고체로서 G(0.65g, 60%)를 수득한다. Mp:107-108℃.¹H NMR(CDCl₃) 8.06(d, 1, J=7.8), 7.88(s, 1), 7.68(t, 1, J=7.6), 7.47(t, 1, J=7.6), 7.30(d, 1, J=7.8), 2.55-2.45(m, 2), 2.35-1.90(m, 6);¹³C NMR(CDCl₃) 197.89, 135.60, 132.12, 132.03, 129.61, 127.17, 125.71, 125.01, 86.91, 40.42, 27.82; IR(KBr) 3441, 2976, 2945, 2870, 1682, 1595, 1555, 1485, 1360, 1323, 1281, 1252, 1181, 893, 855, 756, 662; MS (EI, eE=70eV), m/z 215(M)⁺, 198(기본 피크), 174, 170, 152, 130, 127, 103, 89, 76, 63, 41;

C₁₃H₁₃NO₂(MW=215.3)에 대한 원소분석:

계산치: C, 72.54; H, 6.09; N, 6.51.

실측치: C, 72.53; H, 6.09; N, 6.48.

Claims

화학식 1의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.

화학식 1

상기 화학식 1에서,

R₁및 R₂는 각각 독립적으로 C_1-3알킬로 나타내어 지거나 R₁과 R₂는 함께 C_5-6알킬렌 환 또는 화학식의 환을 형성하고,

Z는 (CH_x)n(여기서, x 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 정수 1 내지 2이다)을 나타내고,

R₃은 수소, C_1-4알킬, OH, OAc 또는로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 나타내어 지고,

X로 나타낸 환은및로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체(여기서, 짙게 나타낸 부분은 니트론 환에 결합된 면을 나타내고, R₄, R₅, R₆및 R₇은 독립적으로 수소, C₁-C₃알킬, OH 및 C_1-3알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)이며,

단, R₁과 R₂가 함께 C_5-6알킬렌 환을 형성하고 n이 1인 경우, R₃은 수소일 수 없다.
제1항에 있어서, X가(여기서, R₄및 R₆은 독립적으로 수소 또는 C₁-C₃알킬이고, R₅는 H, OH 또는 C₁-C₃알콕시이며, R₇은 H 또는 C₁-C₃알콕시이다)인 화합물.
제2항에 있어서, n이 1이고, R₁, R₂, R₄및 R₆이 메틸이고, R₅가 OH이며, R₇이 수소인 화합물.
제3항에 있어서, 3,3,5,7-테트라메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-6-올 N-옥사이드인 화합물.
제2항에 있어서, n이 2이고, R₁, R₂, R₄및 R₆이 메틸이고, R₅가 OH이며, R₇이 수소인 화합물.
제5항에 있어서, 3,3,6,8-테트라메틸-4,5-디하이드로-3H-벤조[c]아제핀-7-올 N-옥사이드인 화합물.
제2항에 있어서, n이 0이고, R₁및 R₂가 각각 메틸인 화합물.
제7항에 있어서, R₄, R₅및 R₇이 각각 수소이고, R₅가 OH인 화합물.
제8항에 있어서, 6-하이드록시-1,1-디메틸-1H-이소인돌 N-옥사이드인 화합물.
제7항에 있어서, R₄, R₆및 R₇이 각각 수소이고, R₅가 메톡시인 화합물.
제10항에 있어서, 6-메톡시-1,1-디메틸-1H-이소인돌 N-옥사이드인 화합물.
제7항에 있어서, R₄, R₅및 R₆이 각각 수소이고, R₇이 메톡시인 화합물.
제12항에 있어서, 4-메톡시-1,1-디메틸-1H-이소인돌 N-옥사이드인 화합물.
제7항에 있어서, R₄, R₅및 R₆및 R₇이 각각 수소인 화합물.
제14항에 있어서, 1,1-디메틸-1H-이소인돌 N-옥사이드인 화합물.
제1항에 있어서, X가이고, R₁및 R₂가 각각 메틸인 화합물.
제16항에 있어서, 2,2-디메틸-1,2-디하이드로벤조[f]이소퀴놀린 N-옥사이드인 화합물.
제1항에 있어서, X가이고, R₁및 R₂가 각각 메틸인 화합물.
제18항에 있어서, 3,3-디메틸-3,4-디하이드로벤조[h]이소퀴놀린 N-옥사이드인 화합물.
제1항에 있어서, X가이고, R₁및 R₂가 각각 메틸인 화합물.
제20항에 있어서, 5,5-디메틸-4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피리딘 N-옥사이드인 화합물.
제1항에 있어서, X가이고, R₁및 R₂가 각각 메틸인 화합물.
제22항에 있어서, 5,5-디메틸-4,5-디하이드로퓨로[2,3-c]피리딘 N-옥사이드인 화합물.
제1항에 있어서, X가이고, R₁및 R₂가 각각 메틸인 화합물.
제24항에 있어서, 6,6-디메틸-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘 N-옥사이드인 화합물.
제2항에 있어서, R₁및 R₂가 구조식의 환을 형성하는 화합물.
제26항에 있어서, n이 1이고, R₄, R₅, R₆및 R₇이 각각 수소인 화합물.
제27항에 있어서, 3,4-디하이드로이소퀴놀린-3-스피로-4'-테트라하이드로피란 N-옥사이드인 화합물.
제26항에 있어서, n이 2이고, R₄, R₅, R₆및 R₇이 각각 수소인 화합물.
제29항에 있어서, 4,5-디하이드로-3H-벤조[c]아제핀-3-스피로-4'-테트라하이드로피란 N-옥사이드인 화합물.
제2항에 있어서, R₁및 R₂가 C₅알킬렌 환인 화합물.
제31항에 있어서, n이 1이고, R₄, R₅, R₆및 R₇이 각각 수소인 화합물.
제32항에 있어서, R₃이 OH인 화합물, 즉 3,4-디하이드로이소퀴놀린-4-올-3-스피로사이클로펜탄 N-옥사이드인 화합물.
제32항에 있어서, R₃이인 화학물, 즉 3H-이소퀴놀린-4-온-3-스피로사이클로펜탄 N-옥사이드인 화합물.
제2항에 있어서, R₁과 R₂가 C₆알킬렌 환을 형성하는 화합물.
제35항에 있어서, n이 1이고, R₄, R₅, R₆및 R₇이 각각 수소인 화합물.
제36항에 있어서, R₃이 OH인 화합물, 즉 3,4-디하이드로이소퀴놀린-4-올-3-스피로사이클로헥산 N-옥사이드인 화합물.
제36항에 있어서, R₃이인 화합물, 즉 3H-이소퀴놀린-4-온-3-스피로사이클로헥산 N-옥사이드인 화합물.
제31항에 있어서, n이 2이고, R₄, R₅, R₆및 R₇이 각각 수소인 화합물.
제39항에 있어서, 4,5-디하이드로-3H-벤조[c]아제핀-3-스피로사이클로헥산 N-옥사이드인 화합물.
제2항에 있어서, R₄, R₅, R₆및 R₇이 각각 수소인 화합물.
제41항에 있어서, n이 1이고, R₁및 R₂가 각각 메틸이고 R₃이 OH인 화합물, 즉 3,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-4-올 N-옥사이드인 화합물.
제41항에 있어서, n이 1이고 R₁및 R₂가 각각 메틸이고 R₃이 OAc인 화합물, 즉 4-아세톡시-3,3-디메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린 N-옥사이드인 화합물.
제41항에 있어서, n이 1이고 R₁및 R₂가 각각 메틸이고, R₃이인 화합물, 즉 3,3-디메틸-3H-이소퀴놀린-4-온 N-옥사이드인 화합물.
약제학적으로 허용되는 담체와 혼합되어 유효량으로 존재하는 제1항에 따르는 화합물의 약제학적 조성물.
약제학적으로 활성인 화합물로서 사용하기 위한, 제1항에 따르는 화합물의 약제학적 조성물.
산화적 조직 손상 방지에 사용하기 위한, 제1항에 따르는 화합물의 약제학적 조성물.
졸증의 치료에 사용하기 위한, 제1항에 따르는 화합물의 약제학적 조성물.
심근경색의 치료에 사용하기 위한, 제1항에 따르는 화합물의 약제학적 조성물.
신경변성 질환의 치료에 사용하기 위한, 제1항에 따르는 화합물의 약제학적 조성물.
패혈증성 쇼크의 치료에 사용하기 위한, 제1항에 따르는 화합물의 약제학적 조성물.
과다 출혈을 수반하는 물리적 외상과 관련된 조직 손상의 치료에 사용하기 위한, 제1항에 따르는 화합물의 약제학적 조성물.
산화적 조직 손상을 억제하는 데 사용하기 위한, 제1항에 따르는 화합물의 약제학적 조성물.
아테롬성 동맥 경화증의 치료에 사용하기 위한, 제1항에 따르는 화합물의 약제학적 조성물.
졸증 치료용 약제의 제조에 있어서의 제1항에 따르는 화합물의 용도.
심근경색 치료용 약제의 제조에 있어서의 제1항에 따르는 화합물의 용도.
신경변성 질환 치료용 약제의 제조에 있어서의 제1항에 따르는 화합물의 용도.
패혈증성 쇼크 치료용 약제의 제조에 있어서의 제1항에 따르는 화합물의 용도.
과다 출혈을 수반하는 물리적 외상과 관련된 조직 손상 치료용 약제의 제조에 있어서의 제1항에 따르는 화합물의 용도.
아테롬성 동맥 경화증 치료용 약제의 제조에 있어서의 제1항에 따르는 화합물의 용도.