JPH11511478A - インテグリン受容体のインヒビターおよびその治療上の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、瘢痕の形成の減少をともなって創傷または線維性疾患の治癒を促進することにおいて用いる、少なくともひとつのインテグリン受容体の活性化のインヒビターに関する。また本発明は、少なくともひとつのインテグリン受容体の活性化を阻害することを特徴とする、瘢痕の形成の減少をともなって創傷または線維性疾患の治癒を促進する方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 インテグリン受容体のインヒビターおよびその治療上の使用 本発明は、創傷または線維性疾患の治癒、特に瘢痕の形成の減少をともなって 創傷または線維性疾患の治癒を促進すること、および慢性の創傷の治癒を促進す ることにおいて使用する、少なくともひとつのインテグリン受容体のインヒビタ ーに関する。 “創傷または線維性疾患”とは、結果的に瘢痕組織が形成されうる状態のいず れをも意味する。特に、皮膚創傷の治癒、腱損傷の回復、挫傷の治癒、角膜創傷 などの眼創傷の治癒、中枢神経系（ＣＮＳ）損傷の治癒、中枢神経系に瘢痕組織 が形成される状態、打撃による瘢痕組織の形成、および損傷または外科手術の結 果として起こる組織の癒着（これには、腱治癒および腹部狭窄および癒着などを 含めてもよい）が包含される。線維性疾患の例としては、肺線維症、糸球体腎炎 、肝硬変、全身性硬化症、硬皮症および増殖性硝子体網膜症が挙げられる。 特に、瘢痕の形成の減少をともなって創傷または線維性疾患の治癒を促進する ための組成物が欠如している。瘢痕組織の形成は、治癒した創傷に機械的強度を 与えるものではあるが、醜いものとなりえるものであり、かつ組織の機能を損な う可能性もある。 このことは、特にＣＮＳにおける瘢痕組織が形成される創傷が該当し、該瘢痕 組織は損傷を受けるかまたは再増殖した神経末端を阻害し、その機能に非常に重 大な影響を及ぼす。 また、たとえば、静脈潰瘍、糖尿病性潰瘍および床ずれ（褥瘡性潰瘍）（特に 高齢かつ車椅子使用患者におけるもの）といったような慢性創傷の治療に使用す る組成物が欠如している。このような組成物は、創傷の治癒が遅いかまたは創傷 の治癒過程がまだ開始していない患者において極めて有用である。このような組 成物を用いて、創傷の治癒を“キックスタート”させ、次いで瘢痕の形成の減少 をともなって創傷または線維性疾患の治癒を促進する組成物（たとえば、ＰＣＴ ／ＧＢ９２／００５７０およびＰＣＴ／ＧＢ９３／００５８６）と組み合わせて 用いることができる。したがって、慢性創傷が治癒されるのみならず、瘢痕の形 成も減少して治癒されうることになる。 本発明にしたがって、瘢痕の形成の減少をともなって創傷または線維性疾患の 治癒を促進することにおいて使用する、少なくともひとつのインテグリン受容体 のインヒビターが提供される。 インテグリンは、創傷または線維性疾患の部位（“部位”）において種々の役 割を果す。それらは、該部位において、フィブリンクロッツに埋め込まれた血小 板などに対する増殖因子の結合に関与しており、また線維芽細胞が創傷の部位へ 移動するためにも使用される。インテグリンは線維性および非線維性増殖因子の 両方に影響を及ぼし、したがって、一般にインテグリンに影響を及ぼすことによ って、治癒において有益な効果は生じないであろうと想定される。 治癒の過程を通じて、部位における増殖因子のプロフィールは時間を追って変 化する。初期には、線維性増殖因子、特に線維性ＴＧＦ−β₁が、初期の創傷に おいて血小板脱凝集時に放出されるので優勢である。 該部位には、遊離ＴＧＦ−β(活性型)、細胞によって(Ｍ−６−Ｐ受容体を介 して)エンドサイトーシス作用を受け、またＬＡＰ部位のＲＧＤを介して活性な 血小板表面にあるインテグリン受容体ｇｐIIｂ／IIIａに結合するＴＧＦ−β− ＬＡＰ(ＴＧＦ−β−潜在型非共有結合性ペプチド)複合体、ならびにＬＡＰのＲ ＧＤ−ペプチド結合部位を遮蔽し、そのことによって血清中を循環するが、細胞 外基質分子に結合もするＴＧＦ−β−ＬＡＰ−ＬＴＢＰ(ＴＧＦ−β−ＬＡＰ− 潜在型ＴＧＦ−β結合タンパク質)複合体といったような種々の形体で、種々の ＴＧＦ−βファミリーが存在する。このメカニズムによって、フィブリンクロッ ツからＴＧＦ−βのゆっくりとした放出が行われ、創傷治癒が促進される。 時間を追って、繊維芽細胞が、ＥＣＭ（細胞外基質）分子に結合するインテグ リン受容体を用いて臨時の創傷基質内に移動し、ＴＧＦ−β₃を放出するので、 ＴＧＦ−βのプロフィールは、非線維性ＴＧＦ−β₃が優勢へと変化する。 インテグリン受容体の活性化を阻害することによって、本発明者らは、驚くべ きことに、インテグリン受容体活性化の阻害を利用して、瘢痕の形成の減少をと もなった治癒を促進しうることを見いだした。 インヒビターは、少なくともひとつの受容体に結合しうるが、それを活性化し ない。 インヒビターは、抗体でありうる。インヒビターは中和抗体でありうる。抗体 は、少なくともひとつのインテグリン受容体に特異的に結合することができる。 抗体は、ＲＧＤ認識ペプチドまたはその類縁体に特異的に結合することができる 。 インヒビターは、少なくともＲＧＤペプチドまたはその類縁体でありうる。 インヒビターは、少なくともひとつのインテグリン受容体の活性化を阻害する 、いずれの形体のインヒビターでありうる。たとえば、インテグリンのＲＧＤ認 識部位に特異的な中和抗体であってよく、インテグリン受容体に特異的な中和抗 体であってよく、もしくはインテグリン受容体に結合して天然のリガンドが該受 容体に結合するのを妨害する、ＲＧＤペプチドまたはその類縁体（たとえば、Ｒ ＧＤＳペプチドまたはＲＧＤのミモトープ（mimotope）：Geysen,H.M.ら(1987) のJournal of Immunological Methods,102:259-274などを参照）が包含され得る 。 受容体は、ＧｐIIｂ／IIIａ血小板受容体でありうる。したがって、インヒビ ターは、現存する医薬化合物を包む、ＧｐIIｂ／IIIａ血小板受容体インヒビタ ーのいずれの形体であってもよい。インヒビターはＲＧＤペプチドまたはその類 縁体でもありうる。したがって、インテグリン受容体（たとえば血小板上の）に 結合し、ＲＧＤ含有ＬＡＰ−ＴＧＦ−β₁複合体が該受容体に結合するのを妨害 し、さらに血小板の放出反応をも妨害する、ＲＧＤペプチドまたはその類縁体を 含むＧｐIIｂ／IIIａインヒビターを用いる本発明によって、二重の効果が達成 され、それによって創傷部位における線維性ＴＧＦ−β₁の量が減少する。 該インヒビターは、フィブリンおよび／またはフィブリノーゲンおよび／また はフィブロネクチンへのＴＧＦ−β₁および／または血小板もしくは白血球の結 合を阻害することができる。該インヒビターは、たとえばフィブリノーゲン受容 体アンタゴニストである。 少なくともひとつのインテグリン受容体の活性化の該インヒビターは、インテ グリン受容体の活性化を阻害するかまたは実質的に阻害するのに充分な量におい て用いることができる、すなわち、活性化阻害量のインヒビターを用いることが できる。 少なくともひとつのインテグリン受容体の活性化の該インヒビターは、血小板 の活性化および／または脱凝集のインヒビターと組み合わせて用いることができ る。 少なくともひとつのインテグリン受容体の活性化の該インヒビターは、医薬的 に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせて用いることができる。 少なくともひとつのインテグリン受容体の活性化の該インヒビターは、瘢痕の 形成の減少をともなって創傷または線維性疾患の治癒を促進するための組成物と 組み合わせて用いることができる。 少なくともひとつのインテグリン受容体の活性化の該インヒビターは、慢性の 創傷の治癒を促進するための組成物と組み合わせて用いることができる。 また本発明は、少なくともひとつのインテグリン受容体の活性化を阻害するこ とを特徴とする創傷および線維性疾患の治癒を促進する方法を提供する。 該阻害は、少なくともひとつのインテグリン受容体の活性化のインヒビターを 部位に投与することによって達成される。該インヒビターは、本発明の少なくと もひとつのインテグリン受容体の活性化のインヒビターである。 インテグリンは、創傷形成／発症直前に阻害することができる（“発症”とは 線維性疾患の発症を意味する）。インテグリンは、たとえば創傷形成／発症の１ ２、２４、４８、７２、９６または１２０時間後に阻害することもできるが、創 傷形成／発症直後に阻害することができる。 本発明の効能は、創傷形成／発症の直前または直後のいずれかにインテグリン を阻害することによって、有意に増強される。上述したように、創傷部位におけ るＴＧＦ−βのプロフィールは、経時変化し、初期は、線維性ＴＧＦ−β類が血 小板脱凝集を助け、ＴＧＦ−β₁が放出され、後期には、非線維性ＴＧＦ−βが 線維芽細胞の部位への移動を助け、ＴＧＦ−β₃が放出される。主として線維性 ＴＧＦ−β−ＬＡＰによって、インテグリンがフィブリンクロッツ中の血小板へ の結合に用いられている時点でインテグリンを阻害することによって、次に続く 線維性ＴＧＦ−βの放出が有意に減少され、それによって瘢痕の形成の減少が達 成される。 該方法は、瘢痕の形成の減少をともなって創傷または線維性疾患の治癒を促進 する方法と組み合わせて用いることができる。 該方法は、慢性創傷の治癒を促進する方法と組み合わせて用いることができる 。 本発明は、瘢痕の形成の減少をともなって創傷または線維性疾患の治癒を促進 するという形態を示す、以下の実施例からさらに明らかとなるが、これらは例示 にすぎないものである。 実施例１ 活性阻害量の中和抗ＲＧＤ抗体を、切開創傷作成の直前に創傷形成部位へ適用 する。 実施例２ 活性阻害量のＲＧＤペプチドを、創傷形成を行った直後に創傷形成部位へ適用 する。 実施例３ 活性阻害量のＧｐIIｂ／IIIａ血小板受容体に特異的な中和抗体を、創傷形成 の直前および直後に創傷形成部位へ適用する。 実施例４ 活性阻害量の抗ＲＧＤ抗体を、線維症の部位へ適用する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．搬痕の形成の減少をともなって創傷または線維性疾患の治癒を促進するこ とにおいて使用する、少なくともひとつのインテグリン受容体の活性化のインヒ ビター。 ２．少なくともひとつのインテグリン受容体に結合するが、該受容体を活性化 しない、請求項１に記載の少なくともひとつのインテグリン受容体の活性化のイ ンヒビター。 ３．抗体を包含する、請求項１または２のいずれかひとつに記載の少なくとも ひとつのインテグリン受容体の活性化のインヒビター。 ４．中和抗体を包含する、請求項３に記載の少なくともひとつのインテグリン 受容体の活性化のインヒビター。 ５．抗体が少なくともひとつのインテグリン受容体に特異的に結合する、請求 項３または４のいずれかひとつに記載の少なくともひとつのインテグリン受容体 の活性化のインヒビター。 ６．ＲＧＤペプチドまたはその類縁体に特異的に結合する、請求項３または４ のいずれかひとつに記載の少なくともひとつのインテグリン受容体の活性化のイ ンヒビター。 ７．少なくともＲＧＤペプチドまたはその類縁体を包含する、請求項１または ２のいずれかひとつに記載の少なくともひとつのインテグリン受容体の活性化の インヒビター。 ８．受容体がＧｐIIｂ／IIIａ血小板受容体である、前記請求項のいずれかひ とつに記載の少なくともひとつのインテグリン受容体の活性化のインヒビター。 ９．ＧｐIIｂ／IIIａ血小板受容体を包含する、請求項８に記載の少なくとも ひとつのインテグリン受容体の活性化のインヒビター。 １０．ＧｐIIｂ／IIIａ血小板受容体もまたＲＧＤペプチドまたはその類縁体 を包含する、請求項９に記載の少なくともひとつのインテグリン受容体の活性化 のインヒビター。 １１．受容体がフィブリノーゲン受容体である、前記請求項のいずれかひとつ に記載の少なくともひとつのインテグリン受容体の活性化のインヒビター。 １２．フィブリンおよび／またはフィブリノーゲンおよび／またはフィブロネ クチンへのＴＧＦ−β₁および／または血小板もしくは白血球の結合を阻害する 、前記請求項のいずれかひとつに記載の少なくともひとつのインテグリン受容体 の活性化のインヒビター。 １３．血小板の活性化および／または脱凝集のインヒビターである、前記請求 項のいずれかひとつに記載の少なくともひとつのインテグリン受容体の活性化の インヒビター。 １４．医薬的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせて使用する 、前記請求項のいずれかひとつに記載の少なくともひとつのインテグリン受容体 の活性化のインヒビター。 １５．瘢痕の形成の減少をともなって創傷または線維性疾患の治癒を促進する ための組成物と組み合わせて使用する、前記請求項のいずれかひとつに記載の少 なくともひとつのインテグリン受容体の活性化のインヒビター。 １６．慢性の創傷の治癒を促進するための組成物と組み合わせて使用する、前 記請求項のいずれかひとつに記載の少なくともひとつのインテグリン受容体の活 性化のインヒビター。 １７．少なくともひとつのインテグリン受容体の活性化を阻害することを包含 する、瘢痕の形成の減少をともなって創傷または線維性疾患の治癒を促進する方 法。 １８．少なくともひとつのインテグリン受容体の活性化のインヒビターを部位 に投与することを包含する、請求項１７に記載の方法。 １９．請求項１〜１５に記載の少なくともひとつのインテグリン受容体の活性 化のインヒビターを投与することを包含する、請求項１８に記載の方法。 ２０．インテグリン受容体の活性化を発症の直前または直後のいずれかに阻害 する、請求項１７〜１９のいずれかひとつに記載の方法。 ２１．瘢痕の形成の減少をともなって創傷または線維性疾患の治癒を促進する 方法と組み合わせて使用する、請求項１７〜２０のいずれかひとつに記載の方法 。 ２２．慢性の創傷の治癒を促進する方法または組成物と組み合わせて使用する 、請求項１７〜２０のいずれかひとつに記載の方法。