JPH11511140A

JPH11511140A - 外来患者を対象とする連続腹膜透析に使用する生体適合性水溶液

Info

Publication number: JPH11511140A
Application number: JP9508773A
Authority: JP
Inventors: ウー，ジョージ; タム，ポール，ワイ．; フレンチ，イーアン，ダブリュ．
Original assignee: ウー，ジョージ; タム，ポール，ワイ．; フレンチ，イーアン，ダブリュ．
Priority date: 1995-08-11
Filing date: 1996-08-09
Publication date: 1999-09-28
Anticipated expiration: 2016-08-09
Also published as: EP0859621A1; NO980500D0; AU697288B2; RU2158593C2; AU6653396A; PL186846B1; US6812222B1; MX9801082A; DE69621819D1; PT859621E; ES2176476T3; IL123196A; IL123196A0; PL324891A1; CA2155910C; CN1195291A; DK0859621T3; EP0859621B1; NO320011B1; ATE218874T1

Abstract

(57)【要約】有効量のアセチル化アミノ糖または脱アセチル化アミノ糖及び／又はこれら糖の組合せからなる腹膜透析溶液。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称外来患者を対象とする連続腹膜透析に使用する生体適合性水溶液発明の要約外来患者を対象とする連続腹膜透析（ＣＡＰＤ）は、浸透圧活性の溶液を腹膜腔に注入することによって末期腎不全（ＥＳＲＦ）を治療するために使用されている。腹膜を横断する拡散および限外濾過によって毒性廃物や過剰な体液が血液から透析物に移行する。透析溶液に高浸透圧濃度のグルコースが加わる結果、浸透圧限外濾過が生じる。血液とＣＡＰＤ溶液との間に浸透圧勾配があるため、グルコースが血流から水分を取り出し、腹膜腔に送り込む。グルコースが吸収及び／又は代謝されるため、この浸透圧作用は一過性である。即ち、低下する。ＣＡＰＤでは、押し出し式プラスチックバッグから透析溶液を腹膜腔に注入する。腹膜腔に所定の時間（ここでは滞留時間と呼ぶ）保持した後、排出廃棄する。一般に、一回に１〜３リットルのＣＡＰＤ溶液を使用して、一日に３〜５回治療または交換を行い、滞留時間は一夜である。グルコース濃度は１．５〜５％（ｗ／ｖ）である。従って、市販のＣＡＰＤ溶液のグルコース濃度は１．５％、２．５％または４．５％であるが、乳酸塩濃度が高く、また多様な電解質が程度にもよるがｐＨ生理学的濃度で存在する。一方、ＣＡＰＤ患者は１日につき５〜１０グラムの蛋白質を透析物として失っている。ＵＳＰ５，０１１，８２６に記載されているように、市販のＣＡＰＤ溶液の容量オスモル濃度は、例えば、３００〜７００ｍＯｓｍｏｌ／Ｌで、好ましくは３５０〜４５０ｍＯｓｍ／Ｌである。血液透析に比較した場合、腹膜透析は低コストなどのメリットをもつが、ＣＡＰＤについてはいくつかの合併症問題がある。即ち、比較的透過性の高い腹膜による蛋白質の透過や加えられたグルコースの吸収および代謝の結果、体重増加や高脂血症が生じる。これは、ＥＳＲＦ発症率の高い糖尿病患者にとっては大きな問題になる（Ｏｎｇ−Ａｊｙｏｏｔｈ、Ｌ．、ＴｒａｎｓｐＰｒｏｃ２６：２０７７、１９９４を参照）。平均的な患者は、一日に約１５０グラムのグルコースを透析物から吸収するが、これは、大多数の患者にとっては炭水化物の過剰源になるため、非糖尿患者にとってはアテノーム硬化症につながる高インスリン症や高トリグリセリド症の原因になる。これら一連の症状は、ＥＳＲＦを患っている患者の最も高い死因である心臓血管病につながる可能性が高い。腹膜が高張性かつ酸性のＣＡＰＤ溶液（ｐＨ５〜６．２）に持続的に曝されると、限外濾過膜としてのその機能が失われる結果、腹膜の浸透性が高くなり、透析溶液からのグルコースの吸収速度が高くなる上に、限外濾過機能がなくなる。この点については、Ｂｒｅｂｏｒｏｗｉｃｚｅｔａｌ．、ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＰｅｒｉｔｏｎｅａｌＤｉａｌｙｓｉｓ８：１１、１９９２およびＢｒｅｂｏｒｏｗｉｃｚｅｔａｌ．、Ｎｅｐｈｒｏｎ６７：３５０、１９９４を参照。ＣＡＰＤ溶液で継続的に透析した患者からの腹膜生検サンプルは刺激に対して典型的な上皮反応、中皮細胞増殖や、通常は中皮細胞表面に存在する微絨毛の増加を示す。この点については、Ｄｏｂｂｉｅ、Ｊ．Ｗ．、Ｌｌｏｙｄ、Ｊ．Ｋ．、Ｇａｌｌ、Ｃ．Ａ．ｉｎＲ．Ｋｈａｍｍａ、Ｋ．Ｄ．ｅｔａｌ．、Ｅｄｓ．Ａｄｖａｎｃｅｓｉｎｐｅｒｉｔｏｎｅａｌｄｉａｌｙｓｉｓ、Ｔｏｒｏｎｔ．ＵｏｆＴｏｒｏｎｔｏＰｒｅｓｓ、３、１９９０およびＦｒｉｅｄｌａｎｄｅｒ、Ｍ．Ｊ．ＬａｂＣｌｉｎＭｅｄ１２２：６３９、１９９３を参照。また、腹膜の慢性的な炎症は継続的なＣＡＰＤ治療の結果であり、恐らくはＣＡＰＤ溶液の酸性（Ｌｅｗｉｓ、Ｓ．＆Ｈｏｍｅｓ、Ｃ．ＰｅｒｉｔｏｎＤｉａｌＩｎｔ１１：１４、１９９１；Ｂｅｅｌｅｎ、Ｒ．Ｈ．Ｊ．ｅｔａｌｉｎＭａｈｅｒＪ．Ｆ．、Ｗｉｎｃｈｅｓｔｅｒ，Ｊ．Ｆ．Ｅｄｓ．Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓｉｎｐｅｒｉｔｏｎｅａｌｄｉａｌｙｓｉｓ、ＮｅｗＹｏｒｋ；Ｆｉｅｌｄ、ＲｉｃｈｊａｎｄＡｓｓｏｃｉａｔｅｓ、５２４、１９８６；Ｂｏｓ、Ｈ．Ｊ．ｅｔａｌＮｅｐｈｒｏｎ５９：５０８、１９９１）に関係がある。また、これが治癒に導くものと考えられる（Ｗｅｉｃｚｏｒｏｗｓｋａ、Ｋ．ｅｔａｌＳｈｏｒｔＲｅｐｏｒｔｓ？）。また、継続的なＣＡＰＤ治療の場合、腹膜組織の形態学的変化も生じる。例えば、腹膜の線維増多である。この点については、Ｃｈａｉｍｏｖｉｔｚ、Ｃ．、ＫｉｄｎｅｙＩｎｔ４５：１２２６，１９９４を参照。さらに、現在利用されている比較的酸性で、しかもグルコース優浸圧性のＣＡＰＤ溶液を使用すると、腹膜マクロファージの機能が低下する。このため、同様に、より生理学的で、しかも生体適合性のＣＡＰＤ溶液が必要になっている。この点に関しては、ｄｅＦｉｊｔｅｒ、Ｃ．Ｗ．Ｈ．ｅｔａｌＣｌｉｎＮｅｐｈｒｏｌｏｇｙ３９：７５、１９９３を参照。また、腹膜からグリコースアミノグリカン類（ＧＡＧ類）が失われる結果、濾過効率も失われることがわかっている。Ｂｒｅｂｏｒｏｗｉｃｚ、Ａ．ｅｔａｌＰｅｒｉｔｏｎＤｉａｌＩｎｔ１１（Ｓｕｐｐｌ）：３５ａ、１９９１によれば、腹膜からＧＡＧ類が失われるのは、活性化された腹膜白血球により遊離ラジカルの生成が増える結果であることが示唆されている。また、Ｆｌｉｇｉｅｌ、Ｓ．Ｅ．Ｇ．ｅｔａｌＡｍｅｒＪＰａｔｈｏｌ１１５：４１８、１９８４によれば、その理由は介在性組織蛋白質への破壊作用にある。透析溶液をＧＡＧコンドロイチン硫酸で補強すると、腹膜腔からのグルコースおよび溶液の吸収速度が低くなるため実限外濾過作用が強くなる（ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＰｅｒｉｔｏｎｅａｌＤｉａｌｙｓｉｓ８：１１、１９９２；Ｎｅｐｈｒｏｎ６７：３４６，１９９４を参照）。恐らくは、遊離ラジカルを捕捉する能力によるものと思われる。ヘパリンやデルマタンなどの他のＧＡＧ類も遊離ラジカルを補足することが報告されている。この点については、Ｈｉｅｂｅｒｔ、Ｌ．Ｌｉｕ、Ｊ．Ｍ．、ＳｅｍｉｎＴｈｒｏｍｂＨｅｍｏｓｔ１７：４２，１９９１；Ｆｒａｃａｓｓａｏ、Ａ．ｅｔａｌ．、Ｊ．ＡｍｅｒＳｏｃＮｅｐｈ５：７５ｐ．１９９４を参照。また、遊離ラジカルを捕捉する（以前はヒアルロン酸として知られていた）ヒアルロナンもまた腹膜をＣＡＰＤ治療による損傷から保護することも報告されている。この点については、Ｗｉｅｃｚｏｒｏｗｓｋａ、Ｋ．ｅｔａｌＰｅｒｉｔ．Ｄｉａｌ．Ｉｎｔ．１５：８１、１９９５を参照。これは、一夜集めた透析溶液のヒアルロナン濃度が血清よりも高いという知見によって裏付けられている。例えば、Ｙｕｎｇ、Ｓ．ｅｔａｌ（ＫｉｄｎｅｙＩｎｔ４６：５２７、１９９４）は、ＣＡＰＤ治療を受けている（腹膜炎を発症している、あるいは発症していない）ＥＳＲＦ患者の透析物のヒアルロナンレベルが高くなっていることを、また腹膜中皮細胞がヒアルロナンの可能性のある供給源であることを発見している。ヒアルロナンは治癒過程における細胞増殖を調節するさいに重要である。ヒアルロナンはＮ−アセチルグルコースアミンとグルクロン酸の繰り返し分子からなるポリマーであり、デルマタンはＮ−アセチルグルコースアミンとイズロン酸からなり、またコンドロイチンはグルクロン酸とＮ−アセチルグルコースアミンからなる。ＢｒｅｂｏｒｏｗｉｃｚおよびＯｒｅｏｐｕｌｏｓはＰＣＴ特許出願（ＥＰ− ５５５０８７−Ａ１）（優先権主張は９２ＵＳ−８３０７２１）を出願して、ヒアルロン酸分解生成物を始めとするＧＡＧ類などの遊離ラジカル捕捉体を腹膜炎の発症時にＣＡＰＤ溶液に加えて、腹膜炎に伴う炎症反応を抑えることを明細書に開示している。上述したように、Ｎ−アセチルグルコースアミン（ＮＡＧ）は多くのＧＡＧ類の成分である。グルタミンからアミン基をグルコースに付加してグルコースアミンを生成することを含む一連の生化学反応を介してグルコースからほぼすべての細胞においてＮＡＧが生成する。この場合、Ｎ−アセチルグルコースアミンはアセチル−ＣｏＡを介して合成される。次に、ＮＡＧはＮＡＧ−６−ホスフェート（これはＮＡＧのエピマー、即ちＮ−アセチル−マンノースアミン６−ホスフェートに変換され、このホスフェートはＮ−アセチルノイラミン酸９−ホスフェートに変換され、シアリン酸、ガングリオシド類および糖蛋白質に組み込まれる）に、ＮＡＧ−１−ホスフェート（これはＵＤＰ−Ｎ−アセチルグルコースアミン（ＵＤＰ−ＮＡＧ）に変換され、コンドロイチン類や糖蛋白質などのＧＡＧ類に組み込まれる）に変換される。ＵＤＰ−ＮＡＧもまたヒアルロナンや糖蛋白質などのＧＡＧ類に変換される。即ち、ＮＡＧは多数の本質的な組織成分（これら成分がＮＡＧ単独からなる場合でも、あるいはＮ−アセチルマンノースアミンやＮ−アセチルガラクトースアミンなどの類似アミノ糖からなっている場合でも）の主要な構成ブロックである。なお、経口投与されたグルコースアミンおよびＮ−アセチルグルコースアミン（ＮＡＧ）は生体内に急速に吸収分配され、組織に、そして恐らくは生体のＧＡＧ類にも組み込まれる。これら化合物が腹膜のＧＡＧ類に組み込まれると、これらの欠乏がなくなるため、腹膜が保全され、限外濾過膜としての膜機能の低下を阻止できる。あるいは、少なくとも膜機能低下を遅延させることができる。従って、現在利用されているＣＡＰＤ溶液中のグルコースの一部または全部をアミノ糖類、特にＮＡＧで交換すると、生体適合性のより高い腹膜透析溶液を実現できると同時に、ＣＡＰＤ治療を受けているＥＳＲＦ患者における溶剤抵抗による過剰な水分の除去および廃物質の除去に必要な浸透圧作用も実現できる。微生物のほぼすべてがエネルギー源として利用しているグルコースとは違って、アミノ糖類は比較的代謝されにくく、微生物の成長を助けることもないので、ＣＡＰＤ治療を継続している患者が、ＣＡＰＤ治療に共通してみられる深刻な合併症である腹膜炎を発症する恐れが小さくなる。ＮＡＧや他のアミノ糖類は、ＧＡＧ類やアミノ糖を含有する各種の組織成分に組み込まれ、全身循環系から急速に除去されるため、脂質への代謝度がきわめて低くなる。このため、肥満症、蛋白質失調、異常脂血症、高トリグリセリド血症、高インスリン症や、関連する代謝異常などの恐れが小さくなる。ＮＡＧや類似アミノ糖類をＣＡＰＤ溶液の浸透剤として有効に使用するためには、その化学的純度が薬品として使用する場合に要求される化学的純度程度には高くなければならない。即ち、最低でも９８．５％でなければならない。この純度のＮＡＧを製造するには、２つの方法がある。まず第１の方法では、カニやエビなどの甲殻類から得られたＮＡＧの繰り返し単位からなる線状ポリマーであるキチン質原料を化学的に分解してから、脱アセチル化によって個々のＮＡＧ単位をグルコースアミンに単離する。グルコースアミンを単離し、高純度レベルまで結晶化してから、無水酢酸を使用して再アセチル化し、Ｎ−アセチルグルコースアミンにする。次に、純度が９８．５％以上になるように、Ｎ−アセチルグルコースアミンを析出し、アルコールから再結晶する。ＮＡＧの第２の製造方法−これが好ましい−は、キチナーゼやキトビオースを含む酵素群を使用して直接酵素分解することによって乾燥した甲殻類の殻やキチン原料からＮＡＧを得る方法である。これら酵素はＮＡＧのキチンポリマーをキトビオースの二糖類単位に分解し、次に直接、換言すればいかなる有機合成工程も使用せずに、ＮＡＧのモノマー単位に分解する。ＮＡＧを次にエタノールから高純度に再結晶する。この方法に必要な酵素は、各種の微生物、特に霊菌の成長培地に分泌される。このように、第２の製造方法はＣＡＰＤ溶液に使用するのに好適な純度をもつＮＡＧを与えるだけでなく、ＮＡＧを比較的低コストで製造できるものである。というのは、キチンまたは甲殻類の殻を霊菌の培養コロニーから細胞のない成長培地に直接加えることができ、また適当な反応時間が過ぎた後に、培地からＮＡＧを容易に単離できるからである。酵素反応時間をかえることによって、ＮＡＧの異なる単位からなるポリマーを製造でき、さらに精製して、利用できるクロマトグラフィ法を使用する分離によって特定の分子量に応じて単離できる。また、このポリマーは、炭水化物の化学的単離および精製において常法である方法を使用して、単離、結晶化、および再結晶化精製できる。ＵＳＰ５，０１１，８２６には、ＣＡＰＤ溶液の場合、浸透圧活性剤としてガラクトースを単独で、あるいはガラクトースとグルコースを異なる割合で使用できることが開示されている。また、ＵＳＰ４，８７９，２８０には、ラクトース、サッカロースやセロビオースなどの二糖類も同様に適当な電解質添加物とともに使用できることが記載されている。さらに、ＵＳＰ４，８７９，２８０には、分子量が４００，０００未満の三糖類、オリゴ糖類や多糖類、例えばラフィノース、澱粉、イヌリン、ペクチン、デキストラン類、ヒドロキシ−エチル澱粉（ＨＥＳ）などを使用すことが記載されている。例えば、４〜２５０グルコース単位長さの、重量平均分子量が約１６，２００で、数平均分子量が５，８００であるグルコースのコロイダルポリマーが既にＣＡＰＤ溶液の成分として臨床的に評価されている（ＫｉｄｎｅｙＩｎｔ４６：４９６、１９９４；ＵＳＰ４，８８６，７８９を参照）。ｌｃｏｄｅｘｔｒｉｎと呼ばれているこのグルコースポリマーの７．５％溶液は容量オスモル濃度が２８２ｍＯｓｍ／ｋｇで、ｐＨは５．３である。ところが、現在利用できる科学文献や特許文献には、Ｎ−アセチルグルコースアミン、Ｎ−アセチルマンノースアミンやＮ−アセチルガラクトースアミンなどのアミノ糖類のポリマーやオリゴマーをＣＡＰＤ溶液の浸透圧活性成分−これが本発明の要旨である−として使用することについてはなにも記載が認められない。腹膜内透析の効果は高張溶液の存在に左右され、また容量オスモ濃度は溶液中の分子数に左右されるので、ＧＡＧ類などの大きな分子はＣＡＤＰ溶液の浸透圧効果に対してはほとんど意味がない。従って、透析溶液には依然として過剰のグルコースを配合する必要がある。Ｎ−アセチルグルコースアミンや類似アミノ糖類、そしてＧＡＧ類を構成する他の糖及び／又は酸性炭水化物は分子量がグルコースと同じため、浸透圧活性であると考えられる。従って、グルコース存在状態で、あるいはグルコースの存在しない状態でＣＡＰＤ溶液に０．５〜５％の濃度でアミノ糖類、特にＮ−アセチルグルコースアミンを配合すると、腹膜に対する生体適合性がすぐれているため、腹膜の形態上の劣化および腹膜機能の衰退を阻止あるいは遅延させることができ、ＥＳＲＦ患者が有効なＣＡＰＤ治療を受けることができる期間を延長できる有効な透析溶液が実現できるはずである。この透析溶液には、いくつかの長所がある。例示すれば、高コストの血液透析に対する必要性が低下するため医療機関からみた場合かなりのコストを削減できること、ＣＡＰＤ治療を受けている患者からみた場合腹膜感染の危険性が低下すること、現在利用されているＣＡＰＤ溶液を使用した場合に典型的に発生する脂質変化が少なくなるため、心臓血管病の危険性が低下すること、患者のＱＯＬに改善が認められることなどである。現在市販されているＣＡＰＤ溶液の、溶液１００ｍＬに対する代表的は組成は、無水デキストロース１．５、２．５または４．２５プラス塩化ナトリウム合計で５６７ｍｇ、乳酸ナトリウム３９２ｍｇ、塩化カルシウム二水和物２３．９ｍｇおよび塩化マグネシウム六水和物１５．２ｍｇである。ミリ当量基準にすると、１３２ｅＥｑＮａ／ｌ、３．２４ｍＥｑＣａ／Ｌ、１．５ｍＥｑＭｇ／Ｌ、１０１．７５ｍＥｑＣｌ／Ｌおよび３６ｍＥｑｌａｃｔａｔｅ／ｌである。乳酸塩の代わりに、リンゴ酸塩、酢酸塩またはコハク酸塩を使用することも可能である。また、溶液の代表的な浸透圧は３４７ｍＯｓｍｏｌ／Ｌである。本発明のＣＡＰＤ溶液の目的は、現在利用できるＣＡＰＤ溶液と同程度の電解質レベルを実現することである。ただし、浸透圧活性炭水化物組成はこれらＣＡＰＤ溶液とは異なり、Ｎ−アセチルグルコースアミン、グルコースアミン、Ｎ− アセチルガラクトースアミン、ガラクトースアミン、Ｎ−アセチルマンノースアミン、マンノースアミンを始めとするアセチル化アミノ糖類および脱アセチル化アミノ糖類単独で構成するか、あるいはこれらを異なる濃度で組み合わせて構成するか、あるいはグルコース、またはＮ−アセチルグルコースアミン、グルコースアミン、Ｎ−アセチルガラクトースアミン、ガラクトースアミン、Ｎ−アセチルマンノースアミン、マンノースアミンのオリゴマーを異なる濃度で併用して構成してもよい。なお、この場合、炭水化物単位は２以上〜１２以下である。あるいは、これらオリゴマーを異なる量で混合した混合物を使用することができる。本発明のＣＡＰＤ溶液では、グルクロン酸やイズロン酸などの組織グリコースアミノグリカン類（ＧＡＧ類）に組み込まれる酸性炭水化物などのアセチル化アミノ糖類や脱アセチル化糖類に浸透圧活性剤を異なる割合で配合してもよい。腸炎の動物実験では、腹膜内透析を継続した場合、腹膜と同様に腸が線維化する。腸壁の肥厚化や線維化を伴う、化学的に誘導した腸炎反応を示すラットの腸にＮＡＧ溶液を投与すると、投与量にもよるが、炎症刺激に対する線維化反応が減少する（表１を参照）。同様に、ＮＡＧがＣＡＰＤ患者の腹膜線維症の発症を予防すると考えられる。グルコースのほかに、ＣＡＰＤ溶液は適当な種類の電解質を適当な量で配合すると、ほぼ生理学的作用をもつ溶液を得ることができる。例えば、乳酸塩は塩基代替物として配合できる。これの吸収および代謝により代謝性アシドーシスを予防できる。また、ナトリウムは、通常、ナトリウムの除去を促進するために、血漿中の濃度よりわずかに低い濃度、即ち１３２〜１３７ｍＭ／Ｌで配合する。同様に、塩化物は、通常１００〜１１０ｍＭ／Ｌの生理学的強度で配合する。血液の正常な容量オスモル濃度がおよそ２８０ｍＯｓｍ／Ｌであるため、有効な透析溶液であるためには、ＣＡＰＤ溶液の浸透圧値はこれよりも高くなければならない。ＵＳＰ４，８７９，２８０によれば、好ましい浸透圧は３００〜７００ｍＯｓｍ／Ｌ、特に３１０〜５６０ｍＯｓｍ／Ｌであり、より限定すると、３５０〜４５０ｍＯｓｍ／Ｌである。ｐＨ７．３５〜７．４、７５ｍＭまたは２１４ｍＭの濃度でグルコースまたはＮ−アセチルグルコースアミンを配合したＨａｎｋｓＢａｌａｎｃｅｓ塩溶液でラットを４時間透析する実験を行なった。実限外濾過は、腹腔内滞留４時間後の透析物の排出容量と透析溶液の注入容量（２０ｍＬ）との差として算出した。また、血液および透析溶液の尿素およびクレアチニンの濃度も測定した。尿素およびクレアチニンに対する腹膜の透過性については、Ｋｒｅｄｉｅｔｅｔａｌ（ＢｌｏｏｄＰｕｒｉｆ４：１９４、１９８６）の方法に準拠して計算した物質移動面積係数（ｍａｓｓｔｒａｎｓｆｅｒａｒｅａｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ）で表す。下記の表に示した結果は、ＮＡＧが実限外濾過量において統計的に有意味な増加を示すだけでなく、透析溶液におけるアルブミンまたは全蛋白質損失を大きくすることなく、尿素の腹膜クリアランスに改善が認められたことを明らかに実証するものである。さらに、グルコースで治療したラットに比較した場合、透析溶液中に分泌したヒアルロン酸の量が１００％以上増加したことからわかるように、透析溶液にＮＡＧを配合すると、ヒアルロン酸合成が刺激を受けた。これら生体内実験は、腹膜透析に使用した場合、ＮＡＧはグルコースより有効な浸透圧剤になることを明らかに実証している。 *＝統計的に有意味(‘t’-test)、p＜0.001 **＝統計的に有意味(‘test’-test)、p＜0.01 ***＝統計的に有意味、P＜0.002 ヒト中皮細胞の組織培養において、ヒアルロン酸のＮ−アセチルグルコースアミンによる刺激合成が確認された。発明の精神から逸脱しなくても、本発明の実施態様には多くの変更が可能である。従って、本明細書の開示はいずれも発明の説明を目的にするものであり、発明を限定するものではない。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９７年９月１７日【補正内容】１．対象となる用途に適合性のあるｐＨをもつ腹膜透析溶液において、ナトリウム、塩化物、カルシウムおよびマグネシウムからなる群から選択される、好適な上に適合性のある組成の電解質、およびアセチル化アミノ糖、脱アセチル化アミノ糖、およびこれら糖の組み合わせから選択される少なくとも１種の浸透圧活性剤の有効量からなり、上記の少なくとも１種の浸透圧活性剤が、炭水化物単位２〜１２のモノマーまたはオリゴマーとして存在する腹膜透析溶液。２．さらに少なくとも１種の、グルコース、乳酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム、イズロン酸、グルクロン酸、およびこれらの組合せからなる群から選択される剤を有する請求項１の溶液。３．アセチル化アミノ糖がＮ−アセチルグルコースアミン、Ｎ−アセチルガラクトースアミン、およびＮ−アセチルマンノースアミンからなる群から選択されえる請求項１または２の溶液。４．脱アセチル化アミノ糖がグルコースアミン、ガラクトースアミン、およびマンノースアミンからなる群から選択される請求項１、２または３の溶液。５．上記の少なくとも１種の浸透圧活性剤がＮ−アセチルグルコースアミンである請求項１、２、３または４の溶液。６．上記の少なくとも１種の浸透圧活性剤が約０．５〜５．０％（ｗ／ｖ）の濃度で存在している請求項１、２、３、４または５の溶液。７．上記の少なくとも１種の浸透圧活性剤が、上記の少なくとも１種の追加剤とともに、０．５〜５．０％（ｗ／ｖ）の濃度で存在している上記請求項のいずれか１項の溶液。８．（ａ）ｐＨ範囲が約５．０〜７．４、（ｂ）ナトリウム濃度範囲が１１５〜１４０ｍＥｑｕｉｖ／Ｌ、（ｃ）カルシウム濃度が０．６ｍＥｑｕｉｖ／Ｌ、（ｄ）塩化物濃度範囲が１００〜１４５ｍＥｑｕｉｖ／Ｌ、（ｅ）マグネシウム濃度範囲が０〜２．０ｍＥｑｕｉｖ／Ｌ、および（ｆ）乳酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩またはコハク酸塩の濃度範囲が３０〜４５ｍＥｑｕｉｖ／Ｌである上記請求項のいずれか１項の溶液。９．外来患者を対象とする連続腹膜透析（ＣＡＰＤ）を実施するさいにＣＡＰＤ合併症を抑える方法において、対象となる用途に適合性のあるｐＨをもつ腹膜透析溶液であって、ナトリウム、塩化物、カルシウムおよびマグネシウムからなる群から選択される、好適な上に適合性のある組成の電解質、およびアセチル化アミノ糖、脱アセチル化アミノ糖、およびこれら糖の組み合わせから選択される少なくとも１種の浸透圧活性剤の有効量からなり、上記の少なくとも１種の浸透圧活性剤が、炭水化物単位２〜１２のモノマーまたはオリゴマーとして存在する腹膜透析溶液を患者の腹膜腔に注入し、上記溶液によってＣＡＰＤ合併症を抑制するＣＡＰＤ法。１０．さらに少なくとも１種の、グルコース、乳酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム、イズロン酸、グルクロン酸、およびこれらの組合せからなる群から選択される剤を有する請求項９の方法。１１．アセチル化アミノ糖がＮ−アセチルグルコースアミン、Ｎ−アセチルガラクトースアミン、およびＮ−アセチルマンノースアミンからなる群から選択されえる請求項９または１０の方法。１２．脱アセチル化アミノ糖がグルコースアミン、ガラクトースアミン、およびマンノースアミンからなる群から選択される請求項９、１０または１１の方法。１３．上記の少なくとも１種の浸透圧活性剤がＮ−アセチルグルコースアミンである請求項９、１０、１１または１２の方法。１４．上記の少なくとも１種の浸透圧活性剤が約０．５〜５．０％（ｗ／ｖ）の濃度で存在している請求項９、１０、１１、１２または１３の方法。１５．上記の少なくとも１種の浸透圧活性剤が、上記の少なくとも１種の追加剤とともに、０．５〜５．０％（ｗ／ｖ）の濃度で存在している請求項９、１０、１１、１２、１３または１４の方法。１６．（ａ）ｐＨ範囲が約５．０〜７．４、（ｂ）ナトリウム濃度範囲が１１５〜１４０ｍＥｑｕｉｖ／Ｌ、（ｃ）カルシウム濃度が０．６ｍＥｑｕｉｖ／Ｌ、（ｄ）塩化物濃度範囲が１００〜１４５ｍＥｑｕｉｖ／Ｌ、（ｅ）マグネシウム濃度範囲が０〜２．０ｍＥｑｕｉｖ／Ｌ、および（ｆ）乳酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩またはコハク酸塩の濃度範囲が３０〜４５ｍＥｑｕｉｖ／Ｌである請求項９、１０、１１、１２、１３、１４または１５の方法。１７．下記の少なくとも１種のＣＡＰＤ合併症を抑制する請求項９、１０、１１、１２、１３、１４、１５または１６の方法。（１）腹膜の形態上の劣化および腹膜機能の衰退、（２）腹膜炎、（３）代謝不全および関連する心臓血管病、および（４）蛋白質失調。１８．末期腎不全（ＥＳＲＦ）を治療する方法において、対象となる用途に適合性のあるｐＨをもつ腹膜透析溶液であって、ナトリウム、塩化物、カルシウムおよびマグネシウムからなる群から選択される、好適な上に適合性のある組成の電解質、およびアセチル化アミノ糖、脱アセチル化アミノ糖、およびこれら糖の組み合わせから選択される少なくとも１種の浸透圧活性剤の有効量からなり、上記の少なくとも１種の浸透圧活性剤が、炭水化物単位２〜１２のモノマーまたはオリゴマーとして存在する腹膜透析溶液を患者の腹膜腔に注入することなるＥＳＲＦの治療方法。１９．上記腹膜透析溶液がさらに少なくとも１種の、グルコース、乳酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム、イズロン酸、グルクロン酸、およびこれらの組合せからなる群から選択される剤を有する請求項１８の方法。２０．アセチル化アミノ糖がＮ−アセチルグルコースアミン、Ｎ−アセチルガラクトースアミン、およびＮ−アセチルマンノースアミンからなる群から選択されえる請求項１８または１９の方法。２１．脱アセチル化アミノ糖がグルコースアミン、ガラクトースアミン、およびマンノースアミンからなる群から選択される請求項１８、１９または２０の方法。２２．上記の少なくとも１種の浸透圧活性剤がＮ−アセチルグルコースアミンである請求項１８、１９、２０または２１の方法。２３．上記の少なくとも１種の浸透圧活性剤が約０．５〜５．０％（ｗ／ｖ）の濃度で存在している請求項１８、１９、２０、２１または２２の方法。２４．上記の少なくとも１種の浸透圧活性剤が、上記の少なくとも１種の追加剤とともに、０．５〜５．０％（ｗ／ｖ）の濃度で存在している請求項１８、１９、２０、２１、２２または２３の方法。２５．（ａ）ｐＨ範囲が約５．０〜７．４、（ｂ）ナトリウム濃度範囲が１１５〜１４０ｍＥｑｕｉｖ／Ｌ、（ｃ）カルシウム濃度が０．６ｍＥｑｕｉｖ／Ｌ、（ｄ）塩化物濃度範囲が１００〜１４５ｍＥｑｕｉｖ／Ｌ、（ｅ）マグネシウム濃度範囲が０〜２．０ｍＥｑｕｉｖ／Ｌ、および（ｆ）乳酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩またはコハク酸塩の濃度範囲が３０〜４５ｍＥｑｕｉｖ／Ｌである請求項１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/70 ６０５Ａ６１Ｋ 31/70 ６０５ 31/715 31/715 ６０９６０９ 33/00 33/00 33/06 33/06 // Ｃ０７Ｈ 3/02 Ｃ０７Ｈ 3/02 5/04 5/04 7/033 7/033 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ウー，ジョージカナダオンタリオ州エム２エル２エム４，ウィロウデイル，ジェラルドストリートナンバー３ (72)発明者タム，ポール，ワイ. カナダオンタリオ州エム２エル２エム４，ウィロウデイル，ジェラルドストリートナンバー３ (72)発明者フレンチ，イーアン，ダブリュ. カナダオンタリオ州エム２エル２エム４，ウィロウデイル，ジェラルドストリートナンバー３

Claims

【特許請求の範囲】１．対象となる用途において適合性を示すｐＨの水溶液からなる腹膜透析溶液において、適合性のある組成のナトリウム、塩化物、カルシウムおよびマグネシウムを始めとする電解質、およびグルコースアミン、Ｎ−アセチルグルコースアミン、ガラクトースアミン、Ｎ−アセチルガラクトースアミン、マンノースアミン、Ｎ− アセチルマンノースアミンを始めとするアセチル化アミノ糖類および脱アセチル化アミノ糖類を単独で、あるいはグルコース及び／又は乳酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム及び／又はイズロン酸及び／又はグルクロン酸と組み合わせた形で炭水化物単位が２〜１２のモノマーまたはオリゴマーとして有する腹膜透析溶液。２．ｐＨ範囲が５〜７．４、ナトリウム濃度が１１５〜１４０ｍＥｑｕｉｖ／Ｌ、カルシウム濃度が０．６ｍＥｑｕｉｖ／Ｌ、塩化物濃度が１００〜１４５ｍＥｑｕｉｖ／Ｌ、マグネシウム濃度が０〜２ｍＥｑｕｉｖ／Ｌ、そして乳酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩またはコハク酸塩濃度が３０〜４５ｍＥｑｕｉｖ／Ｌである請求項１の溶液。３．浸透圧活性剤がグルコースアミン、Ｎ−アセチルグルコースアミン、ガラクトースアミン、Ｎ−アセチルガラクトースアミン、マンノースアミンまたはＮ −アセチルマンノースアミンの化合物の群から選択される請求項１の溶液。４．浸透圧活性剤濃度が０．５〜５．０％（ｗ／ｖ）である請求項３の溶液。５．浸透圧活性剤が請求項４に記載した濃度で存在するとともに、グルコースが０．５〜５．０％（ｗ／ｖ）の濃度で共存する請求項３の溶液。６．浸透圧活性剤が上記アミノ糖類のモノマーとして存在するか、炭水化物単位が２〜１２のこれらアミノ糖類のオリゴマーとして単独で、あるいは請求項５に記載のグルコースとともに存在する請求項１の溶液。７．有効量のアセチル化アミノ糖または脱アセチル化アミノ糖及び／又はこれら糖の組合せからなる腹膜透析溶液。８．アミノ糖がＮ−アセチルグルコースアミン（ＮＡＧ）である請求項７の腹膜透析溶液。９．アミノ糖がグルコースアミン、Ｎ−アセチルグルコースアミン、ガラクトースアミン、Ｎ−アセチルガラクトースアミン、マンノースアミン、Ｎ−アセチルマンノースアミンから選択され、上記アミノ糖を単独で、あるいはグルコース及び／又は乳酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム及び／又はイズロン酸及び／又はグルクロン酸と組み合わせた形で炭水化物単位が２〜１２のモノマーまたはオリゴマーとして有する請求項７の腹膜透析溶液。１０．ｐＨ範囲が５〜７．４、ナトリウム濃度が１１５〜１４０ｍＥｑｕｉｖ／Ｌ、カルシウム濃度が０．６ｍＥｑｕｉｖ／Ｌ、塩化物濃度が１００〜１４５ｍＥｑｕｉｖ／Ｌ、マグネシウム濃度が０〜２ｍＥｑｕｉｖ／Ｌ、そして乳酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩またはコハク酸塩濃度が３０〜４５ｍＥｑｕｉｖ／Ｌである請求項７の溶液。１１．ｐＨ範囲が５〜７．４、ナトリウム濃度が１１５〜１４０ｍＥｑｕｉｖ／Ｌ、カルシウム濃度が０．６ｍＥｑｕｉｖ／Ｌ、塩化物濃度が１００〜１４５ｍＥｑｕｉｖ／Ｌ、マグネシウム濃度が０〜２ｍＥｑｕｉｖ／Ｌ、そして乳酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩またはコハク酸塩濃度が３０〜４５ｍＥｑｕｉｖ／Ｌである請求項８の溶液。１２．ｐＨ範囲が５〜７．４、ナトリウム濃度が１１５〜１４０ｍＥｑｕｉｖ／Ｌ、カルシウム濃度が０．６ｍＥｑｕｉｖ／Ｌ、塩化物濃度が１００〜１４５ｍＥｑｕｉｖ／Ｌ、マグネシウム濃度が０〜２ｍＥｑｕｉｖ／Ｌ、そして乳酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩またはコハク酸塩濃度が３０〜４５ｍＥｑｕｉｖ／Ｌである請求項９の溶液。１３．アミノ糖がグルコースアミン、Ｎ−アセチルグルコースアミン、ガラクトースアミン、Ｎ−アセチルガラクトースアミン、マンノースアミンまたはＮ−アセチルマンノースアミンの化合物の群から選択される請求項７の溶液。１４．アミノ糖がグルコースアミン、Ｎ−アセチルグルコースアミン、ガラクトースアミン、Ｎ−アセチルガラクトースアミン、マンノースアミンまたはＮ−アセチルマンノースアミンの化合物の群から選択される請求項９の溶液。１５．アミノ糖が０．５〜５．０％（ｗ／ｖ）の濃度で存在する請求項７の溶液。１６．アミノ糖が０．５〜５．０％（ｗ／ｖ）の濃度で存在する請求項８の溶液。１７．アミノ糖が０．５〜５．０％（ｗ／ｖ）の濃度で存在する請求項９の溶液。１８．アミノ糖が０．５〜５．０％（ｗ／ｖ）の濃度で存在する請求項１０の溶液。１９．アミノ糖が０．５〜５．０％（ｗ／ｖ）の濃度で存在する請求項１１の溶液。２０．アミノ糖が０．５〜５．０％（ｗ／ｖ）の濃度で存在する請求項１２の溶液。２１．アミノ糖が０．５〜５．０％（ｗ／ｖ）の濃度で存在する請求項１３の溶液。２２．アミノ糖が０．５〜５．０％（ｗ／ｖ）の濃度で存在する請求項１４の溶液。２３．アミノ糖が上記アミノ糖類のモノマーとして存在するか、炭水化物単位が２〜１２のこれらアミノ糖類のオリゴマーとして単独で、あるいは請求項５に記載のグルコースとともに存在する請求項７の溶液。２４．アミノ糖が上記アミノ糖類のモノマーとして存在するか、炭水化物単位が２〜１２のこれらアミノ糖類のオリゴマーとして単独で、あるいは請求項５に記載のグルコースとともに存在する請求項９の溶液。２５．アミノ糖が上記アミノ糖類のモノマーとして存在するか、炭水化物単位が２〜１２のこれらアミノ糖類のオリゴマーとして単独で、あるいは請求項５に記載のグルコースとともに存在する請求項１０の溶液。２６．アミノ糖が上記アミノ糖類のモノマーとして存在するか、炭水化物単位が２〜１２のこれらアミノ糖類のオリゴマーとして単独で、あるいは請求項５に記載のグルコースとともに存在する請求項１１の溶液。２７．アミノ糖が上記アミノ糖類のモノマーとして存在するか、炭水化物単位が２〜１２のこれらアミノ糖類のオリゴマーとして単独で、あるいは請求項５に記載のグルコースとともに存在する請求項１２の溶液。２８．アミノ糖が上記アミノ糖類のモノマーとして存在するか、炭水化物単位が２〜１２のこれらアミノ糖類のオリゴマーとして単独で、あるいは請求項５に記載のグルコースとともに存在する請求項１３の溶液。２９．アミノ糖が上記アミノ糖類のモノマーとして存在するか、炭水化物単位が２〜１２のこれらアミノ糖類のオリゴマーとして単独で、あるいは請求項５に記載のグルコースとともに存在する請求項１４の溶液。３０．アミノ糖が上記アミノ糖類のモノマーとして存在するか、炭水化物単位が２〜１２のこれらアミノ糖類のオリゴマーとして単独で、あるいは請求項５に記載のグルコースとともに存在する請求項１５の溶液。３１．アミノ糖が上記アミノ糖類のモノマーとして存在するか、炭水化物単位が２〜１２のこれらアミノ糖類のオリゴマーとして単独で、あるいは請求項５に記載のグルコースとともに存在する請求項１６の溶液。３２．アミノ糖が上記アミノ糖類のモノマーとして存在するか、炭水化物単位が２〜１２のこれらアミノ糖類のオリゴマーとして単独で、あるいは請求項５に記載のグルコースとともに存在する請求項１７の溶液。３３．アミノ糖が上記アミノ糖類のモノマーとして存在するか、炭水化物単位が２〜１２のこれらアミノ糖類のオリゴマーとして単独で、あるいは請求項５に記載のグルコースとともに存在する請求項１８の溶液。３４．アミノ糖が上記アミノ糖類のモノマーとして存在するか、炭水化物単位が２〜１２のこれらアミノ糖類のオリゴマーとして単独で、あるいは請求項５に記載のグルコースとともに存在する請求項１９の溶液。３５．アミノ糖が上記アミノ糖類のモノマーとして存在するか、炭水化物単位が２〜１２のこれらアミノ糖類のオリゴマーとして単独で、あるいは請求項５に記載のグルコースとともに存在する請求項２０の溶液。３６．アミノ糖が上記アミノ糖類のモノマーとして存在するか、炭水化物単位が２〜１２のこれらアミノ糖類のオリゴマーとして単独で、あるいは請求項５に記載のグルコースとともに存在する請求項２１の溶液。３７．アミノ糖が上記アミノ糖類のモノマーとして存在するか、炭水化物単位が２〜１２のこれらアミノ糖類のオリゴマーとして単独で、あるいは請求項５に記載のグルコースとともに存在する請求項２２の溶液。