JPH11510148A

JPH11510148A - 水分輸送が低い硬ゼラチンカプセル及びその製造方法

Info

Publication number: JPH11510148A
Application number: JP9507217A
Authority: JP
Inventors: カデ，ドミニク; ホウ，シィオンウェイ
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1995-08-02
Filing date: 1996-07-24
Publication date: 1999-09-07
Also published as: EP0841905A1; WO1997004755A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、水分輸送又は水蒸気透過性を低下させた硬ゼラチンカプセルであって、ポリマー層が硬ゼラチンシェルに積層されている、及び／又は、硬ゼラチンカプセルの製造中に少なくとも１種の添加物がゼラチン配合物に加えられている硬ゼラチンカプセルを提供する。

Description

【発明の詳細な説明】水分輸送が低い硬ゼラチンカプセル及びその製造方法本発明は、水蒸気に対する透過性が低く、貯蔵条件及び／又は吸湿性充填物に対する感度を下げ、大気中水蒸気に対する充填物の保護を改善する硬ゼラチンカプセルに関する。硬ゼラチンカプセルは、製薬産業及び栄養補助食品市場で広く使用されている。硬ゼラチンカプセルの主な用途は、固形製剤、すなわち粉末形態の活性物質及び賦形剤の剤形としてである。カプセルの使用の重大な制限は、カプセルと充填物との間の水分の交換から生じる。カプセルは一般に水分を約１０〜１６重量％含有する。この水分含有率は周囲環境の相対湿度（ＲＨ）の関数である。カプセルが密封容器に充填され、貯蔵されると、水分は、均一な相対湿度が気相で達成されるまで、種々の成分の間で再分散する。もう一つの制限は、ゼラチンカプセルのシェルを介する高い水分輸送速度及び／又は高い水蒸気透過性による。厚さ１００μmのゼラチン膜をはさんで相対湿度に５０％の差があるとき周囲温度で実施した計測によると、２４時間に膜を透過する水蒸気の重量は膜そのものの重量の約２倍である。その結果、カプセルが開放環境にさらされると、充填物が透過によって周囲環境から水分を吸収し、周囲環境とで平衡した水分含量をすぐに達成する。上記ゼラチンの特徴はいずれも、カプセル又は充填物又は両方に影響を及ぼす。カプセルにおける水分の変化は、容器として使用されるゼラチンカプセルの機械的安定性に影響を及ぼす。湿度が高すぎると、カプセルは軟らかくなって変形するおそれがあり、湿度が低すぎると、もろくなるおそれがある。カプセルの水分吸収又はより頻繁には透過による環境からの水分の吸収は、粉末充填物の性質に影響するおそれがある。粉末充填物が凝集したり、より深刻には、たとえば加水分解によって化学崩壊したりしかねない。実際、大部分の薬物を乾燥した環境で貯蔵することが推奨される。より最近の開発は、液体製品を硬ゼラチンカプセルに充填できるようにした。この場合でもまた、より深刻なことに、主な問題は、推奨される賦形剤の大部分の高い吸湿性であった。ゼラチンは本質的に吸湿性である。ゼラチンは、水蒸気を吸収し、低温の水中で膨潤し、高温で溶解する。カプセルの高い水溶性は、その投与にとって不可欠であるが、同時に、高い水溶性（Ｓ）及び拡散パラメータ（Ｄ）及び高い水蒸気透過性（Ｐ）をＰ＝ＳＤとして暗示する。硬ゼラチンカプセルに含有される水は、三重らせん構造の要素であり、非常に効率的な可塑剤として作用する。ゼラチンの吸湿性及びカプセルと充填物との間の水分交換は、ゼラチンカプセル及び充填物の吸収−脱離等温式によって研究することができる。これらの研究は文献に広く見られる（特に、K．ItoらのChem．Pharm．Bull．17．(3)，1969 1 134-1137及びM．J．KontnyらのInt．J．Pharm．54，1989，79-85を参照すること）。これらの著者は、密閉系の場合、最終的な水分含量が種々の物質の水に対する親和性に深く依存すると報告している。実験的な平衡水分含量及び相対湿度と、これらの物質の等温式から計算された概算値とは互いに十分に一致していた。硬ゼラチンカプセルの水分透過性に関して、文献に記録された研究はほとんどない。W．A．StricklandらのJ．Pharm．Sci.，51（10）1962，1002 -1005を参照すること。これらの著者は、ゼラチンカプセルが大気中の水蒸気から吸湿性内容物に対してほとんど保護を提供しないと結論づけている。硬ゼラチンカプセルの水蒸気透過性を下げるための有意な試みが成されたことはない。これは、大部分の場合、水蒸気透過性の低下がゼラチンカプセルの水溶性の低下と組み合わさるという事実によって説明することができる。したがって、本発明の目的は、公知の硬ゼラチンカプセルの欠点を解消することにある。このように、本発明によると、それを介した水蒸気透過性を低下させた硬ゼラチンカプセルであって、ポリマーが硬ゼラチンシェルに積層されている、及び／又は、硬ゼラチンカプセルの製造中に少なくとも１種の添加物がゼラチン配合物に加えられている硬ゼラチンカプセルが提供される。このように、本発明は、積層されている、又は添加物を含有する、水分輸送が低い硬ゼラチンカプセルに関する。積層カプセルこれらのカプセルは、カプセル基材としてのゼラチン層と、水分輸送に対する遮断層としての、水分透過性の低いポリマー層とを含む。これらのカプセルは、二重浸漬成形又はコーティング技術によって製造することができる。二重浸漬は、ゼラチン層を形成するためのゼラチン溶液への浸漬と、ポリマー層を形成するためのポリマー溶液へのもう一つの浸漬とを含む。ゼラチン溶液への第一の浸漬を実施し、第一の層を乾燥させたのち、ポリマー溶液への第二の浸漬を実施すると、外側にポリマー層を有する硬ゼラチンカプセルが得られる。逆に、まずポリマー溶液に浸漬したのちゼラチン溶液に浸漬すると、内側にポリマー層を有する硬ゼラチンカプセルが得られる。カプセルのコーティングは、カプセル又は錠剤コーティングの従来技術を使用して、硬ゼラチンカプセルの外側をポリマー層で再び覆うことを含む。ポリマー層は、水溶性であり、分子量の減少とともに水溶性が増大するポリビニルアルコールである。既知であるように、ポリビニルアルコールは、ポリ酢酸ビニルから、酢酸基をヒドロキシル基によって置換することによって調製する。本発明によると、使用されるポリマーは、ポリビニルアルコールだけでなく、ポリ酢酸ビニルならびに部分的又は完全に加水分解されたポリ酢酸ビニル（８０％を超える加水分解度が好ましい）をも包含するものと理解しなければならない。市販のポリビニルアルコールは、９８〜９９モル％及び８７〜８９モル％の加水分解度を有する。したがって、これらは、約１〜２又は１１〜１３モル％のアセチル基の残留含量をそれぞれ有する部分的に鹸化されたポリ酢酸ビニルである。ホモポリマーは別として、たとえばエチレン及び／又は塩化ビニルとのコポリマーを使用することもできる。簡素化のため、以下、使用するポリマーをＰＶＡという。ＰＶＡの水溶液を浸漬及びコーティングに使用して、カプセルの水溶性に影響しない所望の積層体を製造することができる。ＰＶＡは、良好な膜形成性を有し、浸漬又はコーティングによって容易に薄膜に形成することができる。ＰＶＡは、ゼラチンの水分透過性の１００分の１未満のきわめて低い水分透過性を有する。したがって、ＰＶＡは、水分輸送に対する良好な遮断層である。使用するＰＶＡの分子量については制限はないが、１００００よりも高いことが好ましい。ＰＶＡは、水溶液又は溶剤溶液の形態で使用することができるが、水溶液が好ましい。溶液中のＰＶＡ濃度に関して制限はない。それは必要な粘度に依存する。ＰＶＡ層の厚さは、カプセル壁の全厚の好ましくは１〜５０％であり、より好ましくは５〜３０％である。溶液に適当な硬化能力を与えるため、硬化剤、たとえばSanofi Bio-Industrie sによって供給されるSATIAGEL ME5（κ−カラゲナン＋ＫＣｌ）をＰＶＡ溶液に加えることができる。硬化剤の濃度は、０．０５％〜２％、好ましくは０．１％〜０．８％である。添加物を含むカプセルこれらのカプセルの場合、ゼラチンは、水蒸気透過性の有意な低下をもたらす添加物として少なくとも１種のポリオールを含有する。我々は、この透過性が添加物含量とともに低下すること、及びカプセルの破裂又は溶解の時間もまた、添加物含量の増大とともに減少することを見いだした。本発明にしたがって使用することができるポリオールには、糖、糖アルコール及び他の糖代用物ならびにポリビニルアルコール及びそれらの構造類似物がある。本発明にしたがって使用することができる糖には、単糖類、すなわちアルドヘキソース（たとえばグルコース、マンノース及びガラクトース）、ケトヘキソース（たとえばフルクトース）及びアルドペントース（たとえばアラビノース、キシロース及びリボース）ならびに二糖類（たとえばマルトース、ラクトース及びスクロース）がある。本発明にしたがって使用することができる糖アルコールは、単糖類のカルボニル官能基の還元によって得ることができるポリオールである。これらには、たとえば、ソルビトール、マンニトール、ラクチトール（lactitol）、マルチトール、グリセロール、トレイトール、エリトリトール、アドニトール、アラビトール、キシリトール、ガラクチトール及びそれらの構造類似物がある。本発明によると、糖代用物とは、栄養的に糖の代用として使うことができるポリオール、たとえばラクチトール、イソマルト（isomalt）、水素化グルコース及びマルトースのシロップ及びフルクトオリゴ糖をいうものと理解しなければならない。添加物は、カプセル製造に使用されるゼラチン溶液に添加することにより、硬ゼラチンカプセルに組み込む。これらの添加物は、水溶性であり、ゼラチンと相溶性であり、添加は、ゼラチン溶液の硬化能力における有意な変化又はゼラチン溶液の粘度における有害な変化をもたらさない。したがって、これらの添加物を含有するカプセルは、従来の浸漬成形法により、標準条件下で製造することができる。これらの添加物は、ゼラチンカプセルの水分透過性を大幅に低下させるだけでなく、その吸湿性をも有意に低下させ、水溶性には影響しない。ゼラチン中の添加物の含量は、１〜５０％、好ましくは５〜４０％、より好ましくは１０〜３０％であることができる。本発明のゼラチンカプセルは１種以上の添加物を含むことができる。本発明によるカプセルの製造に使用されるゼラチンは、染料及び／又は顔料で着色することができ、不透明剤、防腐剤及び可塑剤を含有することができる。製造プロセスを支援するための物質及びカプセルのその後の性能を支援するための物質を添加することもできる。使用されるゼラチンに対する着色剤としての染料及び／又は顔料の添加は、患者に対して審美的及び心理的影響を与え、識別目的に役立ち、カプセルが感光性物質を含有する場合に重要である、光に対する保護を提供することができる。使用される着色剤は、当然、薬学的に許容しうるものでなければならず、たとえば、合成水溶性染料、たとえばアゾ、インジゴイド、キノフタロン、トリフェニルメタン及びキサンテン染料ならびに特定の天然起源の染料、たとえばカロテノイド及びフラボンならびに顔料、たとえば不透明剤として作用する二酸化チタン、炭素及び酸化鉄を含む。ゼラチンは、細菌及び真菌の成長に良好な培地であるため、１種以上の殺菌剤、静菌剤及び殺真菌剤を通常は０．２重量％までの濃度でゼラチンに添加することが推奨される。この目的に好ましい一つの組み合わせは、メチルヒドロキシベンゾエートとプロピルヒドロキシベンゾエートとを４：１の比率で含有する。特定の非毒性有機酸、たとえば安息香酸、プロピオン酸及びソルビン酸の、好ましくは水溶性塩の形態における使用が、かび及び酵母に対する保護を提供し、また、静菌特性を付与する。これらは通常、１重量％までの濃度で用いられる。カプセルを製造するためには、薬学的品質の可塑剤、潤滑剤及び着色剤の使用が最高の製品品質につながる。薬理学的に許容可能な可塑剤、たとえばポリエチレングリコール又は好ましくは低分子量の有機可塑剤、たとえばグリセロール、ジオクチルナトリウムスルホスクシネート、トリエチルシトレート、トリブチルシトレート、１，２−プロピレングリコール、グリセロールモノ−、ジ−もしくはトリアセテートなどが、ポリマーの重量に基づいて約０．５〜４０％、好ましくは０．５〜１０％の種々の濃度で使用される。薬理学的に許容可能な潤滑剤、たとえばラウリル硫酸ナトリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム及びスズのステアリン酸塩ならびにタルク、シリコーンなどを、ポリマーの重量を基準として約０．１〜１０％、好ましくは０．１〜５％の濃度で使用することができる。審美的影響を作り出すため、識別目的のため、患者に対する心理的効果のため、また、光からの保護のため、薬学的に許容可能な着色剤、たとえばアゾ染料ならびに他の染料及び顔料、たとえば酸化鉄、二酸化チタン、天然染料などが、ポリマーの重量を基準として約０．００１〜１０％、好ましくは０．００１〜５％の濃度で使用される。加えて、本発明のカプセルは、種々の等級のゼラチンを５〜９５重量％の増量剤、たとえば、ひまわりタンパク質、大豆タンパク質、綿実タンパク質、ピーナツタンパク質、ナタネタンパク質、ラクトース、アラビアゴム、アクリレート及びメタクリレート、セルロースの水溶性誘導体、たとえばセルロースアセチルフタレート（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、セラック、ベントナイト、ポリビニルアセテートフタレート、フタル酸化ゼラチン、コハク酸化ゼラチンならびに多糖、たとえば寒天と組み合わせたもので製造しうることがわかった。好ましくは薬学的品質の可塑剤、潤滑剤及び着色剤の使用によるカプセルの製造が最高の製品品質につながる。本発明のカプセルは、特に栄養素、薬、化学物質、着色料、香辛料、配合肥料、種子及び種子材料、化粧品及び農産物の正確な計量のための容器として使用することができる。特に、カプセルは、吸湿性物質及び吸入剤の容器として使用することができる。これらはまた、栄養素、薬、化学物質、着色料、香辛料、配合肥料、種子及び種子材料、化粧品及び農産物のもっとも多様な形態及びサイズのマトリックスとして使用することができる。本発明のカプセルは、錠剤又はいわゆるカプレット（カプセルの形にプレスした錠剤）ならびに特殊な形態、たとえば分解及び／又は溶解及び／又は生浸食及び／又は拡散によってマトリックスから放出され、その結果、密封物質の投与のための徐放系になる微分散系をマトリックス中に含むことができる。さらには、カプセルは、適当な塊又はフォームから形成される薬品又は外科治療用製品で満たすこともできる。カプセルの水蒸気透過性の試験カプセルの水蒸気透過性を、カプセルに満たした吸湿性粉末の水分吸収速度によって評価した。まず、カプセルを２２℃／相対湿度５０％で平衡させた。使用した吸湿性粉末は、高粘度のカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）のナトリウム塩（Sigma社）であった。２２℃／相対湿度５０％で約１６％の平衡水分を含有するＣＭＣを事前に１０５℃で乾燥させて、その水分含量をゼロにしておいた。ＣＭＣを充填し、密封したのち、カプセルを２２℃／相対湿度５０％で貯蔵し、その重量をときどき監視して、ＣＭＣによる水分吸収を測定した。ＣＭＣ水分含量は、充填したカプセルの重量増から計算した。カプセルの平均壁厚及び初期乾燥ＣＭＣ重量を考慮して、ＣＭＣ水分吸収速度から種々のカプセルの比較透過度の数学的測定を実施した。膜の水蒸気透過性の試験膜の水蒸気透過性を、２２℃での安定な透過状態の下、透過セルによって測定した。このセルには、試験対象の膜で覆われた透過窓を設けておいた。セルを新たに再生したシリカゲル（Prolabo社）で満たし、２２℃／相対湿度５０％で貯蔵することにより、膜をはさんで蒸気圧の差を生じさせ、膜を通過する水蒸気の透過を促進した。透過した水蒸気はシリカゲルによって吸収されるため、第二の重量の重量増分から第一の重量Ｗ（g）を測定した。膜厚Ｌ（μm）及び面積Ａ（m²）、透過時間Ｔ（ｈ）及び蒸気圧差ｐ（mmHg）から、次式によって透過度を計算した。 P＝WL/AtΔｐ（ｇ．μm/m²．ｈ．mmHg）．本発明を説明するために以下の実施例を記す。積層カプセル実施例１約６０℃の脱イオン水３．６リットルをSATIAGEL ME5（１８ｇ）に加え、溶解した（０．５重量％）。この溶液に、Fluka社の加水分解度８６〜８９％のＰＶＡ１５０００（４００ｇ）を導入し（１０重量％）、５時間を超える期間にわたって攪拌することによって溶解した。得られたＰＶＡ溶液を、溶液温度を５５℃に維持した状態で、試験用浸漬機の浸漬ざらに導入した。硬カプセルサイズNo.１のピンを用いてＰＶＡ溶液への最初の浸漬を従来の方法で実施した。ＰＶＡ層を乾燥させたのち、タイプＡ及びＢの薬学的等級のゼラチンの混合物を用いて２００ｇを超えるブルームで調製したゼラチン溶液への第二の浸漬を従来方法にしたがって実施すると、内側がＰＶＡで積層されたカプセルが得られた。これらのカプセルの水蒸気透過性を、カプセルの水蒸気透過性に関して上述した試験を使用することにより、従来の硬ゼラチンカプセルの基準に照らして試験した。実施例２実施例１と同様にしてＰＶＡ溶液を調製した。ＰＶＡ溶液のさら温度を４５℃ に維持した。実施例１のようにしてＰＶＡ溶液への第一の浸漬及びゼラチン溶液への第二の浸漬を実施すると、内側をＰＶＡで積層されたカプセルが得られた。実施例３実施例１と同様にしてＰＶＡ溶液を調製した。ＰＶＡ溶液のさら温度を４５℃ に維持した。ゼラチン溶液への第一の浸漬及びＰＶＡ溶液への第二の浸漬により、外側をＰＶＡで積層されたカプセルが得られた。実施例４まず、添加物を加えたゼラチン膜の性質を研究した。種々の添加物を０％〜３０％（添加物重量／ゼラチン重量）の含有率で含有する２７重量％ゼラチン溶液からゼラチン膜を流延した。膜を、大気条件（２２℃／相対湿度５０％）の下で２４時間乾燥させ、その水蒸気透過性、吸湿性及び溶解性を評価した。得られた結果を以下の表７〜９にまとめる。実施例５添加物の混合物（ソルビトール＋マンニトール）２０％を加えたゼラチン膜を流延し、実施例４に記載のように試験した。実施例６３２重量％ゼラチン溶液８０リットルに対し、ソルビトール２．８kg（１０％、ソルビトール重量／ゼラチン重量）又は事前に水に溶解しておいたソルビトール（１５％）３．２kg（６０％）を加えた。次に、従来の浸漬製造法にしたがって、得られたゼラチン溶液の粘度及び温度を調節した。従来の製造機でソルビトール１０％及び１５％を含有するサイズNo.１の透明カプセルを製造した。実施例７３２％ゼラチン溶液６０リットルに対し、ソルビトール１．０５kg（５％）又は２．１kg（１０％）及び二酸化チタン（ＴｉＯ₂）０．４２kgを加えた。従来の浸漬製造法にしたがって、得られたゼラチン溶液の粘度及び温度を調節した。従来の製造機でソルビトール５％及び１０％を含有するサイズNo.１の不透明カプセルを製造した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＣＡ，ＣＮ，ＥＥ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＳＩ，ＵＳ

Claims

【特許請求の範囲】１．それを介した水分輸送又は水蒸気透過性を低下させた硬ゼラチンカプセルであって、ポリマー層が硬ゼラチンシェルに積層されている、及び／又は、硬ゼラチンカプセルの製造中に少なくとも１種の添加物がゼラチン配合物に加えられている硬ゼラチンカプセル。２．ポリマー積層が内側及び／又は外側にある、請求項１記載の硬ゼラチンカプセル。３．積層に使用されるポリマーが、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、部分的及び完全に加水分解されたポリ酢酸ビニルならびにそれらのコポリマーからなる群より選択される、請求項１又は２記載の硬ゼラチンカプセル。４．ポリマー層がカプセル壁の全厚の１〜５０％を示す、請求項１〜３のいずれか１項記載の硬ゼラチンカプセル。５．ポリマー層がカプセル壁の全厚の５〜３０％を示す、請求項４記載の硬ゼラチンカプセル。６．使用される添加物がポリオールである、請求項１〜５のいずれか１項記載の硬ゼラチンカプセル。７．ポリオールが糖、糖アルコール、糖アルコールエステル、代用糖もしくはポリビニルアルコール又はそれらの構造類似物である、請求項６記載の硬ゼラチンカプセル。８．糖が単糖類又は二糖類である、請求項７記載の硬ゼラチンカプセル。９．ポリオールが、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、マルチトール、グリセロール、グルコース、ラクトース、スクロース及びフルクトースならびにそれらの構造類似物からなる群より選択される、請求項６〜８のいずれか１項記載の硬ゼラチンカプセル。１０．ゼラチン中の添加物含量が１〜５０重量％である、請求項１〜９のいずれか１項記載の硬ゼラチンカプセル。１１．ゼラチン中の添加物含量が５〜４０重量％である、請求項１０記載の硬ゼラチンカプセル。１２．ゼラチン中の添加物含量が１０〜３０重量％である、請求項１１記載の硬ゼラチンカプセル。１３．請求項１記載の硬ゼラチンカプセルを製造する方法であって、従来の方法で硬ゼラチンカプセルを製造したのち、浸漬又はコーティング技術によってその内側及び／又は外側をポリマーで積層する、及び／又は、添加物をゼラチン配合物に加え、前記配合物から従来の方法でゼラチンカプセルを製造し、その後、望むならば、そのようにして製造した硬ゼラチンカプセルの内側又は外側をポリマーで積層する方法。