JP2007516210A - 安定医薬製剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、ゼラチンカプセル形態の医薬組成物であって、（ａ）少なくとも１種の薬学的に活性な化合物及び場合により慣用的な薬学的アジュバントを含む活性コア組成物、（ｂ）前記活性コア組成物とゼラチンカプセルシェルの内表面との間に位置し少なくとも1種のクエンチング剤を含む少なくとも１種のクエンチング保護層であって、当該クエンチング剤が、ゼラチンの架橋を開始する揮発性不純物に、当該活性コア組成物からアジュバント及び／又は活性化合物によって当該不純物が放出された後に、実質的に不可逆的な化学反応によって化学的に結合することができる保護層、及び（ｃ）任意のアジュバント物質を包含する前記活性コア組成物と当該活性コア組成物に添加された任意のクエンチング層とを包装するゼラチンカプセルシェルとを含む、組成物に関する。このような組成物は、保存時の改善された安定性を有する。
【選択図】なし

Description

発明の詳細な説明

本出願は、改善された安定性を示すゼラチンカプセルの形態の制御放出医薬製剤に関する。本出願は、さらに、そのような組成物を製造する方法、及びゼラチンカプセル化制御放出組成物の保存安定性を改善する方法にも関する。好ましい側面において、本出願は、エレトリプタン又はその塩を含む改善された安定性を示すゼラチンカプセルの形態の制御放出医薬製剤、及びそのような製剤の偏頭痛の治療及び偏頭痛再発の予防における使用に関する。

多くの場合、薬物の制御放出を提供することが望ましい。そのような制御放出は、活性成分を含む多粒子性組成物（例えば、ビーズ、ペレット、顆粒、小型錠、小型−若しくはマイクロ−カプセル、又はカプレット）を、アンモニオメタクリレートコポリマー、特にＲｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ ＧｍｂＨによって製造されているＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）コポリマーのような商業的に入手可能な水性分散剤で被覆することによってしばしば達成される。次いで、そのような被覆粒子は、投与を簡略化するために、通常、商業的に入手可能なカプセル、多くの場合ゼラチンカプセル中に分配される。

そのようなゼラチンカプセル化制御放出製剤の例は、ＷＯ−Ａ−０２／０９６７５中で、抗偏頭痛薬エレトリプタンに関して記載されている。この特許出願は、エレトリプタン若しくは薬学的に許容可能なその塩を含有するコアを包含する経口投与に適する粒子形態の医薬組成物を記載しており、そのコアは、トリメチルアンモニウムエチルメチルメタクリレート基を含有する1種以上のアクリルコポリマーを包含する水不溶性で浸透性のコーティングで被覆されており、その組成物は、Ｓ字状パターンの制御薬物放出を達成することができる。アクリルコポリマーは、好ましくはＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ（登録商標）及びＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ（登録商標）から選択され、記載された粒子組成物は、投与前に好ましくは硬ゼラチンカプセル中に充填される。

即効性の初期の投与を得るために、アンモニオメタクリレートコポリマー類で被覆された薬物コアを含むそのような制御放出製剤は、同じカプセル中の即時放出形態の薬物の更なる部分と組み合わせてもよい（ＷＯ−Ａ−０２／０９６７５の実施例７を参照のこと）。あるいは、異なる制御放出プロファイルを有する多粒子組成物を一つのカプセル中で組み合わせてもよい。そのような製剤は、二重放出製剤として知られている。

そのようなゼラチンカプセル製剤は、一旦製造されると、通常は使用前に一定期間保存される。保存期間は、数月に、または数年にさえ達することもあり、そして製剤が保存される条件は温度及び湿度の点で変動しうる。明らかに、患者に投与されるときにカプセル化製剤が示す制御放出のパターンは、保存期間中に変化すべきではないし、薬物の誤った投与量が誤った時に患者に送達されうる。

驚くべきことに、エレトリプタンの二重放出製剤を含有するＷＯ−Ａ−０２／０９６７５の教示に従って製造されたゼラチンカプセル製剤が、保存すると、特にストレス性の条件下（stressing condition：即ち、相対的に高い温度及び／又は湿度）で保存すると安定でないことが見出された。カプセルシェルの溶解速度は、一定期間にわたって変化し、カプセル中に含有される即時及び／又は制御放出粒子の放出プロファイルに予期されない変化をもたらすようである。カプセルシェルにおけるそのような変化は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０Ｄ（タイプＡ）若しくはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄ（タイプＢ）のようなアンモニオメタクリレートコポリマー類の水性分散物で被覆されている多粒子組成物で充填されているゼラチンカプセル、又はＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ ＰＯのような固体アンモニオメタクリレートポリマーから製造される組成物で充填されているゼラチンカプセルの一般的な特徴であるようである。二重放出製剤においては、プログラムされた放出における変化は、即時放出粒子からの薬物の初期放出における遅延として、及び／又は、製剤成分の相互作用によって（例えば、可溶性の迅速放出アニオン性成分とアンモニオメタクリレートコポリマー類との相互作用によって）制御放出粒子からの薬物の加速された放出として、予測不可能に生じる。

アンモニオメタクリレートコポリマー類を含むゼラチンカプセル化製剤からの薬物放出プロファイルにおけるそのような予測できない変化は全く前例のないことであり、そして結果として生じる、薬物放出プロファイルにおける許容できない変動性は、これまで把握されていなかった。従って、そのような製剤を安定化し、カプセルシェルの溶解速度における変化や、結果として生じうるカプセル中に含有される即時又は制御放出粒子の放出プロファイルにおける変化を伴うことなく、変動する温度及び湿度において長期間保存できるようにする手段を提供する必要がある。我々は、思いがけず、製剤中にクエンチング（quenching）剤を組み込むことによってそのような手段が提供されうることを見出した。

従って、本発明は、ゼラチンカプセル形態の医薬組成物であって、（ａ）少なくとも１つの薬学的に活性な化合物と、場合により慣用的な薬学的アジュバントとを含む活性コア組成物、（ｂ）前記活性コア組成物とゼラチンカプセルシェルの内表面の間に位置し少なくとも１種類のクエンチング剤を含む少なくとも１つのクエンチング保護層であって、当該クエンチング剤が、ゼラチンの架橋を開始する揮発性の不純物と、前記活性コア組成物のアジュバント及び／又は活性化合物（複数でもよい）により当該揮発性の不純物が放出された後に、実質的に付加逆的な化学反応により化学的に結合することができる、保護層、及び（ｃ）アジュバント物質を包含する前記活性コア組成物と、当該活性コア組成物に加えられたクエンチング層とを包むゼラチンカプセルシェルを含む医薬組成物を提供する。

好ましい態様において、活性コア組成物は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ ３０Ｄ（タイプＡ）又はＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ ３０Ｄ（タイプＢ）のようなアンモニオメタクリレートコポリマーを、もっとも好ましくは、当該活性コア組成物の外表面上の制御放出コーティングとして含む。

従って、本発明は、ゼラチンカプセル形態での投与に適する、薬物含有コアを含む多粒子組成物も提供し、前記コアは、アンモニオメタクレレートコポリマーを含む制御放出コーティングで被覆されており、当該組成物は、制御放出コーティング中又は外側のクエンチング保護層中にクエンチング剤を含む。

本発明は、さらに、（ａ）ゼラチンの架橋を開始する揮発性不純物に実質的に不可逆的な化学反応により化学的に結合することができる少なくとも１つのクエンチング剤を含むクエンチング保護層を調製し、（ｂ）前記クエンチング層を、前記薬学的コア組成物又は揮発性不純物を放出するその成分とゼラチンカプセルシェルの内表面との間空間に、前記揮発性不純物がゼラチンカプセルシェルの内表面に接触できる前に前記クエンチング保護層の表面に接触して浸透しなければなないように配置することによって、放出される揮発性不純物により開始されるカプセルシェル中のゼラチン物質の架橋を防止又は減少することにより、薬学的ゼラチンカプセル製剤の安定性を改善する方法を提供する。

クエンチング剤は、揮発性不純物、特にアルデヒド類を、それらに不可逆的に結合してカプセルシェル中に存在するゼラチン内へのそれらの浸透及び当該ゼラチンとの反応を防ぐことにより除くことができる化合物である。そのようなクエンチング剤は、アミン、タンパク質、アミノ酸、オリゴ−又はポリ−ペプチド、特にゼラチン及び／又はアミノ酸でありうる。特に好ましいクエンチング剤は、システイン、リジン、アスパラギン酸、アスパラギン、ゼラチン及びグリシンである。もっとも好ましいものは、グリシン及びアスパラギン酸である。

クエンチング剤は、クエンチング層内に組み込まれることができ、それは、クエンチング剤に加えて、水溶性フィルム形成性物質、特に、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロースのような親水性ポリマーを含む。クエンチング剤は、好ましくはクエンチング層の１重量％〜６０重量％である。ヒドロキシプロピル−メチルセルロースは、水及び体液に高度に溶解性であり、所望の薬物放出プロファイルに最小の影響しか有さないクエンチング層として用いられる。

クエンチング剤は、揮発性不純物を中和するバリアーを形成するいくつかのやり方で適用されうる。第一の例は、クエンチング剤を含むクエンチング保護層をゼラチンカプセルシェルの内表面に隣接して配置させるか、又は当該内表面上に被覆させたゼラチンカプセル製剤である。更なる可能性は、クエンチング保護層を活性コア組成物の外表面に隣接して配置させるか、又は当該外表面上に被覆させたゼラチンカプセル製剤である。更なる方法は、制御放出層内にクエンチング剤を統合させることである。

即時放出及び制御放出ペレットは、ＷＯ−Ａ−０２／０９６７５中に記載されている手順に従って製造することができ、次いで、クエンチング保護層を、好ましくは１〜１０重量％のレベル、好ましくは１〜３重量％のレベルで適用することができる。ゼラチンがクエンチング剤として用いられる場合には、最大限の量が適用されるべきである。ただし、クエンチング層の安定性及び溶解性、並びに望まれる遅延化効果は、許容できないほど悪化しない。この量は、粒子組成物の１〜２５重量％、好ましくは１〜１５重量％でありうる。

本発明によるクエンチング層の使用は、特定の環境において更なる利点を有する。例えば、制御放出ビーズがＷＯ−Ａ−０２／０９６７５の手順に従って製造されて、取得されたビーズが、ペレット充填ステーションを有する自動カプセル充填機を用いて硬ゼラチンカプセルシェル中に充填された場合には、当該機械部にひどい引掻きが生じ、機械を運転している間には引掻き音さえ聞こえた。表面上の深い引掻き跡のため、工程を停止しなければならず、カプセル充填ステーションの機械部を取り替えなければならなかった。驚くべきことに、１０〜２５重量％、好ましくは１０〜１５重量％のコーティングレベルを有するクエンチング保護層を適用することにより、カプセル充填特性が改善され、何の技術的困難性も上記した損傷も伴うことなく商業的バッチサイズの充填が可能となることが見出された。

本発明の一つの適用は、ＥＰ−Ａ−０８９１１８０に従う“カプレット”におけるクエンチング剤の使用である。そのようなカプレットは、ゼラチンカプセルシェル中に含まれてもよい。それらは、セルロース−アセテート−フタレート（セラセフェート（cellacephate））、ポリビニルアセテート−フタレート、メタクリル酸ポリマー類、ヒプロメロース（hypromellose）−フタレート、ヒドロキシアルキル−メチルセルロース−フタレート、又はその混合物を含むコーティング組成物を含む。

クエンチング保護層は、例えばアミノ酸を含有する追加の水溶性層として調製されてもよい。カプレットの場合には、例えば、ゼラチンを、カプレットをカプセルシェル内に配置する前に上記コーティングに加えることもできる。カプレットの場合におけるフィルム形成性剤は、約２０重量％の量で用いられる。カプレットをシェル中に固定するための流動促進剤（glidant）及び／又は接着剤を加えてもよい。ゼラチン及び／又はアミノ酸をフィルム形成性物質に、クエンチングバリアー物質として加える場合には、その量は、フィルム形生成物質の１〜５０重量％でありうる。

上記のゼラチンカプセル化制御放出製剤の放出特性における有意な変化は、ゼラチンカプセルとアンモニオメタクリレートコポリマー類中の揮発性不純物との間の相互作用によりゼラチンの架橋がもたらされてその結果もたらされるものと考えられる。そのような不純物は、低分子量アルデヒド類であると考えられる。時間の関数として増大し、より高い湿度及び／又はより高い温度により悪化すると思われるこの架橋過程は、水性環境中に投与する場合にゼラチンカプセルの著しく遅い崩壊をもたらし、そして、その中に含有される活性化合物の放出における相当する変化をもたらす。

この架橋効果は、特に、カプセルが即時放出成分を含有する場合には、１２分までの放出遅延の原因であり、調製したてのカプセルの標準的崩壊時間は僅かに約３分である。強く架橋したゼラチンカプセルは、胃液に対して完全に抵抗することさえあり得る。あまり架橋されていない製剤においても、やはり薬理学的に活性な粒子成分の放出時間が５〜１０分だけ遅延する。迅速な作用が要求される鎮痛剤又は抗片頭痛剤のような薬剤の場合には、崩壊時間におけるそのような遅延は、明らかに受け入れられない。

二重放出製剤の場合には、ゼラチンカプセルのより長い崩壊時間は、異なる放出特性を有するようにプログラムされた粒子間の望ましくない有害な相互作用をもたらすようである。これは、カプセルシェルが胃液と接触した後例えば３分程度の相対的に早い時期に部分的に漏出しうる一方で、その主な構造を維持して、カプセルシェルの完全な崩壊が生じる前に粒子成分の放出をさらに１０分間放出させないからである。約７分の“時間的ギャップ”において、カプセル−シェルの内側で速（fast）放出性成分がほぼ直ちに溶解し、可溶性成分の高度に濃縮された溶液を形成し、その溶液は、まだ無傷の遅放出性成分と相互作用する充分な時間を有する。例えば、ホスフェート、シトレート、メタンスルホネート、ブロミド又はスルフェートアニオンの、例えばクロリドイオン類と比較した浸透圧の影響、及び異なるイオンサイズ、イオン電荷、およびイオン水和は、遅放出性成分の制御放出層に深刻な損害を起こし、そしてこれら望まれない相互作用は、その遅放出性成分の放出特性を、しばしば許容できない程度に変化させ得る。

例えば、ＷＯ−Ａ−０２／０９６７５に記載されている二重放出製剤の場合には、アンモニオメタクリレートコポリマー類からのクロリドアニオンは、エレトリプタンへミ硫酸塩の即時放出部分からのスルフェートと入れ替わり、その制御放出コーティングの特性を変化させ、従って、制御放出粒子からのエレトリプタンの有意に加速された放出を生じ得る。クロリドアニオンとスルフェートアニオンの間のそのような相互作用は、胃液又は腸液と接触している間に、カプセルシェルが架橋されてそのために即時放出部分からカプセルの外へのスルフェートアニオンの拡散が妨げられる場合にのみ生じる。本発明により提供されるクエンチング剤は、ゼラチンカプセルシェルの架橋を引き起こす又は開始するであろうアンモニオメタクリレートコポリマー類から発せられる低分子量アルデヒド類のような揮発性不純物を分離して除去すると考えられる。

ゼラチンシェルの架橋をさらに減少させるために、製剤中の、特にアンモニオメタクリレート層中の揮発性不純物のレベルを最小限に維持すべきである。上記したように、最も重要な揮発性不純物は、アルデヒド類、特に６個までの炭素原子を有する低級脂肪族アルデヒド類、特にホルムアルデヒド及びアセトアルデヒドであると考えられる。従って、ゼラチンカプセル内に含有される粒子のアルデヒド含量は、好ましくは１０ｐｐｍ未満、より好ましくは５ｐｐｍ未満、そして最も好ましくは２ｐｐｍ未満であるべきである。

揮発性アルデヒド不純物のレベルは、アンモニオメタクリレート含有粒子の真空処理（例えば、１００ｍｂａｒ（１０，０００Ｐａ）未満、好ましくは１〜２０ｍｂａｒ（１００〜２，０００Ｐａ））、特に高温における（例えば２５〜５０℃、好ましくは３５〜４５℃）真空処理により減少され得る。また、粒子は、流動床中で、清浄で乾燥した空気又は窒素の流れに高温で（３０〜５０℃、好ましくは３５〜４５℃）さらすこともできる。空気又は窒素は、２０％未満の相対湿度を有するべきである。

カプセル全体の内容物の成分並びにカプセル形成性ゼラチンは、カプセル及び／又はその内容物が最終的に調製及び構成される前に、できるだけ清浄にするべきである。
本発明のゼラチンカプセル又はゼラチンカプセル製剤という用語は、約２０〜１００重量％のゼラチン含有量を有するカプセル材料のことをいう。１００重量％未満のゼラチンを含有するカプセル材料は、水溶性ポリマー類のような薬学的カプセル製造技術分野における当業者に知られている通常のアジュバントを含む。

本発明の好ましい側面においては、アンモニオメタクリレートコポリマーはタイプＡ又はタイプＢアンモニオメタクリレートコポリマー（例えば、商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ及びＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳの下で販売されている製品）又はそれら２者の混合物である。これらコポリマー類は、クロリドカウンターイオン類を含有する。

望まれる場合には、本発明による粒子組成物は、慣用的に親水性を有するいわゆるトップコート（例えば、ＷＯ−Ａ−０２／０９６７５を参照のこと）で被覆されてもよい。これは、ゼラチンカプセル製造の分野において、粒子組成物の力学的性質を改善するための、さらなる処理（混合、輸送、カプセルシェル内への充填）に関する通常の手段である。

薬物含有粒子に適用されるアンモニオメタクリレートコーティングは、次のもののような１以上の追加の物質を含んでもよい：軟化剤（例えば、アセチル化モノグリセリド、クエン酸トリエチル、アセチル−クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリブチル、別のクエン酸エステル、フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、別のフタル酸エステル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、フマル酸ジエチル、コハク酸ジエチル、ポリエチレングリコール、グリセロール、ゴマ油、ラノリンアルコール又はトリアセチン）、抗粘着剤（anti-tacking agent：例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、コロイド状二酸化ケイ素、グリセリン、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸アルミニウム又はモノステアリン酸グリセロール）、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルアルコール、アカシア、塩化ベンザルコニウム、セトマクロゴール（cetomacrogol）乳化ロウ、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、コレステロール、ジエタノールアミン、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノエステレート、ヒドロキシプロピルセルロース、ラノリンアルコール、トリエタノールアミン、レシチン、ポロキサマー、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ソルビタンエステル、ステアリルアルコール又はシメチコン又は水不溶性ポリマー（例えば、エチルセルロース、セルロースアセテート、又はポリメタクリレートコポリマー）。好ましい軟化剤は、クエン酸トリエチルであり、好ましい抗粘着剤はタルクであり、好ましい湿潤剤は、ラウリル硫酸ナトリウムである。

本発明における使用について好ましい薬物は、エレトリプタン、その薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物である。特に好ましいのは、エレトリプタン臭化水素酸塩及びエレトリプタンヘミ硫酸塩である。最も好ましいのは、エレトリプタンヘミ硫酸塩である。エレトリプタン及びその塩及び溶媒和物は片頭痛の治療及び片頭痛再発の防止において有用である。

本発明による典型的なカプセル製剤の非限定的な例は以下の通りである。
１．コア組成物
内部のコア組成物は、活性化合物を、結晶、顆粒、ペレット、球状押出成形物、スプレードライ生成物、小型錠剤、マイクロカプセル、又は小型カプセルの形態で１０〜９０重量％の量で含有する。
２．バリアーコーティング
この任意の層は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような親水性ポリマーを、１〜２０重量％の量で含有する。
３．制御放出層
この層は、１以上の活性化合物の放出を制御し、好ましくは、
ａ．アンモニオメタクリレートコポリマータイプＡ及び／又はＢ（又はそれらの混合物）のような水不溶性ポリマーを、１０〜５０重量％の量で、
ｂ．クエン酸トリエチルのような軟化剤を１〜１５重量％の量で、
ｃ．タルクのような抗粘着剤を３〜５０重量％の量で
を含有する。
４．クエンチング保護層
この層は、例えば、ゼラチン、グリシン、アスパラギン又はシステインを、０．２〜２重量％の量で含有する。
５．バリアーコーティング
上記した層（２）と同じであるこの任意の層は、１０〜２０重量％の量で存在する。
６．ゼラチン含有カプセルシェル
上記の例は、本発明の典型的な製剤に過ぎない。層４、並びにより外側のバリアーコーティングは、異なる位置に配置されてもよい。離れたクエンチング保護層の代わりに、クエンチング剤を外側バリアーコーティング又は制御放出層３中に組み込んで、このようにして二機能性又は多機能性の層を形成してもよい。製剤は、両方の種類の追加の保護層、及び実用的な数のいずれのトップコート又は当該技術分野において知られている他の層も含有することができる。

本発明は、例えば、比較的高い温度である３０℃より上の温度、及び５０％を超える高湿度のようなストレス性条件下であっても、通例の包装中で長期間に渡って保存することができる、保存安定ゼラチンカプセル製剤を提供する。本発明は、熱帯地域におけるカプセル製剤の使用に特に有用である。

本発明のカプセルは、保存前の最初の製品と実質的に同一である放出プロファイルを維持する。
次の実施例は本発明を例証するものに過ぎず、決して本発明概念を限定するものとして理解されるべきではない。

実施例１
保存時に先行技術二重放出製剤の放出プロファイルに生じる変化
エレトリプタンへミ硫酸塩即時放出ビーズとエレトリプタンヘミ硫酸塩制御放出ビーズとをゼラチンカプセル中に含む二重放出製剤は、ＷＯ−Ａ−０２／０９６７５の手順を用いて製造された。

エレトリプタンヘミ硫酸塩のスターターコアが最初にＥｕｄｒａｇｉｔポリマー類で被覆されて制御放出コーティングが製造され、次いでトップコートとしてのヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｏｐａｄｒｙ）で被覆された。出来上がった制御放出ビーズの重量は２１０．４８ｍｇであった。

制御放出ビーズは、トレーオーブン中で４０℃、２４時間硬化され、次いで即時放出ビーズと共に硬ゼラチンカプセル（サイズ１）中にＢｏｓｃｈ ＧＫＦ−４００カプセル充填機を用いて充填された。カプセル充填重量は３２５．９９ｍｇであった。

ＷＯ−Ａ−０２／０９６７５の実施例６中に記載されている溶解試験を用いて、次の放出プロファイルが得られた：

ＨＤＰＥボトル中で４０℃／７５％相対湿度で４週間保存した後、溶解試験が繰り返されて、次の非常に異なる結果が得られた：

ＨＤＰＥボトル中で３０℃／６０％相対湿度で６週間保存した後も、非常に深刻な変化をもたらした：

このように、ＷＯ−Ａ−０２／０９６７５中に記載されている手順に従って製造されたエレトリプタンのゼラチンカプセル化二重放出製剤の溶解プロファイルは、その製剤がＨＤＰＥボトル中で少なくとも２つの異なる保存条件下（４０℃／７５％相対湿度、及び３０℃／６０％相対湿度）で保存された場合に相当な変化性を示す。

実施例２
保存時に先行技術二重放出製剤の放出プロファイルに生じる変化
エレトリプタンへミ硫酸塩即時放出ビーズとエレトリプタンへミ硫酸塩制御放出ビーズとをゼラチンカプセル中に含む更なる二重放出製剤が、ＷＯ−Ａ−０２／０９６７５の手順を用いて製造された。

エレトリプタンへミ硫酸塩スターターコアは、先ずＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ポリマー類で被覆されて制御放出コーティングが製造され、次いでトップコートとしてヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｏｐａｄｒｙ）で被覆された。出来上がったビーズの重量は１７５．４０ｍｇであった。

制御放出ビーズが、トレーオーブン中で４０℃、２４時間硬化され、次いで即時放出ビーズと共に硬ゼラチンカプセル（サイズ１）中に、Ｂｏｓｃｈ ＧＫＦ４００カプセル充填機を用いて充填された。カプセル充填重量は２８０．９４ｍｇであった。

ＷＯ−Ａ−０２／０９６７５の実施例６中に記載されている溶解試験を用いて、次の放出プロファイルが得られた：

２５℃／６０％相対湿度においてアルミニウム／アルミニウム ホイル／ホイルブリスター中で３ヶ月保存した後、溶解試験が繰り返され、次の非常に異なる結果が得られた：

同様に、４０℃／３０％相対湿度におけるＰＶＣ／Ａｃｌａｒ白色不透明ブリスター中での３ヶ月保存、２５℃／６０％相対湿度におけるＨＤＰＥボトル中での３ヶ月保存、４０℃／３０％相対湿度におけるＨＤＰＥボトル中での６週間保存、及び３０℃／６０％相対湿度におけるＨＥＰＥボトル中での６週間保存は、全て放出プロファイルに有意な変化をもたらした。

これら実験は、ＷＯ−Ａ−０２／０９６７５中に記載されている手順に従って製造されたゼラチンカプセル化二重放出製剤の溶解プロファイルが、異なる保存条件下（即ち、２５℃／６０％相対湿度、３０℃／６０％相対湿度、４０℃／３０％相対湿度、及び４０℃／７５％相対湿度）及び異なる包装物質中（即ち、アルミニウム／アルミニウム ホイル／ホイルブリスター、ＰＶＣ／Ａｃｌａｒ白色不透明ブリスター、及びＨＤＰＥボトル）で保存された場合に相当な変化性を示すことを示している。

実施例３
安定性における変化がゼラチンカプセルにおける変化に関連するのか又は薬物含有ビーズにおける変化に関連するかを決定するための実験
実施例２に従って製造された二重放出ゼラチンカプセルを、実施例２中に記載したとおりに溶解について試験して、期待された放出プロファイルを与えることが分かった。次いで、それらを、４０℃／７５％相対湿度においてＰＶＣ／Ａｃｌａｒ白色不透明ブリスター中で保存して、再試験した。溶解プロファイルにおける期待された有意な変化が観測された。

同じ時間同じ条件下で保存されたカプセルを開けて、ビーズをそのカプセルシェルから除き、そして溶解について測定した。以下の放出プロファイルが観測された：

カプセルシェルがない場合には、ビーズ溶解は保存後に実質的に影響されず、このことは、溶解プロファイルにおける変化がカプセルシェルにおける変化と関連しているがビーズそれ自体とは関連していないことを示していた。

実施例４
エレトリプタン以外の薬物を含有するか又は薬物を全く含有しないゼラチンカプセルの放出プロファイルにおける変化
プラゾシン塩酸塩、中鎖トリグリセリド、ラクトース１水和物、タルク、トウモロコシデンプン、サッカロース、アンモニオメタクリレートコポリマー、インジゴ・カルミン（Ｅ１３２）、エリトロシン（Ｅ１２７）、酸化鉄（Ｅ１７２）、及び二酸化チタン（Ｅ１７１）を含有する、Ｍｉｎｉｐｒｅｓｓ（登録商標）遅延１ｍｇカプセル（Ｐｆｉｚｅｒ）を６週間、４０℃／７５％相対湿度において、ＨＤＰＥボトル中で存した。カプセルシェルを開けて、空にして、エレトリプタン即時放出ビーズ（４０ｍｇエレトリプタンに相当する）及びエレトリプタン制御放出ビーズ（４０ｍｇエレトリプタンに相当する）で充填した。薬物放出の非均一放出パターンが観測された。

別の実験において、ガラスビーズをアンモニオメタクリレートコポリマータイプＡ及びＢとタルクで被覆し、硬ゼラチンカプセルシェル中に充填した（サイズ１）。このプラセボ製剤（なんら活性成分を有さない）を、４０℃／７５％相対湿度において、誘導密封した（induction-sealed）ＨＤＰＥボトル中で４週間保存した後、カプセルシェルを開けて、空にして、エレトリプタン即時放出ビーズ（４０ｍｇエレトリプタンに相当する）及びエレトリプタン制御放出ビーズ（４０ｍｇエレトリプタンに相当する）で充填した。カプセルシェルを再度閉じ、溶解試験に付した。薬物放出の非均一パターンが観測された。

更なる実験において、硬ゼラチンカプセルシェル（サイズ１）を、粉末としての２８２ｍｇのアンモニオメタクリレートコポリマータイプＡ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ ＰＯ）で、他の成分を用いずに充填した。４０℃／７５％相対湿度において、誘導密封したＨＤＰＥボトル中で３週間保存した後、カプセルを開けて、空にして、エレトリプタン即時放出ビーズ（４０ｍｇエレトリプタンに相当する）及びエレトリプタン制御放出ビーズ（４０ｍｇエレトリプタンに相当する）で充填した。カプセルシェルを再度閉じて、溶解試験に付した。薬物放出の非均一パターンが観測された。これら実験は、カプセルシェルの架橋がエレトリプタン二重放出製剤に特異的に起きるのでなく、用いる活性成分に関係なく、たとえ活性成分が存在しなくてもアンモニオメタクリレートコポリマー類を含有する全ての製剤に一般に生じることを示している。

実施例５
エレトリプタンヘミ硫酸塩二重放出製剤を安定化するためのクエンチング剤としてのゼラチンを含む別々のクエンチング層の組み込み
ＷＯ−Ａ−０２／０９６７５の手順に従って、６インチＷｕｒｓｔｅｒ挿入物（insert）を装着したＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ−１流動床を用いて、１．５ｋｇバッチサイズで、エレトリプタンヘミ硫酸塩スターターコアを調製して、アンモニオメタクリレートコポリマータイプＡ及びＢで被覆した。この修飾放出コーティング工程の直後に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの第二バリアーコートを、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ Ｏｒａｎｇｅ ３２Ｋ２３３８８の１５％水性分散物としてビーズ上に噴霧した。１部のゼラチンと１０部の精製水との混合物を、５０℃で、継続的に攪拌し温度を一定にしながら調製し、２．５〜７．５ｇ／分の噴霧速度でビーズ上に噴霧した。入り口の気温は約６０℃であり、出口の気温及び生成物の温度は約５０℃に維持された。このゼラチン層コーティング工程の直後に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの最上層を、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ Ｏｒａｎｇｅ３２Ｋ２３３８８の１５％水性分散物としてビーズ上に噴霧した。最終ビーズ重量は１９３．０３ｍｇであった。

被覆修飾放出ビーズを、トレーオーブン中で４０℃、２４時間硬化させ、次いで即時放出ビーズと共に硬ゼラチンカプセル（サイズ１）中に充填した。カプセル充填重量は３０７．９９ｍｇであった。

ＷＯ−Ａ−０２／０９６７５の実施例６中に記載されている溶解試験を用いて、次の放出プロファイルが得られた：

誘導密封したＨＤＰＥボトル中で４０℃／７５％相対湿度で２週間保存した後に、溶解試験を繰り返したが、放出プロファイルにおいて有意な変化は観測されなかった。

この実験は、ゼラチンを含むクエンチング層の使用が、アンモニオメタクリレート含有制御放出ビーズとゼラチンカプセルとの間のなんらかの有害な相互作用を減少させ、保存時に有意により安定な製剤を提供することを実証する。

実施例６
エレトリプタンヘミ硫酸塩二重放出製剤を安定化させるための、トップコート中へのクエンチング剤としてのシステインの組み込み
ＷＯ−Ａ−０２／０９６７５の開示に従って、６インチＷｕｒｓｔｅｒ挿入物を装着したＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ−１流動床を用いて、１．４ｋｇバッチサイズで、エレトリプタンヘミ硫酸塩スターターコアが調製されて、アンモニオメタクリレートコポリマータイプＡ及びＢで被覆された。精製水中のＬ−システインの０．４％溶液が、ブレードスターラーを用いて調製された。継続的な攪拌の下、３部のＯｐａｄｒｙ ＩＩ Ｏｒａｎｇｅ粉末ブレンドが、１７部のＬ−システイン水溶液に添加され、分散された。その分散物は、２１ｇ／分の噴霧速度でビーズ上に噴霧された。入り口気温は約６０℃であり、出口気温及び生成物温度は約４０℃に維持された。最終ビーズ重量は１７５．４０ｍｇであった。

被覆制御放出ビーズは、トレーオーブン中で４０℃、２４時間硬化され、即時放出ビーズと共に硬ゼラチンカプセル（サイズ１）中に充填された。カプセル充填重量は２９２．３６ｍｇであった。

次の溶解結果が得られた：

本二重放出カプセルが、４０℃／７５％相対湿度において、誘導密封したＨＤＰＥボトル中で４週間保存され、溶解について試験された：

この実験は、トップコート中におけるシステインのクエンチング剤としての使用が、アンモニオメタクリレート含有制御放出ビーズとゼラチンカプセルの間の有害な相互作用を減少させ、保存時に有意により安定な製剤を提供することを立証している。

実施例７
エレトリプタンヘミ硫酸塩二重放出製剤を安定化するための、トップコートにおけるクエンチング剤してのグリシンの組み込み
ＷＯ−Ａ−０２／０９６７５の手順に従って、６インチＷｕｒｓｔｅｒ挿入物を装着したＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ−１流動床を用いて、１．６ｋｇバッチサイズで、エレトリプタンヘミ硫酸塩スターターコアが調製されて、アンモニオメタクリレートコポリマータイプＡ及びＢで被覆された。精製水中のグリシンの０．４％溶液が、ブレードスターラーを用いて調製された。継続的な撹拌のもと、３部のＯｐａｄｒｙ ＩＩ Ｏｒａｎｇｅ パウダーブレンドが、１７部のグリシン水溶液に加えられ、分散された。その分散物を、１６〜２０ｇ／分の速度でビーズ上に噴霧した。入り口気温は約６０℃であり、出口気温と生成物の温度は約４０℃に維持された。最終ビーズ重量は１９５．９７ｍｇであった。

被覆された修飾放出ビーズは、４０℃、２４時間トレーオーブン中で硬化され、即時放出ビーズと共に硬ゼラチンカプセル（サイズ１）中に充填された。カプセル充填重量は３１２．９３ｍｇであった。

以下の溶解結果が得られた：

二重放出カプセルが、誘導密封したＨＤＰＥボトル中で、６週間、４０℃／７５％相対湿度において保存され、溶解について試験された：

この実験は、トップコート中でのクエンチング剤としてのグリシンの使用が、アンモニオメタクリレート含有制御放出ビーズとゼラチンカプセルの間の有害な相互作用を減少させて、保存時に有意により安定な製造を提供することを立証している。

実施例８
エレトリプタンへミ硫酸塩二重放出製剤を安定化させるための、制御放出層におけるクエンチング剤としてのグリシンの組み込み
タルクの水性分散物が、ローター−ステータースターラー（Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ（登録商標））を用いて調製された。グリシンが、ブレードスターラーを用いて精製水中に溶解され、クエン酸トリエチルを添加し、溶解し、アンモニオメタクリレートコポリマー分散物タイプＡ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ）及びＢ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ）の３０％水性分散物を加えて分散させた。６インチＷｕｒｓｔｅｒ挿入物を装着したＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ−１流動床を用いて、１．６ｋｇバッチサイズで、水性タルク分散物と水性アンモニオメタクリレートコポリマー分散物とを組み合わせて、エレトリプタンヘミ硫酸塩スターターコア上に噴霧した。１５％水性ＯｐａｄｒｙＩＩ Ｏｒａｎｇｅ分散物が当該修飾放出ビーズ上に噴霧された。最終ビーズ重量は１９５．９７ｍｇであった。

被覆制御放出ビーズは、トレーオーブン中で４時間、２４時間硬化され、即時放出ビーズと共に硬ゼラチンカプセル（サイズ１）中に充填された。カプセル充填重量は３１２．９３ｍｇであった。

次の溶解プロファイルが得られた：

その二重放出カプセルは、誘導密封したＨＤＰＥボトル中で、６週間、４０℃／７５％相対湿度で保存され、溶解について試験された：

この実験は、制御放出層におけるクエンチング剤としてのグリシンの使用が、アンモニオメタクリレート含有制御放出ビーズとゼラチンカプセルとの間の有害な相互作用を減少させ、保存時に有意により安定な製剤を提供することを立証している。

実施例９
エレトリプタンヘミ硫酸塩二重放出製剤を安定化するための、トップコートにおけるクエンチング剤としてのアスパラギンの組み込み
ＷＯ−Ａ−０２／０９６７５の手順に従って、６インチＷｕｒｓｔｅｒ挿入物を装着したＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ−１流動床を用いて、１．６ｋｇバッチサイズで、エレトリプタンへミ硫酸塩スターターコアが調製されて、アンモニオメタクリレートコポリマータイプＡ及びＢで被覆された。精製水中のＬ−アスパラギン１水和物の０．４％溶液が、ブレードスターラーを用いて調製された。継続的な撹拌のもと、３部のＯｐａｄｒｙＩＩ Ｏｒａｎｇｅパウダーブレンドが１７部のアスパラギン水溶液に添加され、分散された。その分散液をビーズ上に、約２０ｇ／分の噴霧速度で噴霧した。入り口気温は約６０℃であり、出口気温及び生成物温度は約４０℃に維持された。最終ビーズ重量は１９５．９７ｍｇであった。

当該被覆制御放出ビーズは、トレーオーブン中で４０℃、２４時間硬化され、即時放出ビーズと共に硬ゼラチンカプセル（サイズ１）中に充填された。カプセル充填重量は３１２．９３ｍｇであった。

次の溶解結果が得られた：

当該二重放出カプセルは、誘導密封ＨＤＰＥボトル中で、６週間、４０℃／７５％相対湿度において保存され、溶解について試験された：

この実験は、トップコートにおけるクエンチング剤としてのアスパラギンの使用が、アンモニオメタクリレート含有制御放出ビーズとゼラチンカプセルとの間の有害な相互作用を減少させ、保存時に有意により安定な製剤を提供することを立証している。

実施例１０
エレトリプタンヘミ硫酸塩二重放出製剤を安定化させるための、制御放出層におけるクエンチング剤としてのアスパラギンの組み込み
タルクの水性分散物が、ローター−ステータースターラー（Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ（登録商標））を用いて調製された。ブレードスターラーを用いてＬ−アスパラギン・１水和物を精製水中に溶解させ、クエン酸トリエチルを加えて溶解させ、アンモニオメタクリレートコポリマー分散物タイプＡ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ）及びＢ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ）の３０％水性分散物を加えて分散させた。６インチＷｕｒｓｔｅｒ挿入物を装着したＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ−１流動床を用いて、１．６ｋｇバッチサイズで、その水性タルク分散物と水性アンモニオメタクリレートコポリマー分散物を組み合わせて、エレトリプタンヘミ硫酸塩スターターコア上に噴霧した。１５％水性Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ Ｏｒａｎｇｅ分散物が当該制御出ビーズ上に噴霧された。最終ビーズ重量は１９７.９７ｍｇであった。

当該被覆修飾放出ビーズは、トレーオーブン中で４０℃、２４時間硬化され、即時放出ビーズと共に硬ゼラチンカプセル（サイズ１）中に充填された。カプセル充填重量は、３１４.９３ｍｇであった。

次の溶解結果が得られた：

当該二重放出カプセルは、誘導密封ＨＤＰＥボトル中で、２週間、４０℃／７５％相対湿度において保存されて、溶解について試験された：

この実験は、制御放出層におけるクエンチング剤としてのアスパラギンの使用が、アンモニオメタクリレート含有制御放出ビーズとゼラチンカプセルとの間の有害な相互作用を減少させ、保存時に有意により安定な製剤を提供することを立証している。

Claims (15)

1. ゼラチンカプセル形態の医薬組成物であって、（ａ）少なくとも１つの薬学的に活性な化合物と、場合により、慣用的な薬学的アジュバントとを含む活性コア組成物、（ｂ）前記活性コア組成物とゼラチンカプセルシェルの内表面の間に位置し少なくとも１つのクエンチング剤を含む少なくとも１つのクエンチング保護層であって、当該クエンチング剤が、ゼラチンの架橋を開始する揮発性の不純物と、前記活性コア組成物のアジュバント及び／又は活性化合物（複数でもよい）により当該揮発性の不純物が放出された後に、実質的に付加逆的な化学反応により化学的に結合することができる、保護層、及び（ｃ）アジュバント物質を包含する前記活性コア組成物と当該活性コア組成物に加えられたクエンチング層とを包むゼラチンカプセルシェルを含む、医薬組成物。
2. 活性コア組成物が、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０Ｄ（タイプＡ）又はＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄ（タイプＢ）のようなアンモニオメタクリレートコポリマーを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
3. アンモニオメタクリレートコポリマーが制御放出コーティングとして当該活性コア組成物の外表面上に存在する、請求項２に記載の医薬組成物。
4. クエンチング剤がゼラチン及び／又はアミノ酸である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
5. クエンチング剤が、システイン、リジン、アスパラギン酸、アスパラギン、ゼラチン又はグリシンである、請求項４に記載の医薬組成物。
6. クエンチング剤を含むクエンチング保護層が、ゼラチンカプセルシェルの内表面に隣接して配置されているか、又は当該内表面上に被覆されている、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
7. クエンチング剤を含む当該クエンチング保護層が、当該活性コア組成物の外表面に隣接して配置されているか又は当該外表面上に被覆されている、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
8. クエンチング剤が当該制御放出層内に統合されて二機能性の層を形成している、請求項３に記載の医薬組成物。
9. 当該カプセルが、即時放出粒子と制御放出粒子とを含む二重放出製剤を含有する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
10. 当該活性コア組成物がエレトリプタン又は薬学的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
11. 当該活性コア組成物がエレトリプタンヘミ硫酸塩を含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
12. 片頭痛の治療又は片頭痛再発の予防のための医薬を製造するための、請求項１０又は１１に記載の医薬組成物の使用。
13. ヒトを包含する哺乳動物において片頭痛を治療する又は片頭痛再発を予防する方法であって、治療的に有効な量の請求項１０又は１１に記載の制御放出医薬組成物を当該哺乳動物へ投与することを含む方法。
14. ゼラチンカプセル中での投与に適する多粒子組成物であって、薬物含有コアを含み、当該コアが、アンモニオメタクリレートコポリマーを含む制御放出コーティングで被覆されており、当該組成物が、クエンチング剤を当該制御放出コーティング中か又は外側のクエンチング保護層中に含んでいることを特徴とする組成物。
15. （ａ）ゼラチンの架橋を開始する揮発性不純物に実質的に不可逆的な化学反応により化学的に結合することができる少なくとも１つのクエンチング剤を含むクエンチング保護層を調製し、（ｂ）前記クエンチング層を、薬学的コア組成物又は揮発性不純物を放出するその成分とゼラチンカプセルシェルの内表面との間の空間中に、前記揮発性不純物がゼラチンカプセルシェルの内表面に接触できる前に前記クエンチング保護層の表面に接触して浸透しなければならないように配置することによって、放出される揮発性不純物により開始されるカプセルシェル中のゼラチン物質の架橋を防止又は減少することにより薬学的ゼラチンカプセル製剤の安定性を改善する方法。