JPH11508905A - アミノ置換ビスホスホン酸 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 構造式：

Description

【発明の詳細な説明】 アミノ置換ビスホスホン酸 発明の背景 ビスホスホン酸（Ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）−炭素に結合された２つの ホスホン酸基および２つの付加的な原子団Ｒ₁およびＲ₂をそれぞれ有する合成化 合物（以下の構造式（Ａ）を参照されたい）−は、カルシウムの結晶に強力に結 合し、それらの成長を阻害し、骨吸収を抑制し、カルシウムおよび骨の代謝の様 々な異常の治療に用いられている。一般に、「骨鈎（ｂｏｎｅ ｈｏｏｋ）」（ Ｐ−Ｃ−ＰとＲ₁）がこれらの分子の鉱物化マトリックスへの結合の原因である 一方、Ｒ₂基は主に骨吸収に対するその影響の原因と成っていることが考えられ ている。 米国特許第４０５４５９８号は、特にアルカリ土類金属イオンを結合するため の試薬であって、化学式１−ヒドロキシ−３−アミノ−アルカン−１，１−ビス ホスホン酸を有し、難溶性カルシウム塩の異常堆積または硬骨物質を消失を引き 起こす硬組織の異常溶解を特徴とするカルシウムまたはリン酸代謝の障害であっ て、修復できない、すなわち不完全に結晶化した組織によってしか修復されるこ とができないパジェット症、結石症、関節炎その他等の治療に有用な試薬ととも に方法を開示している。スペイン特許第Ｐ９１００８８号はビスホスホン酸を活 性化合物として含むリポソーム調製物を開示している。オルパドロネート（ｏｌ ｐａｄｒｏｎａｔｅ）を同化剤として骨粗しょう症その他の骨の代謝異常の治療 のために利用することは、本出願人の以前のＰＣＴ出願、ＰＣＴ／ＥＰ９５／０ ５１４２においてクレームされている。 数多くの１，３−ジアミノアルカン−１，１−ビスホスホン酸が、特に、１− アミノ−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピリデン−１，１−ビスホスホ ン酸を含めて、ＤＥ−Ａｌ−２５３４３９０に開示されている。いくつかの出願 （医学的または医学的ではないもの）で、本願においてクレームされている利用 方法とは関係のないものが言及されているが、１−アミノ−３−（Ｎ，Ｎ−ジメ チルアミノ）−プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸に関する特別の利益を供 与してはいない。 ＤＥ−Ａ１−１８１３６５９は、リン酸カルシウムの組織中での堆積および流 動（ｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ）の阻害のための、効果的であるが毒性ではない 多様なポリホスホン酸（ｐｏｌｙｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）の内容物を有する組 成物に向けられている。しかしながら、本願の特定の化合物は言及されていない 。 Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９７０，Ｖｏｌ．１（１）ｐｐ．１ ２−１８（Ｆｌｅｉｓｃｈ ｅｔ ａｌ．）には、生体外でのリン酸カルシウム 結晶の形成および生体内での大動脈および腎臓の石灰化に対するホスホン酸の阻 害効果が記載されている。しかしながら、本願の特定の化合物は言及されていな い。 ＤＥ−Ｃ１−１００２３５５は、多様なビスホスホン酸の製造のための工程に 向けられている。しかしながら、本願の特定の化合物は言及されていない。さら には、記述された化合物に関する特定の出願は提供されていない。 Ｚ．Ａｎｏｒｇ．Ａｌｌｇ．Ｃｈｅｍ．３８９，ｐｐ．１１９−１２８（１９ の別の工程に向けられているが、しかしながら、本願の特定の化合物または記載 された化合物の何れの特定の出願に関しても全く言及すること無しにである。 ＣＡ−Ａ１−２１２０５３８は、ビスホスホン酸派生体の骨修復のための利用 を開示している。一般式は本願の化合物をカバーしているが、この化合物または 何れの関連した利点も記載においては言及されていない。 本発明の目的は、１−アミノ−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピリデ ン−１，１−ビスホスホン酸またはその一ナトリウムまたはその他の薬学的に許 容しうる塩の、特定の新規医療用用途を提供することを目的とする。 発明の概要： 本発明は、構造式が である１−アミノ−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピリデン−１，１− ビスホスホン酸、またはその一ナトリウム、またはその他の薬学的に許容しうる 塩の、他の骨活性物質の生物学的キャリアとしての利用に関する。 好ましい実施例においては、前記他の骨活性物質は、サイトカイン、増殖因子 、プロスタグランジン、ホルモン、細胞増殖抑制性薬剤（ｃｙｔｏｓｔａｔｉｃ ｄｒｕｇｓ）から成る群より選択される。 さらに、本発明は、前出の構造式の１−アミノ−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ ノ）−プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸の、特に尿石症、異所性石灰化、 全ての型の骨粗しょう症、全ての型の関節炎および全ての型の歯周病の診断、予 防および／または治療における利用に関する。 これらの利用方法のさらなる改善のために、本発明は、少なくとも１つのカル シウム塩および／またはビタミンＤまたはその派生体および／または少なくとも １つのフッ化物塩および／または少なくとも１つの副甲状腺ホルモンおよび／ま たは少なくとも１つのアンドロゲンおよび／または少なくとも１つのエストロゲ ンの、同時または連続的な投与を提案するものである。 この化合物の新規医学用用途を可能とした１−アミノ−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチ ルアミノ）−プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸の特定の利点を示すために 、本発明者等は、以下の記述において提出されるように、構造的に近く関連した ビスホスホン酸に関しての比較例を提供している。この目的のために、診療用に 有用な３つのビスホスホン酸、すなわちエチドロネート（ｅｔｉｄｒｏｎａｔｅ ）（１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸）、パミドロネート（ ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ）（１−ヒドロキシ−３−アミノプロピリデン−１，１ − ビスホスホン酸）、オルパドロネート（ｏｌｐａｄｒｏｎａｔｅ）（１−ヒドロ キシ−３（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸 ）の、構造式（Ａ）のＲ₁のヒドロキシル基をアミノ基で置換し、以下の化合物 とした：１−アミノエチリデン−１，１−ビスホスホン酸、１，３−ジアミノプ ロピリデン−１，１−ビスホスホン酸、および本願の特定の化合物である１−ア ミノ−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピリデン−１，１−ビスホスホン 酸。 エチドロネートおよびパミドロネートは、１−ヒドロキシアルキリデン−ビス ホスホン酸およびそれらの塩の調製工程を開示しているアルゼンチン特許第２０ ０４７３号および３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−ビスホスホン酸お よびそれらの塩の調製工程を開示しているアルゼンチン特許第２１８５５８号か ら公知である工程によって得られた。オルパドロネートは、上述の、刊行されて いないＰＣＴ出願番号第ＰＣＴ／ＥＰ９５／０５１４２号に記載された工程によ って得られた。アミノ置換化合物は、以下に記載された合成工程によって得られ た（実施例１から３を参照されたい）。 Ｒ₁においてアミノ置換を有するビスホスホン酸は、それらのそれぞれのヒド ロキシルアナログに匹敵する物理化学的性質（骨鉱物への結合、骨へのカルシウ ムの取り込みの阻害、結晶成長の阻害）を示した（実施例４から７を参照された い）。 １−アミノ−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピリデン−１，１，−ビ スホスホン酸（化合物Ｘとして言及される）は、しかしながら、付加的には、何 れの抗吸収活性を有してはおらず、これがこの化合物の新規医学的用途のために 必須の特徴なのである。化合物Ｘはそれ故に、強力な抗吸収作用は望まれていな い一方でカルシウム結晶を標的とすることおよび／またはその他の性質の保持が 要求されている状況での治療において用いられることが可能である。例としては 、尿石症、異所性石灰化の診断、予防および／または治療、他の骨活性分子（サ イトカイン、増殖因子、プロスタグランジン、ホルモン等を含むがこれらに限定 されない）のための担体、または骨格に対する細胞増殖抑制性薬剤としてのそれ らの使用、治療目的の診断、または、全ての型の骨粗しょう症、全ての型の関節 炎および歯周病の治療おいて等の、骨代謝に対するＲ₂基の特定の性質（同化的 効 果等）が保持されているべき場合のいずれか等が挙げられる。 図面の記述： 図１は骨鉱物への結合試験の結果を示し； 図２は４５カルシウムの骨形成欠損骨中への取り込みの阻害試験の結果を示し； そして 図３は骨吸収の阻害を示す。 発明の詳細な説明： 実施例１ １−アミノ−エチリデン−１，１−ビスホスホン酸（化合物ＩＩＩ）および一 ナトリウム塩（化合物ＩＶ）の合成 ａ．８４ｍｌの水と１５０ｍｌの三塩化リンとを混合する。亜リン酸（Ｉ）が形 成される。 ｂ．Ｉを１３０℃まで加熱し、２０ｍｌのアセトニトリルを添加する。温度を１ ２時間の間保持する。 ｃ．室温まで冷却し、２５０ｍｌのメタノールを添加する。 ｄ．０−５℃まで冷却し、濾過し、メタノールで洗浄し、乾燥させる。産生物は ２１．２ｇ（２６％）の無色の生産物で、２６３℃で分解を伴って融解する（Ｉ Ｉ）。 ｅ．生産物を４３ｍｌの水に懸濁する。１５ｍｌの水中の４．４ｇの水酸化ナト リウム溶液を添加し、６０℃まで加熱する。この時点で、生産物は溶解し、結晶 性無色沈殿物が形成される。冷却し、濾過し、水で洗浄し、乾燥させる。産生物 は３４．９ｇの一ナトリウム塩である（ＩＶ）。 ｆ．ＩＶを酸型（ＩＩＩ）に変換するため、１０．２ｇの塩を９０ｍｌの水に懸 濁する。４．２ｇの水酸化ナトリウムを添加し、７０℃まで、全体が溶解するま で加熱する。濃塩酸をｐＨ＝１まで（約１０ｍｌ）添加し、冷却し、濾過し、冷 水で洗浄する。産物は９．３４ｇ（１００％）の、２５４−２５５℃で分解を伴 って融解する無色結晶である。 化合物ＩＩＩ １−アミノ−エチリデン−１，１−ビスホスホン酸 分子式：Ｃ₂Ｈ₉ＮＯ₆Ｐ₂ 分子量：２０５．９９５ 元素分析 観察された： Ｃ：１３．３３％ Ｈ：４．７３％ Ｎ：６．７８％ 計算上： Ｃ：１１．６６％ Ｈ：４．８９％ Ｎ：６．８０％ スペクトルの性質¹ Ｈ−ＮＭＲ： 溶媒： Ｄ₂Ｏ／Ｄ₂ＳＯ₄ 装置： ＢＲＵＣＫＥＲ ＡＣ−２００ 実施例２ １，３−ジアミノ−プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸、一ナトリウム塩（ 化合物ＶＩＩ）の合成： ａ．３９ｍｌの三臭化リンを、８０ｍｌ、４０℃のジオキサン中の、１１．５９ ｇの３−アミノプロピオニトリルおよび８．９３ｇの亜リン酸の懸濁物に添加す る。７５−８０℃まで加熱し、その温度で７時間の間保持する。 ｂ．３６ｍｌの水を添加し、環流下で２．５時間の間加熱する。 ｃ．５℃まで冷却し、オレンジの不純物から濾過する。 ｄ．固体に１２５ｍｌのイソプロパノールを添加し１５時間撹拌する。濾過し乾 燥させる。産物は１．４３ｇの無色の固体で、水中への懸濁および濾過により、 ２５８−２６５℃で溶解する７８５ｍｇの固体（Ｖ）を提供する。 ｅ．Ｖを２．５ｍｌの水中に懸濁し、０．２４４ｇの水酸化ナトリウムを添加す ると、溶解が成される。 ｆ．７ｍｌのメタノールを添加する。白色の固体が生成される（ＶＩ）。０℃で 濾過し、１．５ｍｌの水に溶解する。 ｇ．７ｍｌのメタノールを添加し、５℃まで冷却し、濾過し４０℃で乾燥させる 。産物は８００ｍｇの無色の固体（ＶＩＩ）であり、薄層クロマトグラフィーで 均質であり、３２０で溶解しないものである。 化合物ＶＩＩ １，３−ジアミノ−プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸、一ナトリウム塩分 子式： Ｃ₃Ｈ₁₁Ｎ₂Ｏ₆Ｐ₂Ｎａ 分子量： ２５６．０６７ スペクトルの性質¹ Ｈ−ＮＭＲ： 溶媒： Ｄ₂Ｏ／Ｄ₂ＳＯ₄ 装置： ＢＲＵＣＫＥＲ ＡＣ−２００ 実施例３ １−アミノ−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピリデン−１，１−ビス ホスホン酸（化合物Ｘ）の合成： ａ．１７４，５ｍｌの三塩化リンを、１０２ｍｌの７０％メタンスルホン酸中の ５７．５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルアミノプロピオニトリル溶液に室温で添加する 。 ｂ．窒素下で６５℃まで６時間加熱する。 ｃ．約２５℃まで冷却し、２００ｍｌの水を添加し、環流下で５時間の間加熱し 、懸濁液中の黄色の固体を除去するために濾過する（ＶＩＩＩ）。 ｄ．１．３ｌのイソプロパノールを濾液に撹拌しながら添加する。０℃まで冷却 し濾過する。 ｅ．固体を、イソプロパノール：水（６：４）に懸濁し、再び濾過し、乾燥させ る。産物は２８．３ｇ（２１．７％）の無色固体（ＩＸ）である。 ｆ．５６ｍｌの水中にＩＸを懸濁する。３０ｍｌの水中の４．５ｇの水酸化ナト リウム溶液を添加し、８０℃まで加熱し熱い間に濾過する。 ｇ．濃塩酸を濾液にｐＨ＝１となるまで（約１３．５ｍｌ）添加し、冷却し濾過 する。 ｈ．固体を、６０ｍｌの水中の３．４ｇの水酸化ナトリウム溶液に６５℃で溶解 させる。 ｉ．濃塩酸をｐＨ＝１まで添加し、０℃まで冷却し、乾燥させる。産物は２０． ６ｇ（７３％）の無色結晶で、２７５℃で分解を伴って溶解する（Ｘ）。 化合物Ｘ １−アミノ−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピリデン−１，１−ビスホ スホン酸 分子式： Ｃ₅Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₆Ｐ₂ 分子量： ２６２．１４８ 元素分析 観察された： Ｃ：２３．４４％ Ｈ：７．４１％ Ｎ：１０．１１％ 計算上： Ｃ：２２．９１％ Ｈ：６．１５％ Ｎ：１０．６９％ スペクトルの性質¹ Ｈ−ＮＭＲ： 溶媒： Ｄ₂Ｏ／Ｄ₂ＳＯ₄ 装置： ＢＲＵＣＫＥＲ ＡＣ−２００ 実施例４ 骨鉱物への結合 Ｒ₁にアミノ基を有する化合物（ＩＩＩ）、（ＶＩＩ）および（Ｘ）の骨への 結合を、¹⁴Ｃ−ビスホスホン酸をマウス胎児外植片から、受け入れられている方 法（Ｖａｎ Ｂｅｅｋ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｏｎｅ ａｎｄ Ｍｉｎｅｒａｌ Ｒｅｓａｅｒｃｈ，（１９９４），Ｖｏｌ．９，ｐ．１８７ ５−１８８２）に従って移し替えるそれらの能力によって試験し、それらのヒド ロキシアナログ、ビスホスホン酸群エチドロネート、パミドロネートおよびオル パドロネートのものと比較した。 全ての６つの試験されたビスホスホン酸は外植片に、投与量に依存して結合し た。エチドロネートと化合物（ＩＩＩ）との間、パミドロネートと化合物（ＶＩ Ｉ）との間、およびオルパドロネートと化合物（Ｘ）との間には差は無かった。 結果は図１に示されている。 実施例５ ４５カルシウムの骨形成欠損骨への取り込みの阻害 マウスの骨形成欠損胎児骨への４５カルシウムの取り込みは、全てのビスホス ホン酸によって投与量に依存して阻害された。３つのヒドロキシビスホスホン酸 （エチドロネート、パミドロネートおよびオルパドロネート）とそれらそれぞれ のアミノ置換アナログ（化合物ＩＩＩ、ＶＩＩおよびＸ）との間に違いは無かっ た。半量（Ｈａｌｆ−ｍａｘｉｍａｌ）阻害濃度：エチドロネートおよび化合物 ＩＩＩ：１．５ｘ１０^-7Ｍ；パミドロネートおよび化合物ＶＩＩ：それぞれ２ｘ １０^-7Ｍおよび２．５ｘ１０^-7Ｍ；オルパドロネートおよび化合物Ｘ：それぞれ ２ｘ１０^-7Ｍおよび４ｘ１０^-7Ｍ。結果は図２に示されている。 実施例６ 結晶成長の阻害 オルパドロネートおよび化合物Ｘはまた、それらのシュウ酸カルシウム一ナト リウム塩結晶の成長の阻害能力に関して種付結晶成長システムを用いて試験した （方法：Ｋｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．１９８８，Ｖｏｌ．３ ４，ｐ．３４６−３５０）。両方の化合物が、おおよそ等しく（ｅｑｕｉｐｏｔ ｅｎｔｌｙ）カルシウム結晶の成長を阻害した（半量濃度：それぞれ６ｘ１０^-6 Ｍおよび３ｘ１０^-6Ｍ）。 実施例７ 骨吸収の阻害 ４５カルシウムで前標識された胎児マウス中手骨を、以前の実施例で試験され た６つのビスホスホン酸の多様な濃度で処理し、１０日間培養した。吸収は、標 準的な方法論に従った、対照と比較した４５カルシウム解放パーセントとして評 価された（Ｖａｎ ｄｅｒ Ｐｌｕｉｊｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎ ｏｌｏｇｙ，（１９９１），Ｖｏｌ．１２９，ｐ．１５９６−１６０４）。 エチドロネートおよびそのアナログである化合物ＩＩＩは、４５カルシウム解 放を等しく抑制した；パミドロネートは化合物ＶＩＩのおよそ６倍も能力があっ たが、一方で、化合物Ｘは、オルパドロネートの増加された能力とは対照的に、 抗吸収活性を全く示さなかった。結果を図３に示す。 以前の結果に従って（Ｐａｐａｐｏｕｌｏｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｏｎｅ ａｎｄ Ｍｉｎｅｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９８９，Ｖ ｏｌ．４，ｐ．７７５−７８１）これらの生体外のデータは相当する生体内での 効果の予測を可能とする。 クレームおよび図面中並びにこれまでの記載において開示された発明の特徴は 、単独またはランダムな組合せの形の何れかでの多様な実施例においての本発明 の理解に必須のものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ， ＦＩ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＮＯ，ＰＬ，ＲＵ，Ｓ Ｋ，ＵＳ，ＶＮ (72)発明者 ローウィック，セー ウェー ヘー エム オランダ国 エヌエル−2300 アールシー レイデン ラインスブルゲルヴェーグ 10 ユニヴァーシティ オブ レイデン内 (72)発明者 パパポウロス，ソクラテス オランダ国 エヌエル−2300 アールシー レイデン ラインスブルゲルヴェーグ 10 ユニヴァーシティ オブ レイデン内 (72)発明者 ラブリオラ，ラファエル アルゼンチン国 1619 ピラール カレ 10 ビオファルマ パルケ インドゥスリ アル ピラール内 (72)発明者 ヴェチオリ，アドリアーナ アルゼンチン国 1619 ピラール カレ 10 ビオファルマ パルケ インドゥスリ アル ピラール内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．以下の構造式の、１−アミノ−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピリ デン−１，１−ビスホスホン酸： またはその一ナトリウム塩またはその他の薬学的に許容可能な塩の、他の骨活性 物質の生物学的キャリアとしての利用。 ２．前記他の骨活性物質が、サイトカイン、増殖因子、プロスタグランジン、ホ ルモン、グリシンまたは他のアミノ酸または修飾アミノ酸、および細胞増殖抑制 性薬剤から成る群より選択されることを特徴とする請求の範囲第１項記載の利用 。 ３．以下の構造式の、１−アミノ−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピリ デン−１，１−ビスホスホン酸： またはその一ナトリウム塩またはその他の薬学的に許容可能な塩の、骨および／ または鉱物代謝異常の診断、予防および／または治療用の薬剤の調製のための利 用。 ４．尿石症、異所性石灰化、全ての型の骨粗しょう症、全ての型の関節炎、全て の型の歯周病の診断、予防および／または治療用の薬剤の調製のためであること を特徴とする請求の範囲第３項記載の利用。 ５．少なくとも１つのカルシウム塩の同時または連続的な投与を含むことを特徴 とする請求の範囲第１−４項何れか１項記載の利用。 ６．ビタミンＤまたはそれらの派生体の、同時または連続的な投与を含むことを 特徴とする請求の範囲第１−５項何れか１項記載の利用。 ７．少なくとも１つのフッ素塩の同時または連続的な投与を含むことを特徴とす る前出の請求の範囲何れか１項記載の利用。 ８．少なくとも１つの副甲状腺ホルモンの同時または連続的な投与を含むことを 特徴とする前出の請求の範囲何れか１項記載の利用。 ９．少なくとも１つのアンドロゲンの同時または連続的な投与を含むことを特徴 とする前出の請求の範囲何れか１項記載の利用。 10．少なくとも１つのエストロゲンの同時または連続的な投与を含むことを特徴 とする前出の請求の範囲何れか１項記載の利用。