CZ20011820A3 - Fosfororganické sloučeniny a jejich použití - Google Patents

Fosfororganické sloučeniny a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ20011820A3
CZ20011820A3 CZ20011820A CZ20011820A CZ20011820A3 CZ 20011820 A3 CZ20011820 A3 CZ 20011820A3 CZ 20011820 A CZ20011820 A CZ 20011820A CZ 20011820 A CZ20011820 A CZ 20011820A CZ 20011820 A3 CZ20011820 A3 CZ 20011820A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
substituted
viruses
unsubstituted
alkyl
bacteria
Prior art date
Application number
CZ20011820A
Other languages
English (en)
Inventor
Hassan Jomaa
Original Assignee
Jomaa Pharmaka Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jomaa Pharmaka Gmbh filed Critical Jomaa Pharmaka Gmbh
Publication of CZ20011820A3 publication Critical patent/CZ20011820A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká fosfororganických sloučenin jakož i jejich solí, esterů a amidů, a jejich použití k výrobě léčiv pro terapeutické a profylaktické ošetřování infekcí u člověka a zvířete, které jsou vyvolávány viry, bakteriemi, houbami a parazity, a jejich použití jako fungicidu, baktericidu a herbicidu u rostlin. Fosfororganické sloučeniny podle vynálezu zahrnují fosfinoylderiváty, deriváty kyseliny fosfinové a deriváty kyseliny fosfonové.
Dosavadní stav techniky
Existuje silná poptávka obohatit ošetřování člověka a zvířete, právě tak jako poskytnout prostředky pro ochranu rostlin, které mají nejen silnou účinnost, ale na rozdíl od jiných léčiv, resp. prostředků pro ochranu rostlin, vykazují i méně vedlejších účinků a tak znamenají pro člověka menší zdravotní ohrožení.
Z DE 27 33 658 A jsou již známy deriváty kyseliny fosfonové vzorce Ri-N(OR2)-A-P(O)(OH)2, v němž R-ι je vodík nebo acyl, R2 je vodík, Ar-nižší alkyl nebo acyl a A je nižší alkylen, nižší alkenylen nebo nižší hydroxyalkylenskupina, nejlépe formyl, acetyl nebo trimethylen, stejně tak jako jejich estery a farmaceutické soli. Tyto sloučeniny se aplikují při terapeutickém ošetřování infekcí, které jsou vyvolávány bakteriemi.
Podstata vynálezu
Úkolem předloženého vynálezu je proto připravit alternativní substance, které jsou aplikovatelné při infekcích bakteriemi, ale také při infekcích viry, houbami a parazity u lidí a zvířat a u rostlin jako fungicid, baktericid a herbicid, a které splňují shora uvedené podmínky.
Tento úkol byl zcela překvapujícím způsobem vyřešen skupinou látek definovaných v patentovém nároku 1. Tato skupina látek vykazuje antiinfekční působení proti virům, bakteriím, houbám, jednobuněčným a vícebuněčným ·· ···· ·· ···· · · ·· · ··· ··· • · ····· ·· • · · · · ···· ···· ·· ·· ··· ·· ··· parazitům. Fosfororganické sloučeniny podle vynálezu odpovídají obecnému vzorci (I):
I) ve kterém Ri a R2 jsou stejné nebo různé a jsou voleny ze skupiny, kterou tvoří vodík, substituovaný a nesubstituovaný CrCg-alkyl, substituovaný a nesubstituovaný hydroxy-Ci-Cg-alkyl, substituovaný a nesubstituovaný C-i-Cg-alkenyl, substituovaný a nesubstituovaný Ci-Cg-alkinyl, substituovaný a nesubstituovaný aryl, substituovaný a nesubstituovaný acyl, substituovaný a nesubstituovaný cykloalkyl, substituovaný a nesubstituovaný aralkyl, substituovaný a nesubstituovaný heterocyklický zbytek, halogen, OX1 a OX2, přičemž X! a X2 mohou být stejné nebo rozdílné a jsou voleny ze skupiny, kterou tvoří vodík, substituovaný a nesubstituovaný C-i-Cg-alkyl, substituovaný a nesubstituovaný hydroxy-Ci-Cg-alkyl, substituovaný a nesubstituovaný CrCg-alkenyl, substituovaný a nesubstituovaný C-i-Cg-alkinyl, substituovaný a nesubstituovaný aryl, substituovaný a nesubstituovaný acyl, substituovaný a nesubstituovaný cykloalkyl, substituovaný a nesubstituovaný aralkyl, substituovaný a nesubstituovaný heterocyklický zbytek, ve kterém A odpovídá následujícímu vzorci (II):
Ej$1 θ3 B5 θ7 Bg
Ci C2---C3 C4---C5--B2 ^4 ^6 Bg ^10 přičemž jeden nebo více uhlíkových atomů, zvolených ze skupiny C3, C4, C5 spolu s jejich substituenty může také odpadnout a nejméně jeden přítomný substituent z B1 až B10 je C3.8-cykloalkyl-(Co-g)-alkylskupina, přičemž jak C3.8-cykloalkylskupina, tak Co-g-alkylskupina může vykazovat jednu nebo více dvojných vazeb a jeden nebo dva uhlíkové atomy cykloalkylskupiny mohou být nahrazeny atomy dusíku, kyslíku nebo síry a přičemž jak cykloalkylskupina, tak také alkylskupina mohou být substituovány hydroxy-, halogen-, amino-, oxo-skupinami s rozvětvenými nebo nerozvětvenými Ci_ g-alkylskupinami a C2.g-alkenylskupinami, přičemž C-i.g-alkylskupiny a C2.galkenylskupiny mohou být substituovány vodíkem, hydroxy-, amino-, halogen- a oxo3 ·· ···· · · ··· • · · · * a · · · · · · skupinami, a zbylé přítomné substituenty Bi až B10 jsou voleny ze skupiny, která je tvořena vodíkem, hydroxy-, halogen-, amino-skupinami, Ci-26-alkylovými zbytky, C-i. 26-alkoxylovými zbytky, Ci_26-alkoxy-Ci.26-alkylovými zbytky, nebo oba substituenty jednoho C-atomu tvoří dohromady oxoskupinu, přičemž každý Ci.26-alkylový zbytek a každý C-i-26-alkoxylový zbytek může být rozvětvený nebo nerozvětvený a nasycený nebo nenasycený s jednou nebo více dvojnými vazbami a může být substituován hydroxy-, amino-, halogen- a oxo-skupinami, v němž R3 a R4 jsou stejné nebo rozdílné a jsou voleny ze skupiny, která se skládá z substituovaného a nesubstituovaného C1.26-alkylu, hydroxy-C-i-26-alkylu, substituovaného a nesubstituovaného arylu, substituovaného a nesubstituovaného acylu, substituovaného a nesubstituovaného aralkylu, substituovaného a nesubstituovaného Ci_26-alkenylu, substituovaného a nesubstituovaného C1.26alkinylu, substituovaného a nesubstituovaného cykloalkylu, substituovaného a nesubstituovaného heterocyklického zbytku, halogenu, OX3 nebo OX4, přičemž X3 a X4 mohou být stejné nebo rozdílné a jsou voleny ze skupiny, která se skládá z vodíku, substituovaného a nesubstituovaného Ci.26-alkylu, substituovaného a nesubstituovaného hydroxy-Ci.26-alkylu, substituovaného a nesubstituovaného arylu, substituovaného a nesubstituovaného aralkylu, substituovaného a nesubstituovaného C-i-26-alkenylu, substituovaného a nesubstituovaného C1.26alkinylu, substituovaného a nesubstituovaného cykloalkylu, substituovaného a nesubstituovaného heterocyklického zbytku, silylu, kationtu organické a anorganické base, zejména kovu první, druhé nebo třetí hlavní skupiny periodického systému, amonia, substituovaného amonia a amoniových sloučenin, které se odvozují od ethylendiaminu nebo aminokyselin, a zahrnují rovněž jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery a amidy a soli esterů.
Zvláště jsou preferovány sloučeniny, které mají následující vzorec (III):
přičemž X1 je přednostně vodík a R2 je acylový zbytek, přednostně formyl nebo acetyl.
···· · · ···· ·· • · · · · · β • · · · · · · ·
Preferovány jsou X3 a X4 OX3 a OX4 a X3 a X4 vodík, kov první, druhé nebo třetí hlavní skupiny periodického systému, amonium, substituované amonium nebo amoniové sloučeniny, které se odvozují od ethylendiaminu nebo aminokyselin. Tj. tvoří se soli fosfororganických sloučenin s organickými nebo anorganickými basemi (např. sodná sůl, draselná sůl, vápenatá sůl, hlinitá sůl, amonná sůl, hořečnatá sůl, triethylamoniová sůl, sůl s ethanolaminem, sůl s dicyklohexylaminem, sůl s ethylendiaminem, sůl s Ν,Ν'-dibenzylethylendiaminem atd.) právě tak jako soli s aminokyselinami (např. sůl s argininem, sůl s kyselinou asparagovou, sůl s kyselinou glutamovou atd.) a jim podobné.
Uhlíkový řetězec A u vzorce (II) je nejvhodněji ze tří uhlíkových atomů C1, C2, C3.
Přednost je rovněž dávána sloučeninám, ve kterých je uhlíkový řetězec A u vzorce (II) tvořen ze čtyř uhlíkových atomů C1, C2, C3, C4 a B7 nebo B8 nebo obě jsou hydroxyskupinou. V tomto případě se pro R3 a R4 dává přednost také methylenovým skupinám.
Dále je preferováno, aby B1 a B2 dohromady tvořily oxoskupinu. V tomto případě je uhlíkový řetězec v A složen ze čtyř uhlíkových atomů C-ι, C2, C3, C4.
Dále je preferováno, aby B1 a B2 dohromady tvořily oxoskupinu. V tomto případě je uhlíkový řetězec v A složen také ze čtyř uhlíkových atomů C1, C2, C3, C4.
Uhlíkový řetězec je přednostně složen z pěti uhlíkových atomů C1, C2, C3, C4, C5, přičemž Βή a B2 dohromady tvoří oxoskupinu a nejméně jeden substituent na Bg nebo B10 je hydroxyskupinou, anebo Bga B10 dohromady rovněž tvoří oxoskupinu.
Zvláštnosti hořejších definic a vhodné příklady pro to se uvádějí následovně:
Acyl je substituent, který je odvozen od kyseliny, jako organické karboxylové kyseliny, kyseliny uhličité, kyseliny karbamové nebo od jednotlivým nahoře uvedeným kyselinám odpovídající thiokyseliny nebo imidokyseliny, nebo organické sulfonové kyseliny, přičemž tyto kyseliny zahrnují příslušné alifatické, aromatické a/nebo heterocyklické skupiny v molekule, jakož i karbamoyl nebo karbamimidoyl. Vhodné příklady pro tyto acylskupiny jsou uvedeny v následujícím.
Jako alifatické acylskupiny se označují acylové zbytky pocházející od alifatické kyseliny, k nimž náleží následující:
alkanoyl (např. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl atd.); alkenoyl (např. akryloyl, methakryloyl, krotonoyl atd.); alkylthioalkanoyl (např. methylthioacetyl, ethylthioacetyl atd.); alkansulfonyl (např. mesyl, ethansulfonyl, ·· · ··· ··· • · ····· ·· • · · ♦ · *··· propansulfonyl atd.); alkoxykarbonyl (např. methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl, isobutoxykarbonyl atd.);
alkylkarbamoyl (např. methylkarbamoyl atd.); (N-alkyl)-thiokarbamoyl [např. (Nmethyl)-thiokarbamoyl atd.]; alkylkarbamimidoyl (např. methylkarbamimidoyl atd.);
oxalo; alkoxalyl (např. methoxalyl, ethoxalyl, propoxalyl atd.).
U shora uvedených příkladů pro alifatické acylskupiny může alifatická uhlovodíková část, zejména alkylová skupina resp. alkanový zbytek, popřípadě vykazovat jeden nebo více vhodných substituentů jako amino, halogen (např. fluor, chlor, brom atd.), hydroxy, hydroxyimino, karboxy, alkoxy (např. methoxy, ethoxy, propoxy atd.), alkoxykarbonyl, acylamino (např. benzyloxykarbonylamino atd.), acyloxy (acetoxy, benzoyloxy atd.) a jim podobných; jako preferované alifatické acylové zbytky s takovými substituenty je možno jmenovat alkanoyly substituované např. skupinami amino, karboxy, amino a karboxy, halogen, acylamino a podobně.
Jako aromatické acylové zbytky se označují acylové zbytky, které se odvozují od kyseliny se substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinou, přičemž arylová skupina může zahrnovat fenyl, toluyl, xylyl, naftyl, a jim podobné; vhodné příklady jsou uvedeny v následujícím:
aroyl (např. benzoyl, toluoyl, xyloyl, naftoyl, ftaloyl atd.); aralkanoyl (např. fenylacetyl atd.); aralkenoyl (např. cinnamoyl atd.); aryloxyalkanoyl (např. fenoxyacetyl atd.); arylthioalkanoyl (např. fenylthioacetyl atd.); arylaminoalkanoyl (např. N-fenylglycyl atd.); arensulfonyl (např. benzensulfonyl, tosyl resp. toluensulfonyl, naftalensulfonyl atd.); aryloxykarbonyl (např. fenoxykarbonyl, naftyloxykarbonyl atd.); aralkoxykarbonyl (např. benzyloxykarbonyl atd.); arylkarbamoyl (např. fenylkarbamoyl, naftylkarbamoyl atd.); arylglyoxyloyl (např. fenylglyoxyloyl atd.).
U shora uvedených příkladů pro aromatické acylové zbytky může aromatická uhlovodíková část (zejména arylový zbytek) a/nebo alifatická uhlovodíková část (zejména alkanový zbytek) vykazovat případně jeden nebo více vhodných substituentů, jako takových, jaké již byly uvedeny jako vhodné substituenty skupiny pro alkylový zbytek resp. alkanový zbytek. Zejména a jako příklad pro preferované aromatické acylové zbytky se zvláštními substituenty se uvádějí halogenem a hydroxy, nebo halogenem a acyloxy substituovaný aroyl a hydroxy, hydroxyimino, dihalogenalkanoyloxyimino substituovaný aralkanoyl, stejně jako arylthiokarbamoyl (např. fenylthiokarbamoyl atd.); arylkarbamimidoyl (např. fenylkarbamimidoyl atd.).
• · · · · · ·· ···· ·· • · · · · * · • · ····· ·· • ···· ····
Jako heterocyklický acylový zbytek se rozumí acylový zbytek, který je odvozen od kyseliny s heterocyklickým zbytkem; sem náleží: heterocyklický karbonyl, u kterého je heterocyklickým zbytkem aromatický nebo alifatický pěti- až šestičlenný heterocyklus s nejméně jedním heteroatomem ze skupiny dusík, kyslík a síra (např. thiofenyl, furoyl, pyrrolkarbonyl, nikotinoyl atd.); heterocyklus-alkanoyl, u něhož je heterocyklický zbytek pěti- až šestičlenný a vykazuje nejméně jeden heteroatom ze skupiny dusík, kyslík a síra (např. thiofenylacetyl, furylacetyl, imidazolylpropionyl, tetrazolylacetyl, 2-(2-amino-4thiazolyl)-2-methoxyiminoacetyl atd.) a podobně.
U hořejších příkladů pro heterocyklické acylové zbytky může heterocyklus a/nebo alifatická uhlovodíková část vykazovat případně jeden nebo více vhodných substituentů, jako tytéž, které již byly uvedeny jako vhodné pro alkylové resp. alkanové skupiny.
Alkyl je alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem jako methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, terč, butyl, pentyl, hexyl a podobně.
Hydroxyalkyl je alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který vykazuje nejméně jednu hydroxylovou skupinu, nejlépe jednu nebo dvě hydroxyskupiny.
K alkenylu náleží alkenylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem jako např. vinyl, propenyl, (např. 1-propenyl, 2-propenyl), 1-methylpropenyl, 2methylpropenyl, butenyl, 2-ethylpropenyl, pentenyl, hexenyl.
K alkinylu náleží alkinylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem.
Cykloalkyl představuje především případně substituovaný Ca-Cs-cykloalkyl; jako možné substituenty jsou vhodné mezi jiným alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxy (např. methoxy, ethoxy atd.), halogen (např. fluor, chlor, brom atd.), nitro a podobně.
Aryl je zbytek aromatického uhlovodíku, jako fenyl, naftyl atd., který může případně vykazovat jeden nebo více substituentů jako alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxy (např. methoxy, ethoxy atd.), halogen (např. fluor, chlor, brom atd.), nitro a podobně.
K aralkylu náleží mono-, di-, trifenylalkyly jako benzyl, fenethyl, benzhydryl, trityl a podobně, přičemž aromatická část může případně vykazovat jeden nebo více vhodných substituentů jako alkoxy (např. methoxy, ethoxy atd.), halogen (např. fluor, chlor, brom atd.), nitro a podobně.
Zbytky X3 a X4 mohou být voleny přednostně tak, že se na fosfinové nebo fosfonové skupině vytvoří estery. Ke vhodným příkladům pro takové estery se podle • · ···· ·· ···· ·· ♦ ♦ « ··· ··· • · ····· ·· • · · · · ···· vzorců (I) a (III) počítají vhodné mono- a diestery a k preferovaným příkladům pro takové estery náleží alkylestery (např. hexadekanylester, oktadekanylester atd.); aralkylestery (benzylester, fenethylester, benzhydrylester, tritylester atd.); arylestery (např. fenylester, tolylester, naftylester atd.); aroylalkylestery (např. fenacylester atd.) a silylestery (např. trialkylhalogensilylester, dialkyldihalogensilylester, alkyltrihalogensilylester, dialkylarylhalogensilylester, trialkoxyhalogensilylester, dialkylaralkylhalogensilylester, dialkoxydihalogensilylester, trialkoxyhalogensilylester atd.) a podobně.
U hořejších esterů může alkanový a/nebo arénový podíl případně vykazovat nejméně jeden vhodný substituent jako halogen, alkoxy, hydroxy, nitro nebo podobné.
Sloučeniny podle vynálezu o vzorcích (I) a (III) mohou ve své protonisované formě existovat jako amoniová sůl organických nebo anorganických kyselin jako kyseliny solné, kyseliny bromovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny dusičné, methansulfonové kyseliny, p-toluensulfonové kyseliny, octové kyseliny, mléčné kyseliny, maleinové kyseliny, fumarové kyseliny, šťavelové kyseliny, vinné kyseliny, benzoové kyseliny atd.
Sloučeniny podle vynálezu o vzorcích (I) a (III) připouštějí na příklad pro dvojné vazby obsahující nebo chirální skupiny Ri, R2, R3, R4, X1, X2, X4 nebo A existenci prostorových isomerů. Použití sloučenin podle vynálezu zahrnuje všechny prostorové isomery jak jako čisté látky, tak také ve formě jejich směsí.
Fosfororganické sloučeniny se hodí zejména pro terapeutické a profylaktické ošetřování infekcí u člověka a zvířete, které jsou vyvolávány viry, bakteriemi, jednobuněčnými a vícebuněčnými parazity a houbami.
Sloučeniny jsou účinné proti jednobuněčným parazitům (Protozoa) zejména proti původcům malarie a spavé nemoci, jakož i Chagas-ovy choroby, toxoplasmosy, amébové dysenterie, leishmanios, trichomoniasis, pneumocystosy, balantidiosy, kryptosporidiosy, sarkocystosy, akanthamebosy, naeglerosy, kokcidiosy, giardiosy a lambliosy.
Proto jsou zejména vhodné jako profylaxi malarie a jako profylaxe spavé nemoci, jakož i Chagas-ovy choroby, toxoplasmosy, amébové dysenterie, leishmanios, trichomoniasis, pneumocystosy, balantidiosy, kryptosporidiosy, sarkocystosy, akanthamebosy, naeglerosy, kokcidiosy, giardiosy a lambliosy.
Účinné látky podle vynálezu jsou použitelné zejména proti následujícím bakteriím:
• · · ··· ··· • · ····· ·· bakteriím čeledi Propionibacteriaceae, zejména rodu Propionibacterium, zvláště druhu Propionibacterium acnes, bakteriím čeledi Actinomycetaceae, zejména rodu Actinomyces, bakteriím rodu Corynebacterium zejména druhům Corynebacterium diphteriae a Corynebacterium pseudotuberculosis, bakteriím čeledi Mycobacteriaceae, rod Mycobacterium, zejména druhům Mycobacterium leprae, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis a Mycobacterium avium, bakteriím čeledi Chlamydiaceae, zejména species Chlamydia trachomatis a Chlamydia psittaci, bakteriím rodu Listeria zejména druhu Listeria monocytogenes, bakterie druhu Erysipelthrix rhusiopathiae, bakteriím rodu Clostridium, bakteriím rodu Yersinia, species Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia enterocolitica a Yersinia ruckeri, bakteriím čeledi Mycoplasmataceae, rodů Mycoplasma a Ureoplasma, zejména druhu Mycoplasma pneumoniae, bakteriím rodu Brucella, bakteriím rodu Bordetella, bakteriím čeledi Neisseriaceae, zejména rodům Neisseria a Moraxela, zvláště druhům Neisseria meningitides, Neisseria gonorrhoeae a Moraxela bovis, bakteriím čeledi Vibrionaceae, zejména rodům Vibrio, Aeromonas, Plesiomonas a Photobacterium, zvláště druhům Vibrio cholerae, Vibrio anguillarum a Aeromonas salmonicidas, bakteriím druhu Campylobacter, zvláště druhům Campylobacter jejuni, Campylobacter coli a Campylobacter fetus, bakteriím rodu Helicobacter, zejména druhu Helicobacter pylori, bakteriím čeledi Spirochaetaceae a Leptospiraceae, zejména rodům Treponema, Borrelia a Leptospira, zejména Borrelia burgdorferi, bakteriím rodu Actinobacillus, bakteriím čeledi Legionellaceae, rodu Legionella, bakteriím čeledi Rickettsiaceae a čeledi Bartonellaceae, bakteriím rodů Nocardia a Rhodococcus, bakteriím rodu Dermatophilus, bakteriím čeledi Pseudomonadaceae, zejména rodům Pseudomonas a Xanthomonas, bakteriím čeledi Enterobacteriaceae, zejména rodům Escherichia, Klebsiella, Próteus, Providencia, Salmonella, Serratia a Shigella, bakteriím čeledi Pasteurellaceae, zejména rodu Haemophilus, bakteriím čeledi Micrococcaceae, zejména rodům Micrococcus a Staphylococcus; bakteriím čeledi Streptococcaceae, zvláště rodům Streptococcus a Enterococcus a bakteriím čeledi Bacillaceae, zejména rodům Bacillus a Clostridium.
Takto se fosfororganické sloučeniny a jejich deriváty hodí k ošetřování difterie, Acne vulgaris, listeriós, červenky u zvířat, plynaté snětí u člověka a zvířete, paragonimosy u člověka a zvířete, tuberkulosy u člověka a zvířete, lepry a dalších mykobakterios u člověka a zvířete, paratuberkulosy zvířat, moru, mesenteriální ·· · · · · · · · • · ····· ·· lymfadenitidy a pseudotuberkulosy u člověka a zvířete, cholery, legionářské choroby, borreliosy u člověka a zvířete, leptospiros u člověka a zvířete, syfilidy, Campylobacter-enteritid u člověka a zvířete, Moraxella-keratokonjunktivitidy a serositidy zvířat, brucelos zvířat a člověka, slezinné snětí u člověka a zvířete, aktinomykosy u člověka a zvířete, streptotrichos, psitakosy/ornitosy u zvířat, Qhorečky a Ehrlichiosy.
Prospěšné je dále nasazování při terapii Helicobacter-eradikace u vředů žaludečního a střevního traktu.
Pro ošetřování shora jmenovaných onemocnění mohou být nasazovány i kombinace s dalším antibiotikem. Pro kombinované preparáty s jinými antiinfektivy se hodí zejména isoniazid, rifampicin, ethambutol, pyrazinamid, streptomycin, protionamid a dapson pro ošetřování tuberkulosy.
Účinné látky podle vynálezu lze dále nasazovat zejména při infekcích následujícími viry:
Parvoviridae: parvoviry, dependoviry, densoviry, Adenoviridae: adenoviry, mastadenoviry, aviadenoviry, Papovaviridae: papovaviry, zvláště papilomaviry (tak zvané bradavicové viry), Polyomaviry, zejména JC-virus, BK-virus a miopapovaviry, Herpesviridae: všechny herpesviry, zejména Herpes-simplex-viry, varicela/zosterviry, lidský cytomegalovirus, Epsteinovy-Barrovy viry, všechny lidské herpesviry, lidský herpesvirus 6, lidský herpesvirus 7, lidský herpesvirus 8, Poxviridae: neštovicové viry, orthopox-, parapox-, molluscum-contagiosum-virus, aviviry, capriviry, leporipoxviry; všechny primární hepatotropní viry, hepatitisviry: hepatitis-Aviry, hepatitis-B-viry, hepatitis-C-viry, hepatitis-D-viry, hepatitis-E-viry, hepatitis-F-viry, hepatitis-G-viry, Hepadnaviry: veškeré hepatitisviry. Hepatitis-B-virus, hepatitis-Dviry, Picornaviridae: pikornaviry, všechny enteroviry, všechny polioviry, všechny coxsackieviry, všechny echoviry, všechny rhinoviry, hepatitis-A-virus, aftoviry, Calciviridae: hepatitis-E-viry, Reoviridae: reoviry, orbiviry, rotaviry, Togaviridae: togaviry, alfaviry, rubiviry, pestiviry, Rubellavirus, Flaviridae: flaviviry, FSME-virus, hepatitis-C-virus, Orthomyxoviridae: všechny chřipkové viry, Paramyxoviridae: paramyxoviry, morbillivirus, pneumovirus, masernvirus, mumpsvirus, Rhabdoviridae: rhabdoviry, rabiesvirus, lyssavirus, viskulární stomatitisvirus, Coronaviridae: koronaviry, Bunyaviridae: bunyaviry, nairovirus, flebovirus, uukuvirus, hantavirus, hantaanvirus, Arenaviridae: arenaviry, lymfocytární choriomeningitis-virus, Retroviridae: retroviry, všechny HTL-viry, lidský T-cell leukemia virus, oncornaviry, • · ···· ·· ···· ·· ·· · · · · ··· spumaviry, lentiviry, všechny Hl-viry, Filoviridae: Marburg- a Ebola-virus, infekce pomalými viry, priony; onkoviry, leukemia-viry.
Fosfororganické sloučeniny podle vynálezu jsou takto vhodné pro potírání následujících virálních infektů:
eradikace papilomových virů pro profylaxi tumorů, zejména tumorů pohlavních orgánů způsobených papilomaviry u lidí, eradikace JC-virů a BK-virů, eradikace herpesvirů, eradikace lidských herpesvirů 8 pro ošetřování Kaposi-sarkomu, eradikace cytomegalitických virů před transplantacemi, eradikace EppsteinovýchBarrových virů před transplantací a pro profylaxi tumorů asociovaných s Eppsteinovými-Barrovým virem, eradikace hepatitisvirů pro ošetřování chronických jaterních onemocnění a pro profylaxi jaterních tumorů a jaterních cirhos, eradikace coxsackievirů při kardiomyopatiích, eradikace coxsackievirů u pacientů s diabetes mellitus, eradikace virů imunitní nedostatečnosti u člověka a zvířete, ošetřování doprovodných infekcí u pacientů s AIDS, ošetřování zánětů respiračního traktu virálního původu (larynxpapilomy, hyperplasie, rinitida, faryngitida, bronchitida, pneumonie), smyslových orgánů (keratokonjunktivitida), nervového sytému (poliomyelitida, meningoencefalitida, encefalitida, subakutní sklerotisující panencefalitida, SSPE, progresivní multifokální leukoencefalopatie, lymfocytní choriomeningitida), žaludečního a střevního traktu (stomatitida, gingivostomatitida, ezofagitida, gastritida, gastroenteritida, průjmová onemocnění), jater a žlučového systému (hepatitida, cholangitida, hepatocelulární karcinom), lymfatické tkáně (mononukleosa, lymfadenitida), hematopoetického systému, pohlavních orgánů (mumpsorchitida), pokožky (bradavice, dermatitida, Herpes labialis, horečnaté puchýřky, Herpes zoster, pásový opar), sliznic (papilomy, konjunktivapapilomy, hyperplasie, dysplasie), srdce a cévního krevního sytému (arteriitida, myokarditida, endokarditida, perikarditida), systému ledvin a močových cest, pohlavních orgánů (anogenitální léze, bradavice, genitální bradavice, zahrocené kondylomy, dysplasie, papilomy, cervikální dysplasie, condylomata acuminata, epidermodysplasia verruciformis), pohybového ústrojí (myositida, myalgie), ošetřování slintavky a kulhavky sudokopytníků, Colorado-klíšťové horečky, Dengue-syndromu, hemoragické horečky, meningoencefalitidy časného léta (FSME) a žluté zimnice.
Popisované sloučeniny, tj. fosfororganické sloučeniny podle vzorců (I) a (III) a jejich estery a amidy na fosfinoskupině stejně jako jejich soli vykazují silnou cytotoxickou účinnost vůči bakteriím, houbám, virům, jednobuněčným a
vicebuněčným parazitům, zejména proti původcům malarie a spavé nemoci. Podle toho jsou sloučeniny podle vynálezu použitelné u člověka a zvířete pro ošetřování infekčních nemocí, které jsou způsobeny viry, bakteriemi, parazity a houbami. Sloučeniny jsou také vhodné k nasazení při profylaxi onemocnění, které jsou vyvolávány viry, bakteriemi, parazity a houbami, zejména jako profylaxe malarie, a profylaxe spavé nemoci.
Fosfororganické sloučeniny podle vynálezu, k nimž obecně náleží farmaceuticky snášenlivé soli, amid, estery, sůl takového esteru, nebo i sloučeniny, které při aplikaci poskytují sloučeniny podle vynálezu jako produkty látkové výměny nebo odbourání, nazývané také prekursory, mohou být pro podávání připraveny jakýmkoli vhodným způsobem, analogickým známým antiinfekčně působícím prostředkům (smíseny s netoxickým, farmaceuticky přijatelným nosičem).
K farmaceuticky přijatelným solím sloučenin náleží soli, které sloučeniny podle vynálezu vzorců (I) a (III) ve své protonisované formě tvoří jako amoniovou sůl anorganických nebo organických kyselin, jako kyseliny solné, kyseliny sírové, kyseliny citrónové, kyseliny maleinové, kyseliny fumarové, kyseliny vinné, kyseliny ptoluensulfonové.
Farmaceuticky zvlášť vhodnými jsou také soli, které jsou tvořeny vhodným výběrem X3 a X4 jako sodná sůl, draselná sůl, vápenatá sůl, amonná sůl, sůl s ethanolaminem, triethylamoniová sůl, sůl s dicyklohexylaminem a soli aminokyseliny jako sůl s argininem, sůl s kyselinou asparagovou, sůl s kyselinou glutamovou.
Aktivita substancí se určuje systémem pokusů. Tento sytém spočívá na měření inhibice růstu bakterií, parazitů, virů, hub nebo rostlin in vitro. K tomu se zčásti používají pokusné postupy, které jsou pro odborníka běžné.
Například k určení antimalarické aktivity se stanoví inhibice růstu parazitů malarie v krevních kulturách.
Stanovení antibakteriální aktivity spočívá na měření inhibice růstu bakterií na živné půdě a v kapalných kulturách.
Stanovení antivirální aktivity spočívá na inhibici tvorby virálních elementů v buněčných kulturách.
Stanovení fungicidní aktivity spočívá na inhibici růstu hub na živné půdě a v kapalných kulturách.
Některé z mikroorganismů, které mají být zkoumány, mohou být studovány pouze na zvířecích modelech. Zde se používají odpovídající modely.
• · · · · * ··· • · «·«·« · «
Substance, které vykazují účinnost při systémech měření in vitro, jsou studovány dále na modelech in vivo. Antiparazitární, antivirální, fungicidní nebo antibakteriální aktivita se dále hodnotí na zvířecích modelech.
Screening po herbicidní aktivitě se stanovuje pomocí systému řas a měření emise isoprenu z rostlin za standardních podmínek.
Farmaceuticky účinné prostředky mohou být zhotoveny ve formě farmaceutických přípravků v jednotkách pro dávkování. To znamená, že přípravek je k disposici ve formě jednotlivých částic, např. tablet dražé, kapslí, pilulek, čípků a ampulí, u nichž obsah účinné látky odpovídá zlomku nebo vícenásobku jednotlivé dávky. Jednotky pro dávkování mohou obsahovat např. 1, 2, 3 nebo 4 jednotlivé dávky nebo 1Λ, 1/3 nebo % jednotlivé dávky. Jednotlivá dávka obsahuje nejlépe množství účinné látky, které se podává při aplikaci, a které zpravidla odpovídá polovině nebo třetině anebo čtvrtině denní dávky.
Pod netoxickými, inertními, farmaceuticky vhodnými látkami nosičů se rozumí tuhé, polotuhé nebo kapalné zřeďovací prostředky, plniva a pomocné prostředky pro formulaci každého druhu.
Jako farmaceutické přípravky buďtež jmenovány tablety, dražé, kapsle, pilulky, granuláty, čípky, roztoky, suspense a emulse, pasty, masti, gely, krémy, pleťové vody, pudry a spreje. Tablety, dražé, kapsle, pilulky a granuláty mohou obsahovat účinné látky vedle obvyklých nosičů jako (a) plniv a nastavovadel, např. škrobů, mléčného cukru, surového cukru, glukosy, mannitu a kyseliny křemičité, (b) pojiv, např. karboxymethylcelulosy, alginátů, želatiny, polyvinylpyrrolidonu, (c) zvlhčovadel např. glycerolu, (d) kypřících látek např. agar-agaru, uhličitanu vápenatého, uhličitanu sodného, (e) zpomalovačů rozpouštění např. parafinu, (f) urychlovačů resorpce např. kvarterních amoniových sloučenin, (g) smáčedel, např. cetylalkoholu, glycerolmonostearátu, (h) adsorpčních prostředků, např. kaolinu a bentonitu a (i) antiadhesiv, např. mastku, stearátu vápenatého a hořečnatého a tuhých polyethylenglykolů anebo směsí látek uvedených pod (a) až (i).
Tablety, dražé, kapsle, pilulky a granuláty mohou být případně opatřeny potahy a obaly obsahujícími opakizující prostředky a složeny také tak, že odevzdávají účinné látky jen nebo přednostně v určité části intestinálního traktu, případně prodlužované, při čemž jako hmoty pro jejich uložení mohou být použity polymerní substance a vosky.
• 9 * · · «*««··» • · «···«· · · • · · · · · v · ·«
Ί3 '·*· *· ..... ···*·
Účinné látky mohou případně s jedním nebo více shora uvedenými nosiči existovat také v mikrokapsulované formě.
Čípky mohou vedle účinných látek obsahovat obvyklé, ve vodě rozpustné nebo ve vodě nerozpustné nosiče např. polyethylenglykoly, tuky, např. kakaové máslo a vyšší estery (např. Cu-alkohol s Ci6-mastnou kyselinou) nebo směsi těchto látek.
Masti, pasty, krémy a gely mohou vedle účinných látek obsahovat obvyklé nosiče např. živočišné a rostlinné tuky, vosky, parafiny, škroby, tragant, celulosové deriváty, polyethylenglykoly, silikony, bentonit, kyselinu křemičitou, mastek a oxid zinečnatý nebo směsi těchto látek.
Pudry a spreje mohou vedle účinných látek obsahovat obvyklé nosiče např. mléčný cukr, mastek, kyselinu křemičitou, hydroxid hlinitý, křemičitan vápenatý a polyamidový prášek nebo směsi těchto látek. Spreje mohou dodatečně obsahovat obvyklé vyháněče např. chlorfluoruhlovodíky.
Roztoky a emulse mohou vedle účinných látek obsahovat obvyklé nosiče jako rozpouštědla, prostředky zprostředkující rozpouštění a emulgátory, např. vodu, ethylalkohol, isopropylalkohol, ethyl karbonát, ethylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimethylformamid, oleje, zejména bavlníkový olej, podzemnicový olej, olej z kukuřičných klíčků, olivový olej, ricinový olej a sezamový olej, glycerol, glycerolformal, tetrahydrofurfurylalkohol, polyethylenglykoly a sorbitanové estery mastných kyselin nebo směsi těchto látek.
Pro parenterální aplikaci mohou být roztoky a emulse také k disposici ve sterilní a s krví isotonické formě.
Suspense mohou vedle účinných látek obsahovat obvyklé nosiče jako kapalná ředidla např. vodu, ethylalkohol, propylenglykol, suspendační prostředky např. ethoxylované isostearylalkoholy, estery polyoxyethylensorbitu a sorbitanové estery, mikrokrystalinickou celulosu, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar-agar a tragant nebo směsi těchto látek.
Jmenované formulační formy mohou obsahovat také barviva, konservační látky, jakož i přísady zlepšující vůni a chuť, např. mátový olej a eukalyptový olej a sladidla jako např. sacharin.
·· ···9 *4 V 4« <4
Účinné látky vzorců (I) a (lil) být ve shora uvedených farmaceutických přípravcích zejména v koncentraci od asi 0,1 až do 99,5 hm.%, obzvláště od asi 0,5 až 95 hm.% celkové směsi.
Farmaceutické přípravky mohou mimo sloučeniny vzorce (I) a (lil) obsahovat také další farmaceuticky účinné látky.
Sloučeniny mohou být používány s dosud popsanými substancemi s antibakteriálními, antivirálními, antimykotickými a antiparazitárními vlastnostmi. Patří sem zejména sloučeniny, které již nalezly použití v terapii nebo budou ještě použity. K tomu se obzvláště hodí látky, které jsou spolu uvedeny v Rotě Liste nebo v Simon/Stille, Antibiotika-Therapie in Klinik und Praxis, 9. vyd. 1998, Schattauer Verlag nebo pod http:Zwww.customs.treas.qov/imp-exp/rulinq/harmoniz/ hrm129.html na internetu. Obzvláště to mohou být penicillinové deriváty, benzylpenicillin (penicillin G), fenoxypenicillin, isoxazolylpenicillin, aminopenicillin, ampicillin, amoxixillin, bacampicillin, karboxypenicillin, ticarcillin, temocillin, acyalaminopenicillin, azlocillin, mezlocillin, piperacillin, apalcillin, mecillinam, cefalosporin, skupina cefazolinu, skupina cefuroximu, skupina cefoxitinu, cefoxitin, cefotetan, cefmetazol, latamoxef, flomoxef, skupina cefotaximu, cefozidim, skupina ceftazidimu, ceftazidim, cefpirom, cefepim, ostání cefalosporiny, cefsulodin, cefoperazon, oralcefalosporiny skupiny cefalexinu, loracarbef, cefprozil, nové oralcefalosporiny s rozšířeným spektrem, cefixim, cefpodoxim-proxetil, cefuroxim-axetil, cefetamet, cefotiam-hexetil,, cefdinir, ceftibuten, jiná β-laktamová antibiotika, carbapenem, imipenem / cilastatin, meropenem, biapenem, aztreonam, inhibitor β-laktamázy, kyselina clavulanová / amoxicillin, kyselina clavulanová / ticarcillin, sulbactam / ampicillin, tazobactam / piperacillin, tetracykliny, oxytetracyklin, rolitetracyklin, doxycyklin, minocyklin, chloramfenikol, aminoglykosidy, gentamicin, tobramycin, netilmicin, amikacin, spectinomyxin, makrolidy, erythromycin, clarithromycin, roxithromycin, azithromycin, dirithromycin, spiramycin, josamycin, lincosamide, clindamycin, kyselina fusidinová, glykopeptidová antibiotika, vancomycin, tecoplanin, pristinamycinové deriváty, fosfomycin, antimikrobielní antagonisté kyseliny listové, sulfonamidy, Co-trimoxazol, trimethoprim, jiné kombinace diaminopyridin-sulfonamid, nitrofurany, nitrofurantoin, nitrofurazon, inhibitory gyrasy (chinolony), norfloxacin, ciprofloxacin, ofloxacin, sparfloxacin, enoxacin, fleroxacin, pefloxacin, lomefloxacin, Bay Y3118, nitroimidazoly, antimyko-bakterální prostředky, isoniazid, rifampicin, rifabutin, ethambutol, pyrazinamid, streptomycin, capreomycin, prothionamid, terizidon,
dapson, clofazimin, lokální antibiotika, bacitracin, tyrothricin, polymyxiny, neomycin, kanamycin, paromomycin, mupirocin, antivirální prostředky, acyclovir, ganciclovir, azidothymidin, didanosin, zalcitabin, thiacytidin, stavudin, ribavirin, idoxuridin, trifluridin, foscamet, amantadin, interferony, tibol-deriváty, inhibitory proteinásy, antimykotika, polyeny, amfothericin B, nystatin, natamycin, azoly, azoly pro septickou terapii, miconazol, ketoconazol, itraconazol, flukonazol, UK-109.496, azoly pro lokální aplikaci, clotrimazol, econazol, isoconazol, oxiconazol, bifonazol, flucytosin, griseofulvin, ciclopiroxolamin, tolnaftat, naftifin, terbinafin, amorolfin, anthrachinony, kyselina betulinová, semianthrachinony, xanthony, naftochinony, arylaminoalkoholy, chinin, chinidiny, meflochin, halofantrin, chlorochin, amodiachin, akridin, benzonaftyridin, mepacrin, pyronaridin, dapson, sulfonamidy, sulfadoxin, sulfalen, trimethoprim, proguanil, chlorproguanil, diaminopyrimidiny, pyrimethamin, primachin, aminochinolin, WR 238,605, tetracyklin, doxycyklin, clindamycin, norfloxacin, ciprofloxacin, ofloxacin, artemisinin, dihydroartemisinin, 10b artemether, arteether, atrtesunat, atovaquon, suramin, melarsoprol, nifurtmox, natrium stiboglukonát, pentamidin, amfotericin B, metronidazol, cliochinol, mebendazol, niclosamid, praziquantel, pyrantel, tiabendazol, diethylkarbamazin, ivermectin, bithionol, oxamnichin, metrifonat, piperazin, embonat.
Dále mohou fosfororganické sloučeniny ve farmaceutických prostředcích existovat v kombinaci se sulfonamidem, sulfadoxinem, artemisininem, atovaquonem, chininem, chlorochinem, hydroxychlorochinem, meflochinem, halofantrinem, pyrimethaminem, armesinem, tetracyklinem, doxycyklinem, proguanilem, metronidazolem, praziquantilem, niclosamidem, mebendazolem, pyrantelem, tiabendazolem, diethylkarbazinem, piperazinem, pyrivinum, metrifonatem, oxamnichinem, bithionolem nebo suraminem nebo v kombinaci s více takovými substancemi.
Výroba ze shora uvedených farmaceutických přípravků probíhá obvyklým způsobem podle známých metod, např. míšením účinné látky nebo účinných látek s látkou nebo látkami nosiče.
Jmenované přípravky mohou být u člověka a zvířete použity buď orálně, rektálně, parenterálně (intravenosně, intramuskulárně, subkutánně), intracisternálně, intravaginálně, intraperitonálně, lokálně (pudry, masti, kapky) a pro terapii infekcí v dutých prostorách a tělesných dutinách. Jako vhodné přípravky přicházejí v úvahu injekční roztoky, roztoky a suspense pro orální terapii, gely, nalévané formulace, ·· ···· · · · • · · · · · · ·· • · · · · ···· ····· · · ·
........... *’ * emulse, masti nebo kapky. Pro lokální terapii mohou být použity oftalmologické a dermatologické formulace, stříbrné a jiné soli, ušní kapky, oční masti, pudry nebo roztoky. U zvířat může přijímání probíhat také ve vhodných formulacích prostřednictvím krmivá nebo pitné vody. U člověka a zvířete mohou být dále používány gely, prášky, pudry, tablety, tablety s protrahovaným účinkem, premixy, koncentráty, granuláty, pelety, tablety, bolusy, kapsle, aerosoly, spreje, inhaláty. Sloučeniny podle vynálezu mohou být dále zapracovány do jiných nosných materiálů jako např. syntetických hmot (plastové řetězce pro lokální terapii), kolagenu nebo kostního cementu.
Obecně se jak v humánní, tak veterinární medicíně pro docílení žádaných výsledků jako výhodné ukázalo podávat účinnou látku nebo účinné látky vzorce (I) a (III) v celkových množstvích od asi 0,05 až do asi 600, obzvláště 0,5 až 200 mg/kg tělesné hmotnosti po 24 hodin, případně ve formě více jednotlivých dávek. Jednotlivá dávka obsahuje účinnou látku nebo účinné látky zejména v množstvích od asi 1 až do asi 200, obzvláště 1 až 60 mg/kg tělesné hmotnosti. Může být ovšem žádoucí odchýlit se od jmenovaného dávkování a sice v závislosti na typu a tělesné hmotnosti ošetřovaného ájocienta, druhu a závažnosti onemocnění, druhu přípravku a aplikaci léčiva, jakož i časovém rozpětí resp. intervalu, v jehož rámci podávání probíhá.
Tak v některých případech může být postačující vyjít s menším než nahoře udaným množstvím účinné látky, zatímco v jiných případech musí být uvedená množství účinné látky překročena. Přesné určení právě potřebného optimálního dávkování a způsob aplikace účinných látek může být provedeno odborníkem na základě jeho odborných znalostí.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být u zvířat podávány v obvyklých koncentracích a přípravcích spolu s krmením resp. krmnými přípravky nebo v pitné vodě.
Dále mohou být sloučeniny podle vynálezu vynikajícím způsobem nasazovány jako baktericidy, fungicidy a herbicidy u rostlin.
Odborník v zásadě zná, jakou cestu syntézy má pro přípravu sloučenin podle vynálezu volit. V následujícím jsou uvedeny některé příklady pro syntézy.
• · • · · · · • · • · · ·
Příklady provedení vynálezu
Syntetické cesty pro sloučeniny typu:
CH3
OH
N— CH CH2— CH2 ihfc---CH2---R'
P0(0R)2
R = H nebo Na+
R' = fenyl
R = H nebo Na+
R' = cyklohexyl
R = H nebo Na+
R' = fenyl
R = H nebo Na+
R' = 2-pyridyl
R = H nebo Na+
R' = 3-pyridyl
Příklad 1
Diethylester kyseliny 3-oxobutylfosfonové (1a)
Podle literárního odkazu R. G. Harvey: Tetrahedron 1966, 22, 2561-73, se do 30 ml fenolu předloží 0,1 mol vinylmethylketonu a 0,125 mol trifenylfosfitu a pod argonem se 24 hodin zahřívá na 100°C. Reakční roztok se až do teploty 110°C/ 8. 102 Pa (6 torr) zahustí, při čemž do destilátu spolu přejde znečistěný produkt 1a. Čistění probíhá chromatograficky na silikagelu se směsí ether/ pentan v poměru 1:1 jako eluentem.
Diethylester kyseliny 3-oxo-5-fenyl-pentylfosfonové (1b)
K míchané suspensi 300 mmol natriumhydridu, která byla promyta npentanem, se přidá 250 ml THF a při teplotě místnosti se přikape 280 mmol diethylesteru kyseliny 3-oxobutylfosfonové (1a). Po dvouhodinovém míchání při stejné teplotě se ochladí směsí ledu a kuchyňské soli a přikape se 1,3 ekvivalentu nBuLi. Po dalším míchání 2 h při 0°C se pomalu přidává 310 mmol benzylbromidu rozpuštěného v 50 ml THF. Nechá se ohřát na teplotu místnosti, míchá se další 3 h a
• · · smísí se s 20 ml 1 molární HCI. Reakční roztok se nalije do ledové vody, extrahuje se 3 x po 100 ml chloroformu a spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem kuchyňské soli. Čistění 1b probíhá chromatograficky na silikagelu se směsí methylechloridu a octanu ethylnatého jako eluentem.
(Reakční podmínky srovnej B. Resul, J. Stjernschantz, K. No, C. Liljebris, G. Selén, M. Astin, M. Karlsson, L. Z. Bito: J. Med. Chem., 1993, 36, 243-248).
(1-Diethylester kyseliny fosfonové)-5-fenyl-pentan-3-on-oxim (1c)
K roztoku 18 mmol 1b ve 150 ml ethanolu se dá 1,9 ekvivalentu hydroxylaminhydrochloridu a míchá se 24 h. Potom se zředí 100 ml vody a odstraňuje se za sníženého tlaku ethanol a vodné podíly, až vypadne oxim (1c). Produkt (1c) se může vyčistit překrystalisováním z etheru.
(Reakční podmínky srovnej T. M. Baltazor: J. Org. Chem. 1980, 45, 2519-22 nebo O. Tsuge a spol.: Bull. Chem. Soc. Jpn. 1987, 60, 2463-73).
Diethylester kyseliny 3-N-(hydroxylamino)-3-(2-fenylethyl)-propylfosfonové (1d)
Natriumkyanohydridborát (NaBH3CN) se použije bez dalšího čistění. 4 mmol Oximu 1c, rozpuštěného v málu methanolu se smísí se 2 kapkami bromkresolové zeleně a tak dlouho se přikapává 6 N KOH, až lze pozorovat barevný přechod ze žluté do zelené. Přidají se 3 mmol NaBH3CN, 3 h se míchá při teplotě místnosti a reakce se ruší po kapkách směsí methanol/ HCI, až se zaznamená barevný přechod ze zelené do žluté. Reakční směs se dá do 10 ml vody a s 6 N KOH se nastaví hodnota pH > 10. Po nasycení vodné fáze kuchyňskou solí se 5-krát extrahuje po 10 ml chloroformu, tyto spojené organické fáze se vysuší nad MgSO4 a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odstraní. Čistění hydroxylaminu (1d) probíhá chromatograficky na silikagelu.
(Reakční podmínky srovnej R.F. Borch, M. D. Bernstein, D. H. Dupont: J. Am. Chem. Soc., 1971, 93, 2897-2904 nebo ΑΌ. Stewart a spol.: J. Med. Chem. 1997, 40, 1955-68).
Kyselina 3-N-(hydroxylamino)-5--fenyl-pentylfosfonová (1e)
K 0,06 mol esteru (1d) se za chlazení ledem přidá 130 ml konc. HCI a při zpětném toku se zahřívá 6 h (olejová lázeň 150°C). Po ochlazení se žlutohnědě zabarvený roztok za sníženého tlaku zahustí, smísí s cca 30 ml vody a ošetří se aktivním uhlím, až vznikne téměř bezbarvý roztok. Ten se znovu za sníženého tlaku zahustí, smísí s cca 30 ml vody a pomocí NaHCO3 se nastaví pH na hodnotu 4-5. Vyloučená bílá sraženina se odfiltruje a může být promyta směsí voda/ ethanol. Kyselina 3-N-(hydroxylamino)-5-fenyl-pentylfosfonová (1e) vzniká při tom v přijatelných výtěžcích a může být dále zreagována bez čistění.
Kyselina 3-N-acetyl-3-N-(hydroxylamino)-5--fenyl-pentylfosfonová (1)
0,013 mol kyseliny 3-N-(hydroxylamino)-5--fenyl-pentylfosfonové (1e) se předloží do 20 ml vody a k tomu se při teplotě místnosti přikape 4,51 g (0,044 mol) acetanhydridu. Po 1,5 h míchání při stejné teplotě se pomocí 2 N NaOH nastaví pH na hodnotu 2,5, roztok se zahustí za sníženého tlaku, smísí se 40 ml vody a znovu zahustí. Tato procedura se jednou opakuje. Potom se vícekrát promyje etherem, při čemž se tento odstraňuje dekantací, rozpustí se v cca 5-10 ml ethanolu a opakuje se promývání etherem. Vodná fáze se doplní na 50 ml a pomocí 2 N NaOH se nastaví pH na hodnotu 6,5. Po odtažení těkavých podílů za sníženého tlaku se pro odstranění zbylé vody smísí s n-butanolem, který se rovněž za sníženého tlaku (až do vakua olejové vývěvy) odstraní. Zbylý olej se vaří s isopropylalkoholem, který se zahodí a zůstávající sklovitá pryskyřice se rozetře na tuhou látku, která může být překrystalisována z methanolu přidáním větších množství acetonu.
Příklad 2
Kyselina S-N-acetyl-S-N-lhydroxylamino^S-cyklohexyl-pentylfosfonová (2)
Syntéza kyseliny 2 se provede podle popsané pro 1. K jediné změně dochází ve druhém reakčním kroku, kde se namísto benzylbromidu použije brommethylcyklohexan. Takto se nezíská diethylester kyseliny 3-oxofenylpentylfosfonové (1b), nýbrž diethylester kyseliny 3-oxo-5-cyklohexylpentylfosfonové (2b), který se zpracovává dále jak je shora popsáno.
Příklady 3 až 5
Možnými edukty jsou pentan-2-ony na C5 substituované fenylem, 2-pyridylem nebo 3-pyridylem, které jsou už v literatuře popsány:
5-Fenyl-2-pentanon (3a)
Podle literárního odkazu F. C. Montgomery, W. H. Saunders Jr.: J. Org. Chem. 1976, 41, 2368-72 se k 200 ml absolutního ethanolu přidá 7,6 g sodíku. Po jeho rozpuštění se během jedné hodiny přikape 43 g (0,33 mol) ethylesteru kyseliny acetoctové, jednu hodinu se zahřívá pod zpětným chladičem, nechá se k tomu pomalu přikapat 65 g 2-fenylethylbromidu a znova se zahřívá pod zpětným chladičem (21 h). Po ochlazení a sfiltrování se destiluje. Produkt se nejdříve zahřívá s 350 ml 5 %-ního hydroxidu sodného 5 h na 90°C a potom se při stejné teplotě 5 h míchá se 150 ml 50 %-ní kyseliny sírové. Po ochlazení se produkt nechá 48 h stát, extrahuje se etherem, spojené extrakty se vysuší nad síranem sodným a 3a se nakonec získá destilací v dobrém výtěžku [b. v.: 132-134 °C, 2,3 . 103 Pa (17 torr)].
5-(2-Pyridyl)-2-pentanon (4a)
Podle literárního odkazu F. Noel, Albertson: J. Am. Chem.Soc. 1950, 72, 2594-99 se pod zpětným chladičem 7 h zahřívá reakční směs z 50 g acetylacetonu,
1,5 g sodíku a 108 g 2-vinylpyridinu. Produkty se nechají při 1,5 . 102 Pa (1,1 torr) předestilovat jako žlutý olej (b. v.: 90-127°C). Frakcionovaná destilace tohoto oleje poskytuje 11,9 g 5-(2-pyridyl)-2-pentanonu (4a) s bodem varu 88-105°C a 1,3 . 102 Pa (1,0 torr).
5-(3-Pyridyl)-2-pentanon (5a) (Podle J. W. Tilley, P. Levitan, J. Lind, A. F. Welton, H. J. Crowley, L. D. Tobiáš, M. 0'Donnel: J. Med. Chem. 1987, 30, 185-93; Swernova oxidace alkoholu)
59,5 ml Oxalylchloridu v 1,4 I absolutního dichlormethanu se ochladí na -60°C a pomalu se přikape 96 ml absolutního DMSO rozpuštěného v 280 ml absolutního dichlormethanu. Po 15-ti minutovém míchání při -60°C se při -60°C přikape 93 g 5-(3-pyridyl)-2-pentanolu ve 470 ml stejného rozpouštědla. Po 20-ti minutovém míchání se k tomu přidá pomalu 396 ml triethylaminu, míchá se dalších 20 minut při -60°C a nechá se pak ohřát na teplotu místnosti. Nakonec se reakční roztok dá do 700 ml ledové vody, která byla před tím smísena s pastilkami NaOH. Po oddělení fází se vodná, alkalická fáze 3 x extrahuje vždy po 300 ml dichlormethanu, spojené organické fáze se promyjí 4 x 500 ml vody, vysuší nad uhličitanem draselným a zahustí. Po destilaci se v dobrém výtěžku získá 5a s bodem varu 98104°C při 1,3 . 101 Pa (0,2 torr).
• · ···· ·· · · · · • · · · · · • · · · · · · • ···· ♦··· ···· *·· ·· ··· ··
Diethylester kyseliny brommethylfosfonové (3b) (Podle p. C. Crofts, Kosolapoff G. M.: J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 5738-40)
126 g Triethylfosfitu a 162 g dibrommethanu se 4 h zahřívá v autoklavu na 170°C. Z reakční směsi se dá v přiměřeném výtěžku isolovat diethylester kyseliny brommethylfosfonové destilací [b. v.: cca 50°C, 7 Pa (0,05 torr)]. Byla připojena druhá trakční destilace.
Příklady 7 až 9
Příprava diethylesteru kyseliny 3-oxo-2-(2-R'-ethyl)butylfosfonové s R' = fenyl,
2-pyridyl a 3-pyridyl probíhá přes přípravu termodynamicky stabilizovaných trimethylsilylenoletherů ketonů 3a, 4a a 5a a následující reakcí s diethylesterem kyseliny brommethylfosfonové (3b).
Diethylester kyseliny 3-oxo-2-(2-fenylethyl)-butylfosfonové (3c) (Příkladem je reakce 3a s diethylesterem kyseliny brommethylfosfonové. Tato, přes termodynamicky stabilizovaný trimethylsilylenolether probíhající reakce, se dá stejným způsobem provést se 4a a 5a).
Příprava trimethylsilylenoletherů; zde jako příklad 5-fenyl-2-trimethylsilyl-2pentanol (3c*)
Ke 0,3 mol trimethylchlorsilanu a 0,6 mol triethylaminu ve 100 ml absolutního dimethylformamidu (DMF) se přikape 0,25 mol 5-fenyl-2-pentanonu a 3 dny se míchá při teplotě 110°C. Po zředění roztoku 200 ml pentanu se třikrát promyje po 300 ml studeného vodného roztoku obsahujícího NaHCO3. Organická fáze se nyní po sobě promyje studenou 1,5 molární vodnou HCI a studeným vodným roztokem NaHCO3, při čemž musí být pracováno rychle. Po vysušení a zahuštění za sníženého tlaku až do maximálního vakua olejové vývěvy mohou být odstraněny vedlejší produkty a edukty. Isolace termodynamicky stabilizovaného enoletheru 3c' se daří vysokotlakou kapalnou chromatografií na fázi diolů (detekce UF, mobilní fáze: dichlormethan, terč. butylmethylether).
• · · · ·· ······ · « ··· · ·· · • · ···« · *· • · · · · · · ·· • · ·· · · · ·· · · ‘ (Reakční podmínky viz: H. O. House, L. J. Czuba, M. Gall, H. D. Olmstead: J. Org. Chem. 1969, 34, 2324 a I. Peterson: Tetrahedron, 1988, 44, 4207-19, jakož i I. Fleming, I. Paterson: Synthesis 1979, 736-38).
Příprava 2-(2-R'-ethyl)-substituovaného esteru kyseliny 3-oxobutylfosfonové; zde jako příklad: diethylester kyseliny 3-oxo-2-(2-fenylethyl)-butylfosfonové (3c)
5,5 mmol TiCI4 v 5 ml absolutního dichlormethanu se nakape při -20°C pod argonem k roztoku 5 mmol O-silylovaného enolátu 3c' a 6 mmol diethylesteru kyseliny brommethylfosfonové (3b) v 5 ml absolutním dichlormethanu. Asi po jedné hodině se reakční roztok přidá k 25 ml vodného nasyceného roztoku NaHCO3, extrahuje se vícekrát etherem, spojené organické fáze se vysuší nad MgSCU, zahustí za sníženého tlaku a produkt 3c se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu.
Diethylester kyseliny 3-oxo-2-(2-fenylethyl)-butylfosfonové (3c), stejně jako diethylester kyseliny 3-oxo-[2-(2-pyridyl)ethyl]-butylfosfonové (4c) a diethylester kyseliny 3-oxo-[2-(3-pyridyl)ethyl]-butylfosfonové (5c) se potom, jak již bylo popsáno pod 1, dají přeměnou na oxim, redukcí na hydroxylamin, následnou hydrolýzou a acetylací převést na produkty: kyselinu 3-acetyl-3-(N-hydroxylamino)-3-methyl-2-(2fenylethyl)-propylfosfonovou (3), kyselinu 3-acetyl-3-(N-hydroxylamino)-3-methyl-2[2-(2-pyridyl)ethyl]-propylfosfonovou (4) a kyselinu 3-acetyl-3-(N-hydroxylamino)-3methyl-[2-(3-pyridyl)ethyl]-propylfosfonovou (5). Reakční podmínky i s použitými poměry odpovídají těm, které jsou popsány pod příkladem 1.
Příklad 10
Antibakteriální působení shora uvedených sloučenin 1 až 5
Do 5 kultivačních zkumavek byla předložena serie ředění s koncentracemi 500, 100, 50, 10 a 0 μιτιοΙ. Γ1 jednotlivých sloučenin 1 až 5 v LB-mediu o objemu 0,5 ml. Zkumavky byly naočkovány po 10 μΙ přes noc kultivovanou kulturou E. coli K 12 a byly přes noc třepány při 37°C. Růst bakterií byl určován zakalením media. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
Příklad 11
Antimalarická účinnost sloučenin 1 až 5 byla stanovována in vitro na kulturách původce malarie, Plasmodium falciparum. Prohlubně 96-jamkové mikrotitrační desky byly opatřeny po 200 μΙ asynchronní Plasmodium falciparum-kultury při 0,4 % parazitemii a 2 % hematokritu. Potom byla zhotovena seriální řada ředění v trojkových krocích mezi koncentracemi 100 až 0,14 pmol. Γ1. Desky byly po dobu 48 hodin při 37°C, 3 % CO2 a 5% O2 inkubovány. Potom bylo do každé jamky dodáno 30 μΙ media doplněného s 27 pCi ml·1 [3H]-hypoxanthinu. Po 24-hodinové inkubaci byly paraziti shromážděny filtrací na filtru ze skleněných vláken a byla změřena inkorporovaná radioaktivita. Inhibice růstu parazitů byla měřena jako procentuální inhibice inkorporování tritia. Inhibice růstu parazitů byla vyjádřena jako procentuální inhibice inkorporování tritia vztažená ke srovnání bez substance. Extrapolací hodnot byla určena poloviční maximální inhibující koncentrace substance (IC50). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1
Příklad 10 Příklad 11
Sloučenina Hodnoty IC50 pro E. coli (nM) Hodnoty IC50 pro Plasmodium falciparum (nM)
1 468 215
2 324 157
3 762 405
4 736 375
5 318 183

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Fosfororganické sloučeniny obecného vzorce (I):
    O
    II
    -p—r3
    R4 (0 ve kterém Ri a R2 jsou stejné nebo různé a jsou voleny ze skupiny, kterou tvoří vodík, substituovaný a nesubstituovaný C-i.g-alkyl, substituovaný a nesubstituovaný hydroxy-C-f.g-alkyl, substituovaný a nesubstituovaný C-i-g-alkenyl, substituovaný a nesubstituovaný Ci-g-alkinyl, substituovaný a nesubstituovaný aryl, substituovaný a nesubstituovaný acyl, substituovaný a nesubstituovaný cykloalkyl, substituovaný a nesubstituovaný aralkyl, substituovaný a nesubstituovaný heterocyklický zbytek, halogen, OX1 a 0X2, přičemž X! a X2 mohou být stejné nebo rozdílné a jsou voleny ze skupiny, kterou tvoří vodík, substituovaný a nesubstituovaný C-i.g-alkyl, substituovaný a nesubstituovaný hydroxy-C^g-alkyl, substituovaný a nesubstituovaný C-i-g-alkenyl, substituovaný a nesubstituovaný Ci.g-alkinyl, substituovaný a nesubstituovaný aryl, substituovaný a nesubstituovaný acyl, substituovaný a nesubstituovaný cykloalkyl, substituovaný a nesubstituovaný aralkyl, substituovaný a nesubstituovaný heterocyklický zbytek, ve kterém A odpovídá následujícímu vzorci (II): přičemž jeden nebo více uhlíkových atomů, zvolených ze skupiny C3, C4, C5, spolu s jejich substituenty může také odpadnout a nejméně jeden přítomný substituent z B-f až B10 je C3_8-cykloalkyl-(Co.g)-alkylskupina, přičemž jak C3-8-cykloalkylskupina, tak Co-g-alkylskupina může vykazovat jednu nebo více dvojných vazeb a jeden nebo dva uhlíkové atomy cykloalkylskupiny mohou být nahrazeny atomy dusíku, kyslíku nebo síry a přičemž jak cykloalkylskupina, tak také alkylskupina mohou být substituovány ···« ·· ···· • · · · · hydroxy-, halogen-, amino-, oxo-skupinami s rozvětvenými nebo nerozvětvenými Cv g-alkylskupinami a C2-9-alkenylskupinami, přičemž C-i-g-alkylskupiny a C2-9alkenylskupiny mohou být substituovány vodíkem, hydroxy-, amino-, halogen- a oxoskupinami, a zbylé přítomné substituenty B1 až B10 jsou voleny ze skupiny, která je tvořena vodíkem, hydroxy-, halogen-, amino-skupinami, C1.26-alkylovými zbytky, Ci_ 26-alkoxylovými zbytky, C1.26-alkoxy-C1.26-alkylovými zbytky, nebo oba substituenty jednoho C-atomu tvoří dohromady oxoskupinu, přičemž každý Ci.26-alkylový zbytek a každý C-i_26-alkoxylový zbytek může být rozvětvený nebo nerozvětvený a nasycený nebo nenasycený s jednou nebo více dvojnými vazbami a může být substituován hydroxy-, amino-, halogen- a oxo-skupinami, ve kterém R3 a R4 jsou stejné nebo rozdílné a jsou voleny ze skupiny, která se skládá z substituovaného a nesubstituovaného Ci_26-alkylu, hydroxy-Ci_26-alkylu, substituovaného a nesubstituovaného arylu, substituovaného a nesubstituovaného acylu, substituovaného a nesubstituovaného aralkylu, substituovaného a nesubstituovaného Ci.26-alkenylu, substituovaného a nesubstituovaného C-|.26alkinylu, substituovaného a nesubstituovaného cykloalkylu, substituovaného a nesubstituovaného heterocyklického zbytku, halogenu, OX3 nebo OX4, přičemž X3 a X4 jsou být stejné nebo rozdílné a jsou voleny ze skupiny, která se skládá z vodíku, substituovaného a nesubstituovaného Ci.26-alkylu, substituovaného a nesubstituovaného hydroxy-Ci.26-alkylu, substituovaného a nesubstituovaného arylu, substituovaného a nesubstituovaného aralkylu, substituovaného a nesubstituovaného C-i.26-alkenylu, substituovaného a nesubstituovaného C1.26alkinylu, substituovaného a nesubstituovaného cykloalkylu, substituovaného a nesubstituovaného heterocyklického zbytku, silylu, kationtu organické a anorganické base, zejména kovu první, druhé nebo třetí hlavní skupiny periodického systému, amonia, substituovaného amonia a amoniových sloučenin, které se odvozují od ethylendiaminu nebo aminokyselin, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery a soli esterů.
    • · · «
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde fosfororganické sloučeniny odpovídají vzorci (II)
    XiO \-A r2 z p—r3
    FU (II) přičemž X-ι je vodík a R2 acylový zbytek, zvlášť výhodně zbytek formylový nebo acetylový, a R3, R4 a A mají stejný význam jako ve vzorci (I).
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo nároku 2, kde X3 a X4 jsou voleny ze skupiny, která sestává z OX3 a OX4, a X3 a X4 jsou voleny ze skupiny, kterou tvoří vodík, kov první, druhé nebo třetí hlavní skupiny periodického systému, amonium, substituované amonium a amoniové sloučeniny, které se odvozují od ethylendiaminu nebo aminokyselin.
  4. 4. Sloučenina podle některého z předchozích nároků, kde uhlíkový řetězec A vzorce (II), je tvořen třemi uhlíkovými atomy Ci, C2, C3.
  5. 5. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 3, kde B-! a B2 dohromady nebo B7 a B8 dohromady tvoří oxoskupinu a uhlíkový řetězec v A je tvořen čtyřmi uhlíkovými atomy C1, C2, C3, C4.
  6. 6. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 3, kde uhlíkový řetězec A vzorce (II), je tvořen čtyřmi uhlíkovými atomy C-ι, C2, C3, C4 a B7 nebo B8 anebo obě jsou hydroxyskupinou.
  7. 7. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 3, kde uhlíkový řetězec je tvořen pěti uhlíkovými atomy C-ι, C2, C3, C4, C5, přičemž B1 a B2 dohromady tvoří oxoskupinu a B9 nebo B10 jsou hydroxyskupinou nebo Bg nebo B10 dohromady tvoří rovněž oxoskupinu.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 6 nebo nároku 7 v závislosti na nároku 1 nebo 2, kde R3 nebo R4 nebo obě jsou methylenovými skupinami.
  9. 9. Použití fosfororganických sloučenin podle některého z nároků 1 až 8 pro výrobu léčiva k ošetřování infekčních procesů u člověka a zvířete, které jsou vyvolávány viry, bakteriemi, houbami nebo parazity a jako fungicid, baktericid nebo herbicid u rostlin.
  10. 10. Použití podle nároku 9 pro výrobu léčiva k ošetřování infekcí způsobovaných bakteriemi, viry, houbami nebo jednobuněčnými či vícebuněčnými parazity.
  11. 11. Použití podle nároku 10 pro výrobu léčiva k ošetřování infekcí způsobovaných bakteriemi, které jsou voleny ze skupiny, která sestává z bakterií čeledi Propionibacteriaceae, zejména rodu Propionibacterium, zvláště druhu Propionibacterium acnes, bakterií čeledi Actinomycetaceae, zejména rodu Actinomyces, bakterií rodu Corynebacterium zejména druhů Corynebacterium diphteriae a Corynebacterium pseudotuberculosis, bakterií čeledi Mycobacteriaceae, rodu Mycobacterium, zejména druhů Mycobacterium leprae, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis a Mycobacterium avium, bakterií čeledi Chlamydiaceae, zejména species Chlamydia trachomatis a Chlamydia psittaci, bakterií rodu Listeria zejména druhu Listeria monocytogenes, bakterií druhu Erysipelthrix rhusiopathiae, bakterií rodu Clostridium, bakterií rodu Yersinia, species Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia entrocolitica a Yersinia ruckeri, bakterií čeledi Mycoplasmataceae, rodů Mycoplasma a Ureoplasma, zejména druhu Mycoplasma pneumoniae, bakterií rodu Brucella, bakterií rodu Bordetella, bakterií čeledi Neisseriaceae, zejména rodů Neisseria a Moraxela, zvláště druhů Neisseria meningitides, Neisseria gonorrhoeae a Moraxela bovis, bakterií čeledi Vibrionaceae, zejména rodů Vibrio, Aeromonas, Plesiomonas a Photobakterium, zvláště druhů Vibrio cholerae, Vibrio anguillarum a Aeromonas salmonicidas, bakterií druhu Campylobacter, zvláště druhů Campylobacter jejuni, Campylobacter coli a Campylobacter fetus, bakterií rodu Helicobacter, zejména druhu Helicobacter pylori, bakterií čeledi Spirochaetaceae a Leptospiraceae, zejména rodů Treponema, Borrelia a Leptospira, zejména Borrelia burgdorferi, bakterií rodu Actinobacillus, bakterií čeledi Legionellaceae, rodu Legionella, bakterií čeledi Rickettsiaceae a čeledi Bartonellaceae, bakterií rodů Nocardia a Rhodococcus, bakterií rodu
    9 9
    28 ·*·' **·* *** *”
    Dermatophilus, bakterií čeledi Pseudomonadaceae, zejména rodů Pseudomonas a Xanthomonas, bakterií čeledi Enterobacteriaceae, zejména rodů Escherichia, Klebsiella, Próteus, Providencia, Salmonella, Serratia a Shigella, bakterií čeledi Pasteurellaceae, zejména rodu Haemophilus, bakterií čeledi Mikrococcaceae, zejména rodů Micrococcus a Staphylococcus, bakterií čeledi Streptococcaceae, zvláště rodů Streptococcus a Enterococcus a bakterií čeledi Bacillaceae, zejména rodů Bacillus a Clostridium a při Helicobacter-eradikační terapii vředů žaludečního a střevního traktu.
  12. 12. Použití podle nároku 10 pro výrobu léčiva k ošetřování infekcí způsobovaných viry, jež jsou voleny ze skupiny, kterou tvoří viry rodu Parvoviridae, zejména parvoviry, dependoviry, densoviry, viry rodu Adenoviridae, zejména adenoviry, mastadenoviry, aviadenoviry, viry rodu Papovaviridae, zejména papovaviry, zvláště papilomaviry (tak zvané bradavicové viry), polyomaviry, zejména JC-virus, BK-virus a miopapovaviry, viry rodu Herpesviridae, zejména Herpessimplex-viry, varicela/zoster-viry, lidský cytomegalovirus, Epsteinovy-Barrovy viry, lidský herpesvirus 6, lidský herpesvirus 7, lidský herpesvirus 8, viry rodu Poxviridae, zejména neštovicové viry, orthopox-, parapox-, molluscum-contagiosum-virus, aviviry, capriviry, leporipoxviry, primární hepatotropní viry, zejména hepatitisviry jako hepatitis-A-viry, hepatitis-B-viry, hepatitis-C-viry, hepatitis-D-viry, hepatitis-E-viry, hepatitis-F-viry, hepatitis-G-viry, hepadnaviry, zejména veškeré hepatitisviry, Hepatitis-B-virus, Hepatitis-D-viry, viry rodu Picornaviridae, zejména pikornaviry, všechny enteroviry, všechny polioviry, všechny coxsackieviry, všechny echoviry, všechny rhinoviry, Hepatitis-A-virus, aftoviry, viry rodu Calciviridae, zejména hepatitis-E-viry, viry rodu Reoviridae, zejména reoviry, orbiviry, rotaviry, viry rodu Togaviridae, zejména togaviry, alfaviry, rubiviry, pestiviry, Rubellavirus, viry rodu Flaviridae, zejména flaviviry, FSME-virus, Hepatitis-C-virus, viry rodu Orthomyxoviridae, zejména chřipkové viry, viry rodu Paramyxoviridae, zejména paramyxoviry, Morbillivirus, Pneumovirus, Masernvirus, Mumpsvirus, viry rodu Rhabdoviridae, zejména rhabdoviry, rabiesvirus, lyssavirus, viskulární stomatitisvirus, viry rodu Coronaviridae, zejména koronaviry, viry rodu Bunyaviridae, zejména bunyaviry, nairovirus, flebovirus, uukuvirus, hantavirus, hantaanvirus, viry rodu Arenaviridae, zejména arenaviry, lymfocytární choriomeningitis-virus, viry rodu Retroviridae, zejména retroviry, všechny HTL-viry, lidský T-cell leukemia-virus, oncomaviry, spumaviry, lentiviry, všechny Hl-viry, viry rodu Filoviridae, zejména Marburg- a Ebola-virus, pomalé viry, priony, onkoviry a leukemia-viry.
  13. 13. Použití podle nároku 10 pro výrobu léčiv k profylaxi a léčení infekcí způsobených jednobuněčnými parazity totiž původci malarie, spavé nemoci, Chagasovy choroby, toxoplasmosy, amébové dysenterie, leishmanios, trichomoniasis, pneumocystosy, balantidiosy, kryptosporidiosy, sarkocystosy, akanthamebosy, naeglerosy, kokcidiosy, giardiosy a lambliosy.
CZ20011820A 1998-11-25 1999-11-20 Fosfororganické sloučeniny a jejich použití CZ20011820A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19854403A DE19854403A1 (de) 1998-11-25 1998-11-25 Phosphororganische Verbindungen und ihre Verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20011820A3 true CZ20011820A3 (cs) 2001-08-15

Family

ID=7888998

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20011820A CZ20011820A3 (cs) 1998-11-25 1999-11-20 Fosfororganické sloučeniny a jejich použití

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6534489B1 (cs)
EP (1) EP1133500B1 (cs)
JP (1) JP2002530412A (cs)
KR (1) KR20010093112A (cs)
CN (1) CN1328563A (cs)
AP (1) AP2001002150A0 (cs)
AT (1) ATE223921T1 (cs)
AU (1) AU754378B2 (cs)
BR (1) BR9915671A (cs)
CA (1) CA2352317A1 (cs)
CZ (1) CZ20011820A3 (cs)
DE (2) DE19854403A1 (cs)
EA (1) EA200100584A1 (cs)
HK (1) HK1042304B (cs)
IL (1) IL142777A0 (cs)
NO (1) NO20012542L (cs)
OA (1) OA11803A (cs)
PL (1) PL348871A1 (cs)
SK (1) SK7102001A3 (cs)
TR (1) TR200101434T2 (cs)
WO (1) WO2000031085A1 (cs)
ZA (1) ZA200103670B (cs)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6680308B1 (en) * 1998-04-14 2004-01-20 Jomaa Hassan Use of organophosphorus compounds for the therapeutic and prophylactic treatment of infections
WO2001093872A1 (de) * 2000-06-08 2001-12-13 Jomaa Pharmaka Gmbh Verwendung von phosphororganischen hydroxamsäurederivaten zur herstellung von arzneimitteln
WO2001094358A1 (de) * 2000-06-08 2001-12-13 Jomaa Pharmaka Gmbh Phosphororganische hydroamsäurederivate als herbizide
WO2002078714A1 (de) * 2001-03-30 2002-10-10 Jomaa Pharmaka Gmbh Magensaftresistente formulierungen zur applikation von antiinfektiös wirkenden verbindungen, die den 2-c-methylerythrose-4-stoffwechselweg hemmen, sowie ihren salzen und estern
DE10356410A1 (de) * 2003-11-24 2005-06-23 Bioagency Ag Phosphororganische Verbindungen und deren Verwendung
EP3338783B1 (en) 2014-09-12 2024-01-24 UNION therapeutics A/S Antibacterial use of halogenated salicylanilides
GB201509326D0 (en) 2015-05-29 2015-07-15 Antibio Tx Aps Novel use
CN107722035B (zh) * 2017-11-03 2020-03-10 宁夏大学 一类青蒿素-哌嗪衍生物及其制法和在制备抗肝癌药物中的应用
US11419834B2 (en) 2019-02-25 2022-08-23 Rhode Island Hospital Methods for treating diseases or infections caused by or associated with H. pylori using a halogenated salicylanilide
CN112426531B (zh) * 2020-12-04 2023-04-07 深圳市中医院 一种药物组合物在制备治疗肾脏疾病药物中的用途

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1580899A (en) 1976-07-27 1980-12-10 Fujisawa Pharmaceutical Co Hydroxyaminohydrocarbonphosphonic acid derivatives and production and use thereof
US4206156A (en) * 1976-07-27 1980-06-03 Fujisawa Pharmaceutical Company, Limited Hydroxyaminohydrocarbonphosphonic acids
US4268503A (en) * 1978-09-14 1981-05-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Antibacterial composition
US4693742A (en) * 1983-12-20 1987-09-15 Rohm And Hass Company Herbicidal hydroxyamino phosphonic acids and derivatives
JPS61106504A (ja) * 1984-10-30 1986-05-24 Teijin Ltd 除草剤
US6680308B1 (en) * 1998-04-14 2004-01-20 Jomaa Hassan Use of organophosphorus compounds for the therapeutic and prophylactic treatment of infections

Also Published As

Publication number Publication date
NO20012542L (no) 2001-07-24
OA11803A (en) 2005-08-10
DE19854403A1 (de) 2000-05-31
AP2001002150A0 (en) 2001-06-30
AU1652300A (en) 2000-06-13
KR20010093112A (ko) 2001-10-27
DE59902692D1 (de) 2002-10-17
NO20012542D0 (no) 2001-05-23
ATE223921T1 (de) 2002-09-15
IL142777A0 (en) 2002-03-10
EP1133500A1 (de) 2001-09-19
ZA200103670B (en) 2002-05-07
CA2352317A1 (en) 2000-06-02
JP2002530412A (ja) 2002-09-17
TR200101434T2 (tr) 2001-10-22
EP1133500B1 (de) 2002-09-11
BR9915671A (pt) 2001-08-14
AU754378B2 (en) 2002-11-14
PL348871A1 (en) 2002-06-17
WO2000031085A1 (de) 2000-06-02
SK7102001A3 (en) 2001-12-03
US6534489B1 (en) 2003-03-18
CN1328563A (zh) 2001-12-26
HK1042304B (zh) 2003-07-04
HK1042304A1 (en) 2002-08-09
EA200100584A1 (ru) 2001-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1071409B1 (de) Verwendung von phosphororganischen verbindungen zur therapeutischen und prophylaktischen behandlung von infektionen
AU754165B2 (en) Phosphorous organic compounds and their use
CZ20011820A3 (cs) Fosfororganické sloučeniny a jejich použití
US6753324B2 (en) Phosphorous organic compounds and their use
US20040033994A1 (en) Use of compounds comprising a nitrogen-oxygen heterocycle
DE19843383A1 (de) Phosphororganische Verbindungen und ihre Verwendung
CA2356289A1 (en) Organophosphorous compounds and use thereof
CA2344867A1 (en) Use of aminoalkylphosphonic acid derivatives for producing medicaments for the therapeutic and prophylactic treatment of infections or as a fungicide, bactericide or herbicide for plants
JP2002535354A (ja) 感染症の予防および治療処置のための有機リン化合物の使用
US20030144249A1 (en) Use of organophosphorous compounds for producing a medicament for treating infections
CA2399947A1 (en) Phosphororganic compounds and the use thereof
WO2000017212A1 (de) Phosphororganische verbindungen und ihre verwendung
MXPA01005208A (en) Organophosphorous compounds and the use thereof
CZ2001989A3 (cs) Použití fosfororganických sloučenin pro výrobu léčiv pro terapeutické a profylaktické ošetřování infekcí nebo jako fungicid, baktericid či herbicid u rostlin
CZ2001151A3 (cs) Fosfororganické sloučeniny a jejich použití
CZ20003499A3 (cs) Použití organofosforových sloučenin k léčbě a profylaxi infekcí
MXPA01000488A (en) Phosphorous organic compounds and their use