SK7102001A3 - Organophosphorous compounds and the use thereof - Google Patents

Organophosphorous compounds and the use thereof Download PDF

Info

Publication number
SK7102001A3
SK7102001A3 SK710-2001A SK7102001A SK7102001A3 SK 7102001 A3 SK7102001 A3 SK 7102001A3 SK 7102001 A SK7102001 A SK 7102001A SK 7102001 A3 SK7102001 A3 SK 7102001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
substituted
viruses
unsubstituted
bacteria
alkyl
Prior art date
Application number
SK710-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Hassan Jomaa
Original Assignee
Jomaa Pharmaka Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jomaa Pharmaka Gmbh filed Critical Jomaa Pharmaka Gmbh
Publication of SK7102001A3 publication Critical patent/SK7102001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C07F9/3804—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se) not used, see subgroups
    • C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings

Description

Fosfororganické zlúčeniny a ich použitie
Oblasť techniky
Vynález sa týka fosfororganických zlúčenín ako aj ich solí, esterov a amidov, a ich použitia na výrobu liečiv na terapeutické a profylaktické ošetrovanie infekcií u človeka a zvieraťa, ktoré sú vyvolávané vírusmi, baktériami, hubami a parazitmi, a ich použitie ako fungicídu, baktericídu a herbicídu u rastlín. Fosfororganické zlúčeniny podľa vynálezu zahrnujú fosfinoylderiváty, deriváty kyseliny fosfínovej a deriváty kyseliny fosfónovej.
Doterajší stav techniky
Existuje silná potreba obohatiť ošetrovanie človeka a zvieraťa, práve tak ako poskytnúť prostriedky na ochranu rastlín, ktoré majú nielen silnú účinnosť, ale na rozdiel od iných liečiv, resp. prostriedkov na ochranu rastlín, vykazujú aj menej vedľajších účinkov a tak znamenajú pre človeka menšie zdravotné ohrozenie.
Z DE 27 33 658 A sú už známe deriváty kyseliny fosfónovej vzorca Ri-N(OR.2)-A-P(O)(OH)2, v ktorom R) je vodík alebo acyl, R2 je vodík, Arnižší alkyl alebo acyl a A je nižší alkylén, nižší alkenylén alebo nižšia hydroxyalkylénskupina, najlepšie formyl, acetyl alebo trimetylén, rovnako tak, ako ,» ich estery a farmaceutické soli. Tieto zlúčeniny sa aplikujú pri terapeutickom ošetrovaní infekcií, ktoré sú vyvolávané baktériami.
Podstata vynálezu
Úlohou predloženého vynálezu je preto pripraviť alternatívne substancie, ktoré sú aplikovateľné pri infekciách baktériami, ale tiež pri infekciách vírusmi, hubami a parazitmi u ľudí a zvierat a u rastlín ako fungicíd, baktericíd a herbicíd, a ktoré splňujú zhora uvedené podmienky.
• ·
Táto úloha bola prekvapujúcim spôsobom vyriešená skupinou látok definovaných v patentovom nároku 1. Táto skupina látok vykazuje antiinfekčný pôsobenie proti vírusom, baktériám, hubám, jednobunkovým a viacbunkovým parazitom. Fosfororganické zlúčeniny podľa vynálezu zodpovedajú všeobecnému vzorcu I.
N--A
(I ) v ktorom Ri a R2 sú rovnaké alebo rôzne a sú volené zo skupiny, ktorú tvorí vodík, substituovaný a nesubstituovaný Ci-Cg-alkyl, substituovaný a nesubstituovaný hydroxy-Ci-C9-alkyl, substituovaný a nesubstituovaný Ci-Cy-alkenyl, substituovaný a nesubstituovaný Ci-C9-alkinyl, substituovaný a nesubstituovaný aryl, substituovaný a nesubstituovaný acyl, substituovaný a nesubstituovaný cykloalkyl, substituovaný a nesubstituovaný aralkyl, substituovaný a nesubstituovaný heterocyklický zvyšok, halogén, OXi a OX2, pričom Xi a X2 môžu byť rovnaké alebo rozdielne a sú volené zo skupiny, ktorú tvorí vodík, substituovaný a nesubstituovaný Ci-Cg-alkyl, substituovaný a nesubstituovaný hydroxy-Ci-C<)-alkyl, substituovaný a nesubstituovaný C1-C9alkenyl, substituovaný a nesubstituovaný Ci-Cg-aíkinyl, substituovaný a nesubstituovaný aryl, substituovaný a nesubstituovaný acyl, substituovaný a nesubstituovaný cykloalkyl, substituovaný a nesubstituovaný aralkyl, substituovaný a nesubstituovaný heterocyklický zvyšok, v ktorom A zodpovedá nasledujúcemu vzorcu II.
(Π) pričom jeden alebo viacero uhlíkových atómov, zvolených zo skupiny C3, C4, C? spolu s ich substituentami môže tiež odpadnúť a najmenej jeden prítomný substituent z Bi až B10 je Cí.s-cykloalkyl-ICo-yj-alkylskupina, pričom ako C'i.s• · ·
• · • · • · ·· · cykloalkylskupina, tak Co-9-alkylskupina môže vykazovať jednu alebo viacero dvojnásobných väzieb a jeden alebo dva uhlíkové atómami cykloalkylskupiny môžu byť nahradené atómami dusíka, kyslíka alebo síry a pričom ako cykloalkylskupina, tak tiež alkylskupina môžu byť substituované hydroxy-, halogén-, amino-, oxo-skupinami s rozvetvenými alebo nerozvetvenými C1.9alkylskupinami a C2-9-aIkenylskupinami, pričom Ci.9-alkylskupiny a C2-9alkenylskupiny môžu byť substituované vodíkom, hydroxy-, amino-, halogén- a oxo-skupinami, a zvyšné prítomné substituenty Bi až Bio sú volené zo skupiny, ktorá je tvorená vodíkom, hydroxy-, halogén-, amino-skupinami, C1.26aikylovými zvyškami, Ci-26-alkoxylovými zvyškami, C1.26-alkoxy-C1.26alkylovými zvyškami, alebo oba substituenty jedného C-atómu tvoria dohromady oxoskupinu, pričom každý Ci-26-alkylový zvyšok a každý Ci.26-alkoxylový zvyšok môže byť rozvetvený alebo nerozvetvený a nasýtený alebo nenasýtený s jednou alebo viacero dvojnásobnými väzbami a môže byť substituovaný hydroxy-, amino-, halogén- a oxo-skupinami, v ktorom R3 a R4 sú rovnaké alebo rozdielne a sú volené zo skupiny, ktorá sa skladá z substituovaného a nesubstituovaného Ci-26-alkylu, hydroxy-Ci-26alkylu, substituovaného a nesubstituovaného arylu, substituovaného a nesubstituovaného acylu, substituovaného a nesubstituovaného aralkylu, substituovaného a nesubstituovaného Ci.26-alkenylu, substituovaného a nesubstituovaného C|.26-alkinylu, substituovaného a nesubstituovaného cykloalkylu, substituovaného a nesubstituovaného heterocyklického zvyšku, halogénu, OX3 alebo OX4, pričom X3 a X4 môžu byť rovnaké alebo rozdielne a sú volené zo skupiny, ktorá sa skladá z vodíka, substituovaného a nesubstituovaného Ci.26-alkylu, substituovaného a nesubstituovaného hydroxy-Ci.26-alkylu, substituovaného a nesubstituovaného arylu, substituovaného a nesubstituovaného aralkylu, substituovaného a nesubstituovaného Ci.26-alkenylu, substituovaného a nesubstituovaného Ci.26-alkinylu, substituovaného a nesubstituovaného cykloalkylu, substituovaného a nesubstituovaného heterocyklického zvyšku, silylu, katiónu organickej a anorganickej bázy, najmä kovu prvej, druhej alebo tretej hlavnej skupiny periodického systému, amónia, substituovaného amónia a amóniových zlúčenín, ktoré sa odvodzujú od etyléndiaminu alebo aminokyselín.
• · ·· · a zahrnujú tiež ich farmaceutický prijateľné soli, estery a amidy a soli esterov. Zvlášť sú preferované zlúčeniny, ktoré majú nasledujúci vzorec III:
R2'
X1O pričom Xi je prednostne vodík a R2 je acylový zvyšok, prednostne formyl alebo acetyl.
Preferované sú X3 a X4, OX3 a OX4 a X3 a X4 vodík, kov prvej, druhej alebo tretej hlavnej skupiny periodického systému, amónium, substituované amónium alebo amóniové zlúčeniny, ktoré sa odvodzujú od etyléndiamínu alebo aminokyselín tj. tvoria sa soli fosfororganických zlúčenín s organickými alebo anorganickými bázami (napr. sodná soľ, draselná soľ, vápenatá soľ, hlinitá soľ, amónna soľ, horečnatá soľ, trietylamóniová soľ, soľ s etanolamínom, soľ s dicyklohexylamínom, soľ s etyléndiamínom, soľ s Ν,Ν'-dibenzyletylén- diamínom atď.) práve tak ako soli s aminokyselinami (napr. soľ s arginínom, soľ s kyselinou asparagovou, soľ s kyselinou glutámovou atď.) a im podobné.
Uhlíkový reťazec A vo vzorci II je najvhodnejší z troch uhlíkových atómov Ci, C2, C3
Prednosť je tiež dávaná zlúčeninám, v ktorých je uhlíkový reťazec A vo vzorci II tvorený zo štyroch uhlíkových atómov Ci, C2, C3, C4 a B7 alebo B? alebo obidve sú hydroxyskupinou. V tomto prípade sa pre R3 a R4 dáva prednosť tiež metylénovým skupinám.
v
Ďalej je preferované, aby Bi a B2 dohromady tvorili oxoskupinu V tomto prípade je uhlíkový reťazec v A zložený zo štyroch uhlíkových atómov Ci, C2, C3, C4
Ďalej je preferované, aby Bi a B2 dohromady tvorili oxoskupinu. V tomto prípade je uhlíkový reťazec v A zložený tiež zo štyroch uhlíkových atómov Ci,
C2, C3, C4 ··
Uhlíkový reťazec je prednostne zložený z piatich uhlíkových atómov C],
C2, C3, C4, C5, pričom Bi a B2 dohromady tvoria oxoskupinu a najmenej jeden substituent na B9 alebo B10 je hydroxyskupinou, alebo B9 a B10 dohromady rovnako tvoria oxoskupinu.
Zvláštnosť hore uvedených definícii a vhodné príklady na ne sa uvádzajú nasledovne.
Acyl je substituent, ktorý je odvodený od kyseliny, ako organickej karboxylovej kyseliny, kyseliny uhličitej, kyseliny karbámovej alebo od jednotlivým hore uvedeným kyselinám zodpovedajúcej tiokyseliny alebo imidokyseliny, alebo organickej sulfónovej kyseliny, pričom tieto kyseliny zahrnujú príslušné alifatické, aromatické a/alebo heterocyklické skupiny v molekule, ako aj karbamoyl alebo karbamimidoyl Vhodné príklady pre tieto acylskupiny sú uvedené v nasledujúcom.
Ako alifatické acylskupiny sa označujú acylové zvyšky pochádzajúce od alifatickej kyseliny, k nim patria nasledujúce:
alkanoyl (napr formyl, acetyl, propionyl, butyryl, izobutyryl, valeryl, izovaleryl, pivaloyl atď.), alkenoyl (napr. akryloyl, metakryloyl, krotonoyl atď.), alkyltioalkanoyl (napr metyltioacetyl, etyltioacetyl atď ); alkánsulfonyl (napr. mesyl, etánsulfonyl, propánsulfonyl atď.); alkoxykarbonyl (napr. metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, propoxykarbonyl, izopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl, izobutoxykarbonyl atď ); alkylkarbamoyl (napr. metylkarbamoyl atď.); (Nalkyl)-tiokarbamoyl [napr. (N-metyl)-tiokarbamoyl atď.]; alkylkarbamimidoyl (napr. metylkarbamimidoyl atď ), oxalo; alkoxalyl (napr metoxalyl, etoxalyl, propoxalyl atď ).
V vyššie uvedených príkladoch pre alifatické acylskupiny môže alifatická uhľovodíková časť, najmä alkylová skupina resp. alkánový zvyšok, poprípade vykazovať jeden alebo viacero vhodných substituentov ako amino, halogén (napr fluór, chlór, bróm atď.), hydroxy, hydroxyimino, karboxy, alkoxy (napr metoxy, etoxy, propoxy atď ), alkoxykarbonyl, acylamino (napr benzyloxykarbonylamino atď ), acyloxy (acetoxy, benzoyloxy atď ) a im podobných; ako preferované alifatické acylové zvyšky s takými substituentami je možné meno-
• · • · ·· · · ··· • · · · · · ·· • · · · ···· ·· ·· ·· ·· ·· · vať alkanoyly substituované napr. skupinami amino, karboxy, amino a karboxy, halogén, acylamino a podobne
Ako aromatické acylové zvyšky sa označujú acylové zvyšky, ktoré sa odvodzujú od kyseliny so substituovanou alebo nesubstituovanou arylovou skupinou, pričom arylová skupina môže zahrnovať fenyl, toluyl, xylyl, naftyl, a im podobné; vhodné príklady sú uvedené v nasledujúcom aroyl (napr benzoyl, toluoyl, xyloyl, naftoyl, ftaloyl atď ); aralkanoyl (napr. fenylacetyl atď.); aralkenoyl (napr. cinnamoyl atď.); aryloxyalkanoyl (napr. fenoxyacetyl atď.); aryltioalkanoyl (napr. fenyltioacetyl atď ); arylaminoalkanoyl (napr. N-fenylglycyl atď ); arénsulfonyl (napr. benzénsulfonyl, tosyl resp. toluénsulfonyl, naftalénsulfonyl atď ); aryloxykarbonyl (napr fenoxykarbonyl, naftyloxykarbonyl atď.); aralkoxykarbonyl (napr. benzyloxykarbonyl atď.), arylkarbamoyl (napr. fenylkarbamoyl, naftylkarbamoyl atď ); arylglyoxyloyl (napr. fenylglyoxyloyl atď ).
Vo vyššie uvedených príkladoch pre aromatické acylové zvyšky môže aromatická uhľovodíková časť (najmä arylový zvyšok) a/alebo alifatická uhľovodíková časť (najmä alkánový zvyšok) vykazovať prípadne jeden alebo viacero vhodných substituentov, ako takých, aké už boli uvedené ako vhodné substituenty skupiny pre alkylový zvyšok resp alkánový zvyšok. Najmä a ako príklad pre preferované aromatické acylové zvyšky so zvláštnymi substituentami sa uvádzajú halogénom a hydroxy, alebo halogénom a acyloxy substituovaný aroyl a hydroxy, hydroxyimino, dihalogénalkanoyloxyimino substituovaný aralkanoyl, rovnako ako aryltiokarbamoyl (napr. fenyltiokarbamoyl atď.), arylkar bamimidoyl (napr fenylkarbamimidoyl atď.)
Ako heterocyklický acylový zvyšok sa rozumie acylový zvyšok, ktorý je odvodený od kyseliny s heterocyklickým zvyškom, sem patrí:
heterocyklický karbonyl, u ktorého je heterocyklickým zvyškom aromatický alebo alifatický pať- až šesťčlenný heterocyklus s najmenej jedným heteroatórnoin zo skupiny dusík, kyslík a síra (napr. tiofenyl, furoyl, pyrolkarbonyl, nikotinoyl atď ),
• · · ·· · heterocyklus-alkanoyl, u ktorého je heterocyklický zvyšok päť- až šesťčlenný a vykazuje najmenej jeden heteroatóm zo skupiny dusík, kyslík a síra (napr. tiofenylacetyl, furylacetyl, imidazoiylpropionyl, tetrazolylacetyl, 2-(2-amino-4tiazolyl)-2-metoxyiminoacetyi atď.) a podobne.
Vo vyššie uvedených príkladoch pre heterocyklické acylové zvyšky môže heterocyklus a/alebo alifatická uhľovodíková časť vykazovať prípadne jeden alebo viacero vhodných substituentov, ako tie isté, ktoré už boli uvedené ako vhodné pre alkylové resp. alkánové skupiny.
Alkyl je alkylový zvyšok s priamym alebo rozvetveným reťazcom ako metyl, etyl, propyl, izopropyí, butyl, izobutyl, /erc-butyl, pentyl, hexyl a podobne.
Hydroxyalkyl je alkylový zvyšok s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorý vykazuje najmenej jednu hydroxyiovú skupinu, najlepšie jednu alebo dve hydroxyskupiny.
K alkenylu patria alkenylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom ako napr. vinyl, propenyl, (napr. 1-propenyl, 2-propenyl), lmetylpropenyl, 2-metylpropenyl, butenyí, 2-etylpropenyl, pentenyl, hexenyl
K alkinylu patria alkinylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom.
Cykloalkyl predstavuje predovšetkým prípadne substituovaný C3-CXcykloalkyl; ako možné substituenty sú vhodné medzi iným alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxy (napr. metoxy, etoxy atď.), halogén (napr. fluór, chlór, bróm atď.), nitro a podobne
Ary! je zvyšok aromatického uhľovodíka, ako fenyl, naftyl atď., ktorý môže pripadne vykazovať jeden alebo viacero substituentov ako alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxy (napr metoxy, etoxy atď.), halogén (napr fluór, chlór, bróm atd.), nitro a podobne
K aralkylu patrí mono-, di-, trifenylalkyly ako benzyl, fenetyl, benzhydryl, trityl a podobne, pričom aromatická časť môže prípadne vykazovať je8 ···· • · ·· •· ·· • · ·· · • · ·· ···· ···· • ·· • ···· • · ·· • · ·· ···· ·· · • ··· • ·· ·· 9« • ·· ····· den alebo viacero vhodných substituentov ako alkoxy (napr. metoxy, etoxy atď ), halogén (napr. fluór, chlór, bróm atď ), nitro a podobne
Zvyškami X3 a X4 môžu byť volené prednostne tak, že sa na fosfínovej alebo fosfónovej skupine vytvoria estery Ku vhodným príkladom pre takéto estery sa podľa vzorcov 1 a III počítajú vhodné mono- a diestery a k preferovaným príkladom pre takéto estery patria alkylestery (napr. hexadekanylester, oktadekanylester atď.); aralkylestery (benzylester, fenetylester, benzhydrylester, tritylester atď.); arylestery (napr. fenylester, tolylester, naftylester atď.); aroylalkylestery (napr. fenacylester atď.) a silylestery (napr trialkylhalogénsilylester, dialkyldihalogénsilylester, alkyltrihalogén-silylester, dialkylarylhalogénsily lester, trialkoxyhalogénsily lester, dialkylaralkylhalogénsil y lester, dialkoxydihalogénsilylester, trialkoxyhalogénsilylester atď.) a podobne.
Vo vyššie uvedených esteroch môže alkánový a/alebo arénový podiel pripadne vykazovať najmenej jeden vhodný substituent ako halogén, alkoxy, hydroxy, nitro alebo podobné
Zlúčeniny podľa vynálezu so vzorcami I a III môžu vo svojej protonizovanej forme existovať ako amóniová soľ organických alebo anorganických kyselín ako kyseliny soľnej, kyseliny bromovodíkovej, kyseliny sírovej, kyseliny dusičnej, metánsulfónovej kyseliny, p-toluénsulfónovej kyseliny, octovej kyseliny, mliečnej kyseliny, maleínovej kyseliny, fumarovej kyseliny, šťavelovej kyseliny, vínnej kyseliny, benzoovej kyseliny atď.
Zlúčeniny podľa vynálezu so vzorcami 1 a III pripúšťajú na príklad pre dvojnásobné väzby obsahujúce alebo chirálne skupiny R], R2, R3, R4, Xj, X2, X4 alebo A existenciu priestorových izomérov. Použitie zlúčenín podľa vynálezu zahrnuje všetky priestorové izoméry ako čisté látky, tak tiež vo forme ich zmesí.
Fosfororganické zlúčeniny sa hodia najmä na terapeutické a profylaktické ošetrovanie infekcií u človeka a zvieraťa, ktoré sú vyvolávané vírusmi, bakté riami, jednobunkovými a viacbunkovými parazitmi a hubami ·· ·· ·· ·· ·· ···· · · · · • · ·· · · ··· · • ·· · · · ·· ··· ···· · · · · · ·· ·· ·· ·· ··
. · S Zlúčeniny sú účinné proti jednobunkovým parazitom (Protozoa) najmä ’ proti pôvodcom malárie a spavej choroby, ako aj Chagas-ovej choroby, toxop lažmózy, amébovej dyzentérie, leishmanióz, trichomoniásis, pneumocystózy, bálantidiózy, kryptosporidiózy, sarkocystózy, akantamebózy, naeglerózy, kokcidiózy, giardiózy a lambliózy.
• Preto sú najmä vhodné ako profylaxia malárie a ako profylaxia spavej
choroby, ako aj Chagas-ovej choroby, toxoplazmózy, amébovej dyzentérie, le-
·· /.'A· ishmanióz, trichomoniáz.ý,· pneumocystózy, balantidiózy, kryptosporidiózy, sarkocystózy, akantamebózy, naeglerózy, kokcidiózy, giardiózy a lambliózy.
1 ÍV.ii . Účinné látky ppdl’a.vynálezu sú použiteľné najmä proti nasledujúcim
baktériám:.
' r . . .
* · '5 * ’k L· < · ; l.o v c k ;i ,/Λ baktériám čelede Pťójpi'b^ŕhacteriačeae, najmä rodu Propiohib'acterium, zvlášť 'druhu Propionibäeterium'acnes, baktériám čelede Actinomýcetaceae, najmä ro-
rá:,, '.· !'“Kďu Äctinomyces, tjákťeriam rodu Corynebacterium najmä druhom L'orynebacte-
Λ Λ . Λ 1 ŕium diphteria/a'^ii'rýnebdcterium pseudotuberculosis, baktériám čeledi My-
· Vier 'cobáctériaceae/Tod^ lifyco'b'acterium/najmá druhom Mycobacterium leprae, My-
y· kar čobacierium tub'eŕculósiši Mycobacterium bovis a Mycohacterium avium, bakté- ’ŕiá'm čeledi Chlamydiaceae, najmä druhy Chlamydia írachomalis a Chlamydia
• < • · · ,' .· • 1 * • 1 ‘ psi tlači, baktériám rodu Listeria najmä druhu Lister ia monocytogenes, baktérie druhu Erysipelthrix rhusiopathiae, baktériám rodu Clostridium, baktériám rodu Yersinia, druhy Yersinia peslis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia enterocolitica a Yersinia rtickeri, baktériám čeledi Mycoplasmataceae, rodov Mycoplasma a Ureoplasma, naj ma druhu Mycoplasma pneumoniae, baktériám rodu Brucella, baktériám rodu Bordetella, baktériám čeledi Neisseriaceae, najmä rodom Neisseria a Moraxela, zvlášť druhom Neisseria menmgitides, Neisseria gonorrhoeae a Moraxela bovis, baktériám čeledi Vibrionaceae, najmä rodom Vihrio, Aeromonas, Plesiomonas a Photobacterium, zvlášť druhom Vibrio cholerae, Vibrio anguillarum a Aeromonas salmonicidas, baktériám druhu Campylobacler, zvlášť druhom Campylobacter je/nni, Campylohacter coli a Campylohacter fetus, baktériám rodu Helicohacter, najma druhu Hehcobacter pylori, baktériám čeledi Spirochaetaceae a Leplospiraceae, najma rodom Treponema, Borrelia a Leptospira, najmä Borrelia burgdorferi, baktériám rodu Actmo-
·· ·· ·· ·· ·
• • • · • • • • • • ·
• • ·· • • ··· • •
•
• • • · • • • · • •
·· ·· • • ·· • · ··
bacillus, baktériám čeledi Legionellaceae, rodu Legionella, baktériám čeledi Rickettsiaceae a čeledi Bartonellaceae, baktériám rodov Nocardia a Rhodococcus, baktériám rodu Dermatophilus, baktériám čeledi Pseudomonadaceae, najmä rodom Pseudomonas a Xanthomonas, baktériám čeledi Enterobacteriaceae, najmä rodom Escherichia,' Klebsiella, Proteus, Providencia, Salmonella, Serralia a Shigella, baktériám čeledi Pasteurellaceae, najmä rodu Haemophilus, baktériám čeledi Microco'ccaceae, najmä rodom Micrococcus a Staphylococcus\ baktériám čeledi Streptococcaceae, zvlášť rodom Streptococcus a Enterococcus a baktériám čeledi Bácillaceae, najmä rodom Bacillus a Closíridium.
Takto sa fosfororganické zlúčeniny a ich deriváty hodia na ošetrovanie diftérie, Acne vulgaris, listeriós, červienky u zvierat, plynatej sneti u človeka a zvieraťa, paragonimózy u človeka a zvieraťa, tuberkulózy u človeka a zvieraťa, lepry a ďalších mykobakterióz u človeka a zvieraťa, paratuberkulózy zvierat, moru, mesenteriálnej lymfadenitídy a pseudotuberkulózy u človeka a zvieraťa, cholery, legionárskej choroby, boreliósy u človeka a zvieraťa, leptospiróz u človeka a zvieraťa, syfilídy, Campylobacter-enteritíd u človeka a zvieraťa, Moraxella-keratokonjunktivitídy a serozitídy zvierat, brucelos zvierat a človeka, slezinnej sneti u človeka a zvieraťa, aktinomykózy u človeka a zvieraťa, streptotrichóz, psitakózy/ornitózy u zvierat, Q-horúčky a Ehrlichiózy.
Prospešné je ďalej nasadzovanie pri terapii Helicobacter-eradikácie u vredov žalúdočného a črevného traktu.
Na ošetrovanie vyššie menovaných ochorení môžu byť nasadzované aj kombinácie s ďalším antibiotikom. Pre kombinované preparáty s inými antiinfektívami sa hodia najmä izoniazid, rifampicín, etambutol, pyrazínamid, streptomycín, protiónamid a dapson na ošetrovanie tuberkulózy
Účinné látky podľa vynálezu je možné ďalej nasadzovať najma pri infekciách nasledujúcimi vírusmi:
Parvoviridae. parvovírusy, dependovírusy, densovírusy, Adenaviridae· adenovírusy, mastadenovírusy, aviadenovírusy, Papovaviridae papovavírusy, zvlášť papilomavírusy (takzvané bradavicové vírusy), Polyomavírusy, najmä JC-vírus, BK-vírus a miopapovavírusy, Herpesviridae všetky herpesvírusy, najma Her11
·· ·· ·· • t ·· ·
• · • · • · • • • • ·
• · ·· • · ··· • •
• · • · Ϊ · • · • •
·· ·· ·· ·· ·· ··
pes-simplex-vírusy, varicela/zoster-vírusy, ľudský cytomegalovírus, EpsteinovBarrovej vírusy, všetky ľudské herpesvírusy, ľudský herpesvírus 6, ľudský herpesvírus 7, ľudský herpesvírus 8, Poxviridae'. kiahňové vírusy, orthopox-, parapox-, molluscum-contagiosum-vírus, avivírusy, caprivírusy, leporipoxvírusy; všetky primárne hepatotrópne vírusy, hepatitisvírusy hepatitis-A-vírusy, hepatitis-B-vírusy, hepatitis-C-vírusy, hepatitis-D-vírusy, hepatitis-E-vírusy, hepatitis-F-vírusy, hepatitis-G-vírusy, Hepadnavírusy všetké hepatitisvírusy Hepatitis-B-vírus, hepatitis-D-vírusy, Picornaviridae. pikornavírusy, všetky enterovírusy, všetky poliovírusy, všetky coxsackievírusy, všetky echovírusy, všetky rhinovírusy, hepatitis-A-vírus, aftovírusy, Calciviridae. hepatitis-E-vírusy, Reoviridae·. reovírusy, orbivírusy, rotavírusy, Togaviridcie- togavírusy, alfavírusy, rubivírusy, pestivírusy, Rubellavirus, Flaviridae flavivírusy, FSME-vírus, hepatitis-C-vírus, Orthomyxoviridcie: všetky chrípkové vírusy, Paramyxoviridae. paramyxovírusy, morbillivírus, pneumovírus, masernvírus, mumpsvírus, Rhabdovindae: rhabdovírusy, rabiesvírus, lyssavírus, vaskulárny stomatitisvírus, ('oronaviridcte: koronavírusy, Bunyaviridae·. bunyavírusy, nairovírus, flebovírus, uukuvírus, hantavírus, hantaanvírus, Arenaviridae arenavírusy, lymfocytárny choriomeningitis-vírus, Retroviridae·. retrovírusy, všetky HTL-vírusy, ľudký Τ-cell leukémia vírus, oncornavírusy, spumavírusy, lentivirusy, všetky HI-vírusy, Filoviridae. Marburg- a Ebola-vírus, infekcie pomalými vírusmi, prióny; onkovírusy, leukémia-vírusy.
Fosfororganické zlúčeniny podľa vynálezu sú takto vhodné na potieranie nasledujúcich vírusových infektov.
eradikácia papilómových vírusov na profylaxiu tumorov, najmä tumorov pohlavných orgánov spôsobených papilomavírusmi u ľudí, eradikácia JC-virusov a BK-vírusov, eradikácia herpesvírusov, eradikácia ľudkých herpesvírusov 8 na ošetrovanie Kaposi-sarkómu, eradikácia cytomegalitických vírusov pred transplantáciami, eradikácia Eppstein-Barrovej vírusov pred transplantáciou a na profylaxiu tumorov asociovaných s Eppstein-Barrovej vírusom, eradikácia hepatitisvírusov na ošetrovanie chronických pečeňových ochorení a na profylaxiu pečeňových tumorov a pečeňových cirhóz, eradikácia coxsackievírusov pri kardiomyopatiách, eradikácia coxsackievírusov u pacientov s diabetes mellitus, e12
·· ·· ·· ·· ·· ·
• • • · • • • • · • ·
• • ·· • • ··· • ·
•
• ·· • • · ·· • ·· • • · ·· • · ·· • ·
radikácia vírusov imunitnej nedostatočnosti u človeka a zvieraťa, ošetrovanie sprievodných infekcií u pacientov s AIDS, ošetrovanie zápalov respiračného traktu vírusového pôvodu (larynxpapilómy, hyperplazie, rinitída, faryngitída, bronchitída, pneumónia), zmyslových orgánov (keratokonjunktivitida), nervového systému (poliomyelitída, meningoencefalitída, encefalitída, subakútna sklerotizujúca panencefalitída, SSPE, progresívna multifokálna ieukoencefalopatia, lymfocytná choriomeningitída), žalúdočného a črevného traktu (stomatitída, gingivostomatitída, ezofagitída, gastritída, gastroenteritída, hnačkové ochorenia), pečene a žlčového systému (hepatitída, cholangitída, hepatocelulárny karcinóm), lymfatického tkaniva (mononukleóza, lymfadenitída), hematopoetického systému, pohlavných orgánov (mumpsorchitída), pokožky (bradavice, dermatitída. Herpes labialis, Herpes zoster, pásový opar), slizníc (papilómy, konjunktivapapilómy, hyperplazia, dysplazia), srdca a cievneho krvného systému (arteritída, myokarditída, endokarditida, perikarditída), systému ľadvín a močových ciest, pohlavných orgánov (anogenitálne lézie, bradavice, genitálne bradavice, zahrotené kondylómy, dysplazie, papilómy, cervikálna dysplazia, condylomata acuminata, epidermodysplasia verruciformis), pohybového ústrojenstva (myositída, myalgia), ošetrovanie slintačky a krívačky párnokopytníkov, Colorado-kliešťové horúčky, Dengue-syndrómu, hemoragickej horúčky, meningoencefalitídy skorého leta (FSME) a žltej zimnice.
Opisované zlúčeniny, tj. fosfororganické zlúčeniny podľa vzorcov I a III a ich estery a amidy na fosfinoskupine rovnako ako ich soli vykazujú silnú cytotoxickú účinnosť voči baktériám, hubám, vírusom, jednobunkovým a viacbunkovým parazitom, najmä proti pôvodcom malárie a spavej choroby. Podľa toho sú zlúčeniny podľa vynálezu použiteľné u človeka a zvieraťa na ošetrovanie infekčných ochorení, ktoré sú spôsobené vírusmi, baktériami, parazitmi a hubami. Zlúčeniny sú tiež vhodné na nasadenie pri profylaxii ochorení, ktoré sú vyvolávané vírusmi, baktériami, parazitmi a hubami, najmä ako profylaxia malárie, a profylaxia spavej choroby.
Fosfororganické zlúčeniny podľa vynálezu, ku ktorým všeobecne patria farmaceutický znášanlivé soli, amid, estery, soľ takého esteru, alebo aj zlúčeniny, ktoré pri aplikácii poskytujú zlúčeniny podľa vynálezu ako produkty lát13 • · · · • · · · • · ·· • · · · • · · · ·· ·· ·· ·· β · · • · ··· • · · · ·· ·· kovej výmeny alebo odbúrania, nazývané tiež prekurzory, môžu byť na podávanie pripravené akýmkoľvek vhodným spôsobom, analogickým k známym antiinfekčne pôsobiacim prostriedkom (zmiešané s netoxickým, farmaceutický prijateľným nosičom)
K farmaceutický prijateľným soliam zlúčenín patria soli, ktoré zlúčeniny podľa vynálezu vzorcov I a III vo svojej protonizovanej forme tvoria ako amóniovú soľ anorganických alebo organických kyselín, ako kyseliny soľnej, kyseliny sírovej, kyseliny citrónovej, kyseliny maleínovej, kyseliny fumarovej, kyseliny vínnej, kyseliny p-toluénsulfónovej.
Farmaceutický zvlášť vhodnými sú také soli, ktoré sú tvorené vhodným výberom Xj a X4 ako sodná soľ, draselná soľ, vápenatá soľ, amónna soľ, soľ s etanolamínom, trietylamóniová soľ, soľ s dicyklohexylamínom a soli aminokyseliny ako soľ s arginínom, soľ s kyselinou asparagovou, soľ s kyselinou glutámovou.
Aktivita substancií sa určuje systémom pokusov. Tento systém spočíva na meraní inhibície rastu baktérií, parazitov, vírusov, húb alebo rastlín in vitro. K tomu sa sčasti používajú pokusné postupy, ktoré sú pre odborníka bežné
Napríklad na určenie antimalarickej aktivity sa stanoví inhibícia rastu parazitov malárie v krvných kultúrach.
Stanovenie antibakteriálnej aktivity spočíva na meraní inhibície rastu baktérií na živnej pôde a v kvapalných kultúrach.
Stanovenie antivírusovej aktivity spočíva na inhibicii tvorby vírusových elementov v bunkových kultúrach
Stanovenie fungicídnej aktivity spočíva na inhibicii rastu húb na živnej pôde a v kvapalných kultúrach
Niektoré z mikroorganizmov, ktoré majú byť skúmané, môžu byť študované len na zvieracích modeloch. Tu sa používajú zodpovedajúce modely.
·· ·· ·· ·· 99 9
• • • · • 9 • • · 9 9
• • ·· • • ··· • ·
•
• ·· • • · ·· • ·· • • · 99 • · 99 99
Substancie, ktoré vykazujú účinnosť pri systémoch merania in vitro, sú študované ďalej na modeloch in vivo Antiparazitárna, antivírusová, fungicídna alebo antibakteriálna aktivita sa ďalej hodnotí na zvieracích modeloch
Screening po herbicídnej aktivite sa stanovuje pomocou systému rias a merania emisie izoprénu z rastlín za štandardných podmienok.
Farmaceutický účinné prostriedky môžu byť zhotovené vo forme farmaceutických prípravkov v jednotkách pre dávkovanie. To znamená, že prípravok je k dispozícii vo forme jednotlivých častíc, napr. tabliet dražé, kapsúl, piluliek, čípkov a ampulí, v ktorých obsah účinnej látky zodpovedá zlomku alebo viacnásobku jednotlivej dávky Jednotky pre dávkovanie môžu obsahovať napr l, 2, 3 alebo 4 jednotlivé dávky alebo '/2, */3 alebo 'Λ jednotlivej dávky. Jednotlivá dávka obsahuje najlepšie množstvo účinnej látky, ktoré sa podáva pri aplikácii, a ktoré spravidla zodpovedá polovici alebo tretine alebo štvrtine dennej dávky
Pod netoxickými, inertnými, farmaceutický vhodnými látkami nosičov sa rozumejú tuhé, polotuhé alebo kvapalné zrieďovacie prostriedky, plnivá a pomocné prostriedky pre formuláciu každého druhu.
Ako farmaceutické prípravky sú tiež menované tablety, dražé, kapsule, pilulky, granuláty, čipky, roztoky, suspenzie a emulzie, pasty, masti, gély, krémy, pleťové vody, púdre a spreje. Tablety, dražé, kapsule, pilulky a granuláty môžu obsahovať účinné látky okrem obvyklých nosičov ako (a) plnív a nastavovadiel, napr. škrobov, mliečného cukru, surového cukru, glukózy, manitolu a kyseliny kremičitej, (b) spojív, napr. karboxymetylcelulózy, alginátov, želatíny, polyvinylpyrolidónu, (c) zvlhčovadiel napr. glycerolu, (d) kypriacich látok napr. agar-agaru, uhličitanu vápenatého, uhličitanu sodného, (e) spomaľovačov rozpúšťania napr. parafínu, (f) urýchľovačov resorpcie napr kvartérnych amóniových zlúčenín, (g) zmáčadiel, napr. cetylalkoholu, glycerolmonostearátu, (h) adsorpčných prostriedkov, napr. kaolínu a bentonitu a (i) antiadhezív, napr mastenca, stearátu vápenatého a horečnatého a tuhých polyetylénglykolov alebo zmesí látok uvedených pod (a) až (i).
·· ·· ·· ·· ··· ···· ······· • · ·· · · ··· · ·· * · · · · · ·· · · · ·· • · · · · · · · ··· ·· ·· ·· ·· ·····
Tablety, dražé, kapsule, pilulky a granuláty môžu byť prípadne vybavené potahmi a obalmi a zložené tiež tak, že odovzdávajú účinné látky len alebo prednostne v určitej časti intestinálneho traktu, prípadne predlžované, pričom ako hmota na ich uloženie môže byť použitá polymérna substancia a vosky
Účinné látky môžu prípadne s jedným alebo viacero zhora uvedenými nosičmi existovať tiež v mikrokapsulovanej forme.
Čipky môžu okrem účinných látok obsahovať obvyklé, vo vode rozpustné alebo vo vode nerozpustné nosiče napr. polyetylénglykoly, tuky, napr. kakaové maslo a vyššie estery (napr. Ci4-alkohol s Ci6-mastnou kyselinou) alebo zmesi týchto látok.
Masti, pasty, krémy a gély môžu okrem účinných látok obsahovať obvyklé nosiče napr. živočíšne a rastlinné tuky, vosky, parafíny, škroby, tragant, celulózové deriváty, polyetylénglykoly, silikóny, bentonit, kyselinu kremičitú, mastenec a oxid zinočnatý alebo zmesi týchto látok.
Púdre a spreje môžu okrem účinných látok obsahovať obvyklé nosiče napr mliečny cukor, mastenec, kyselinu kremičitú, hydroxid hlinitý, kremičitan vápenatý a polyamidový prášok alebo zmesi týchto látok. Spreje môžu dodatočne obsahovať obvyklé pohonné látky napr. chlórfluóruhľovodiky
Roztoky a emulzie môžu okrem účinných látok obsahovať obvyklé nosiče ako rozpúšťadla, prostriedky sprostredkujúce rozpúšťanie a emulgátory, napr. vodu, etylalkohol, izopropylalkohol, etylkarbonát, etylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylénglykol, 1,3-butylénglykol, dimetylformamid, oleje, najmä bavlníkový olej, podzemnicový olej, olej z kukuričných klíčkov, olivový olej, ricínový olej a sezámový olej, glycerol, glycerolformal, tetrahydrofurfurylalkohol, polyetylénglykoly a sorbitanové estery mastných kyselín alebo zmesi týchto látok.
Na parenterálnu aplikáciu môžu byť roztoky a emulzie tiež k dispozícii v sterilnej a s krvou izotonickej forme.
·· ·· ·· • · · · • · ·· • · • ··· ·· ·· • · · · ·· ··
Suspenzie môžu okrem účinných látok obsahovať obvyklé nosiče ako kvapalné riedidlá napr. vodu, etylalkohol, propylénglykol, suspendačné prostriedky napr etoxylované izostearylalkoholy, estery polyoxyetylénsorbitu a sorbitanové estery, mikrokryštalickú celulózu, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar-agar a tragant alebo zmesi týchto látok
Menované formulačné formy môžu obsahovať tiež farbivá, konzervačné látky, ako aj prísady zlepšujúce vôňu a chuť, napr. matový olej a eukalyptový olej a sladidlá ako napr. sacharín.
Účinné látky vzorcov I a III môžu byť vo vyššie uvedených farmaceutických prípravkoch najmä v koncentrácii od asi 0,1 až do 99,5 hm.%, obzvlášť od asi 0,5 až 95 hm.% celkovej zmesi.
Farmaceutické prípravky môžu okrem zlúčeniny vzorca I a III obsahovať tiež ďalšie farmaceutický účinné látky.
Zlúčeniny môžu byť používané s dosiaľ opísanými substanciami s antibakteriálnymi, antivírusovými, antimykotickými a antiparazitárnymi vlastnosťami Patria sem najmä zlúčeniny, ktoré už našli použitie v terapii alebo budú ešte použité. Na to sa obzvlášť hodia látky, ktoré sú uvedené v Rote Liste alebo v Simon/Stille, Antibiotika-Therapie in Kliník und Praxis, 9 vyd. 1998, Schattauer Verlag alebo pod http /www customs.treas.gov/impexp/ruling/harmoniz/ hrml29.html na internete. Obzvlášť to môžu byť penicillínové deriváty, benzylpenicilín (penicilín G), fenoxypenicilín, izoxazolylpenicilín, aminopenicilín, ampicilín, amoxixilín, bacampicilín, karboxypenicilí n, ticarcilín, temocilín, acyalaminopenicilín, azlocilín, mezlocilín, piperacilin, apalcilín, mecilinam, cefalosporín, skupina cefazolínu, skupina cefuroxímu, skupina cefoxitinu, cefoxitín, cefotetan, cefmetazol, latamoxef, flomoxef, skupina cefotaxímu, cefozidím, skupina ceftazidímu, ceftazidím, cefpirom, cefepim, ostatné cefalosporíny, cefsulodín, cefoperazón, oralcefaíosporíny skupiny cefalexínu, loracarbef, cefprozil, nové oralcefalosporíny s rozšíreným spektrom, cefixím, cefpodoxim-proxetil, cefuroxim-axetil, cefetamet, cefotiamhexetil, cefdinir, ceftibutén, iné β-laktámové antibiotiká, carbapeném, imipenem/cilastatín, meropenem, biapenem, aztreonam, inhibitor β-laktamázy, kyse·· • · · • · ·· • · · • · ·♦· • · · · ·· ·· • · · · ·· ·· • · ·· · lina klavulánová/amoxicilin, kyselina klavulánová/ticarcilin, sulbaktám/ampicilín, tazobaktám/piperacilín, tetracyklíny, oxytetracyklín, rolitetracyklín, doxycyklín, minocyklín, chlóramfenikol, aminoglykozidy, gentamicín, tobramycín, netilmicín, amikacín, spektinomyxín, makrolidy, erytromycín, klaritromycín, roxitromycín, azitromycín, diritromycín, spiramycín, josamycín, linkozamide, klindamycín, kyselina fusidínová, glykopeptidové antibiotiká, vankomycín, tekopianín, pristinamycínové deriváty, fosfomycín, antimikrobiálny antagonisti kyseliny listovej, sulfónamidy, Co-trimoxazol, trimetoprím, iné kombinácie diaminopyridín-sulfónamid, nitrofurány, nitrofurantoín, nitrofurazón, inhibitory gyrázy (chinolóny), norfloxacín, ciprofloxacín, ofloxacín, sparfloxacín, enoxacín, fleroxacín, pefloxacín, lomefloxacín, Bay Y3118, nitroimidazoíy, antimyko-bakteriálna prostriedky, izoniazid, rifampicín, rifabutín, etambutol, pyrazinamid, streptomycín, kapreomycín, protiónamid, terizidón, dapson, klofazimín, lokálne antibiotika, bacitracín, tyrotricín, polymyxíny, neomycín, kanamycin, paromomycín, mupirocín, antivírusové prostriedky, acyklovir, ganciklovir, azidotymidín, didanozín, zalcitabín, tiacytidín, stavudin, ribavirín, idoxuridín, trifluridín, foscarnet, amantadín, interferóny, tibolderiváty, inhibítory proteinázy, antimykotiká, polyény, amfotericín B, nystatín, natamycín, azoly, azoly na septickú terapiu, mikonazol, ketokonazol, itrakonazol, flukonazol, UK-109.496, azoly naa lokálnu aplikáciu, klotrimazol, ekonazol, izokonazol, oxikonazol, bifonazol, flucytozin, griseofulvín, ciclopiroxolamín, tolnaftát, naftifín, terbinafín, amorolfín, antrachinóny, kyselina betulínová, semiantrachinóny, xantóny, naftochinóny, arylaminoalkoholy, chinín, chinidíny, meflochín, halofantrín, chlorochín, amodiachín, akridín, benzonaftyridín, mepakrín, pyronaridin, dapson, sulfónamidy, sulfadoxín, sulfalén, trimetoprím, proguanil, chlórproguanil, diaminopyrimidíny, pyrimetamín, primachín, aminochinolin, WR. 238,605, tetracyklín, doxycyklín, klindamycín, norfloxacín, ciprofloxacín, ofloxacín, artemisinín, dihydroartemisinín, 10b arteméter, arteéter, artesunát, atovaquón, suramín, melarsoprol, nifurtmox, natrium stiboglukonát, pentamidin, amfotericín B, metronidazol, cliochinol, mebendazol, niklozamid, praziquantel, pyrantel, tiabendazol, dietylkarbamazin, ivermektín, bitionol, oxamnichín, metrifonát, piperazín, embonát
·· ·· • · · • · ··· ·« φ φ ·· ·
Ďalej môžu fosfororganické zlúčeniny vo farmaceutických prostriedkoch existovať v kombinácii so sulfónamidom. sulfadoxínom, artemisíninom, atovaquónom, chinínom, chlorochínom, hydroxychlorochínom, meflochínom, halofantrínom, pyrimetamínom, armezínom, tetracyklínom, doxycyklinom, proguanilom, metronidazolom, praziquantilom, niklozamidom, mebendazolom, pyrantelom, tiabendazolom, dietylkarbazínom, piperazinom, pyrivinum, metrifonátom, oxamnichínom, bitionolom alebo suramínom alebo v kombinácii s viacero takými substanciami.
Výroba vyššie uvedených farmaceutických prípravkov prebieha obvyklým spôsobom podľa známych metód, napr miešaním účinnej látky alebo účinných látok s látkou alebo látkami nosiča.
Menované prípravky môžu byť u človeka a zvieraťa použité buď orálne, rektálne, parenterálne (intravenózne, intramuskulárne, subkutánne), intracisternálne, intravaginálne, intraperitonálne, lokálne (púdre, masti, kvapky) a na terapiu infekcií v dutých priestoroch a telesných dutinách ako vhodné prípravky prichádzajú do úvahy injekčné roztoky, roztoky a suspenzie na orálnu terapiu, gély, nalievané formulácie, emulzie, masti alebo kvapky Na lokálnu terapiu môžu byť použité oftalmologické a dermatologické formulácie, strieborné a iné soli, ušné kvapky, očné masti, púdre alebo roztoky. U zvierat môže prímanie prebiehať tiež vo vhodných formuláciách prostredníctvom krmiva alebo pitnej vody U človeka a zvieraťa môžu byť ďalej používané gély, prášky, púdre, tablety, tablety s protrahovaným účinkom, premixy, koncentráty, granuláty, pelety, tablety, bolusy, kapsule, aerosóly, spreje, inhaláty Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť ďalej zapracované do iných nosných materiálov ako napr. syntetických hmôt (plastové reťazce pre lokálnu terapiu), kolagénu alebo kostného cementu.
Všeobecne sa ako v humánnej, tak veterinárnej medicíne na docielenie žiadaných výsledkov ako výhodné ukázalo podávať účinnú látku alebo účinné látky vzorca 1 a III v celkových množstvách od asi 0,05 až do asi 600, obzvlášť 0,5 až 200 mg/kg telesnej hmotnosti po 24 hodín, prípadne vo forme viacero jednotlivých dávok Jednotlivá dávka obsahuje účinnú látku alebo účinné látky najmä v množstvách od asi 1 až do asi 200, obzvlášť 1 až 60 mg/kg telesnej ·· ·· • · · • ·· ·· ·· • · · • · ··· • · · · ·· ·· • · · · ·· ·· hmotnosti. Môže byť však žiaduce odchýliť sa od menovaného dávkovania a síce v závislosti na typu a telesnej hmotnosti ošetrovaného pacienta, druhu a závažnosti ochorenia, druhu prípravku a aplikácii liečiva, ako aj časovom rozpätí resp. intervalu, v ktorom podávanie prebieha.
Tak v niektorých prípadoch môže byť postačujúce vyjsť s menším než vyššie udaným množstvom účinnej látky, zatiaľ čo v iných prípadoch musia byť uvedené množstvá účinnej látky prekročené Presné určenie práve potrebného optimálneho dávkovania a spôsob aplikácie účinných látok môže byť vykonaný odborníkom na základe jeho odborných znalostí.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť u zvierat podávané v obvyklých koncentráciách a prípravkoch spolu s kŕmením resp. kŕmnými prípravkami alebo v pitnej vode
Ďalej môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu vynikajúcim spôsobom nasadzované ako baktericídy, fungicídy a herbicídy u rastlín.
Odborník v zásade pozná, akú cestu syntézy má na prípravu zlúčenín podľa vynálezu voliť. V nasledujúcom sú uvedené niektoré príklady na syntézy
Príklady uskutočnenia vynálezu
Syntetické cesty pre zlúčeniny typu:
PO(OR)2
R = H alebo Na+
R' = fenyl
R - H alebo Na‘
R' = cyklohexyl
R = H alebo Na+
ΪΟΗ CH2---CH2---R'
I T R' = fenyl
--N—CH--CH—CH2--PO(OR)2 í 4 R = H alebo Na*
ÓH3
R' = 2-pyridyl
R = H alebo Na+
R' = 3-pyridy 1
Príklad 1
Dietylester kyseliny 3-oxobutylfosfónovej (la)
Podľa literárneho odkazu R G Harvey: Tetrahedron 1966, 22, 2561-73, sa do 30 ml fenolu pridá 0,1 mol vinylmetylketónu a 0,125 mol trifenylfosfitu a pod argónom sa 24 hodín zahrieva na 100 °C. Reakčný roztok sa až do teploty 110 °C/ 8 102 Pa (6 torr) zahusti, pričom do destilátu spolu prejde znečistený produkt la. Čistenie prebieha chromatograficky na silikagély so zmesou éter/pentán v pomere 1.1 ako eluentom.
Dietylester kyseliny 3-oxo-5-fenyl-pentyifosfónovej (lb)
K miešanej suspenzii 300 mmol natriumhydridu, ktorá bola premytá npentánom, sa pridá 250 ml THF a pri teplote miestnosti sa prikvapká 280 mmol dietylesteru kyseliny 3-oxobutylfosfónovej (la). Po dvojhodinovom miešaní pri rovnakej teplote sa ochladí zmesou ľadu a kuchynskej soli a prikvape sa 1,3 ·· ·· • · · • ·· • · ·· ·· ·· • · · • · · · · ·· • · · • · • · · · ·· ·· • · ·· · ekvivalentu n-BuLi. Po ďalšom miešaní 2 h pri 0°C sa pomaly pridáva 310 mmol benzylbromidu rozpusteného v 50 ml THF. Nechá sa ohriať na teplotu miestnosti, mieša sa ďalšie 3 h a zmieša sa s 20 ml 1 molárnej HCI. Reakčný roztok sa naleje do ľadovej vody, extrahuje sa 3 x 100 ml chloroformu a spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokem kuchynskej soli. Čistenie lb prebieha chromatograficky na silikagély so zmesou metylénchloridu a octanu etylnatého ako eluentom.
(Reakčné podmienky porovnaj B. Resul, J Stjernschantz, K No, C. Liljebris, G. Selén, M. Astin, M. Karlsson, L. Z. Bito: J. Med. Chem., 1993, 36, 243248).
(1-Dietylester kyseliny fosfónovej)-5-fenyl-pentan-3-ón-oxím (lc)
K roztoku 18 mmol lb v 150 ml etanolu sa pridá 1,9 ekvivalentu hydroxylamínhydrochloridu a mieša sa 24 h. Potom sa zriedi 100 ml vody a odstraňuje sa za zníženého tlaku etanol a vodné podiely, až vypadne oxím (lc). Produkt (lc) sa môže vyčistiť prekryštalizovaním z éteru.
(Reakčné podmienky porovnaj T. M. Baltazor J. Org. Chem. 1980, 45, 2519-22 alebo O Tsuge a spol Bull. Chem. Soc. Jpn. 1987, 60, 2463-73)
Diéty les te r kyseliny 3-N-(hydroxylamino)-3-(2-fenyIetyl)-propylfosfónovej (ld)
Natriumkyanohydridbórat (NaBHjCN) sa použije bez ďalšieho čistenia 4 mmol Oxímu lc, rozpusteného v troche metanolu sa zmieša s 2 kvapkami brómkrezolovej zelene a tak dlho sa prikvapkáva 6 N KOH, až je možné pozorovať farebný prechod zo žltej do zelenej Pridajú sa 3 mmol NaBH3CN, 3 h sa mieša pri teplote miestnosti a reakcia sa ruší po kvapkách zmesou metanol/HCl, až sa zaznamená farebný prechod zo zelenej do žltej. Reakčná zmes sa dá do 10 ml vody a s 6 N KOH sa nastaví hodnota pH > 10. Po nasýtení vodnej fázy kuchynskou soľou sa 5-krát extrahuje 10 ml chloroformu, tieto spojené organické fázy sa vysušia nad MgSO4 a rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku odstráni Čistenie hydroxylamínu (ld) prebieha chromatograficky na silikagély ·· ·· ·» ·· »· • · · · ··· ··· • · ·· · · ··· ·· • ·· ··· ·· ···· • · · · ······ ·· ·· ·· ·· ·· · (Reakčné podmienky porovnaj R F. Borch, M. D Bernstein, D. H. Duponť J Am. Chem. Soc., 1971, 93, 2897-2904 alebo A O Stewart a spol : J Med. Chem 1997, 40, 1955-68).
Kyselina 3-N-(hydroxylamino)-5—fenyl-pentylfosfónová (le)
K 0,06 mol esteru (Id) sa za chladenia ľadom pridá 130 ml kone HC1 a pri spätnom toku sa zahrieva 6 h (olejový kúpeľ 150 °C). Po ochladení sa žltohnedo zafarbený roztok za zníženého tlaku zahustí, zmieša s cca 30 ml vody a ošetrí sa aktívnym uhlím, až vznikne takmer bezfarebný roztok. Ten sa znovu za zníženého tlaku zahustí, zmieša s cca 30 ml vody a pomocou NaHCCh sa nastaví pH na hodnotu 4-5. Vylúčená biela zrazenina sa odfiltruje a môže byť premytá zmesou voda/etanol. Kyselina 3-N-(hydroxylamino)-5-fenylpentylfosfónová (le) vzniká pri tom v prijateľných výťažkoch a môže byť ďalej zreagovaná bez čistenia.
Kyselina 3-N-a cetyl-3-N-(hy d roxy la m in o)-5—fenyl-pentylfosfónová (1)
0,013 mol kyseliny 3-N-(hydroxylamino)-5-fenyl-pentylfosfónovej (le) sa predloží do 20 ml vody a k tomu sa pri teplote miestnosti prikvape 4,51 g (0,044 mol) acetanhydridu. Po 1,5 h miešania pri rovnakej teplote sa pomocou 2 N NaOH nastaví pH na hodnotu 2,5, roztok sa zahustí za zníženého tlaku, zmieša sa 40 ml vody a znovu zahustí. Táto procedúra sa raz opakuje Potom sa viackrát premyje éterom, pričom sa tento odstraňuje dekantáciou, rozpustí sa v cca 5-10 ml etanolu a opakuje sa premývanie éterom. Vodná fáza sa doplní na 50 ml a pomocou 2 N NaOH sa nastaví pH na hodnotu 6,5. Po odobratí prchavých podielov za zníženého tlaku sa na odstránenie zvyšnej vody zmieša s nbutanolom, ktorý sa tiež za zníženého tlaku (až do vákua olejovej vývevy) odstráni. Zvyšný olej sa varí s izopropylalkoholom, ktorý sa zahodí a zostávajúca sklovitá živica sa rozotrie na tuhú látku, ktorá môže byť prekryštalizovaná z metanolu pridaním väčších množstiev acetónu
Príklad 2 ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ··· ··· • · ·· · · ··· · ·
Kyselina 3-N-acetyl-3-N-(hydroxylamino)-5—cy klohexy 1-pen ty lfos tonová (2)
Syntéza kyseliny 2 sa vykoná podľa opísanej pre 1. K jedinej zmene dochádza v druhom reakčnom kroku, kde sa namiesto benzylbromidu použije brómmetylcyklohexán Takto sa nezíska dietylester kyseliny 3-oxofenylpentylfosfónovej (lb), ale dietylester kyseliny 3-oxo-5-cyklohexylpentylfosfónovej (2b), ktorý sa spracováva ďalej ako je vyššie opísané.
Príklady 3 až 5
Možnými eduktami sú pentan-2-óny na C5 substituované fenylom, 2pyridylom alebo 3-pyridylom, ktoré sú už v literatúre opísané:
5-Fenyl-2-pentanon (3a)
Podľa literárneho odkazu F C. Montgomery, W. H. Saunders Jr.. J. Org Chem. 1976, 41, 2368-72 sa k 200 ml absolutného etanolu pridá 7,6 g sodíka. Po jeho rozpustení sa počas jednej hodiny prikvape 43 g (0,33 mol) etylesteru kyseliny acetoctovej, jednu hodinu sa zahrieva pod spätným chladičom, nechá sa k tomu pomaly prikvapať 65 g 2-fenyletylbromidu a znova sa zahrieva pod spätným chladičom (21 h) Po ochladení a sfiltrovaní sa destiluje. Produkt sa najskôr zahrieva s 350 ml 5 %-ného hydroxidu sodného 5 h na 90°C a potom sa pri rovnakej teplote 5 h mieša s 150 ml 50 %-nej kyseliny sírovej. Po ochladení sa produkt nechá 48 h stáť, extrahuje sa éterom, spojené extrakty sa vysušia nad síranom sodným a 3a sa nakoniec získa destiláciou v dobrom výťažku [t. v.: 132-134 °C, 2,3 103 Pa (17 torr)]
5-(2-Pyridyl)-2-pentanón (4a)
Podľa literárneho odkazu F. Noel, Albertson. J. Am. Chem.Soc. 1950, 72, 2594-99 sa pod spätným chladičom 7 h zahrieva reakčná zmes z 50 g acetylacetónu, 1,5 g sodíka a 108 g 2-vinylpyridínu Produkty sa nechajú pri 1,5 102
Pa (1,1 torr) predestilovať ako žltý olej (t v.. 90-127 °C). Frakcionovaná destilácia tohto oleja poskytuje 11,9 g 5-(2-pyridyI)-2-pentanónu (4a) s teplotou varu 88-105 °C a 1,3 102 Pa (1,0 torr) • ·
5-(3-Pyridyl)-2-pentanón (5a) (Podľa J. W. Tilley, P. Levitan, J. Lind, A. F. Welton, H J. Crowley, L. D. Tobias, M O'Donnel: J. Med. Chem. 1987, 30, 185-93; Swernova oxidácia alkoholu)
59,5 ml Oxalylchloridu v 1,4 1 absolútneho dichlórmetánu sa ochladí na 60 °C a pomaly sa prikvapká 96 ml absolútneho DMSO rozpusteného v 280 ml absolútneho dichlórmetánu Po 15 minútovom miešaní pri -60 °C sa pri -60 °C prikvape 93 g 5-(3-pyridyl)-2-pentanolu v 470 mi rovnakého rozpúšťadla. Po 20 minútovom miešaní sa k tomu pridá pomaly 396 ml trietylamínu, mieša sa ďalších 20 minút pri -60 °C a nechá sa potom ohriať na teplotu miestnosti. Nakoniec sa reakčný roztok dá do 700 ml ľadovej vody, ktorá bola pred tým zmiešaná s pastilkami NaOH. Po oddelení fáz sa vodná, alkalická fáza 3 x extrahuje vždy po 300 ml dichlórmetánu, spojené organické fázy sa premyjú 4 x 500 ml vody, vysušia nad uhličitanom draselným a zahustia. Po destilácii sa v dobrom výťažku získa 5a s teplotou varu 98-104 °C pri 1,3 . 101 Pa (0,2 torr).
Dietylester kyseliny brómmetylfosfónovej (3b) (Podľa P. C. Crofts, Kosolapoff G. M.: J. Am. Chem. Soc 1953, 75, 5738-40)
126 g Trietylfosfitu a 162 g dibrómmetánu sa 4 h zahrieva v autokláve na 170 °C. Z reakčnej zmesi sa dá v primeranom výťažku izolovať dietylester kyseliny brómmetylfosfónovej destiláciou [t v., cca 50 °C, 7 Pa (0,05 torr)]. Bola pripojená druhá frakčná destilácia.
Príklady 7 až 9
Príprava dietylesteru kyseliny 3-oxo-2-(2-R'-etyl)butylfosfónovej s R1 = fenyl, 2-pyridyl a 3-pyridyl prebieha cez prípravu termodynamicky stabilizovaných trimetylsilylenoléterov ketónov 3a, 4a a 5a a nasledujúcou reakciou s dietylesterom kyseliny brómmetylfosfónovej (3b) ·· ·· ·· ·· ·· • · · · · · · ··· • · ·· · · ··· · · • ••f ···· ·· ·· ·· · · ·· ·· ·
Dietylester kyseliny 3-oxo-2-(2-fenyletyl)-butylfosfónovej (3c) (Príkladom je reakcia 3a s dietylesterom kyseliny brómmetylfosfónovej Táto, cez termodynamicky stabilizovaný trimetylsilylenoléter prebiehajúca reakcia, sa dá rovnakým spôsobom previesť na 4a a 5a).
Príprava trimetylsilylenoléteru; tu ako príklad 5-fenyl-2-trimetylsilyl-2pentanol (3c')
Ku 0,3 mol trimetylchlórsilánu a 0,6 mol trietylamínu v 100 ml absolútneho dimetylformamidu (DMF) sa prikvape 0,25 mol 5-fenyl-2-pentanónu a 3 dni sa mieša pri teplote 110 °C. Po zriedení roztoku 200 ml pentánu sa trikrát premyje po 300 ml studeného vodného roztoku obsahujúceho NaHCOj. Organická fáza sa teraz po sebe premyje studenou 1,5 molárnou vodnou HC1 a studeným vodným roztokom NaHCO3, pričom sa musí pracovať rýchlo. Po vysušení a zahustení za zníženého tlaku až do maximálneho vákua olejovej vývevy môžu byť odstránené vedľajšie produkty a edukty. Izolácia termodynamicky stabilizovaného enoléteru 3c' sa darí vysokotlakou kvapalinovou chromatografiou na fáze diolov (detekcia UF, mobilná fáza · dichlórmetán, íerc-butylmetyléter).
(Reakčné podmienky viď H O House, L J. Czuba, M. Gali, H. D. Olmstead. J Org. Chem 1969, 34, 2324 a I Peterson: Tetrahedron, 1988, 44, 4207-19, ako aj I. Fleming, 1. Paterson: Synthesis 1979, 736-38)
Príprava 2-(2-R'-etyl)-substituovaného esteru kyseliny 3oxobu tylfosfónovej; tu ako príklad: dietylester kyseliny 3-oxo-2-(2fenyletyl)-butylfosfónovej (3c)
5,5 mmol T1CI4 v 5 ml absolútneho dichlórmetánu sa nakvapká pri -20 °C pod argónom k roztoku 5 mmol O-silylovaného enolátu 3c' a 6 mmol dietylesteru kyseliny brómmetylfosfónovej (3b) v 5 ml absolútného dichlórmetánu. Asi po jednej hodine sa reakčný roztok pridá k 25 ml vodného nasýteného roztoku NaHCOí, extrahuje sa viackrát éterom, spojené organické fázy sa vysušia ·· 99 ···· • · · · ··· ··· • · ·· · ···· ·· • · · · · · ·· ···· • · · · ···· 99
...........
nad MgSO-ι, zahustia za zníženého tlaku a produkt 3c sa vyčistí stĺpcovou chromatografiou na silikagély.
Dietylester kyseliny 3-oxo-2-(2-fenyletyl)-butylfosfónovej (3c), rovnako ako dietylester kyseliny 3-oxo-[2-(2-pyridyl)etyl]-butylfosfónovej (4c) a dietylester kyseliny 3-oxo-[2-(3-pyridyl)etyl]-butylfosfónovej (5c) sa potom, ako už bolo opísané pod 1, dajú premenou na oxím, redukciou na hydroxylamín, následnou hydrolýzou a acetyláciou previesť na produkty, kyselinu 3-acetyl-3-(Nhydroxylamino)-3-metyl-2-(2-fenyletyl)-propylfosfónovú (3), kyselinu 3acetyl-3-(N-hydroxylamino)-3-metyl-2-[2-(2-pyridyl)etyl]-propylfosfónovú (4) a kyselinu 3-acetyl-3-(N-hydroxylamino)-3-metyl-[2-(3-pyridyl)etylJpropylfosfónovú (5). Reakčné podmienky i s použitými pomermi zodpovedajú tým, ktoré sú opísané pod príkladom 1.
Príklad 10
Antibakteriálne pôsobenie vyššie uvedených zlúčenín 1 až 5
Do 5 kultivačných skúmaviek bola prenesená séria riedení s koncentráciami 500, 100, 50, 10 a 0 pmol ľ1 jednotlivých zlúčenín 1 až 5 v LB-médiu s objemom 0,5 ml Skúmavky boli naočkované po 10 μΐ cez noc kultivovanou kultúrou E. coli K 12 a boli cez noc trepané pri 37 °C. Rast baktérií bol určovaný zakalením média Výsledky sú uvedené v tabuľke 1.
Príklad 11
Antimalarická účinnosť zlúčenín 1 až 5 bola stanovovaná in vitro na kultúrach pôvodcu malárie, Plasmodium falciparum Jamky 96-jamkovej mikrotitračnej platne boli vybavené 200 μί asynchrónnej Plasmodium falciparumkultúry pri 0,4 % parazitémii a 2 % hematokrite. Potom bol zhotovený sériový rad riedení v trojkových krokoch medzi koncentráciami 100 až 0,14 μιηοΙ. ľ1 Platne boli po dobu 48 hodín pri 37 °C, 3 % CO2 a 5% O2 inkubované Potom bolo do každej jamky dodaných 30 μΐ média doplneného s 27 μ(2ί mľ1 [3H]hypoxantínu Po 24-hodinovej inkubácii boli paraziti zhromaždený filtráciou na filtry zo sklenených vlákien a bola zmeraná inkorporovaná rádioaktivita Inhi• · ·· bicia rastu parazitov bola meraná ako percentuálna inhibícia inkorporovania trícia Inhibícia rastu parazitov bola vyjadrená ako percentuálna inhibícia inkorporovania trícia vztiahnutá na porovnanie bez substancie. Extrapoláciou hodnôt bola určená polovičná maximálna inhibujúca koncentrácia substancie (IC50). Výsledky sú uvedené v tabuľke 1.
• ·
Tabuľka 1
Príklad 10 Príklad 11
Zlúčenina Hodnoty IC50 pre E. coli Hodnoty 1C50 pre Plasmodium falctparum
(nM) (nM)
1 468 215
2 324 157
3 762 405
4 736 375
5 318 183
·· • · • · • · • · ·· • · • · • · ·· • ··· • · • · • · • ·
• · • · • · • · • ·
• · • · ·· • · ··

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Fosfororganické zlúčeniny všeobecného vzorca I.
    R3 d ) v ktorom R; a R2 sú rovnaké alebo rôzne a sú volené zo skupiny, ktorú tvorí vodík, substituovaný a nesubstituovaný Cj.^-alkyl, substituovaný a nesubstituovaný hydroxy-Ci-9-alkyl, substituovaný a nesubstituovaný Ci. 9-alkenyl, substituovaný a nesubstituovaný Ci.g-alkinyl, substituovaný a nesubstituovaný aryl, substituovaný a nesubstituovaný acyl, substituovaný a nesubstituovaný cykloalkyl, substituovaný a nesubstituovaný aralkyl, substituovaný a nesubstituovaný heterocyklický zvyšok, halogén, OXi a 0X2, pričom X] a X2 môžu byť rovnaké alebo rozdielne a sú volené zo skupiny, ktorú tvorí vodík, substituovaný a nesubstituovaný Ci-9-alkyl, substituovaný a nesubstituovaný hydroxy-Ci.g-alkyl, substituovaný a nesubstituovaný Ci-9-alkenyl, substituovaný a nesubstituovaný Cj.g-alkinyl, substituovaný a nesubstituovaný aryl, substituovaný a nesubstituovaný acyl, substituovaný a nesubstituovaný cykloalkyl, substituovaný a nesubstituovaný aralkyl, substituovaný a nesubstituovaný heterocyklický zvyšok, v ktorom A zodpovedá nasledujúcemu vzorcu II.
    ·· ·· • · ·
    9 · ··· • · • ·· • · · ·· ·· ·· · • · ·· • · · • · · • · · ·· ··· pričom jeden alebo viacero uhlíkových atómov, zvolených zo skupiny C3, C4, C5, spolu s ich substituentami môže tiež odpadnúť a najmenej jeden prítomný substituent z Bi až Bio je C3-8-cykloalkyl-(Co-9)-alkylskupina, pričom ako C3-8-cykloalkylskupina, tak Co-9-alkylskupina môže vykazovať jednu alebo viacero dvojnásobných väzieb a jeden alebo dva uhlíkové atómy cykloalkylskupiny môžu byť nahradené atómami dusíka, kyslíka alebo síry a pričom ako cykloalkylskupina, tak tiež alkylskupina môžu byť substituované hydroxy-, halogén-, amino-, oxo-skupinami s rozvetvenými alebo nerozvetvenými Ci.9-alkylskupinami a C2.9alkenylskupinami, pričom Ci-9-alkylskupiny a C2-9-alkenylskupiny môžu byť substituované vodíkom, hydroxy-, amino-, halogén- a oxo-skupinami, a zvyšné prítomné substituenty Bi až Bio sú volené zo skupiny, ktorá je tvorená vodíkom, hydroxy-, halogén-, amino-skupinami, C1.26alkylovými zvyškami, Ci-26-alkoxylovými zvyškami, Ci-26-alkoxy-Ci-26alkylovými zvyškami, alebo oba substituenty jedného C-atómu tvoria dohromady oxoskupinu, pričom každý Ci-26-alkylový zvyšok a každý C1.26alkoxylový zvyšok môže byť rozvetvený alebo nerozvetvený a nasýtený alebo nenasýtený s jednou alebo viacero dvojnásobnými väzbami a môže byť substituovaný hydroxy-, amino-, halogén- a oxo-skupinami, v ktorom R3 a R4 sú rovnaké alebo rozdielne a sú volené zo skupiny, ktorá sa skladá z substituovaného a nesubstituovaného Ci.26-alkylu, hydroxy-Ci-26-alkylu, substituovaného a nesubstituovaného arylu, substituovaného a nesubstituovaného acylu, substituovaného a nesubstituovaného aralkylu, substituovaného a nesubstituovaného Ci.26-alkenylu, substituovaného a nesubstituovaného Ci.26-alkinylu, substituovaného a nesubstituovaného cykloalkylu, substituovaného a nesubstituovaného heterocyklického zvyšku, halogénu, OX3 alebo OX4, pričom X3 a X4 sú buť rovnaké alebo rozdielne a sú volené zo skupiny, ktorá sa skladá z vodíka, substituovaného a nesubstituovaného C1.26alkylu, substituovaného a nesubstituovaného hydroxy-C|.26-alkylu, substituovaného a nesubstituovaného arylu, substituovaného a nesubstituovaného aralkylu, substituovaného a nesubstituovaného Ci.2t)-alkenylu, ·· ·· • · · · • e ·· • · · · • · · · ·· ·· ·· ·· •· · •· ··· • · · · ·· ·· • ··· • ·· • ·· • ·· ·· ··· substituovaného a nesubstituovaného Ci.26-alkinylu, substituovaného a nesubstituovaného cykloalkylu, substituovaného a nesubstituovaného heterocyklického zvyšku, silylu, katiónu organickej a anorganickej bázy, najmä kovu prvej, druhej alebo tretej hlavnej skupiny periodického systému, amónia, substituovaného amónia a amóniových zlúčenín, ktoré sa odvodzujú od etyléndiamínu alebo aminokyselín, a ich farmaceutický prijateľné soli, estery a soli esterov.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde fosfororganické zlúčeniny zodpovedajú vzorcu II
    XiO.
    A-A r2 z (II) pričom Xi je vodík a R2 acylový zvyšok, zvlášť výhodne zvyšok formylový alebo acetylový, a R3, R4 a A majú rovnaký význam ako vo vzorci I.
  3. 3 Zlúčenina podľa nároku 1 alebo nároku 2, kde X3 a X4 sú volené zo skupiny, ktorá pozostáva z OX3 a OX4, a X3 a X4 sú volené zo skupiny, ktorú tvorí vodík, kov prvej, druhej alebo tretej hlavnej skupiny periodického systému, amónium, substituované amónium a amóniové zlúčeniny, ktoré sa odvodzujú od etyléndiamínu alebo aminokyselín
  4. 4 Zlúčenina podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, kde uhlíkový reťazec A vzorca II, je tvorený troma uhlíkovými atómami Ci, C2, C3.
  5. 5 Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 3, kde B| a B2 dohromady alebo B7 a Bg dohromady tvoria oxoskupinu a uhlíkový reťazec v A je tvorený štyrmi uhlíkovými atómami Ci, C2, C3. C4
    7.
    7.
    8.
    8.
    9.
    9.
    10.
    10.
    11.
    11.
    ·· ·· • ·· • ··· • ·· ·· ·· ·· ·· • · · • · ··· • e · · ·· ·· • · ·· ·
    Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 3, kde uhlíkový reťazec A vzorca II, je tvorený štyrmi uhlíkovými atómami C|, C2, C3, C4 a B7 alebo B« alebo obidve sú hydroxyskupinou
    Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 3, kde uhlíkový reťazec je tvorený piatimi uhlíkovými atómami Ci, C2, C3, C4, C5, pričom Bi a B2 dohromady tvoria oxoskupinu a B9 alebo B10 sú hydroxyskupinou alebo B9 alebo Bi0 dohromady tvoria tiež oxoskupinu.
    Zlúčenina podľa nároku 6 alebo nároku 7 v závislosti na nároku 1 alebo 2, kde R3 alebo R4 alebo obe sú metylénovými skupinami
    Použitie fosfororganických zlúčenín podľa niektorého z nárokov 1 až 8 na výrobu liečiva na ošetrovanie infekčných procesov u človeka a zvieraťa, ktoré sú vyvolávané vírusmi, baktériami, hubami alebo parazitmi a ako fungicíd, baktericíd alebo herbicíd u rastlín.
    Použitie podľa nároku 9 na výrobu liečiva na ošetrovanie infekcií spôsobovaných baktériami, vírusmi, hubami alebo jednobunkovými či viacbunkovými parazitmi
    Použitie podľa nároku 10 na výrobu liečiva na ošetrovanie infekcií spôsobovaných baktériami, ktoré sú volené zo skupiny, ktorá pozostáva z baktérií čelede Propionibacteriaceae, najma rodu Propionibacterium, zvlášť druhu Propionibacterium acnes, baktérií čeledi Aclinomycetaceae, najmä rodu Actinomyces, baktérii rodu Corynebacterium najma druhov Corynebacterium diphteriae a Corynebacterium pseudotiiberculosis, baktérii čeledi Mycobacteriaceae, rodu Mycobactenum, najma druhov ·· ·· ·· ·· • · · · · · · • · ·· ·· ··· • · · ····· • · · · ·· · ·· ·· ·· ·· ·· · • ·· • · • · · ·· ···
    Mycobacterium leprae, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium hovis a Mycobacterium avium, baktérií čeledi Chlamydiaceae, naj ma druhy Chlamydia trachomatis a Chlamydia psittaci, baktérii rodu Listeria najmä druhu Listeria monocytogenes, baktérií druhu Erysipelthrix rhusiopathiae, baktérií rodu Clostridium, baktérií rodu Yersinia, druhy Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia entrocolitica a Yersinia ruckeri, baktérií čelede Mycoplasmataceae, rodov Mycoplasma a Ureoplasma, najmä druhu Mycoplasma pneumoniae, baktérií rodu Brucella, baktérii rodu Bordetella, baktérií čeledi Neisseriaceae, najmä rodov Neisseria a Moraxela, zvlášť druhov Neisseria meningitides, Neisseria gonorrhoeae a Moraxela bovis, baktérií čeledi Vibrionaceae, najmä rodov Vibrio, Aeromonas, Plesiomonas a Photobakterium, zvlášť druhov Vibrio cholerae, Vibrio anguillarum a Aeromonas salmonicidas, baktérií druhu Campylobacter, zvlášť druhov Campylobacter jejuni, Campylobacter coli a Campylobacter fetus, baktérií rodu Helicobacter, najmä druhu Hehcobacter pylori, baktérií čelede Spirochaetaceae a Leptospiraceae, najma rodov Treponema, Borrelia a Leptospira, najma Borrelia burgdorferi, baktérií rodu Actinobacillus, baktérií čeledi Legionellaceae, rodu Legionella, baktérií čeledi Rickettsiaceae a čeledi Bartonellaceae, baktérií rodov Nocardia a Rhodococcus, baktérií rodu Dermatophilus, baktérií čeledi Pseudomonadaceae, najmä rodov Pseudomonas a Xanlhomonas, baktérií čeledi Enterobacíeriaceae, najma rodov Escherichia, Klebsiella, Proteus, Providencia, Salmonella, Serratia a Shigella, baktérií čeledi Pasteurellaceae, najmä rodu Haemophilus, baktérií čeledi Mikrococcaceae, najmä rodov Micrococcus a Staphylococcus, baktérií čeledi Streptococcaceae, zvlášť rodov Streptococcus a Enterococcus a baktérii čeledi Bacillaceae, najmä rodov Bacilliis a Clostridium a pri Helicobacter-eradikačnej terapii vredov žalúdočného a črevného traktu ·· ·· ·· ·· • · · · · · · • · ·· · · ··· • ·· · · · ·· • · · · ···· ·· ·· ·· ··
    12. Použitie podľa nároku 10 na výrobu liečiva na ošetrovanie infekcií spôsobovaných vírusmi, ktoré sú volené zo skupiny, ktorú tvoria vírusy rodu Parvoviridcie, najmä parvovírusy, dependovírusy, densovírusy, vírusy rodu Adenoviridae, najma adenovírusy, mastadenovírusy, aviadenovirusy, vírusy rodu Papovaviridae, najmä papovavírusy, zvlášť papilomavírusy (takzvané bradavicové vírusy), polyomavírusy, najmä JC-vírus, BK-vírus k a miopapovavírusy, vírusy rodu Herpesviridae, najmä Herpes-simplex- r vírusy, varicela/zoster-vírusy, ľudký cytomegalovírus, Epstein-Barrovej vírusy, ľudký herpesvírus 6, ľudký herpesvírus 7, ľudký herpesvírus 8, vírusy rodu Poxviridae, najmä kiahňové vírusy, orthopox-, parapox-, Tnolluscum-contagiosum-vírus, avivírusy, caprivírusy, leporipoxvírusy, primárne hepatotrópne vírusy, najmä hepatitisvírusy ako hepatitis-Avírusy, hepatitis-B-virusy, hepatitis-C-vírusy, hepatitis-D-vírusy, hepatitis-E-vírusy, hepatitis-F-vírusy, hepatitis-G-vírusy, hepadnavírusy, najmä všetky hepatitisvírusy, Hepatitis-B-vírus, Hepatitis-D-vírusy, vírusy rodu Picornaviridcie, najmä pikornavírusy, všetky enterovirusy, všetky poliovírusy, všetky coxsackievírusy, všetky echovírusy, všetky rhinovírusy, Hepatitis-A-vírus, aftovírusy, vírusy rodu Calciviridcie, najmä hepatitis-E-vírusy, vírusy rodu Reoviridae, najmä reovírusy, orbivírusy, rotavírusy, vírusy rodu Togaviridae, najmä togavírusy, alfavírusy, rubivírusy, pestivírusy, Rubellavírus, vírusy rodu Flavindae, najmä flavivírusy, FSME-vírus, Hepatitis-C-vírus, vírusy rodu Orthomyxoviridae, najmä chrípkové vírusy, vírusy rodu Parcimyxoviridae, najmä paraJ myxovírusy, Morbillivírus, Pneumovírus, Masernvírus, Mumpsvírus, vírusy rodu Rhabdoviridae, najma rhabdovírusy, rabiesvírus, lyssavírus, vaskulárny stomatitisvírus, vírusy rodu Coronaviridae, najmä koronavírusy, vírusy rodu Bunyaviridcie, najmä bunyavírusy, nairovírus, flebovírus, uukuvírus, hantavírus, hantaanvírus, vírusy rodu Arenaviridae, najmä arenavírusy, lymfocytárny choriomeningitis-vírus, vírusy rodu Retroviridae, najmä retrovírusy, všetky HTL-vírusy, ľudký T-cell leukémiavírus, oncornavírusy, spumavírusy, lentivirusy, všetky Hl-vírusy, vírusy rodu Filoviridae, najmä Marburg- a Ebola-vírus, pomalé vírusy, prióny, onkovírusy a leukémia-virusy
    Φ· ·· ···· ···· ··· * * φ* · φ ···· · · * · · ··· ·· ··· · · • · · · ···· ·· · φφ ·Φ ·· ·· ·····
    13. Použitia podľa nároku 10 na výrobu liečiv na profylaxiu a liečenie infekcií spôsobených jednobunkovými parazitmi totiž pôvodcami malárie, spavej choroby, Chagas-ovej choroby, toxoplazmózy, amébovej dyzentérie, leishmanióz, trichomoniázis, pneumocystózy, balantidiózy, kryptosporidiózy, sarkocystózy, akanthamebózy, naeglerózy, kokcidiózy, giardiózy a lambliózy
SK710-2001A 1998-11-25 1999-11-20 Organophosphorous compounds and the use thereof SK7102001A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19854403A DE19854403A1 (de) 1998-11-25 1998-11-25 Phosphororganische Verbindungen und ihre Verwendung
PCT/EP1999/008966 WO2000031085A1 (de) 1998-11-25 1999-11-20 Phosphororganische verbindungen und ihre verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK7102001A3 true SK7102001A3 (en) 2001-12-03

Family

ID=7888998

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK710-2001A SK7102001A3 (en) 1998-11-25 1999-11-20 Organophosphorous compounds and the use thereof

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6534489B1 (sk)
EP (1) EP1133500B1 (sk)
JP (1) JP2002530412A (sk)
KR (1) KR20010093112A (sk)
CN (1) CN1328563A (sk)
AP (1) AP2001002150A0 (sk)
AT (1) ATE223921T1 (sk)
AU (1) AU754378B2 (sk)
BR (1) BR9915671A (sk)
CA (1) CA2352317A1 (sk)
CZ (1) CZ20011820A3 (sk)
DE (2) DE19854403A1 (sk)
EA (1) EA200100584A1 (sk)
HK (1) HK1042304B (sk)
IL (1) IL142777A0 (sk)
NO (1) NO20012542L (sk)
OA (1) OA11803A (sk)
PL (1) PL348871A1 (sk)
SK (1) SK7102001A3 (sk)
TR (1) TR200101434T2 (sk)
WO (1) WO2000031085A1 (sk)
ZA (1) ZA200103670B (sk)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2328159C (en) * 1998-04-14 2011-06-14 Hassan Jomaa Use of aminoalkylphosphonic acid derivatives for the therapeutic and preventative treatment of infections
DE10127922A1 (de) * 2000-06-08 2001-12-13 Jomaa Pharmaka Gmbh Verwendung von phosphororganischen Hydroxamsäurederivaten zur Herstellung von Arzneimitteln für die therapeutische und prophylaktische Behandlung von Infektionen
WO2001094358A1 (de) * 2000-06-08 2001-12-13 Jomaa Pharmaka Gmbh Phosphororganische hydroamsäurederivate als herbizide
WO2002078714A1 (de) * 2001-03-30 2002-10-10 Jomaa Pharmaka Gmbh Magensaftresistente formulierungen zur applikation von antiinfektiös wirkenden verbindungen, die den 2-c-methylerythrose-4-stoffwechselweg hemmen, sowie ihren salzen und estern
DE10356410A1 (de) * 2003-11-24 2005-06-23 Bioagency Ag Phosphororganische Verbindungen und deren Verwendung
SG11201701928RA (en) 2014-09-12 2017-04-27 Antibiotx Aps Antibacterial use of halogenated salicylanilides
GB201509326D0 (en) 2015-05-29 2015-07-15 Antibio Tx Aps Novel use
CN107722035B (zh) * 2017-11-03 2020-03-10 宁夏大学 一类青蒿素-哌嗪衍生物及其制法和在制备抗肝癌药物中的应用
US11419834B2 (en) 2019-02-25 2022-08-23 Rhode Island Hospital Methods for treating diseases or infections caused by or associated with H. pylori using a halogenated salicylanilide
CN112426531B (zh) * 2020-12-04 2023-04-07 深圳市中医院 一种药物组合物在制备治疗肾脏疾病药物中的用途

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4206156A (en) * 1976-07-27 1980-06-03 Fujisawa Pharmaceutical Company, Limited Hydroxyaminohydrocarbonphosphonic acids
GB1580899A (en) * 1976-07-27 1980-12-10 Fujisawa Pharmaceutical Co Hydroxyaminohydrocarbonphosphonic acid derivatives and production and use thereof
US4268503A (en) 1978-09-14 1981-05-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Antibacterial composition
US4693742A (en) * 1983-12-20 1987-09-15 Rohm And Hass Company Herbicidal hydroxyamino phosphonic acids and derivatives
JPS61106504A (ja) 1984-10-30 1986-05-24 Teijin Ltd 除草剤
CA2328159C (en) 1998-04-14 2011-06-14 Hassan Jomaa Use of aminoalkylphosphonic acid derivatives for the therapeutic and preventative treatment of infections

Also Published As

Publication number Publication date
EP1133500B1 (de) 2002-09-11
DE19854403A1 (de) 2000-05-31
AU1652300A (en) 2000-06-13
NO20012542L (no) 2001-07-24
AP2001002150A0 (en) 2001-06-30
TR200101434T2 (tr) 2001-10-22
DE59902692D1 (de) 2002-10-17
ATE223921T1 (de) 2002-09-15
BR9915671A (pt) 2001-08-14
HK1042304A1 (en) 2002-08-09
JP2002530412A (ja) 2002-09-17
AU754378B2 (en) 2002-11-14
WO2000031085A1 (de) 2000-06-02
KR20010093112A (ko) 2001-10-27
US6534489B1 (en) 2003-03-18
CA2352317A1 (en) 2000-06-02
CZ20011820A3 (cs) 2001-08-15
PL348871A1 (en) 2002-06-17
OA11803A (en) 2005-08-10
EP1133500A1 (de) 2001-09-19
ZA200103670B (en) 2002-05-07
EA200100584A1 (ru) 2001-12-24
NO20012542D0 (no) 2001-05-23
IL142777A0 (en) 2002-03-10
HK1042304B (zh) 2003-07-04
CN1328563A (zh) 2001-12-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3657516B2 (ja) 感染症の治療および予防処置のための有機リン化合物の使用
AU754165B2 (en) Phosphorous organic compounds and their use
SK7102001A3 (en) Organophosphorous compounds and the use thereof
AU771339B2 (en) Use of compounds with a nitrogen-oxygen heterocycle
US6753324B2 (en) Phosphorous organic compounds and their use
DE19843383A1 (de) Phosphororganische Verbindungen und ihre Verwendung
SK8892001A3 (en) Organo-phosphorus compounds and their utilization
US20030144249A1 (en) Use of organophosphorous compounds for producing a medicament for treating infections
JP2002535354A (ja) 感染症の予防および治療処置のための有機リン化合物の使用
CA2399947A1 (en) Phosphororganic compounds and the use thereof
MXPA01005208A (en) Organophosphorous compounds and the use thereof
MXPA01000488A (en) Phosphorous organic compounds and their use
CZ2001151A3 (cs) Fosfororganické sloučeniny a jejich použití
CZ2001989A3 (cs) Použití fosfororganických sloučenin pro výrobu léčiv pro terapeutické a profylaktické ošetřování infekcí nebo jako fungicid, baktericid či herbicid u rostlin