JPH11504656A

JPH11504656A - ポリメチン染料をロードされたコロイド系を含有する近赤外線診断のための造影剤

Info

Publication number: JPH11504656A
Application number: JP9514616A
Authority: JP
Inventors: リーファ，カイ; リーク，ボーン; ベイチェス，ワーナー; ヘルドマン，ディーター; サッドマン，ビオレッタ
Priority date: 1995-10-11
Filing date: 1996-09-26
Publication date: 1999-04-27
Also published as: US6319488B1; WO1997013490A2; AU1589297A; CN1199341A; ZA968229B; EP0854732A2; CA2233995A1; NO981586L; AU711266B2; HUP9900458A3; IL119365A0; CN1075951C; NO981586D0; DE19539409C2; HUP9900458A2; IL119365A; KR100290240B1; DE19539409A1; US20020022004A1; WO1997013490A3

Abstract

(57)【要約】適切な光物理学的及び薬理学的特性をもつポリメチン染料をロードされたコロイド系、並びに近赤外線スペクトル・レンジ内での蛍光及び透視診断における造影剤としてのそれらの使用及びその製造方法を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】ポリメチン染料をロードされたコロイド系を含有する近赤外線診断のための造影剤本発明は、ポリメチン染料をチャージされたコロイド系、近赤外線スペクトル・レンジ内での蛍光（fluorescence）及び透視(transillumination)診断における造影剤としてのそれらの使用、並びにそれらの製造方法に関する。生物学的組織は、 700〜1000nmのレンジ内の長波光について比較的高い透過性をもつので、それ故、診断者は、最近の医療イメージング技術、例えば、Ｘ−線照射、磁気共鳴トモグラフィー、又は超音波診断に加えて、全く異なる組織イメージング方法を使用することができる。組織特異的な情報は、透過（transmission）イメージを用いて照射の非吸収部分を検出することにより、そして上記近赤外レンジ内の光に上記組織を露出させた後に発光された蛍光照射を検出することにより、得られることができる。近赤外線照射の使用に伴う主要な問題は、異常に広い光の散乱であり、これは、その物体の異なる光物理特性及びその環境にも拘らず、はっきりした輪郭をもつ物体の、むしろぼけた(blurred)イメージを作り出す。この問題は、その表面からの距離が長くなればなる程、大きくなり、そして透視と蛍光照射の検出の両方の主要な限定要因であると考えられることができる。疾患組織内（特に腫瘍内）に蓄積し、そして特定の吸収及び発光挙動を示す好適な蛍光染料は、疾患組織と健全性との間の区別を強化することに貢献することができる。染料の吸収により引き起こされた照射された（散乱した）光、又は励起照明により誘導された蛍光が検出され、そしてそれは、実際の組織特異的な情報を提供する。今日まで、光力学的治療（photodynamic therapy(PDT)）における使用のためにデザインされた感光剤（photosensitizers）であって（ポルフォリン、クロリン、フタロシアニン、ナフタロシアニンを含むもの）が、腫瘍を位置決めし、そして可視化するために使用されてきた(Bonnett R．New photosensitizers for t he photodynamic therapy of tumours．SPIE Vol．2078，1994)。本明細書に列記される化合物のクラスは、 600〜1200nmの波長レンジ内で、それらが全く吸収性でないか又はほんの僅かな程度に吸収性であるという欠点を共有する。上記染料の感光効果は、効果が望まれない純粋な診断的用途にとって妨害性である。さらに、本明細書中に列記された染料の光安定性は、極めて低い。これに反して、ポリメチンのクラスからの染料の吸収及び蛍光挙動は、 700〜 1000nmの間のレンジ内の高い吸収係数及び十分な蛍光量子収量(fluorescent qua ntum yield)を特徴とする。ポリメチンの感光効果は、無視されることができ、そしてそれらの大部分は、高く光安定性である。蛍光染料の薬理動態特性における明確な変化が、コロイド系(colloidal syste ms)内にそれらを変換することにより達成されることができる。結果として、この方法で配合された上記蛍光染料の組織又は臓器特異的、又は位置特異性な蓄積が、達成されることができる。さらに、上記染料は、イメージングのために十分な量の染料が、水溶液を使用して体内に導入されることができるように、水溶液中に適用されるために、強く親水性でなければならない。コロイド系への染料の変換がその適用可能な投与量を増加させることができることが、知られている。本発明の目的は、検査されるべき組織内でかなりの程度蓄積し、そして近赤外照射を使用して上記組織中で検出されることができる造影媒質(contrast medium )を提供することである。上記問題は、染料がチャージされたコロイド系を含有する造影媒質を提供することにより、本発明に従って解決される。ここで、上記コロイドは、５nm〜10μ ｍのサイズをもち、そして 600〜1200nmの波長レンジ内で吸収し、そして／又は蛍光を発する最小量の１の染料を含有する。コロイドの定義については、Hunniu s，Phermazeu p．589f.を参照のこと；しかしながら、この記載は、コロイド系の概念において 10μｍまでの粒子サイズをもつ粗分散系を含む。驚ろくべきことに、染料をチャージされたコロイド系が、局所炎症又は腫瘍領域内に蓄積することが発見された。この蓄積は、 NIR診断を使用した腫瘍又は炎症の可視化のために極めて好適である。さらに、本発明の造影媒質は、特定の細胞内、例えば、肝臓のkupfer細胞内で急速に分解され、これが、血液中のコロイド濃度の急速な減少をもたらし、一方、その標的組織により既に吸収されているコロイド粒子が、かなり遅いペースで分解されることが、驚ろくべきことに発見された。これは、血液中の造影媒質の濃度により引き起こされたバックグラウンド・ノイズを減少させ、これが、病変の可視化を改善し、そして／又はより早い段階でそれらを可視化する。従って、本発明は、染料をチャージされ、そして５nm〜10μｍの間のサイズのコロイド粒子であって、染料分子がその中に組み込まれ、それに接着され、又はそれらの壁及び／又は空隙により包み込まれているようなコロイド粒子を含有するコロイド系に関する。上記染料が、生物分解性の、部分的に合成の材料又は天然物と同一の材料から成るコロイド粒子内に組み込まれるような系の全てが、好適である。好適なコロイド粒子の特性及び調製方法は、例えば、Boyett，J．B.，and Davis，C．W.．I njectable Emulsions and Suspensions．In：Liebermann，H．A.，M．M．Rieger ，and G．S．Banker，eds．Pharmaceutical Dosage Forms ：Disperse Systems． Vol.2．New York：Marcel Dekker，1988，379-416中に記載されている。特に好適なのは、その合成ポリマー材料が以下の群：ポリ−ε−カプロラクトン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、及びポリ乳酸とポリグリコール酸からの混合ポリマー、ポリヒドロキシ酪酸、ポリヒドロキシ吉草酸、及びポリヒドロキシ酪酸とポリヒドロキシ吉草酸からの混合ポリマー、ポリアミノ酸、ポリアルキル・シアノアクリレート、ポリアミド、ポリアクリロデキストラン、ポリアクリル酸デンプン、ポリアクリロサッカライド、ポリアクリルアミド、ポリエステル、ポリ（オルト）エステル、ポリホスホレン、並びに乳酸及び／又はグリコール酸とポリオキシエチレンそのコポリマー、から選ばれた系である。好ましい天然又は部分的に合成の生物分解性ポリマー材料は、主に、アルブミン、コラーゲン、ゼラチン、ヘモグロビン又はフィブリノーゲンの如きタンパク質及びデンプン、デキストラン、キチン及びキトサンを含む。特に好適なのは、コロイド粒子内に上記蛍光染料を包み込むか又は上記蛍光染料と共にコロイド粒子を形成する両親媒性物質でもある。好ましい物質は、リン脂質、脂肪酸、脂肪アルコール、コレステロール、脂肪アルコール又は脂肪アルコールと脂肪酸のエステル又はエーテル、脂肪酸又はポリオキシエチレンによる糖誘導体、ポリオキシエチレンとのリン脂質、脂肪酸、脂肪アルコールのエステル又はエーテル、胆汁酸、ポリオキシエチレン又は脂肪酸又は脂肪アルコールによるソルビタンの誘導体並びにそれらの組合せである。本発明に係る好ましい造影媒質は、アルブミン、コラーゲン、ゼラチン、ヘモグロビン又はフィブリノーゲンの如きタンパク質、又はデンプン及びデンプン誘導体、デキストラン、キチン、又はキトサンからのコロイドを含有する。他の好ましい本発明に係る造影媒質は、リン脂質、脂肪酸、脂肪アルコール、コレステロール、脂肪アルコールと脂肪酸のエステル、脂肪アルコールと脂肪酸のエーテル、脂肪酸又はポリオキシエチレンを含有する糖誘導体、ポリオキシエチレンとのリン脂質、脂肪酸又は脂肪アルコールのエステル又はエーテル、胆汁酸、ポリオキシエチレン、脂肪酸又は脂肪アルコールによるソルビタンの誘導体、並びに上記物質の組合せからのコロイドを含有する。特に好ましいのは、コロイド形態において、α−，β−，γ−又はε−ヒドロキシカルボン酸のポリエステル、ポリアルキル・シアノアクリレート、ポリアミノ酸、ポリアミド、ポリアクリレート化サッカライド又はポリ（オルト）エステルを含むような本発明に係る造影媒質である。コロイド状近赤外線診断剤のために使用される染料は、それらが600〜1200nm の波長レンジ内で吸収し、そして蛍光を発し、約 100,000ｌ mol^-1cm^-1以上の吸収係数をもち、そして蛍光が望まれる限り、５％を上廻る蛍光量子収量を示す事実を特徴とする。使用される染料は、以下の群：シアニン、スチリル、メロシアニン、スクアライン（squaraine）、及びオキソノール染料から選ばれたポリメチン染料のクラスに属する。好ましいのは、 700〜1000nmの間の最大吸収及び蛍光値及び約１40,000ｌ mol^-1 cm^-1以上の消光係数をもち、そして１又は数個の非置換の、分枝又は非分枝、非環式又は環式、又は、場合により、芳香族炭素−水素残基を担持し、そして／又は酸素、硫黄、窒素を含有する、シアニン染料のクラスに属する染料である。本発明に係る造影媒質は、シアニン、スチリル、メロシアニン、スクアライン、又はオキソノール染料、又は上記染料の混合物を含有する。好ましいのは、シアニン又はスクアライン染料のクラスからの染料を含む本発明に係る造影媒質である。上記染料が、１又は数個の追加の、分枝又は非分枝、環式又は多環式アルキル、アルケニル、ポリアルケニル、アルキニル、ポリアルキニル、アリール、アルキルアリール又はアリールアルキル残基であって、各々が60までの炭素原子を含み、そして場合により、追加のハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルデヒド、オキソ、オキシ、又はアルコキシ基であって20までの炭素原子を含み、そして／又はＯ，Ｎ，Ｓ、又はＰシリーズの１又は数個の複素原子により中断され、そして／又は置換されることができるもの、を担持するような、本発明に係る造影媒質も、好ましい。以下の一般式（Ｉ），（II）、又は（III）：｛式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁷，Ｒ⁸，Ｒ⁹、とＲ¹⁰は、同一又は異なり、そして互いに独立して、−COOE¹，−CONE¹E²，−NHCOE¹，−NHCONHE¹，−NE¹E²，−OE¹，− SO₃E¹，−SO₂E¹，−SO₂NE¹E²，−Ｅ¹残基、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子又はニトロ基を表し、又は式中、５−〜６−員環は、その間に位置するＣ原子に依存して、それぞれ、隣接残基Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³又はＲ⁴，Ｒ⁷，Ｒ⁸，Ｒ⁹又はＲ¹ ⁰ の各対にはさまれており(anellated)、上記環は、飽和又は不飽和又は芳香族のいずれかであり、そして場合により、追加の−COOE¹，−CONE¹E²，−NHCOE¹，− NHCONHE¹，−NE¹E²，−OE¹，−SO₃E¹，−SO₂E¹，−SO₂NE¹E²残基を担持し、ここで、Ｅ¹とＥ²は、同一又は異なり、互いに独立して、水素原子、飽和又は不飽和、分枝又は非分枝Ｃ₁−Ｃ₅₀アルキル鎖であり、そして上記鎖又はその部分は、場合により、酸素原子、硫黄原子、窒素原子により中断され、そして／又は置換された環式Ｃ₅−Ｃ₆、又は２環式Ｃ₁₀単位、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、ウレア、チオウレア、カーバメート又はエーテル群を形成し、又は、ヒドロキシポリオキシエチレン又はメトキシポリオキシエチレン鎖あるいは１〜19フッ素原子で置換された分枝又は非分枝Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル鎖を表し、Ｒ⁵とＲ⁶は、独立して、−Ｅ¹残基又はＣ₁−Ｃ₄スルホアルキル鎖を表し、ここで、Ｅ¹は、先に定義したものと同じであり、Ｑは、断片を表し、ここで、Ｒ¹¹は、水素、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子、−NE¹E²，−O E¹、又は−Ｅ¹残基又はニトロ基であり、Ｒ¹²は、水素原子又は−Ｅ¹残基を表し、そしてｂは、数字０，２又は３の中の１であり、ここで、Ｅ¹とＥ²は、先に定義したものと同じであり、ＸとＹは、同一又は異なり、互いに独立して、Ｏ，Ｓ，−CH＝CH−、又は断片を表し、ここで、Ｒ¹³とＲ¹⁴は、独立して、水素、飽和又は不飽和、分枝又は非分枝Ｃ₁−Ｃ₁₅アルキル鎖を表し、そしてここで、残基Ｒ¹³とＲ¹⁴は、５ −又は５−員環を形成することにより分子内でつながれることができ、上記員は、酸素原子及び／又はヒドロキシ基、６以下の炭素原子を含むアルコキシ基、カルボン酸エステル及び／又はカルボン酸アミド単位により、中断及び／又は置換される。｝により表される少なくとも１の染料、又は生理学的に許容される無機又は有機カチオンとのそれらのカルボン酸及び／又はスルホニル塩を含有する本発明に係る造影剤が、特に好ましい。ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、ガドリニウム、及びリジン、グルタミン及びメチル・グルタミンが、カチオンとして生じることができる。正の合計電荷をもつ染料は、好ましくは、ヨージド、ブロミド、又はパークロレートである。本発明に係る造影媒質は、さらに、異なる光物理学的及び／又は薬理学的特性をもつ最小量の２つの染料を含むことができる。本発明に係る造影媒質は、さらに生薬において一般的なアジュバント、基質又は支持体、及び希釈剤を含むことができる。上記染料は、例えば、Hawer，F．M．the Cyanine Dyes and Related Compound s．New York：John Wiley and Sons，1964；Bioconjugata chem. 4(1993)，105- 11；Anal ．Biochem. 217(1994)，197-204；Tetrahedron 45(1989)，4845-66；An al ．Chem．Acta 282(1993)，633-641；Dyes Pigm. 21(1993)，227-234；EP 0 59 1 820 A1 の如き関連文献から知られた方法を用いて調製される。本発明の他の目的は、近赤外レンジ内でのインビボ蛍光及び吸収診断のための造影媒質の使用である。本発明に係る造影媒質を用いたインビボ診断は、好ましくは、 600〜1200nmの波長レンジの単色光を照射し、そして非吸収照射及び／又は蛍光照射の位置依存性検出によって、上記物質の静脈内投与後に行われる。合成画像は、得られたデータに基づき生成される。本発明に係る診断剤は、１又はいくつかの染料がその反応混合物に添加されるような、上記関連文献中に記載されたコロイド粒子の製造方法と同様に調製される。上記チャージング比は、他の染料濃度に上記反応系を設定することにより変えられることができる。好ましい方法は、水と混合されることができない１又はいくつかの有機溶媒中に１以上の染料と共に上記有機材料を溶解させ、そして場合により他の溶媒を添加した後にそれらを乳化させることであり、乳化剤が場合により、そのエマルジョンに添加されることができる。得られたコロイド系は、その後、濾過され、そして乾燥、例えば、凍結乾燥により安定化されることができる。上記造影媒質は、一般的なアジュバント及び／又は希釈剤その他の使用を含むことができる当業者に知られた方法に従って製造されることもできる。これは、生理学的に許容される電解質、バッファー、洗剤、エマルゲーター（emulgators ）、及び浸透圧を調節し、又は造影媒質の安定性及び溶解度を高めるため使用される物質を含む。製造工程の間の調製物の滅菌は、及びとりわけ、それらを適用するときは、一般的な医薬手段により保証されなければならない。以下の実施例により、いくぶんより詳細に本発明を説明する。実施例１：１，１′，３，３，３′，３′−ヘキサメチル・インドトリカルボシアニン・ヨージドを含有する粒子懸濁液の製造 7.6mgのヘキサメチル・インドトリカルボシアニン・ヨージドと約15,000ｇ／m ol の分子質量をもつ乳酸とグリコール酸のコポリマ − 0.2ｇを、 2.5mlの塩化メチレン中に溶解する。この溶液を、 121℃で15分間オートクレーブ処理されているゼラチンの２％溶液20mlに激しく撹拌しながら添加する。この混合物を、さらに45分間撹拌し続ける。こうして得られた懸濁液を、５mlの部分において20mlガラス容器内に充填し、そして液体窒素を用いて直接冷凍する。次に、この凍結した懸濁液を、凍結乾燥させる。一般塩の 0.9％溶液５mlを用いてこの一部を再懸濁させた後、この懸濁液は、約１〜10μｍの粒子サイズをもつ、１ml当りヘキサメチル・インドトリカルボシアニン・ヨージドを含有する約10¹⁰粒子を含有する。実施例２：実施例１からの上記調製物の適用 CCDカメラを使用したカプセル化されたヘキサメチル・インドトリカルボシアニン・ヨージド(0.6μ mol／ml)をもつポリ−（１−ラクチド−グリコリド）粒子懸濁液(10¹⁰粒子／ml)200μｌを適用した後の、LS174T腫瘍をもつヌード・マウスの蛍光イメージングは、24時間後に主にその腫瘍組織内に蛍光を示す画像をもたらした。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９８年６月１２日【補正内容】 (1) 明細書第９頁第２行の記載「５−又は５−員環」を、『５−又は６−員環』に訂正する。 (2) 請求の範囲請求の範囲を別紙のとおりに変更する。請求の範囲１．染料をチャージされたコロイド系を含有する近赤外線診断のための造影媒質であって、そのコロイド粒子が５nm〜10μｍのサイズをもち、そしてそれらが 600〜1200nmの波長レンジ内に少なくとも１の染料の吸収及び／又は蛍光形成を含むことを特徴とする造影媒質。２．前記コロイドが、α−，β−，γ−又はε−ヒドロキシカルボン酸のポリエステル、ポリアルキル・シアノアクリレート、ポリアミノ酸、ポリアミド、ポリアクリレート化サッカライド、又はポリ（オルト）エステルを含有することを特徴とする、請求項１に記載の造影媒質。３．前記コロイドが、アルブミン、コラーゲン、ゼラチン、ヘモグロビン又はフィブリノーゲンの如きタンパク質、又はデンプン、デキストラン、キチン、又はキトサンを含有することを特徴とする、請求項１に記載の造影媒質。４．前記コロイドが、リン脂質、脂肪酸、脂肪アルコール、コレステロール、脂肪アルコールと脂肪酸のエステル、脂肪アルコールのエーテル、脂肪酸又はポリオキシエチレンによる糖誘導体、ポリオキシエチレンとのリン脂質、脂肪酸、脂肪アルコールのエステル又はエーテル、胆汁酸、ポリオキシエチレン、脂肪酸又は脂肪アルコールによるソルビタンの誘導体、並びに上記物質の組合せを含有することを特徴とする、請求項１に記載の造影媒質。５．その染料成分として、シアニン、スチリル、メロシアニン、スクアライン、オキソノール染料、又はそれら染料の混合物を含有することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の造影媒質。６．シアニン染料又はスクアライン染料のクラスからの少なくとも１の染料を含有することを特徴とする、請求項１〜４の中のいずれか１項に記載の造影媒質。７．前記染料が、１又は数個の追加の、非分枝又は分枝、環式又は多環式アルキル、アルケニル、ポリアルケニル、アルキニル、ポリアルキニル、アリール、アルキルアリール、又はアリールアルキル残基であって、各々が60までの炭素原子を含み、そして場合により、追加のハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルデヒド、オキソ、オキシ、又はアルコキシ基であって20までの炭素原子を含み、そして／又は場合により、Ｏ，Ｎ，Ｓ、又はＰシリーズからの１又は数個の複素原子により中断され、そして／又は置換されたもの、を担持することができることを特徴とする、請求項６に記載の造影媒質。８．以下の一般式（Ｉ），（II）、又は（III）：｛式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁷，Ｒ⁸，Ｒ⁹、とＲ¹⁰は、同一又は異なり、そして互いに独立して、−COOE¹，−CONE¹E²，−NHCOE¹，−NHCONHE¹，−NE¹E²，−OE¹，− SO₃E¹，−SO₂E¹，−SO₂NE¹E²，−Ｅ¹残基、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子又はニトロ基を表し、又は式中、５−〜６−員環は、その間に位置するＣ原子に依存して、それぞれ、隣接残基Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³又はＲ⁴と、Ｒ⁷，Ｒ⁸，Ｒ⁹又はＲ¹⁰の各対にはさまれており(anellated)、上記環は、飽和又は不飽和又は芳香族のいずれかであり、そして場合により、追加の−COOE¹，−CONE¹E²，−NHCOE¹ ，−NHCONHE¹，−NE¹E²，−OE¹，−SO₃E¹，−SO₂E¹，−SO₂NE¹E²残基を担持し、ここで、Ｅ¹とＥ²は、同一又は異なり、互いに独立して、水素原子、飽和又は不飽和、分枝又は非分枝Ｃ₁−Ｃ₅₀アルキル鎖であり、そして上記鎖又はその部分は、場合により、酸素原子、硫黄原子、窒素原子、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、ウレア、チオウレア、カーバメート又はエーテル群により中断され、そして／又は置換された、環式Ｃ₅−Ｃ₆、又は２環式Ｃ₁₀単位を形成し、又は、ヒドロキシポリオキシエチレン又はメトキシポリオキシエチレン鎖あるいは１〜19フッ素原子で置換された分枝又は非分枝Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル鎖を表し、Ｒ⁵とＲ⁶は、独立して、−Ｅ¹残基又はＣ₁−Ｃ₄スルホアルキル鎖を表し、ここで、Ｅ¹は、先に定義したものと同じであり、Ｑは、断片を表し、ここで、Ｒ¹¹は、水素、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子、−NE¹E²，−O E¹又は−Ｅ¹残基又はニトロ基であり、Ｒ¹²は、水素原子又は−Ｅ¹残基を表し、そしてｂは、整数０，２又は３の中の１であり、ここで、Ｅ¹とＥ²は、先に定義したものと同じであり、ＸとＹは、同一又は異なり、互いに独立して、Ｏ，Ｓ，−CH＝CH−、又は断片を表し、ここで、Ｒ¹³とＲ¹⁴は、独立して、水素、飽和又は不飽和、分枝又は非分枝Ｃ₁ −Ｃ₁₅アルキル鎖を表し、そしてここで、残基Ｒ¹³とＲ¹⁴は、５−又は６−員環を形成することにより分子内でつながれることができ、上記員は、酸素原子及び／又はヒドロキシ基、６以下の炭素原子を含むアルコキシ基、カルボン酸エステル及び／又はカルボン酸アミド単位により、中断及び／又は置換される。｝により表される少なくとも１の染料、又は生理学的に許容される無機又は有機カチオンとのそれらのカルボン酸及び／又はスルホニル塩を含有することを特徴とする、請求項７に記載の造影媒質。９．異なる光物理学的及び／又は薬理学的特性を有する最小量の２つの染料を含有することを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の造影媒質。 10．生薬において一般的なアジュバント、基質又は支持体、及び希釈剤と共にある、請求項１〜９のいずれか１項に記載の造影媒質。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者リーク，ボーンドイツ連邦共和国，デー−13595 ベルリン，ベーファーシュトラーセ 51 (72)発明者ベイチェス，ワーナードイツ連邦共和国，デー−10961 ベルリン，グネズノーシュトラーセ 65 (72)発明者ヘルドマン，ディータードイツ連邦共和国，デー−10555 ベルリン，クレフェルドシュトラーセ３ (72)発明者サッドマン，ビオレッタドイツ連邦共和国，デー−13357 ベルリン，バドシュトラーセ 64

Claims

【特許請求の範囲】１．染料をチャージされたコロイド系を含有する近赤外線診断のための造影媒質であって、そのコロイド粒子が５nm〜10μｍのサイズをもち、そしてそれらが 600〜1200nmの波長レンジ内に少なくとも１の染料の吸収及び／又は蛍光形成を含むことを特徴とする造影媒質。２．前記コロイドが、α−，β−，γ−又はε−ヒドロキシカルボン酸のポリエステル、ポリアルキル・シアノアクリレート、ポリアミノ酸、ポリアミド、ポリアクリレート化サッカライド、又はポリ（オルト）エステルを含有することを特徴とする、請求項１に記載の造影媒質。３．前記コロイドが、アルブミン、コラーゲン、ゼラチン、ヘモグロビン又はフィブリノーゲンの如きタンパク質、又はデンプン、デキストラン、キチン、又はキトサンを含有することを特徴とする、請求項１に記載の造影媒質。４．前記コロイドが、リン脂質、脂肪酸、脂肪アルコール、コレステロール、脂肪アルコールと脂肪酸のエステル、脂肪アルコールのエーテル、脂肪酸又はポリオキシエチレンによる糖誘導体、ポリオキシエチレンとのリン脂質、脂肪酸、脂肪アルコールのエステル又はエーテル、胆汁酸、ポリオキシエチレン、脂肪酸又は脂肪アルコールによるソルビタンの誘導体、並びに上記物質の組合せを含有することを特徴とする、請求項１に記載の造影媒質。５．その染料成分として、シアニン、スチリル、メロシアニン、スクアライン、オキソノール染料、又はそれら染料の混合物を含有することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の造影媒質。６．シアニン染料又はスクアライン染料のクラスからの少なくとも１の染料を含有することを特徴とする、請求項１〜４の中のいずれか１項に記載の造影媒質。７．前記染料が、１又は数個の追加の、非分枝又は分枝、環式又は多環式アルキル、アルケニル、ポリアルケニル、アルキニル、ポリアルキニル、アリール、アルキルアリール、又はアリールアルキル残基であって、各々が60までの炭素原子を含み、そして場合により、追加のハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルデヒド、オキソ、オキシ、又はアルコキシ基であって20までの炭素原子を含み、そして／又は場合により、Ｏ，Ｎ，Ｓ、又はＰシリーズからの１又は数個の複素原子により中断され、そして／又は置換されたもの、を担持することができることを特徴とする、請求項６に記載の造影媒質。８．以下の一般式（Ｉ），（II）、又は（III）：｛式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁷，Ｒ⁸，Ｒ⁹、とＲ¹⁰は、同一又は異なり、そして互いに独立して、−COOE¹，−CONE¹E²，−NHCOE¹，−NHCONHE¹，−NE¹E²，−OE¹，− SO₃E¹，−SO₂E¹，−SO₂NE¹E¹，−Ｅ¹残基、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子又はニトロ基を表し、又は式中、５−〜６−員環は、その間に位置するＣ原子に依存して、それぞれ、隣接残基Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³又はＲ⁴と、Ｒ⁷，Ｒ⁸，Ｒ⁹又はＲ¹⁰の各対にはさまれており(anellated)、上記環は、飽和又は不飽和又は芳香族のいずれかであり、そして場合により、追加の−COOE¹，−CONE¹E²，−NHCOE¹ ，−NHCONHE¹，NE¹E²，−OE¹，−SO₃E¹，−SO₂E¹，−SO₂NE¹E²残基を担持し、ここで、Ｅ¹とＥ²は、同一又は異なり、互いに独立して、水素原子、飽和又は不飽和、分枝又は非分枝Ｃ₁−Ｃ₅₀アルキル鎖であり、そして上記鎖又はその部分は、場合により、酸素原子、硫黄原子、窒素原子、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、ウレア、チオウレア、カーバメート又はエーテル群により中断され、そして／又は置換された、環式Ｃ₅−Ｃ₆、又は２環式Ｃ₁₀単位を形成し、又は、ヒドロキシポリオキシエチレン又はメトキシポリオキシエチレン鎖あるいは１〜19フッ素原子で置換された分枝又は非分枝Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル鎖を表し、Ｒ⁵とＲ⁶は、独立して、−Ｅ¹残基又はＣ₁−Ｃ₄スルホアルキル鎖を表し、ここで、Ｅ¹は、先に定義したものと同じであり、Ｑは、断片を表し、ここで、Ｒ¹¹は、水素、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子、−NE¹E²，−O E¹又は−Ｅ¹残基又はニトロ基であり、Ｒ¹²は、水素原子又は−Ｅ¹残基を表し、そしてｂは、整数０，２又は３の中の１であり、ここで、Ｅ¹とＥ²は、先に定義したものと同じであり、ＸとＹは、同一又は異なり、互いに独立して、Ｏ，Ｓ，−CH＝CH−、又は断片を表し、ここで、Ｒ¹³とＲ¹⁴は、独立して、水素、飽和又は不飽和、分枝又は非分枝Ｃ₁ −Ｃ₁₅アルキル鎖を表し、そしてここで、残基Ｒ¹³とＲ¹⁴は、５−又は５−員環を形成することにより分子内でつながれることができ、上記員は、酸素原子及び／又はヒドロキシ基、６以下の炭素原子を含むアルコキシ基、カルボン酸エステル及び／又はカルボン酸アミド単位により、中断及び／又は置換される。｝により表される少なくとも１の染料、又は生理学的に許容される無機又は有機カチオンとのそれらのカルボン酸及び／又はスルホニル塩を含有することを特徴とする、請求項７に記載の造影媒質。９．異なる光物理学的及び／又は薬理学的特性を有する最小量の２つの染料を含有することを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の造影媒質。 10．生薬において一般的なアジュバント、基質又は支持体、及び希釈剤と共にある、請求項１〜９のいずれか１項に記載の造影媒質。 11．近赤外レンジ内でのインビボ蛍光計測及び吸収診断のための、請求項１〜 10のいずれか１項に記載の造影媒質の使用方法。