JPH11504656A - ポリメチン染料をロードされたコロイド系を含有する近赤外線診断のための造影剤 - Google Patents

ポリメチン染料をロードされたコロイド系を含有する近赤外線診断のための造影剤

Info

Publication number
JPH11504656A
JPH11504656A JP9514616A JP51461697A JPH11504656A JP H11504656 A JPH11504656 A JP H11504656A JP 9514616 A JP9514616 A JP 9514616A JP 51461697 A JP51461697 A JP 51461697A JP H11504656 A JPH11504656 A JP H11504656A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
contrast medium
medium according
dye
dyes
residue
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP9514616A
Other languages
English (en)
Inventor
リーファ,カイ
リーク,ボーン
ベイチェス,ワーナー
ヘルドマン,ディーター
サッドマン,ビオレッタ
Original Assignee
インスティテュート フューア ディアグノスティクフォルシュンク ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アン デル フライエン ウニベルジテート ベルリン
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by インスティテュート フューア ディアグノスティクフォルシュンク ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アン デル フライエン ウニベルジテート ベルリン filed Critical インスティテュート フューア ディアグノスティクフォルシュンク ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アン デル フライエン ウニベルジテート ベルリン
Publication of JPH11504656A publication Critical patent/JPH11504656A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00Preparations for testing in vivo
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00Preparations for testing in vivo
    • A61K49/001Preparation for luminescence or biological staining
    • A61K49/0013Luminescence
    • A61K49/0017Fluorescence in vivo
    • A61K49/0019Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
    • A61K49/0021Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
    • A61K49/0032Methine dyes, e.g. cyanine dyes
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00Preparations for testing in vivo
    • A61K49/001Preparation for luminescence or biological staining
    • A61K49/0063Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres
    • A61K49/0069Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres the agent being in a particular physical galenical form
    • A61K49/0076Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres the agent being in a particular physical galenical form dispersion, suspension, e.g. particles in a liquid, colloid, emulsion
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00Preparations for testing in vivo
    • A61K49/001Preparation for luminescence or biological staining
    • A61K49/0063Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres
    • A61K49/0069Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres the agent being in a particular physical galenical form
    • A61K49/0076Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres the agent being in a particular physical galenical form dispersion, suspension, e.g. particles in a liquid, colloid, emulsion
    • A61K49/0078Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres the agent being in a particular physical galenical form dispersion, suspension, e.g. particles in a liquid, colloid, emulsion microemulsion, nanoemulsion

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Investigating, Analyzing Materials By Fluorescence Or Luminescence (AREA)

Abstract

(57)【要約】 適切な光物理学的及び薬理学的特性をもつポリメチン染料をロードされたコロイド系、並びに近赤外線スペクトル・レンジ内での蛍光及び透視診断における造影剤としてのそれらの使用及びその製造方法を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 ポリメチン染料をロードされたコロイド系を含有する近赤外線診断のための造影 剤 本発明は、ポリメチン染料をチャージされたコロイド系、近赤外線スペクトル ・レンジ内での蛍光(fluorescence)及び透視(transillumination)診断におけ る造影剤としてのそれらの使用、並びにそれらの製造方法に関する。 生物学的組織は、 700〜1000nmのレンジ内の長波光について比較的高い透過性 をもつので、それ故、診断者は、最近の医療イメージング技術、例えば、X−線 照射、磁気共鳴トモグラフィー、又は超音波診断に加えて、全く異なる組織イメ ージング方法を使用することができる。 組織特異的な情報は、透過(transmission)イメージを用いて照射の非吸収部 分を検出することにより、そして上記近赤外レンジ内の光に上記組織を露出させ た後に発光された蛍光照射を検出することにより、得られることができる。 近赤外線照射の使用に伴う主要な問題は、異常に広い光の散乱であり、これは 、その物体の異なる光物理特性及びその環境にも拘らず、はっきりした輪郭をも つ物体の、むしろぼけた(blurred)イメージを作り出す。この問題は、その表面 からの距離が長くなればなる程、大きくなり、そして透視と蛍光照射の検出の両 方の主要な限定要因であると考えられることができる。 疾患組織内(特に腫瘍内)に蓄積し、そして特定の吸収及び発光挙動を示す好 適な蛍光染料は、疾患組織と健全性との間の区別を強化することに貢献すること ができる。染料の吸収により引き起こさ れた照射された(散乱した)光、又は励起照明により誘導された蛍光が検出され 、そしてそれは、実際の組織特異的な情報を提供する。 今日まで、光力学的治療(photodynamic therapy(PDT))における使用のため にデザインされた感光剤(photosensitizers)であって(ポルフォリン、クロリ ン、フタロシアニン、ナフタロシアニンを含むもの)が、腫瘍を位置決めし、そ して可視化するために使用されてきた(Bonnett R.New photosensitizers for t he photodynamic therapy of tumours.SPIE Vol.2078,1994)。本明細書に列 記される化合物のクラスは、 600〜1200nmの波長レンジ内で、それらが全く吸収 性でないか又はほんの僅かな程度に吸収性であるという欠点を共有する。上記染 料の感光効果は、効果が望まれない純粋な診断的用途にとって妨害性である。さ らに、本明細書中に列記された染料の光安定性は、極めて低い。 これに反して、ポリメチンのクラスからの染料の吸収及び蛍光挙動は、 700〜 1000nmの間のレンジ内の高い吸収係数及び十分な蛍光量子収量(fluorescent qua ntum yield)を特徴とする。ポリメチンの感光効果は、無視されることができ、 そしてそれらの大部分は、高く光安定性である。 蛍光染料の薬理動態特性における明確な変化が、コロイド系(colloidal syste ms)内にそれらを変換することにより達成されることができる。結果として、こ の方法で配合された上記蛍光染料の組織又は臓器特異的、又は位置特異性な蓄積 が、達成されることができる。 さらに、上記染料は、イメージングのために十分な量の染料が、水溶液を使用 して体内に導入されることができるように、水溶液中に適用されるために、強く 親水性でなければならない。 コロイド系への染料の変換がその適用可能な投与量を増加させることができる ことが、知られている。 本発明の目的は、検査されるべき組織内でかなりの程度蓄積し、そして近赤外 照射を使用して上記組織中で検出されることができる造影媒質(contrast medium )を提供することである。 上記問題は、染料がチャージされたコロイド系を含有する造影媒質を提供する ことにより、本発明に従って解決される。ここで、上記コロイドは、5nm〜10μ mのサイズをもち、そして 600〜1200nmの波長レンジ内で吸収し、そして/又は 蛍光を発する最小量の1の染料を含有する。コロイドの定義については、Hunniu s,Phermazeu p.589f.を参照のこと;しかしながら、この記載は、コロイド系の概念において 10μmまでの粒子サイズをもつ粗分散系を含む。 驚ろくべきことに、染料をチャージされたコロイド系が、局所炎症又は腫瘍領 域内に蓄積することが発見された。この蓄積は、 NIR診断を使用した腫瘍又は炎 症の可視化のために極めて好適である。 さらに、本発明の造影媒質は、特定の細胞内、例えば、肝臓のkupfer細胞内で 急速に分解され、これが、血液中のコロイド濃度の急速な減少をもたらし、一方 、その標的組織により既に吸収されているコロイド粒子が、かなり遅いペースで 分解されることが、驚ろくべきことに発見された。これは、血液中の造影媒質の 濃度により引き起こされたバックグラウンド・ノイズを減少させ、これが、病変 の可視化を改善し、そして/又はより早い段階でそれらを可視化する。 従って、本発明は、染料をチャージされ、そして5nm〜10μmの間のサイズの コロイド粒子であって、染料分子がその中に組み込まれ、それに接着され、又は それらの壁及び/又は空隙により包み込 まれているようなコロイド粒子を含有するコロイド系に関する。 上記染料が、生物分解性の、部分的に合成の材料又は天然物と同一の材料から 成るコロイド粒子内に組み込まれるような系の全てが、好適である。好適なコロ イド粒子の特性及び調製方法は、例えば、Boyett,J.B.,and Davis,C.W..I njectable Emulsions and Suspensions.In:Liebermann,H.A.,M.M.Rieger ,and G.S.Banker,eds.Pharmaceutical Dosage Forms :Disperse Systems. Vol.2.New York:Marcel Dekker,1988,379-416中に記載されている。 特に好適なのは、その合成ポリマー材料が以下の群:ポリ−ε−カプロラクト ン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、及びポリ乳酸とポリグリコール酸からの混合 ポリマー、ポリヒドロキシ酪酸、ポリヒドロキシ吉草酸、及びポリヒドロキシ酪 酸とポリヒドロキシ吉草酸からの混合ポリマー、ポリアミノ酸、ポリアルキル・ シアノアクリレート、ポリアミド、ポリアクリロデキストラン、ポリアクリル酸 デンプン、ポリアクリロサッカライド、ポリアクリルアミド、ポリエステル、ポ リ(オルト)エステル、ポリホスホレン、並びに乳酸及び/又はグリコール酸と ポリオキシエチレンそのコポリマー、から選ばれた系である。好ましい天然又は 部分的に合成の生物分解性ポリマー材料は、主に、アルブミン、コラーゲン、ゼ ラチン、ヘモグロビン又はフィブリノーゲンの如きタンパク質及びデンプン、デ キストラン、キチン及びキトサンを含む。 特に好適なのは、コロイド粒子内に上記蛍光染料を包み込むか又は上記蛍光染 料と共にコロイド粒子を形成する両親媒性物質でもある。好ましい物質は、リン 脂質、脂肪酸、脂肪アルコール、コレステロール、脂肪アルコール又は脂肪アル コールと脂肪酸のエステル又はエーテル、脂肪酸又はポリオキシエチレンによる 糖誘導体、ポ リオキシエチレンとのリン脂質、脂肪酸、脂肪アルコールのエステル又はエーテ ル、胆汁酸、ポリオキシエチレン又は脂肪酸又は脂肪アルコールによるソルビタ ンの誘導体並びにそれらの組合せである。 本発明に係る好ましい造影媒質は、アルブミン、コラーゲン、ゼラチン、ヘモ グロビン又はフィブリノーゲンの如きタンパク質、又はデンプン及びデンプン誘 導体、デキストラン、キチン、又はキトサンからのコロイドを含有する。 他の好ましい本発明に係る造影媒質は、リン脂質、脂肪酸、脂肪アルコール、 コレステロール、脂肪アルコールと脂肪酸のエステル、脂肪アルコールと脂肪酸 のエーテル、脂肪酸又はポリオキシエチレンを含有する糖誘導体、ポリオキシエ チレンとのリン脂質、脂肪酸又は脂肪アルコールのエステル又はエーテル、胆汁 酸、ポリオキシエチレン、脂肪酸又は脂肪アルコールによるソルビタンの誘導体 、並びに上記物質の組合せからのコロイドを含有する。 特に好ましいのは、コロイド形態において、α−,β−,γ−又はε−ヒドロ キシカルボン酸のポリエステル、ポリアルキル・シアノアクリレート、ポリアミ ノ酸、ポリアミド、ポリアクリレート化サッカライド又はポリ(オルト)エステ ルを含むような本発明に係る造影媒質である。 コロイド状近赤外線診断剤のために使用される染料は、それらが600〜1200nm の波長レンジ内で吸収し、そして蛍光を発し、約 100,000l mol-1cm-1以上の吸 収係数をもち、そして蛍光が望まれる限り、5%を上廻る蛍光量子収量を示す事 実を特徴とする。 使用される染料は、以下の群:シアニン、スチリル、メロシアニン、スクアラ イン(squaraine)、及びオキソノール染料から選ばれたポリメチン染料のクラ スに属する。 好ましいのは、 700〜1000nmの間の最大吸収及び蛍光値及び約140,000l mol-1 cm-1以上の消光係数をもち、そして1又は数個の非置換の、分枝又は非分枝、 非環式又は環式、又は、場合により、芳香族炭素−水素残基を担持し、そして/ 又は酸素、硫黄、窒素を含有する、シアニン染料のクラスに属する染料である。 本発明に係る造影媒質は、シアニン、スチリル、メロシアニン、スクアライン 、又はオキソノール染料、又は上記染料の混合物を含有する。 好ましいのは、シアニン又はスクアライン染料のクラスからの染料を含む本発 明に係る造影媒質である。 上記染料が、1又は数個の追加の、分枝又は非分枝、環式又は多環式アルキル 、アルケニル、ポリアルケニル、アルキニル、ポリアルキニル、アリール、アル キルアリール又はアリールアルキル残基であって、各々が60までの炭素原子を含 み、そして場合により、追加のハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ カルボニル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルデヒド、オキソ、オキシ、又 はアルコキシ基であって20までの炭素原子を含み、そして/又はO,N,S、又 はPシリーズの1又は数個の複素原子により中断され、そして/又は置換される ことができるもの、を担持するような、本発明に係る造影媒質も、好ましい。 以下の一般式(I),(II)、又は(III): {式中、 R1,R2,R3,R4,R7,R8,R9、とR10は、同一又は異なり、そして互い に独立して、−COOE1,−CONE1E2,−NHCOE1,−NHCONHE1,−NE1E2,−OE1,− SO3E1,−SO2E1,−SO2NE1E2,−E1残基、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原 子又はニトロ基を表し、又は式中、5−〜6−員環は、その間に位置するC原子 に依存して、それぞれ、隣接残基R1,R2,R3又はR4,R7,R8,R9又はR1 0 の各対にはさまれており(anellated)、上記環は、飽和又は不飽和又は芳香族の いずれかであり、そして場合により、追加の−COOE1,−CONE1E2,−NHCOE1,− NHCONHE1,−NE1E2,−OE1,−SO3E1,−SO2E1,−SO2NE1E2残基を担持し、 ここで、 E1とE2は、同一又は異なり、互いに独立して、水素原子、飽和又は不飽和、 分枝又は非分枝C1−C50アルキル鎖であり、そして上記鎖又はその部分は、場 合により、酸素原子、硫黄原子、窒素原子により中断され、そして/又は置換さ れた環式C5−C6、又は2環式C10単位、カルボン酸エステル、カルボン酸アミ ド、ウレ ア、チオウレア、カーバメート又はエーテル群を形成し、又は、ヒドロキシポリ オキシエチレン又はメトキシポリオキシエチレン鎖あるいは1〜19フッ素原子で 置換された分枝又は非分枝C1−C10アルキル鎖を表し、 R5とR6は、独立して、−E1残基又はC1−C4スルホアルキル鎖を表し、 ここで、E1は、先に定義したものと同じであり、 Qは、 断片を表し、 ここで、R11は、水素、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子、−NE1E2,−O E1、又は−E1残基又はニトロ基であり、 R12は、水素原子又は−E1残基を表し、そして bは、数字0,2又は3の中の1であり、 ここで、E1とE2は、先に定義したものと同じであり、 XとYは、同一又は異なり、互いに独立して、O,S,−CH=CH−、又は 断片を表し、 ここで、R13とR14は、独立して、水素、飽和又は不飽和、分枝 又は非分枝C1−C15アルキル鎖を表し、そしてここで、残基R13とR14は、5 −又は5−員環を形成することにより分子内でつながれることができ、上記員は 、酸素原子及び/又はヒドロキシ基、6以下の炭素原子を含むアルコキシ基、カ ルボン酸エステル及び/又はカルボン酸アミド単位により、中断及び/又は置換 される。} により表される少なくとも1の染料、又は生理学的に許容される無機又は有機カ チオンとのそれらのカルボン酸及び/又はスルホニル塩を含有する本発明に係る 造影剤が、特に好ましい。 ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、ガドリニウム、及びリジ ン、グルタミン及びメチル・グルタミンが、カチオンとして生じることができる 。 正の合計電荷をもつ染料は、好ましくは、ヨージド、ブロミド、又はパークロ レートである。 本発明に係る造影媒質は、さらに、異なる光物理学的及び/又は薬理学的特性 をもつ最小量の2つの染料を含むことができる。 本発明に係る造影媒質は、さらに生薬において一般的なアジュバント、基質又 は支持体、及び希釈剤を含むことができる。 上記染料は、例えば、Hawer,F.M.the Cyanine Dyes and Related Compound s.New York:John Wiley and Sons,1964;Bioconjugata chem. 4(1993),105- 11;Anal .Biochem. 217(1994),197-204;Tetrahedron 45(1989),4845-66;An al .Chem.Acta 282(1993),633-641;Dyes Pigm. 21(1993),227-234;EP 0 59 1 820 A1 の如き関連文献から知られた方法を用いて調製される。 本発明の他の目的は、近赤外レンジ内でのインビボ蛍光及び吸収診断のための 造影媒質の使用である。 本発明に係る造影媒質を用いたインビボ診断は、好ましくは、 600〜1200nmの 波長レンジの単色光を照射し、そして非吸収照射及び /又は蛍光照射の位置依存性検出によって、上記物質の静脈内投与後に行われる 。合成画像は、得られたデータに基づき生成される。 本発明に係る診断剤は、1又はいくつかの染料がその反応混合物に添加される ような、上記関連文献中に記載されたコロイド粒子の製造方法と同様に調製され る。 上記チャージング比は、他の染料濃度に上記反応系を設定することにより変え られることができる。 好ましい方法は、水と混合されることができない1又はいくつかの有機溶媒中 に1以上の染料と共に上記有機材料を溶解させ、そして場合により他の溶媒を添 加した後にそれらを乳化させることであり、乳化剤が場合により、そのエマルジ ョンに添加されることができる。得られたコロイド系は、その後、濾過され、そ して乾燥、例えば、凍結乾燥により安定化されることができる。 上記造影媒質は、一般的なアジュバント及び/又は希釈剤その他の使用を含む ことができる当業者に知られた方法に従って製造されることもできる。これは、 生理学的に許容される電解質、バッファー、洗剤、エマルゲーター(emulgators )、及び浸透圧を調節し、又は造影媒質の安定性及び溶解度を高めるため使用さ れる物質を含む。製造工程の間の調製物の滅菌は、及びとりわけ、それらを適用 するときは、一般的な医薬手段により保証されなければならない。 以下の実施例により、いくぶんより詳細に本発明を説明する。実施例1: 1,1′,3,3,3′,3′−ヘキサメチル・インドトリカルボシアニン・ ヨージドを含有する粒子懸濁液の製造 7.6mgのヘキサメチル・インドトリカルボシアニン・ヨージドと約15,000g/m ol の分子質量をもつ乳酸とグリコール酸のコポリマ − 0.2gを、 2.5mlの塩化メチレン中に溶解する。この溶液を、 121℃で15分間 オートクレーブ処理されているゼラチンの2%溶液20mlに激しく撹拌しながら添 加する。この混合物を、さらに45分間撹拌し続ける。こうして得られた懸濁液を 、5mlの部分において20mlガラス容器内に充填し、そして液体窒素を用いて直接 冷凍する。次に、この凍結した懸濁液を、凍結乾燥させる。一般塩の 0.9%溶液 5mlを用いてこの一部を再懸濁させた後、この懸濁液は、約1〜10μmの粒子サ イズをもつ、1ml当りヘキサメチル・インドトリカルボシアニン・ヨージドを含 有する約1010粒子を含有する。実施例2: 実施例1からの上記調製物の適用 CCDカメラを使用したカプセル化されたヘキサメチル・インドトリカルボシア ニン・ヨージド(0.6μ mol/ml)をもつポリ−(1−ラクチド−グリコリド)粒 子懸濁液(1010粒子/ml)200μlを適用した後の、LS174T腫瘍をもつヌード・マ ウスの蛍光イメージングは、24時間後に主にその腫瘍組織内に蛍光を示す画像を もたらした。
【手続補正書】特許法第184条の8第1項 【提出日】1998年6月12日 【補正内容】 (1) 明細書第9頁第2行の記載「5−又は5−員環」を、『5−又は6−員環 』に訂正する。 (2) 請求の範囲 請求の範囲を別紙のとおりに変更する。 請求の範囲 1.染料をチャージされたコロイド系を含有する近赤外線診断のための造影媒 質であって、そのコロイド粒子が5nm〜10μmのサイズをもち、そしてそれらが 600〜1200nmの波長レンジ内に少なくとも1の染料の吸収及び/又は蛍光形成を 含むことを特徴とする造影媒質。 2.前記コロイドが、α−,β−,γ−又はε−ヒドロキシカルボン酸のポリ エステル、ポリアルキル・シアノアクリレート、ポリアミノ酸、ポリアミド、ポ リアクリレート化サッカライド、又はポリ(オルト)エステルを含有することを 特徴とする、請求項1に記載の造影媒質。 3.前記コロイドが、アルブミン、コラーゲン、ゼラチン、ヘモグロビン又は フィブリノーゲンの如きタンパク質、又はデンプン、デキストラン、キチン、又 はキトサンを含有することを特徴とする、請求項1に記載の造影媒質。 4.前記コロイドが、リン脂質、脂肪酸、脂肪アルコール、コレステロール、 脂肪アルコールと脂肪酸のエステル、脂肪アルコールのエーテル、脂肪酸又はポ リオキシエチレンによる糖誘導体、ポリオキシエチレンとのリン脂質、脂肪酸、 脂肪アルコールのエステル又はエーテル、胆汁酸、ポリオキシエチレン、脂肪酸 又は脂肪アルコールによるソルビタンの誘導体、並びに上記物質の組合せを含有 することを特徴とする、請求項1に記載の造影媒質。 5.その染料成分として、シアニン、スチリル、メロシアニン、スクアライン 、オキソノール染料、又はそれら染料の混合物を含有することを特徴とする、請 求項1〜4のいずれか1項に記載の造影媒質。 6.シアニン染料又はスクアライン染料のクラスからの少なくとも1の染料を 含有することを特徴とする、請求項1〜4の中のいずれか1項に記載の造影媒質 。 7.前記染料が、1又は数個の追加の、非分枝又は分枝、環式又は多環式アル キル、アルケニル、ポリアルケニル、アルキニル、ポリアルキニル、アリール、 アルキルアリール、又はアリールアルキル残基であって、各々が60までの炭素原 子を含み、そして場合により、追加のハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、 アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルデヒド、オキソ、オキ シ、又はアルコキシ基であって20までの炭素原子を含み、そして/又は場合によ り、O,N,S、又はPシリーズからの1又は数個の複素原子により中断され、 そして/又は置換されたもの、を担持することができることを特徴とする、請求 項6に記載の造影媒質。 8.以下の一般式(I),(II)、又は(III): {式中、 R1,R2,R3,R4,R7,R8,R9、とR10は、同一又は異なり、そして互い に独立して、−COOE1,−CONE1E2,−NHCOE1,−NHCONHE1,−NE1E2,−OE1,− SO3E1,−SO2E1,−SO2NE1E2,−E1残基、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原 子又はニトロ基を表し、又は式中、5−〜6−員環は、その間に位置するC原子 に依存して、それぞれ、隣接残基R1,R2,R3又はR4と、R7,R8,R9又は R10の各対にはさまれており(anellated)、上記環は、飽和又は不飽和又は芳香 族のいずれかであり、そして場合により、追加の−COOE1,−CONE1E2,−NHCOE1 ,−NHCONHE1,−NE1E2,−OE1,−SO3E1,−SO2E1,−SO2NE1E2残基を担持し、 ここで、 E1とE2は、同一又は異なり、互いに独立して、水素原子、飽和又は不飽和、 分枝又は非分枝C1−C50アルキル鎖であり、そして上記鎖又はその部分は、場 合により、酸素原子、硫黄原子、窒素原子、カルボン酸エステル、カルボン酸ア ミド、ウレア、チオウレア、カーバメート又はエーテル群により中断され、そし て/又は置換された、環式C5−C6、又は2環式C10単位を形成し、又は、ヒド ロキシポリオキシエチレン又はメトキシポリオキシエチレン鎖あるいは1〜19フ ッ素原子で置換された分枝又は非分枝C1−C10アルキル鎖を表し、 R5とR6は、独立して、−E1残基又はC1−C4スルホアルキル鎖を表し、 ここで、E1は、先に定義したものと同じであり、 Qは、 断片を表し、 ここで、R11は、水素、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子、−NE1E2,−O E1又は−E1残基又はニトロ基であり、 R12は、水素原子又は−E1残基を表し、そして bは、整数0,2又は3の中の1であり、 ここで、E1とE2は、先に定義したものと同じであり、 XとYは、同一又は異なり、互いに独立して、O,S,−CH=CH−、又は 断片を表し、 ここで、R13とR14は、独立して、水素、飽和又は不飽和、分枝又は非分枝C1 −C15アルキル鎖を表し、そしてここで、残基R13とR14は、5−又は6−員 環を形成することにより分子内でつながれることができ、上記員は、酸素原子及 び/又はヒドロキシ基、6以下の炭素原子を含むアルコキシ基、カルボン酸エス テル及び/又はカルボン酸アミド単位により、中断及び/又は置換される。} により表される少なくとも1の染料、又は生理学的に許容される無機又は有機カ チオンとのそれらのカルボン酸及び/又はスルホニル塩を含有することを特徴と する、請求項7に記載の造影媒質。 9.異なる光物理学的及び/又は薬理学的特性を有する最小量の2つの染料を 含有することを特徴とする、請求項1〜8のいずれか1項に記載の造影媒質。 10.生薬において一般的なアジュバント、基質又は支持体、及び希釈剤と共に ある、請求項1〜9のいずれか1項に記載の造影媒質。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 リーク,ボーン ドイツ連邦共和国,デー−13595 ベルリ ン,ベーファーシュトラーセ 51 (72)発明者 ベイチェス,ワーナー ドイツ連邦共和国,デー−10961 ベルリ ン,グネズノーシュトラーセ 65 (72)発明者 ヘルドマン,ディーター ドイツ連邦共和国,デー−10555 ベルリ ン,クレフェルドシュトラーセ 3 (72)発明者 サッドマン,ビオレッタ ドイツ連邦共和国,デー−13357 ベルリ ン,バドシュトラーセ 64

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1.染料をチャージされたコロイド系を含有する近赤外線診断のための造影媒 質であって、そのコロイド粒子が5nm〜10μmのサイズをもち、そしてそれらが 600〜1200nmの波長レンジ内に少なくとも1の染料の吸収及び/又は蛍光形成を 含むことを特徴とする造影媒質。 2.前記コロイドが、α−,β−,γ−又はε−ヒドロキシカルボン酸のポリ エステル、ポリアルキル・シアノアクリレート、ポリアミノ酸、ポリアミド、ポ リアクリレート化サッカライド、又はポリ(オルト)エステルを含有することを 特徴とする、請求項1に記載の造影媒質。 3.前記コロイドが、アルブミン、コラーゲン、ゼラチン、ヘモグロビン又は フィブリノーゲンの如きタンパク質、又はデンプン、デキストラン、キチン、又 はキトサンを含有することを特徴とする、請求項1に記載の造影媒質。 4.前記コロイドが、リン脂質、脂肪酸、脂肪アルコール、コレステロール、 脂肪アルコールと脂肪酸のエステル、脂肪アルコールのエーテル、脂肪酸又はポ リオキシエチレンによる糖誘導体、ポリオキシエチレンとのリン脂質、脂肪酸、 脂肪アルコールのエステル又はエーテル、胆汁酸、ポリオキシエチレン、脂肪酸 又は脂肪アルコールによるソルビタンの誘導体、並びに上記物質の組合せを含有 することを特徴とする、請求項1に記載の造影媒質。 5.その染料成分として、シアニン、スチリル、メロシアニン、スクアライン 、オキソノール染料、又はそれら染料の混合物を含有することを特徴とする、請 求項1〜4のいずれか1項に記載の造影媒質。 6.シアニン染料又はスクアライン染料のクラスからの少なくとも1の染料を 含有することを特徴とする、請求項1〜4の中のいずれか1項に記載の造影媒質 。 7.前記染料が、1又は数個の追加の、非分枝又は分枝、環式又は多環式アル キル、アルケニル、ポリアルケニル、アルキニル、ポリアルキニル、アリール、 アルキルアリール、又はアリールアルキル残基であって、各々が60までの炭素原 子を含み、そして場合により、追加のハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、 アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルデヒド、オキソ、オキ シ、又はアルコキシ基であって20までの炭素原子を含み、そして/又は場合によ り、O,N,S、又はPシリーズからの1又は数個の複素原子により中断され、 そして/又は置換されたもの、を担持することができることを特徴とする、請求 項6に記載の造影媒質。 8.以下の一般式(I),(II)、又は(III): {式中、 R1,R2,R3,R4,R7,R8,R9、とR10は、同一又は異なり、そして互い に独立して、−COOE1,−CONE1E2,−NHCOE1,−NHCONHE1,−NE1E2,−OE1,− SO3E1,−SO2E1,−SO2NE1E1,−E1残基、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原 子又はニトロ基を表し、又は式中、5−〜6−員環は、その間に位置するC原子 に依存して、それぞれ、隣接残基R1,R2,R3又はR4と、R7,R8,R9又は R10の各対にはさまれており(anellated)、上記環は、飽和又は不飽和又は芳香 族のいずれかであり、そして場合により、追加の−COOE1,−CONE1E2,−NHCOE1 ,−NHCONHE1,NE1E2,−OE1,−SO3E1,−SO2E1,−SO2NE1E2残基を担持し、 ここで、 E1とE2は、同一又は異なり、互いに独立して、水素原子、飽和又は不飽和、 分枝又は非分枝C1−C50アルキル鎖であり、そして上記鎖又はその部分は、場 合により、酸素原子、硫黄原子、窒素原子、カルボン酸エステル、カルボン酸ア ミド、ウレア、チオウレア、カーバメート又はエーテル群により中断され、そし て/又は置換された、環式C5−C6、又は2環式C10単位を形成し、又は、ヒド ロキシポリオキシエチレン又はメトキシポリオキシエチレン鎖あるいは1〜19フ ッ素原子で置換された分枝又は非分枝C1−C10アルキル鎖を表し、 R5とR6は、独立して、−E1残基又はC1−C4スルホアルキル鎖を表し、 ここで、E1は、先に定義したものと同じであり、 Qは、 断片を表し、 ここで、R11は、水素、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子、−NE1E2,−O E1又は−E1残基又はニトロ基であり、 R12は、水素原子又は−E1残基を表し、そして bは、整数0,2又は3の中の1であり、 ここで、E1とE2は、先に定義したものと同じであり、 XとYは、同一又は異なり、互いに独立して、O,S,−CH=CH−、又は 断片を表し、 ここで、R13とR14は、独立して、水素、飽和又は不飽和、分枝又は非分枝C1 −C15アルキル鎖を表し、そしてここで、残基R13とR14は、5−又は5−員 環を形成することにより分子内でつながれることができ、上記員は、酸素原子及 び/又はヒドロキシ基、6以下の炭素原子を含むアルコキシ基、カルボン酸エス テル及び/又はカルボン酸アミド単位により、中断及び/又は置換される。} により表される少なくとも1の染料、又は生理学的に許容される無機又は有機カ チオンとのそれらのカルボン酸及び/又はスルホニル塩を含有することを特徴と する、請求項7に記載の造影媒質。 9.異なる光物理学的及び/又は薬理学的特性を有する最小量の2つの染料を 含有することを特徴とする、請求項1〜8のいずれか1項に記載の造影媒質。 10.生薬において一般的なアジュバント、基質又は支持体、及び希釈剤と共に ある、請求項1〜9のいずれか1項に記載の造影媒質。 11.近赤外レンジ内でのインビボ蛍光計測及び吸収診断のための、請求項1〜 10のいずれか1項に記載の造影媒質の使用方法。
JP9514616A 1995-10-11 1996-09-26 ポリメチン染料をロードされたコロイド系を含有する近赤外線診断のための造影剤 Pending JPH11504656A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19539409.7 1995-10-11
DE19539409A DE19539409C2 (de) 1995-10-11 1995-10-11 Kontrastmittel für die Nahinfrarot-Diagnostik
PCT/DE1996/001878 WO1997013490A2 (de) 1995-10-11 1996-09-26 Kontrastmittel für die nahinfrarot-diagnostik, enthaltend mit polymethinfarbstoffen beladene kolloidale systeme

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH11504656A true JPH11504656A (ja) 1999-04-27

Family

ID=7775535

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP9514616A Pending JPH11504656A (ja) 1995-10-11 1996-09-26 ポリメチン染料をロードされたコロイド系を含有する近赤外線診断のための造影剤

Country Status (13)

Country Link
US (2) US6319488B1 (ja)
EP (1) EP0854732A2 (ja)
JP (1) JPH11504656A (ja)
KR (1) KR100290240B1 (ja)
CN (1) CN1075951C (ja)
AU (1) AU711266B2 (ja)
CA (1) CA2233995A1 (ja)
DE (1) DE19539409C2 (ja)
HU (1) HUP9900458A3 (ja)
IL (1) IL119365A (ja)
NO (1) NO981586D0 (ja)
WO (1) WO1997013490A2 (ja)
ZA (1) ZA968229B (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005145921A (ja) * 2003-11-19 2005-06-09 Konica Minolta Medical & Graphic Inc 診断用蛍光造影剤及び蛍光造影診断方法
JP2010116413A (ja) * 1997-04-23 2010-05-27 Inst Fuer Diagnostikforschung Gmbh An Der Freien Univ Berlin 近赤外線を用いた診断法および治療のための酸不安定性で酵素的に分割可能な染料構造体
JP2011095273A (ja) * 1998-05-14 2011-05-12 General Hospital Corp 分子内発光抑制式近赤外蛍光プローブ

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4445065A1 (de) * 1994-12-07 1996-06-13 Diagnostikforschung Inst Verfahren zur In-vivo-Diagnostik mittels NIR-Strahlung
WO1998048838A1 (en) * 1997-04-29 1998-11-05 Nycomed Imaging As Compounds
CN1323224A (zh) 1998-09-17 2001-11-21 日本化药株式会社 光化学疗法治疗剂
US7547721B1 (en) 1998-09-18 2009-06-16 Bayer Schering Pharma Ag Near infrared fluorescent contrast agent and fluorescence imaging
JP2000095758A (ja) * 1998-09-18 2000-04-04 Schering Ag 近赤外蛍光造影剤および蛍光造影方法
US20030180221A1 (en) * 1998-09-18 2003-09-25 Schering Ag Near infrared fluorescent contrast agent and fluorescence imaging
WO2001037630A2 (en) * 1999-11-22 2001-05-31 Epix Medical, Inc. Imaging sexual response
US7897140B2 (en) 1999-12-23 2011-03-01 Health Research, Inc. Multi DTPA conjugated tetrapyrollic compounds for phototherapeutic contrast agents
DE10046215B4 (de) * 2000-09-19 2004-04-15 Institut für Chemo- und Biosensorik Münster e.V. i.Ins. Fluorochrome und deren Verwendung
US7139122B1 (en) * 2000-10-17 2006-11-21 Lucid, Inc. System and method for enhancing confocal reflectance images of tissue specimens
US7003345B1 (en) * 2000-10-17 2006-02-21 Lucid, Inc. System and method for enhancing microscope images of tissue using citric acid and agents of the like
TWI240632B (en) 2001-07-30 2005-10-01 Epix Medical Inc Purified peptides for peptide-based multimeric targeted contrast agents
JP2003261464A (ja) * 2002-03-07 2003-09-16 Fuji Photo Film Co Ltd 近赤外蛍光造影剤および蛍光造影法
US20040133112A1 (en) * 2002-03-08 2004-07-08 Milind Rajadhyaksha System and method for macroscopic and confocal imaging of tissue
DE60328496D1 (en) 2002-06-27 2009-09-03 Health Research Inc Fluorinierte chlorin und bacteriochlorin photosensitizer für fotodynamische therapie
ES2431520T3 (es) * 2003-01-25 2013-11-26 Seno Medical Instruments, Inc. Procedimiento de formación de imágenes optoacústicas de contraste elevado utilizando nanopartículas no esféricas
JP2004269439A (ja) * 2003-03-10 2004-09-30 Motohiro Takeda センチネルリンパ節検出剤及び検出方法
WO2005082423A2 (en) * 2003-11-18 2005-09-09 Beth Israel Deaconess Medical Center Serum albumin conjugated to fluorescent substances for imaging
AU2005265048B2 (en) 2004-06-18 2011-06-16 Elamleh, David R. Intravascular imaging device and uses thereof
US8227621B2 (en) * 2005-06-30 2012-07-24 Li-Cor, Inc. Cyanine dyes and methods of use
JP2008043396A (ja) * 2006-08-11 2008-02-28 Olympus Corp 内視鏡システム
GB2440910A (en) * 2006-08-18 2008-02-20 Robert Charles Wilson A marker for studying drug dynamics in vivo
KR100825939B1 (ko) * 2006-08-28 2008-04-29 한국과학기술연구원 근적외선 형광체가 결합된 양친성 고분자의 나노 입자를포함하는 암 진단용 조영제
JP2008148791A (ja) * 2006-12-14 2008-07-03 Olympus Corp 内視鏡システム
CN101723874B (zh) * 2008-10-31 2013-09-11 深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司 花菁类化合物及其在生物样品染色中的用途
CN101750476B (zh) * 2008-12-08 2015-06-03 深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司 血液分析试剂及其使用方法
EP2419478B1 (en) * 2009-04-17 2018-02-28 Li-Cor, Inc. Fluorescent imaging with substituted cyanine dyes
CN102115456B (zh) * 2009-12-30 2014-08-20 深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司 花菁类化合物,包含所述化合物的组合物及其在细胞检测中的用途
WO2012054784A1 (en) 2010-10-20 2012-04-26 Li-Cor, Inc. Fluorescent imaging with substituted cyanine dyes
US9138492B2 (en) 2012-02-23 2015-09-22 Canon Kabushiki Kaisha Particle containing hydrophobic dye having cyanine structure, and contrast agent containing the particle
KR102132885B1 (ko) * 2018-09-03 2020-07-10 (주)씨바이오멕스 생체물질과 연결될 수 있는 양쪽성 형광물질
CN114149693B (zh) * 2021-11-14 2022-10-25 华中科技大学 一种用于血管网络标记成像的染料工作液、其制备和应用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3916069A (en) * 1973-04-02 1975-10-28 Minnesota Mining & Mfg Reduced styryl/cyanine dye
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4859584A (en) * 1986-10-31 1989-08-22 Smithkline Beckman Corporation Cell growth rate determination by measurement of changes in cyanine dye levels in plasma membranes
US4762701A (en) * 1986-10-31 1988-08-09 Smithkline Beckman Corporation In vivo cellular tracking
AU636562B2 (en) * 1986-12-15 1993-05-06 British Technology Group Usa, Inc. Monomeric phthalocyanine reagents
US5494793A (en) * 1986-12-15 1996-02-27 British Technology Group Usa Inc. Monomeric phthalocyanine reagents
EP0430968B1 (en) * 1988-05-02 1996-11-20 PHANOS TECHNOLOGIES, Inc. Compounds, compositions and method for binding bio-affecting substances to surface membranes of bio-particles
AU642396B2 (en) * 1988-09-08 1993-10-21 British Technology Group Usa, Inc. Red-shifted phthalocyanine and tetrabenztriazaporphyrin reagents
US5208336A (en) * 1990-10-19 1993-05-04 Sterling Drug Inc. Selenomerocyanines and processes for preparation and methods of use and compositions thereof
US5433531A (en) * 1993-09-21 1995-07-18 Federal-Mogul Corporation Engine bearing surface treatment
US6238931B1 (en) * 1993-09-24 2001-05-29 Biosite Diagnostics, Inc. Fluorescence energy transfer in particles
DE4445065A1 (de) * 1994-12-07 1996-06-13 Diagnostikforschung Inst Verfahren zur In-vivo-Diagnostik mittels NIR-Strahlung

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010116413A (ja) * 1997-04-23 2010-05-27 Inst Fuer Diagnostikforschung Gmbh An Der Freien Univ Berlin 近赤外線を用いた診断法および治療のための酸不安定性で酵素的に分割可能な染料構造体
JP2011095273A (ja) * 1998-05-14 2011-05-12 General Hospital Corp 分子内発光抑制式近赤外蛍光プローブ
JP2005145921A (ja) * 2003-11-19 2005-06-09 Konica Minolta Medical & Graphic Inc 診断用蛍光造影剤及び蛍光造影診断方法

Also Published As

Publication number Publication date
US6319488B1 (en) 2001-11-20
WO1997013490A2 (de) 1997-04-17
AU1589297A (en) 1997-04-30
CN1199341A (zh) 1998-11-18
ZA968229B (en) 1997-05-14
EP0854732A2 (de) 1998-07-29
CA2233995A1 (en) 1997-04-17
NO981586L (no) 1998-04-07
AU711266B2 (en) 1999-10-07
HUP9900458A3 (en) 1999-11-29
IL119365A0 (en) 1997-01-10
CN1075951C (zh) 2001-12-12
NO981586D0 (no) 1998-04-07
DE19539409C2 (de) 1999-02-18
HUP9900458A2 (hu) 1999-06-28
IL119365A (en) 2000-07-26
KR100290240B1 (ko) 2001-05-15
DE19539409A1 (de) 1997-04-17
US20020022004A1 (en) 2002-02-21
WO1997013490A3 (de) 1997-10-23
KR19990044581A (ko) 1999-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH11504656A (ja) ポリメチン染料をロードされたコロイド系を含有する近赤外線診断のための造影剤
US7014839B2 (en) Light imaging contrast agents
US6159445A (en) Light imaging contrast agents
EP0808175B1 (en) Contrast media for in vivo imaging based on light transmission or reflection
JP6240285B2 (ja) リンパ節イメージング用蛍光プローブ
EP0796111B1 (de) Verfahren zur in-vivo-diagnostik mittels nir-strahlung unter verwendung von cyaninfarbstoffen
Ghoroghchian et al. In vivo fluorescence imaging: a personal perspective
RU2475266C2 (ru) Оптические агенты визуализации
WO1998048846A1 (en) Light imaging contrast agents
AU766290B2 (en) Non-covalent bioconjugates useful for diagnosis and therapy
JP5564427B2 (ja) ナノ粒子製剤に基づく光学イメージング用診断物質
CN1384760A (zh) 近红外荧光造影剂和荧光成像
CN1179108A (zh) 基于光透射、反射的体内成像用造影剂
Bornhop et al. Fluorescent Probes in Biomedical Applications
MXPA97005829A (en) Contrast medium for formation of in vivo images based on transmission or reflection of