KR100290240B1 - 폴리메틴 염료가 포함된 콜로이드계를 함유한 근적외선 진단용 조영제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 적합한 사진물리학적 특성과 약리학적 특성을 가진 폴리메틴 염료를 포함한 콜로이드계, 근적외선 스펙트럼 범위에서 형광 및 투사 진단의 조영제로서 용도, 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 I]
[화학식 II]
[화학식 III]
Description
[발명의 명칭]
폴리메틴 염료가 포함된 콜로이드계를 함유한 근적외선 진단용 조영제
[발명의 상세한 설명]
[기술분야]
본 발명은 폴리메틴 염료가 포함된 콜로이드계, 근적외선 스펙트럼 범위에서 형광 및 투사(transillumination) 진단에서 조영제(contrast medium)로서 그의 용도, 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
[배경기술]
생물 조직은 700 내지 1000 nm의 장파장광에 대해 비교적 높은 투과성을 가지고 있으므로, 따라서 진단의는 X-선 촬영, 자기공명 단층 촬영, 또는 초음파 진단과 같은 진보된 의학 영상화 기술이외에도 완전히 다른 조직 영상화 방법을 사용 할 수 있다.
투과 영상에 의해 방사선이 흡수되지 않은 부분을 검측하고, 조직을 근적외 선광에 노출시킨 후 방출된 형광 방사선을 검측함으로서 이들 두가지 방법에 의해 조직-특이 정보를 얻을 수 있다.
근적외선광을 사용하는데 있어서 주요 문제점은 아주 광범위한 광산란이며, 이 광산란은 피사체(object)와 그 주위에 대해 서로 다른 사진물리적 특성에도 불구하긴 명백한 윤곽을 가진 피사체에 대해 오히려 흐린 영상만을 얻게 한다. 이러한 문제점은 표면으로부터의 거리가 클수록 증대되며 투사 진단 및 형광 방사선의 검측 두가지 모두에 대해 주요 제한 요인으로 생각될 수 있다.
병에 걸린 조직 (특히 종양) 내에 축적되고 특이한 흡수 및 방출 작용을 보여주는데 적합한 형광 염료는 병에 걸린 조직으로부터 건강한 조직의 구분을 향상하는데 기여할 수 있다. 염료의 흡수에 의해 야기된 조사 (산란) 광의 변화, 또는 방사선을 여기시킴으로써 유도된 형광이 검출되어 실제 조직-특이 정보를 제공한다.
지금까지, 광에너지 요법(PDT)에 사용하도록 디자인된 감광제 (photo-sensitizer) (포르피린, 클로린, 프탈로시아닌, 나프탈로시아닌을 포함) 가 국소화되고 가시화된 종양에 대해 사용된 바 있다(Bonnett T. New photosensitizers for the photodynamic therapy of tumours. SPIE Vol. 2078, 1994). 여기서 제시된 화합물류는 600 내지 1200 nm의 파장에서 이들 화합물이 전혀 흡수되지 않거나 단지 약간 흡수된다는 단점이 있다. 이들 염료의 감광 효과는 이러한 효과가 필요없는 순수 진단 용도에 방해된다. 또한, 여기서 제시된 염료의 광안정성은 때로 아주 낮다.
이에 비하여, 폴리메틴류제 염료의 흡수 및 형광 작용은 700 내지 1000 nm에서 높은 흡수율과 충분한 형광 양자 수량 (quantum yield)을 특징으로 한다. 폴리메틴의 감광 효과는 무시될 수 있으며, 그들 중 대부분은 광안정성이 높다.
형광 염료의 약동학적 특성의 명백한 변화는 이들 형광 염료를 콜로이드계로 전환함으로써 성취될 수 있다. 그 결과, 이러한 방식으로 배합된 형광 염료의 조직 또는 기관-특이, 또는 위치-특이 축적이 성취될 수 있다.
또한, 영상화를 위한 충분만 양의 염료가 수용액을 이용하여 신체로 도입될 수 있도록 염료는 수용액에 적용될 때 강한 친수성이 있어야 한다.
염료를 콜로이드계로 전환하는 것이 적용 투여량을 증가시킬 수 있다고 알려져 있다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명의 목적은 시험 조직에 상당량 축적되고 근적외선광을 이용하여 이 조직에서 검출될 수 있는 조영제를 제공하는 것이다.
이러한 문제점이 본 발명에 따라 염료를 포함한 콜로이드계를 함유한 조영제를 제공함으로써 해결되며, 이 콜로이드는 크기가 5 nm 내지 10 ㎛이며 600 내지 1200nm의 파장에서 흡수하거나, 형광을 내거나, 흡수하고 형광을 내는 최소 한가지 염료를 함유한다. 콜로이드의 정의에 대해, 참고문헌으로는 Hunnius, Pharmazeutisches Woerterbuch, 6th edition, Berlin: de Gruyter 1986, pp. 589 f.가 있으며; 그러나 이 내용은 콜로이드계의 개념에서 입도가 10 ㎛ 이하인 조대 분산계를 포함한다.
의외로, 염료를 포함한 콜로디드계가 국소 염증 또는 종양 부위에 축적된다는 사실을 발견하였다. 이러한 축적은 NIR 진단을 이용한 종양 또는 염증의 가시화에 아주 적합하다.
또한, 의외로 돈 발명의 조영제가 특정 세포, 예를들어, 간의 쿠퍼 (Kupfer)세포에서 신속하게 분해되며, 이것은 혈액내에 콜로이드 농도의 급속한 감소를 초래하는데 비해, 이미 표적 조직에 의해 흡수된 콜로이드 입자는 훨씬 느린 페이스로 분해된다는 사실을 발견하였다. 이것은 혈액내 조영제의 농도에 의해 야기된 백그라운드 노이즈 (background noise) 를 감소시키며, 이로서 병변의 가시화가 개선되거나 보다 빠른 단계에서 병변을 가시화하게 한다.
따라서 본 발명은 염료를 포함하고 콜로이드 입자의 벽(walls), 동공 또는 벽 및 동공에 융합되고, 이에 부착되거나, 이에 의해 캡슐화된 염료 분자가 있는 크기가 5 nm 내지 10 ㎛인 콜로이드 입자를 함유한 콜로이드계에 관한 것이다.
염료가 생분해성, 부분적으로는 합성 물질 또는 천연 물질과 동일한 물질로 된 콜로이드 입자내에 융합된 모든 계가 적합하다. 적합한 콜로이드 입자의 특성과 이의 제조방법이 예를들어, Boyett, J.B., 및 Davis, C.W., Injectable Emulsions and Suspensions. In: Liebermann, H. A., M. M. Rieger, 및 G. S. Banker, eds. Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems. Vol. 2. New York: Marcel Dekker, 1988, 379-416 에 기재되어 있다.
합성 폴리머 물질이 폴리-ε-카프로락톤, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 및 폴리락트산과 폴리글리콜산의 혼합 폴리머, 폴리히드록시 부티르산, 폴리히드록시 발레르산, 및 폴리히드록시 부티르산과 폴리히드록시 발레르산의 혼합 폴리머, 폴리아미노산, 폴리알킬 시아노아크릴레이트, 폴리아미드, 폴리아크릴로덱스트란, 폴리아크릴릭 전분, 폴리아크릴로사카라이드, 폴리아크릴아미드, 폴리에스테르, 폴리(오르토)에스테르, 폴리포스포렌, 및 락트산 및 글리콜산중의 하나 이상과 폴리옥시에틸렌의 코폴리머 중에서 선택된 계가 특히 바람직하다. 바람직한 천연 또는 부분적으로 합성 생분해성 폴리머 물질은 우선적으로 알부민, 콜라겐, 젤라틴, 헤모글로빈 또는 피브로노겐과 같은 단백질과 전분, 덱스트란, 키틴 및 키토산을 포함한다.
콜로이드 입자내에 형광 염료를 캡슐화하거나 형광 염료와 다같이 콜로이드 입자를 형성하는 양쪽친화성 물질이 또한 특히 적합하다. 바람직한 물질은 포스포리피드, 지방산, 지방 알코올, 콜레스테롤, 지방 알코올 또는 지방 알코올과 지방산의 에스테르 또는 에테르, 지방산 또는 폴리옥시에틸렌과의 슈가 유도체, 폴리옥시에틸렌과 포스포리피드, 지방산, 지방 알코올의 에스테르 또는 에테르, 담즙산, 폴리옥시에틸렌 또는 지방산 또는 지방 알코올과 소르비탄의 유도체 뿐만아니라 그들의 조합물이다.
본 발명에 따른 바람직한 조영제는 알부민, 콜라겐, 젤라틴, 헤모글로빈 또는 피브리노겐과 같은 단백질, 또는 전분과 전분 유도체, 텍스트란, 키틴, 또는 키토산에서의 콜로이드를 함유한다.
본 발명에 따른 다른 바람직한 조영제는 포스포리피드, 지방산, 지방 알코올, 콜레스테롤, 지방 알코올과 지방산의 에스테르, 지방 알코올과 지방산의 에테르, 지방산 또는 폴리옥시에틸렌을 함유한 슈가 유도체, 포스포리피드, 지방산 또는 지방 알코올의 폴리옥시에틸렌파 에스테르 또는 에테르, 담즙산, 폴리옥시에틸렌, 지방산 또는 지방 알코올과 소르비탄의 유도체, 및 이 물질들의 조합물에서의 콜로이드를 함유한다.
폴리알킬 시아노아크릴레이트, 폴리아미노산, 폴리아미드, 폴리아크릴화 사카라이드, 폴리(오르토)에스테르 또는 α-, β-, γ-, 또는 ε-히드록시카복실산의 폴리에스테르를 콜로이드의 형태로 함유하는 본 발명의 조영제가 특히 바람직하다.
콜로이드 근적외선 진단제에 사용된 염료는 그들이 600 내지 1200 nm의 파장에서 흡수되거나 형광을 내며, 약 100,000 1 mol-1cm-1및 그 이상의 흡광계수를 가지며, 형광이 바람직하므로, 5% 이상의 형광 양자 수량을 나타낸다는 사실을 특징으로 한다.
사용된 염료는 시아닌, 스티릴, 메로시아닌, 스쿼라인, 및 옥소놀 염료 중에서 선택된 폴리메틴류 염료이다.
최대 흡수 및 형광치가 700 내지 1000 nm이고 흡광계수가 약 140,000 1 mol-1cm-1이며, 한가지 또는 여러 가지의 미치환, 측쇄 또는 직쇄, 비환식 또는 환식 또는, 임의로, 방향족 탄소-수소 잔기를 함유하거나, 산소, 황, 질소를 함유하거나 양쪽다 함유한 시아닌류 염료가 바람직하다.
본 발명의 조영제는 시아닌, 스티릴, 메로시아닌, 스쿼라인, 또는 옥소놀 염료, 또는 이들 염료의 혼합물을 함유한다.
본 발명에 따른 조영제가 시아닌 또는 스쿼라인류 염료를 함유하는 것이 바람직하다.
또한 염료가 한가지 또는 여러 가지의 추가, 측쇄 또는 직쇄, 시클릭 또는 폴리시클릭 알킬, 알켄일, 폴리알켄일, 알킨일, 폴리알킨일, 아릴, 알킬아릴 또는 아릴알킬 잔기를 함유하고, 각 잔기는 탄소원자가 60개 이하이며, 임의로 추가의 할로겐 원자, 히드록시, 카복시, 아미노카보닐, 알콕시카보닐, 아미노, 알데히드, 옥소, 옥시, 또는 탄소원자수 20개 이하인 알콕시기를 함유하고 O, N, S, 또는 P 시리즈의 한 개 또는 여러개의 헤테로원자에 의해 차단되거나 대체될 수 있는 본 발명에 따른 조영제가 바람직하다.
다음 화학식 I, II, 또는 III의 적어도 한가지 염료 또는 생리학적으로 허용되는 무기 또는 유기 양이온이 있는 그의 카복실산염, 설폰일염 또는 카복실산 및 설폰일염을 함유하는 본 발명의 조영제가 특히 바람직하다:
[화학식 I]
[화학식 II]
[화학식 III]
상기식에서
R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9, 및 R10은 같거나 서로 다르며, 각각은 독립적으로 -COOE1, -CONE1E2, -NHCOE1, -NHCONHE1, -NE1E2, -OE1, -S03E1, -SO2E1, -SO2NE1E2, -E1잔기, 불소, 염소, 브롬, 또는 요드 원자 또는 니트로기를 나타내거나, 5-원 내지 6-원 환이 각각 인접 잔기 R1, R2, R3, 또는 R4, R7, R8, R9또는 R10의 각 쌍에 그 사이에 위치한 C 원자들에 따라, 아넬레이트화(anellated) 되는 경우에, 그 환은 포화되거나 불포화되거나 방향족이며 임의로 추가의 -COOE1, -CONE1E2, -NHCOE1, -NHCONHE1, -NE1E2, -OE1, -SO3E1, -SO2E1, -SO2NE1E2잔기를 함유하며,
R5및 R6는 독립적으로 -E1잔기 또는 C1-C4설포알킬 사슬을 나타내며,
Q는 다음 프래그먼트를 나타내며,
X와 Y는 같거나 서로 다르며, 각각 독립적으로 O, S, -CH=CH-, 또는프래그먼트를 나타내며,
여기서
E1과 E2는 같거나 서로 다르며, 각각 독립적으로 수소원자, 포화 또는 불포화, 측쇄 또는 직쇄 C1-C50알킬 사슬을 나타내며, 이 사슬 또는 그의 일부는 임의로 산소원자, 황원자, 질소원자, 카복실산 에스테르, 카복실산 아미드, 우레아, 티오우레아, 카바메이트 또는 에테르 기에 의해 차단되거나 대체된 시클릭 C5-C6, 또는 바이시클릭 C10유니트를 형성하거나 히드록시폴리옥시에틸렌 또는 메톡시폴리옥시 에틸렌 사슬 또는 불소원자 1 내지 19개로 치환된 측쇄 또는 직쇄 C1-C10알킬 사슬을 나타내며,
R11은 수소 불소, 염소, 브롬, 또는 요드 원자, -NE1E2, -OE1, -E1잔기 또는 니트로기이며,
R12는 수소원자 또는 -E1잔기를 나타내고,
b는 0, 2 또는 3의 수 중 한가지이며,
여기서 E1및 E2는 상기에 정의된 것과 같으며,
여기서 R13과 R14는 독립적으로, 수소, 포화 또는 불포화, 측쇄 또는 직쇄 C1-C15알킬 사슬을 나타내며, 잔기 R13과 R14가 서로 연결하여 5- 또는 6-원 환을 형성할 수 있으며, 이때 그 환의 원은 산소원자, 히드록시기, 탄소원자수가 6개 이하인 알콕시기, 카복실산 에스테르 및 카복실산 아미드 유니트로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상에 의해 차단되거나 대체된다.
나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 가돌리늄, 및 리산, 굴루타민 및 메틸 글루타민이 양이온으로서 고려될 수 있다.
양성 총전하를 가진 염료는 바람직하게는 요다이드, 브로마이드, 또는 퍼클로레이트이다.
본 발명에 따른 조영제는 또한 서로 다른 사진물리학적, 약리학적 또는 사진물리학적 및 약리학적 특성을 가진 최소 두가지 염료를 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 조영제는 또한 본초약(galenics)에서 통상의 부형제, 기질, 및 희석제를 함유할 수 있다.
염료는 관련 문헌, 예를들어, Hamer, F. M. The Cyanine Dyes and Related Compounds. New York: John Wiley and Sons, 1964; Bioconjugate Chem. 4 (1993), 105-11; Anal. Biochem. 217 (1994), 197-204; Tetrahedron 45 (1989), 4845-66; Anal. Chim Acta 282 (1993), 633-641; Dyes Pigm. 21 (1993). 227-234; EP 0 591 820 Al에서 공지된 방법을 이용하여 제조된다.
본 발명의 다른 목적은 본 발명의 조영제를 근적외선 범위에서 생체내 형광 및 흡수 진단에 사용하는 용도이다.
본 발명의 조영제를 이용한 생체내 진단은 바람직하게는 600 내지 1200 nm의 파장의 단색광으로써 조사하고 흡수되지 않은 광 및 형광중의 하나 이상의 위치-의존 검출에 의해 물질의 정맥내 투여후 수행된다. 합성 영상이 얻어진 데이터를 기초로 생성된다.
본 발명의 진단제는 한가지 또는 여러 가지의 염료를 반응 혼합물에 첨가한다는 관련 문헌에 기재된 콜로이드 입자의 제조를 위한 방법과 유사하게 제조된다. 충전율(charging ratio)은 반응계를 다른 염료 농도로 설정함으로써 달라질 수 있다.
바람직한 방법은 물과 혼합될 수 없는 한가지 또는 여러 가지의 유기 용매에서 한가지 또는 그 이상의 염료와 다같이 상기에 기재된 유기 물질을 용해시키고, 임의로 다른 용매를 첨가한 후 이들을 유화시키는 것이며, 유화제는 임의로 에멀젼에 첨가될 수 있다. 얻어진 콜로이드계를 이어서 여과시키고 건조, 예를들어 냉동건조에 의해 안정화시킬 수 있다.
이들 조영제는 또한 본 기술의 숙련자에게 알려진 통상의 부형제, 희석제 등의 사용을 포함할 수 있는 방법에 따라 제조된다. 이것은 생리적으로 허용되는 전해질, 완충액, 세제, 유화제, 및 삼투성을 조절하거나 조영제의 안정성과 용해성을 증가시키는데 사용된 물질, 예 시클로덱스트린을 포함한다. 제조 공정 중에, 무엇보다도 이들을 적용할 때 제제의 살균은 통상의 의약 수단에 의해 확보될 것이다.
[실시예]
다음 실시예는 본 발명을 보다 상세하게 설명할 것이다.
[실시예 1]
[1,1′-3,3,3′,3′-헥사메틸 인도트리카보시아닌 요다이드를 함유한 입자 현탁액의 제조]
헥사메틸 인도트리카보시아닌 요다이드 7.6 mg과 분자량이 약 15,000 g/mol인 락트산과 글리콜산의 코폴리머 0.2 g을 메틸렌 클로라이드 2.5 ㎖에 용해시킨다. 이 용액을 세게 교반하면서 121℃에서 15 분간 오토클레이브화한 젤라틴 2%용액 20㎖에 첨가한다. 혼합물을 다시 45분간 계속 교반한다. 이와 같이 얻어진 현탁액을 5 ㎖씩 20 ㎖ 유리 용기에 채우고 액체 질소를 사용하여 바로 동결시킨다. 이어서, 동결된 현탁액을 냉동건조시킨다. 보통의 염 0.9% 용액을 5 ㎖씩 재분산시킨 후, 현탁액은 헥사메틸 인도트리카보시아닌 요다이드를 함유하고 입도가 약 1 내지 10㎛인 입자를 ㎖ 당 약 1010개 함유한다.
[실시예 2]
[실시예 1의 제제의 적용]
LS174T 종양이 있는 누드 마우스 (nude mouse) 에 대해 캡슐화 헥사메틸 인도트리카보시아닌 요다이드(0.6 μ mo1/㎖) 와 함께 폴리-(1-락티드-글리콜라이드)입자 현탁액(1010입자/㎖) 200 ㎕를 적용한 후 CCD 카메라를 이용하여 형광 투시 영상화하면 24시간후에 주로 종양 조직에서 형광을 나타내는 영상을 얻었다(제1도).
Claims (9)
- 크기가 5 nm 내지 10 ㎛인 콜로이드 입자를 가지며, 이들이 600 내지 1200 nm의 파장에서 흡수하거나, 형광을 내거나, 흡수하고 형광을 내며 필수적으로 시아닌, 스티릴, 메로시아닌, 스쿼라인, 옥소놀 염료, 및 이들 염료의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 한가지 염료를 함유하고, 필수적으로 폴리알킬시아노아크릴레이트, 폴리아미노산, 폴리아미드, 폴리아크릴화 사카라이드, 폴리(오르토)에스테르 및 α-, β-, γ-, ε-히드록시카복실산의 폴리에스테르로 구성된 그룹으로부터 선택된 물질을 함유함을 특징으로 하는, 염료를 포함한 콜로이드계를 함유하는 근적외선 진단용 조영제.
- 제1항에 있어서, 콜로이드가 단백질, 전분, 덱스트란, 키틴 또는 키토산을 함유하는 조영제.
- 제1항에 있어서, 콜로이드가 포스포리피드, 지방산, 지방알코올, 콜레스테롤, 지방알코올과 지방산의 에스테르, 지방알코올의 에테르, 지방산 또는 폴리옥시에틸렌과의 슈가 유도체, 폴리옥시에틸렌과 포스포리피드, 지방산, 또는 지방알코올의 에스테르 또는 에테르, 담즙산, 폴리옥시에틸렌, 지방산, 또는 지방알코올과 소르비탄의 유도체, 뿐만아니라 이 물질의 조합물을 함유하는 조영제.
- 제1항, 2항 및 3항 중 어느 한 항에 있어서, 조영제가 시아닌류염료 또는 스쿼라인류 염료 중 적어도 한가지 염료를 함유하는 조영제.
- 제4항에 있어서, 염료가 직쇄, 측쇄, 시클릭 또는 폴리시클릭 알킬, 알켄일, 폴리알켄일, 알킨일, 폴리알킨일, 아릴, 알킬아릴, 또는 아릴알킬 잔기 중 한가지 또는 여러 가지를 추가로 포함하며, 각각이 탄소원자수 60개 이하이며 할로겐 원자, 히드록시, 카복시, 아미노카보닐, 알콕시카보닐, 아미노, 알데히드, 옥소, 옥시, 또는 탄소원자수가 20개 이하이고 O, N, S, 또는 P 계열 중 한개 또는 여러개의 추가 헤테로원자에 의해 차단되거나 대체될 수 있는 알콕시기를 포함할 수 있는 조영제.
- 제5항에 있어서, 조영제가 다음 화학식 I, II, 또는 III의 적어도 한가지 염료 또는 생리학적으로 허용되는 무기 또는 유기 양이온이 있는 그의 카복실산염, 설폰일염 또는 카복실산 및 설폰일염을 함유하는 조영제:[화학식 I][화학식 II][화학식 III]상기식에서 R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9, 및 R10은 같거나 서로 다르며, 각각은 독립적으로 -COOE1, -CONE1E2, -NHCOE1, -NHCONHE1, -NE1E2, -OE1, -S03E1, -SO2E1, -SO2NE1E2, -E1잔기, 불소, 염소, 브롬, 또는 요드 원자 또는 니트로기를 나타내거나, 5-원 내지 6-원 환이 각각 인접 잔기 R1, R2, R3, 또는 R4, R7, R8, R9또는 R10의 각 쌍에 그 사이에 위치한 C 원자들에 따라, 아넬레이트화(anellated) 되는 경우에, 그 환은 포화되거나 불포화되거나 방향족이며 -COOE1, -CONE1E2, -NHCOE1, -NHCONHE1, -NE1E2, -OE1, -SO3E1, -SO2E1, -SO2NE1E2잔기를 추가로 포함할 수 있으며, R5및 R6는 독립적으로 -E1잔기 또는 C1-C4설포알킬 사슬을 나타내며, Q는 다음 프래그먼트를 나타내며,X와 Y는 같거나 서로 다르며, 각각 독립적으로 O, S, -CH=CH-, 또는프래그먼트를 나타내며, 여기서 E1과 E2는 같거나 서로 다르며, 각각 독립적으로 수소원자, 포화 또는 불포화, 측쇄 또는 직쇄 C1-C50알킬 사슬을 나타내며, 이 사슬 또는 그의 일부는 산소원자, 황원자, 질소원자, 카복실산 에스테르, 카복실산 아미드, 우레아, 티오우레아, 카바메이트 또는 에테르 기에 의해 차단되거나 대체된 시클릭 C5-C6, 또는 바이시클릭 C10유니트를 형성할 수 있거나, 히드록시폴리옥시에틸렌 또는 메톡시폴리옥시에틸렌 사슬 또는 불소원자 1 내지 19개로 치환된 측쇄 또는 직쇄 C1-C10알킬 사슬을 나타내며, R11은 수소 불소, 염소, 브롬, 또는 요드 원자, -NE1E2, -OE1, -E1잔기 또는 니트로기이며, R12는 수소원자 또는 -E1잔기를 나타내고, b는 0, 2 또는 3의 정수 중 한가지이며, 여기서 R13및 R14는 독립적으로, 수소, 포화 또는 불포화, 측쇄 또는 직쇄 C1-C15알킬 사슬을 나타내며, 잔기 R13과 R14가 서로 연결하여 5- 또는 6-원 환을 형성할 수 있으며, 이때 그 환의 원은 산소원자, 히드록시기, 탄소원자수가 6개 이하인 알콕시기, 카복실산 에스테르 및 카복실산 아미드 유니트로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상에 의해 차단되거나 대체된다.
- 제1항, 2항 및 3항 중 어느 한 항에 있어서, 조영제가 서로 다른 사진물리적, 약리학적 또는 사진물리적 및 약리학적 특성을 가진 최소 두가지 염료를 함유하는 조영제.
- 제1항, 2항 및 3항 중 어느 한 항에 있어서, 본초약(galenics)에서 일반적인 부형제, 기질, 및 희석제를 함유하는 조영제.
- 제2항에 있어서, 단백질이 알부민, 콜라겐, 젤라틴, 헤모글로빈 및 피브리노겐 중에서 선택되는 조영제.
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