JPH11349584A - ヒドロキシラクトン化合物の製法 - Google Patents

ヒドロキシラクトン化合物の製法

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JPH11349584A
JPH11349584A JP11096424A JP9642499A JPH11349584A JP H11349584 A JPH11349584 A JP H11349584A JP 11096424 A JP11096424 A JP 11096424A JP 9642499 A JP9642499 A JP 9642499A JP H11349584 A JPH11349584 A JP H11349584A
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JP11096424A
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English (en)
Inventor
Masahiko Seki
雅彦 関
Toru Kuroda
徹 黒田
Takeshi Yamanaka
武志 山中
Ritsuo Imashiro
律雄 今城
Takeji Shibatani
武爾 柴谷
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tanabe Seiyaku Co Ltd
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co Ltd
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Publication date
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    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
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    • Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts

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  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【課題】 光学活性フェニルグリシッド酸誘導体の製法
において触媒として用いられるケトン化合物およびその
前駆体のヒドロキシラクトン化合物の工業的製法を提供
する。 【解決手段】 エポキシ化合物(Ｉ)またはその塩を分子
内閉環することによりヒドロキシラクトン化合物(II)ま
たはその塩を製造し、この化合物(II)を酸化して対応す
るケトン化合物に導く。 【化１】 (式中、環Ａrは置換基を有していてもよい１〜３環式芳
香環、Ａlkは単結合手または置換基を有していてもよい
アルキレン基、ＱはＣＯまたはＳＯ2、ＸはＯまたは
Ｓ、Ｒ1はＨまたは低級アルキル基)

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、光学活性フェニル
グリシッド酸誘導体の製造において触媒として用いられ
るケトン化合物およびその前駆体であるヒドロキシラク
トン化合物の製法に関する。さらに詳しくは、医薬とし
て有用な１,５−ベンゾチアゼピン誘導体の製造中間体
である光学活性フェニルグリシッド酸誘導体の製造に際
して触媒として用いられる不斉ケトン化合物およびその
前駆体であるヒドロキシラクトン化合物の製法に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】ある種の１,５−ベンゾチアゼピン誘導
体が、狭心症、心筋梗塞、不整脈などの心疾患、高血圧
症、冠血管梗塞、脳梗塞などの循環器系疾患に対して有
用な化合物であることが知られており、特に、塩酸ジル
チアゼム[化学名：(２Ｓ,３Ｓ)−３−アセトキシ−５−
[２−(ジメチルアミノ)エチル]−２−(４−メトキシフ
ェニル)−１,５−ベンゾチアゼピン−４(５Ｈ)−オン塩
酸塩]は、狭心症、本態性高血圧症の治療に広く使用さ
れている。
【０００３】このような１,５−ベンゾチアゼピン誘導
体は種々の方法で製造されうるが、その一つとして光学
活性フェニルグリシッド酸誘導体を用い、これをｏ−ア
ミノチオフェノールと反応させたのち閉環反応に付して
光学活性１,５−ベンゾチアゼピン誘導体に導く方法が
提案されている(特開昭６０−１３７７６号公報)。この
方法で用いられる出発化合物の光学活性フェニルグリシ
ッド酸誘導体の製法としては、種々の方法が提案されて
いるが(特表平４−５０１３６０号公報、特開平４−２
２８０９５号公報、特開昭６０−１３７７６号公報、国
際公開第９５／０７３５９号パンフレット等)、これら
はいずれも原料としてラセミ型トランス−グリシッド酸
誘導体を使用しているため、目的とする光学活性体の収
率がラセミ体の５０％以下と、きわめて低い欠点があ
る。
【０００４】しかして、この光学活性フェニルグリシッ
ド酸誘導体の改良製法として、ケイ皮酸誘導体に下記
式：
【化３９】 で示される不斉ケトン化合物および酸化剤を作用させて
光学活性フェニルグリシッド酸誘導体に導く方法が提案
されている(国際公開第９８／５６７６２号パンフレッ
ト)。上記不斉ケトン化合物はオレフィン類の触媒的不
斉エポキシ化に用いられることが知られており(J. Am.
Chem. Soc., vol. 118, 491-492 および 11311−11312,
1996)、不斉１,１−ビナフチル−２,２'−ジカルボン
酸に有機溶媒中ジヒドロキシアセトンを作用させて製造
される(上記 J. Am. Chem. Soc.サプレメンタリー・マ
テリアル)。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】上記公知の不斉ケトン
化合物の製法においては大量の有機溶媒を必要とし、工
業的な製法としては適していない。本発明者らは、かか
る触媒的不斉エポキシ化に有用と考えられる一連の不斉
ケトン化合物を効率よく製造する方法を見出すべく種々
研究した結果、ビアリール化合物のエポキシ誘導体を用
い、分子内閉環反応に付すことにより、前駆体であるヒ
ドロキシラクトン化合物が高収率で得られ、これを酸化
することにより所望の不斉ケトン化合物に導き得ること
を知り、本発明を完成するに至った。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式(Ｉ):
【化４０】 (式中、環Ａrは置換基を有していてもよい１〜３環式の
芳香環、Ａlkは単結合手または置換基を有していてもよ
いアルキレン基、Ｑはカルボニル基またはスルホニル
基、Ｘは酸素原子または硫黄原子、Ｒ1は水素原子また
は低級アルキル基を表す)で示されるエポキシ化合物ま
たはその塩を分子内閉環することにより、一般式(II)：
【化４１】 (式中、環Ａr、Ａlk、Ｑ、ＸおよびＲ1は前記と同一意
味を有する)で示されるヒドロキシラクトン化合物また
はその塩を製造する方法を提供するものである。
【０００７】本発明は、また、該ヒドロキシラクトン化
合物(II)またはその塩を酸化して一般式(VI):
【化４２】 (式中、環Ａr、Ａlk、Ｑ、ＸおよびＲ1は前記と同じ)で
示されるケトン化合物を提供するものであり、その際、
ヒドロキシラクトン化合物(II)として不斉体を用いるこ
とにより、対応する不斉ケトン化合物が得られる。
【０００８】
【発明の実施の形態】一般式(Ｉ)で示されるエポキシ化
合物またはその塩は下記反応式−１に示されるように、
分子内閉環して一般式(II)に示されるヒドロキシラクト
ン化合物またはその塩に導かれる。
【０００９】反応式−１
【化４３】 (式中、環Ａr、Ａlk、Ｑ、ＸおよびＲ1は前記に同じ)。
上記の方法で、エポキシ化合物(Ｉ)またはその塩をヒド
ロキシラクトン化合物(II)またはその塩に導く反応は下
記の方法(ａ)および(ｂ)によって容易に行われる。
【００１０】方法(ａ)：エポキシ化合物(Ｉ)またはその
塩を適当な溶媒中、塩基の存在下にアンモニウム塩と反
応させることによりヒドロキシラクトン化合物(II)また
はその塩を得る。用いられる溶媒としては、アルコール
系溶媒(メタノール、エタノール、イソプロピルアルコ
ール、ｔ−ブチルアルコール)、エーテル系溶媒(ジエチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサ
ン)、ハロゲン化されていてもよい脂肪族炭化水素系溶
媒(ヘキサン、塩化メチレン、クロロホルム、１,２−ジ
クロロエタン、四塩化炭素)、ハロゲン化されていても
よい芳香族炭化水素系溶媒(ベンゼン、トルエン、キシ
レン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン)、エステル
系溶媒(酢酸メチル、酢酸エチル)、ニトリル系溶媒(ア
セトニトリル)、ケトン系溶媒(アセトン、２−ブタノ
ン、メチルイソブチルケトン)、アミド系溶媒(ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド)等が挙げられ、
好ましくは、エタノール、テトラヒドロフラン、１,４
−ジオキサンである。その溶媒の使用量は、通常、化合
物(Ｉ)１gに対し、２〜５０g、好ましくは化合物(Ｉ)１
gに対し、１０〜３０gの範囲である。塩基としては、水
素化アルカリ金属(水素化リチウム、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウム)、水酸化アルカリ金属(水酸化リチ
ウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム)、水酸化ア
ルカリ土類金属(水酸化カルシウム、水酸化バリウム)、
アルキルアミン(トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジイソプロ
ピル−Ｎ−エチルアミン)等が含まれ、好ましくは、水
酸化リチウム、水酸化ナトリウムである。
【００１１】また反応させるアンモニウム塩としては、
第４級アンモニウム塩［第４級アンモニウムハイドロジ
ェンサルフェート(テトラｎ−ブチルアンモニウムハイ
ドロジェンサルフェート)、第４級アンモニウムハライ
ド(テトラｎ−ブチルアンモニウムヨージド)］、ホスホ
ニウム塩［第４級ホスホニウムボレート(メチルトリメ
トキシホスフェートテトラフルオロボレート)］等が挙
げられ、好ましくはテトラｎ−ブチルアンモニウムヨー
ジド、テトラｎ−ブチルアンモニウムハイドロジェンサ
ルフェートである。その使用量は、化合物(Ｉ)１gに対
し、１０mg〜２００mg、好ましくは、２０mg〜５０mgの
範囲である。上記の反応は冷却〜加熱下に行われ、通
常、５〜１５０℃、好ましくは８０〜１２０℃の範囲で
行われる。
【００１２】方法(ｂ)：エポキシ化合物(Ｉ)またはその
塩を適当は溶媒中、塩基の存在下に遷移金属錯体触媒で
処理することによりヒドロキシラクトン化合物(II)また
はその塩に導く。用いられる溶媒としては、エーテル系
溶媒(ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ
−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１,４
−ジオキサン)、ハロゲン化されていてもよい脂肪族炭
化水素系溶媒(ヘキサン、塩化メチレン、クロロホル
ム、１,２−ジクロロエタン、四塩化炭素)、ハロゲン化
されていてもよい芳香族炭化水素系溶媒(ベンゼン、ト
ルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼ
ン)、エステル系溶媒(酢酸メチル、酢酸エチル)、ニト
リル系溶媒(アセトニトリル)、ケトン系溶媒(アセト
ン、２−ブタノン、メチルイソブチルケトン)、アミド
系溶媒(ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド)、アルコール系溶媒(メタノール、エタノール、イソ
プロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコール)等が挙げ
られ、好ましくは、テトラヒドロフラン、塩化メチレ
ン、クロロベンゼンであり、その使用量は化合物(Ｉ)１
gに対し、２〜５０g、好ましくは化合物(Ｉ)１gに対
し、１０〜３０gである。塩基として、有機塩基［アル
キルアミン(トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピル
−Ｎ−エチルアミン)；芳香族アミン(ピリジン、ルチジ
ン、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン)、アリールア
ミン(アニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン)、架橋アミ
ン(１,４−ジアザビシクロ［２,２,２］オクタン、１,
８−ジアザビシクロ［５,４,０］ウンデカ−７−エ
ン)］等が挙げられ、好ましくは、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピ
ル−Ｎ−エチルアミンである。この反応は冷却〜加熱下
に行われ、通常、０〜１００℃、好ましくは、１０〜３
０℃の範囲で行われる。
【００１３】上記の方法(ｂ)で用いられる遷移金属錯体
触媒としては、エチレンのエポキシ化反応などに使用さ
れるキラル触媒がいずれも含まれ、例えば、特開昭５９
−２１９２７２号公報、特開平６−４９０５１号公報、
特表平５−５０７６４５号公報、特表平６−５０９９８
１号公報および国際公開第９６／２８４０２号パンフレ
ット等に記載の化合物がいずれも用いられる。
【００１４】具体的な遷移金属錯体触媒としては、次式
(VII)で示される錯体あるいはこの錯体に更にハロゲン
イオンまたは脂肪酸イオンが配位した錯体が挙げられ
る。
【化４４】 ［式中、Ｒ1'およびＲ1"は水素原子、アルキル基または
アリール基、Ｒ2'〜Ｒ5'およびＲ2"〜Ｒ5"は水素原子、
アルキル基またはアリール基、Ｒa'およびＲa"は(ｉ)水
素原子、アルキル基またはアリール基であるか、または
(ii)互いに結合して式：
【化４５】 (式中、Ｒa1'〜Ｒa4'は水素原子、アルキル基またはア
リール基)で示される基、または(iii)互いに結合して
式：
【化４６】 (式中、Ｒb1'およびＲb2'は水素原子、アルキル基また
はアリール基、Ａlk'はアルキル基またはアリール基で
置換されていてもよいアルキレン基)で示される基、Ｍ
は遷移金属またはアルミニウムを意味する]。
【００１５】上記錯体(VII)における置換基のアルキル
基としては、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキル
基、好ましくは炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキ
ル基、更に好ましくは炭素数１〜４の分枝鎖アルキル
基、最も好ましいのはｔ−ブチルであり、アリール基と
しては、炭素数６〜１０の芳香族炭化水素基、好ましく
は炭素数６〜８の芳香族炭化水素基、更に好ましくはフ
ェニル基であり、アルキレン基としては、炭素数１〜６
の直鎖または分枝鎖アルキレン基、好ましくは炭素数３
〜５の直鎖または分枝鎖アルキレン基、更に好ましくは
炭素数３〜５の直鎖アルキレン基、最も好ましいのはテ
トラメチレン基である。またＭの遷移金属としては、コ
バルト、チタン、バナジウム、クロムが挙げられ、好ま
しいのはコバルト、チタン、最も好ましいのはコバルト
である。
【００１６】本発明に用いられる好ましい錯体は、上記
式(VII)において、Ｒa'およびＲa"が互いに結合して
式：
【化４７】 (式中、Ｒa1'〜Ｒa4'は水素原子、アルキル基、または
アリール基)または互いに結合して式：
【化４８】 (式中、Ｒb1'およびＲb2'は水素原子、アルキル基また
はアリール基、Ａlk'は上記に同じ)の化合物である。
【００１７】本発明に用いられる他の好ましい錯体は、
上記式(VII)において、Ｒ1'およびＲ1"が水素原子、
Ｒ2'〜Ｒ5'およびＲ2"〜Ｒ5"が水素原子またはアルキル
基、Ｒ a1'〜Ｒa4'がそれぞれ水素原子、Ｒb1'およびＲ
b2'が水素原子である化合物である。
【００１８】本発明で用いられるさらに好ましい他の錯
体は、上記式(VII)において、Ｒ1'およびＲ1"が水素原
子、Ｒ3'、Ｒ5'、Ｒ3"およびＲ5"が各々水素原子または
アルキル基、Ｒ2'、Ｒ4'、Ｒ2"およびＲ4"が各々水素原
子、Ｒa'およびＲa"が互いに結合して非置換ｏ−フェニ
レン基または互いに結合して非置換１,２−シクロヘキ
シレン基を形成したものである化合物である。
【００１９】本発明で用いられる好ましい錯体(VII)は
遷移金属Ｍがコバルト、チタン、バナジウムまたはクロ
ムのもの、さらに好ましくはＭがコバルト、なかんずく
２価のコバルトのものである。
【００２０】本発明で用いられる上記錯体(VII)はハロ
ゲンイオンまたは脂肪酸イオンが遷移金属Ｍの部位に配
位したものも含まれるが、これらイオンの配位していな
いものも好ましく用いられる。
【００２１】本発明で遷移金属錯体触媒として用いられ
る好ましい具体例としては、下記式(VIII)および式(IX)
で示される錯体が挙げられる。
【化４９】
【化５０】
【００２２】上記のいずれの方法においても、出発エポ
キシ化合物(Ｉ)として、Ｒ型エポキシ化合物(Ｉ−a)を
用いるか、またはＳ型エポキシ化合物(Ｉ−b)を用いる
ことにより、得られるヒドロキシラクトン化合物も、そ
れぞれ、下記反応式−１'および反応式−１"で示される
ように、Ｒ型ヒドロキシラクトン化合物(II-a)またはＳ
型ヒドロキシラクトン化合物(II-b)に導かれる。
【００２３】反応式−１'
【化５１】 (式中、環Ａrは置換基を有していてもよい１〜３環式の
芳香環であり、太線で示す部分が手前に出ている構造の
立体配置を有し、Ａlkは単結合手または置換基を有して
いてもよいアルキレン基、Ｑはカルボニル基またはスル
ホニル基、Ｘは酸素原子または硫黄原子、Ｒ1は水素原
子または低級アルキル基を表す)。
【００２４】反応式−１"
【化５２】 (式中、環Ａrおよびその太線部分、Ａlk、Ｑ、Ｘおよび
Ｒ1は上記に同じ)。
【００２５】上記の方法で得られるヒドロキシラクトン
化合物(II)またはその塩を適当な溶媒中で酸化剤で処理
することにより、下記反応式−２で示されるように、対
応するケトン化合物が得られる。
【００２６】反応式−２
【化５３】 (式中、環Ａr、Ａlk、Ｑ、ＸおよびＲ1は前記に同じ)。
【００２７】上記の反応で用いられる溶媒としては、ハ
ロゲン化されていてもよい芳香族炭化水素系溶媒(ベン
ゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロ
ベンゼン)が挙げられ、そのうち、トルエンが好まし
い。酸化剤としては、金属酸化剤［二酸化マンガン、重
クロム酸カリウム、ピリジニウムクロロクロメート、酸
化ルテニウム、ルテニウムクロリド−過ヨウ素酸ナトリ
ウム、テトラプロピルアンモニウムパールテネート−Ｎ
−メチルモルホリンオキシド］および非金属酸化剤［シ
ュウ酸ジクロリド−ジメチルスルホキシド、１,１,１−
トリス(アセチルオキシ)−１,１−ジヒドロ−１,２−ベ
ンズヨードオキソール−３(１Ｈ)−オン］が挙げられ、
それらのうち二酸化マンガンが好ましい。上記反応は通
常１０〜２００℃、好ましくは２０〜１１０℃にて行わ
れる。
【００２８】上記の方法において、ヒドロキシラクトン
化合物(II)としてＲ型ヒドロキシラクトン化合物(II-a)
を用いるか、またはＳ型ヒドロキシラクトン化合物(II-
b)を用いることにより、得られるケトン化合物も、それ
ぞれ、下記反応式−２'および反応式−２"で示されるよ
うにＲ型ケトン化合物(VI−a)またはＳ型ケトン化合物
(VI−b)に導かれる。
【００２９】反応式−２'
【化５４】 (式中、環Ａrは置換基を有していてもよい１〜３環式の
芳香環であり、太線で示す部分が手前に出ている構造の
立体配置を有し、Ａlkは単結合手または置換基を有して
いてもよいアルキレン基、Ｑはカルボニル基またはスル
ホニル基、Ｘは酸素原子または硫黄原子、Ｒ1は水素原
子または低級アルキル基を表す)。
【００３０】反応式−２"
【化５５】 (式中、環Ａrおよびその太線部分、Ａlk、Ｑ、Ｘおよび
Ｒ1は上記に同じ)。
【００３１】本発明方法における出発化合物であるエポ
キシ化合物(Ｉ)またはその塩は、下記反応式―３で示さ
れるように、ビアリール化合物(III)を用いて２つのル
ートにより製造することができる。
【００３２】反応式−３
【化５６】 (式中、環Ａr、Ａlk、Ｑ、ＸおよびＲ1は前記に同じ、
Ｐrotは保護基、Ｌは離脱しうる基を意味する)。
【００３３】すなわち、ビアリール化合物(III)からそ
の酸無水物を製造し、それに化合物(IV)またはその塩を
反応させて保護基を導入したのち、エポキシ化合物(Ｖ-
a)と反応させ、ついで脱保護基処理を行うルート(ａ)、
およびビアリール化合物(III)からその酸無水物を製造
したのち、これに直接エポキシ化合物(Ｖ-b)を反応させ
るルート(ｂ)とによって製造することができる。これら
の製法について以下にさらに詳しく説明する。
【００３４】ルート(ａ)：まず、ビアリール化合物(II
I)から常法により酸無水物を製造し、これに式(IV)：
【化５７】Ｐrot−Ｘ−Ｈ (IV) (式中、ＸおよびＰrotは前記に同じ)で示される化合物
またはその塩を反応させて保護基を導入し、得られた化
合物(Ｐrot-III)を、適当な溶媒中、塩基の存在下また
は非存在下に化合物(Ｖ-a)と反応させ、ついて保護基を
除去することにより、所望のエポキシ化合物(Ｉ)が得ら
れる。
【００３５】ビアリール化合物(III)から対応する酸無
水物を調製するには、適当な溶媒中、化合物(III)に脱
水剤を作用させる方法がある。この方法で用いられる脱
水剤としては、Ｎ,Ｎ'-ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド(ＤＣＣ)、ＤＣＣと１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル、アゾジカルボン酸ジエステル(アゾジカルボン酸ジ
エチル)、酸無水物(無水酢酸、無水プロピオン酸)等が
挙げられ、そのうち、無水酢酸が好ましい。また溶媒と
しては、酸無水物(無水酢酸、無水プロピオン酸)、エー
テル系溶媒(ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、
１,４−ジオキサン)、ハロゲン化されていてもよい脂肪
族炭化水素系溶媒(ヘキサン、塩化メチレン、クロロホ
ルム、１,２−ジクロロエタン、四塩化炭素)、ハロゲン
化されていてもよい芳香族炭化水素系溶媒(ベンゼン、
トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼ
ン)、エステル系溶媒(酢酸メチル、酢酸エチル)、ニト
リル系溶媒(アセトニトリル)、ケトン系溶媒(アセト
ン、２−ブタノン、メチルイソブチルケトン)、アミド
系溶媒(ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド)
等が挙げられるが、無水酢酸が特に好ましい。
【００３６】酸無水物を製造するための別法は、ビアリ
ール化合物(III)に、適当な溶媒中、脱酸剤の存在下に
脂肪酸、リン酸もしくはスルホン酸の反応性誘導体また
はハロゲン化剤を反応させる方法である。この方法で用
いられる脂肪酸、リン酸もしくはスルホン酸の反応性誘
導体としては、酸ハライド(ｐ−トルエンスルホニルク
ロリド、ベンゼンスルホン酸クロリド、メタンスルホン
酸クロリド、アセチルクロリド、ギ酸クロリド、ジフェ
ニルリン酸クロリド)等が挙げられ、そのうちジフェニ
ルリン酸クロリドが特に好ましい。ハロゲン化剤として
は、チオニルクロリド、オキサリルクロリド、オキシ塩
化リン、五酸化リン、三酸化リン等が挙げられ、そのう
ちチオニルクロリド、オキサリルクロリドが特に好まし
い。また、脱酸剤としては、水酸化アルカリ金属(水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム)、水酸化アルカリ土類
金属(水酸化カルシウム、水酸化バリウム)、有機塩基
［アルキルアミン(トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジイソプ
ロピル−Ｎ−エチルアミン)；芳香族アミン(ピリジン、
ルチジン、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン)、アリ
ールアミン(アニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン)、架
橋アミン(１,４−ジアザビシクロ［２,２,２］オクタ
ン、１,８−ジアザビシクロ［５,４,０］ウンデカ−７
−エン)］が挙げられ、そのうち、トリエチルアミンが
特に好ましい。用いられる溶媒としては、エーテル系溶
媒(ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−
ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１,４−
ジオキサン)、ハロゲン化されていてもよい脂肪族炭化
水素系溶媒(ヘキサン、塩化メチレン、クロロホルム、
１,２−ジクロロエタン、四塩化炭素)、ハロゲン化され
ていてもよい芳香族炭化水素系溶媒(ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン)、
エステル系溶媒(酢酸メチル、酢酸エチル)、ニトリル系
溶媒(アセトニトリル)、ケトン系溶媒(アセトン、２−
ブタノン、メチルイソブチルケトン)、アミド系溶媒(ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド)等が挙げ
られ、そのうち塩化メチレンが特に好ましい。
【００３７】上記のいずれの方法によっても製造される
酸無水物としては、例えば、下記式(III')：
【化５８】 (式中、環Ａr、Ａlk、ＱおよびＸは前記に同じ)で示さ
れる分子内で酸無水物を構成する場合と、下記式：
【化５９】 (式中、環Ａr、Ａlk、ＱおよびＸは前記に同じ)で示さ
れるように分子間で酸無水物を構成する場合があり、い
ずれの酸無水物も以下の工程において同様に用いられる
が、式(III')の分子内で酸無水物を構成した酸無水物が
好ましい。
【００３８】上記酸無水物と化合物(IV)またはその塩と
を適当な溶媒中、脱酸剤の存在下に反応させることによ
り保護基が導入される。化合物(IV)としては、−Ｑ−Ｘ
−Ｈ基、すなわち、カルボン酸、またはスルホン酸の保
護に有用であって、該保護基が加水分解以外の方法で除
去可能なものの化合物が挙げられる。例えば、置換また
は非置換ベンジルアルコール、または置換または非置換
アリルアルコールが挙げられる。それらの置換基として
は、メチル基、エチル基等のアルキル基；メトキシ基等
のアルコキシ基；ニトロ基；フェニル基、ナフチル基等
のアリール基；トリチル基等のアラルキル基等が挙げら
れる。好ましい化合物(IV)としてはベンジルアルコール
である。該化合物(IV)の塩としては、アルカリ金属塩
(リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩)、アルカリ土
類金属塩(カルシウム塩、バリウム塩)、有機アミン塩
［アルキルアミン塩(トリエチルアンモニウム塩、Ｎ,Ｎ
−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアンモニウム塩)、芳香
族アミン塩(ピリジニウム塩、ルチジニウム塩、４−Ｎ,
Ｎ−ジメチルアミノピリジニウム塩)］等が挙げられ、
そのうちリチウム塩、ナトリウム塩が好ましい。この化
合物(IV)またはその塩は酸無水物を形成する前の化合物
(III)１モルに対し、１〜１０モル、好ましくは１.５〜
３.０モルの量で用いられる。
【００３９】上記反応で用いられる脱酸剤としては、有
機アミン［アルキルアミン(トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ-
ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン)；芳香族アミン(ピ
リジン、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン)、アリー
ルアミン(アニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン)］等が
挙げられ、そのうち、トリエチルアミン、４−Ｎ,Ｎ−
ジメチルアミノピリジン、またはこれらの混合物が好ま
しい。また溶媒としては、ハロゲン化されていてもよい
脂肪族炭化水素系溶媒(塩化メチレン、クロロホルム、
１,２−ジクロロエタン、四塩化炭素)、ハロゲン化され
ていてもよい芳香族炭化水素系溶媒(ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン)、
エーテル系溶媒(ジエチルエーテル、ジイソプロピルエ
ーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、１,４−ジオキサン)、アミド系溶媒(ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド)、スルホキシド系溶
媒(ジメチルスルホキシド)等が挙げられ、そのうち、塩
化メチレン、テトラヒドロフランが好ましい。この反応
は、通常、５〜１５０℃、好ましくは２０〜３０℃の温
度で行われる。
【００４０】上記の方法で保護された化合物(Ｐrot-II
I)をエポキシ化合物(Ｖ-a)と反応させることによりエポ
キシ化合物(Ｐrot-I)に導く。この反応は公知の方法に
準じて行うことができ、例えば、J. Org. Chem. Vol. 2
6, 2681-2688 (1961)、Ind.Eng. Chem. Prod. Res. De
v. Vol. 23, 452-454 (1984)等に記載される方法がいず
れも採用される。例えば、該保護された化合物(Ｐrot-I
II)を適当な溶媒中、塩基の存在下または非存在下にエ
ポキシ化合物(Ｖ−a)と反応させることにより保護され
たエポキシ化合物(Ｐrot−I)が得られる。
【００４１】用いられる溶媒としては、ハロゲン化され
ていてもよい脂肪族炭化水素系溶媒(塩化メチレン、ク
ロロホルム、１,２−ジクロロエタン、四塩化炭素)、ハ
ロゲン化されていてもよい芳香族炭化水素系溶媒(ベン
ゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロ
ベンゼン)、エーテル系溶媒(ジエチルエーテル、ジイソ
プロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、１,４−ジオキサン)、アミド系溶媒(ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド)、スルホ
キシド系溶媒(ジメチルスルホキシド)等が挙げられ、特
にトルエンが好ましい。塩基としては、水素化アルカリ
金属(水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリ
ウム)、水酸化アルカリ金属(水酸化リチウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム)、水酸化アルカリ土類金属
(水酸化カルシウム、水酸化バリウム)、アルキルアミン
(トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピル−Ｎ−エチ
ルアミン)等が挙げられ、そのうち水素化ナトリウムが
好ましい。また、塩基としては、第４級アンモニウム塩
［第４級アンモニウムハイドロジェンサルフェート(テ
トラｎ−ブチルアンモニウムハイドロジェンサルフェー
ト)、第４級アンモニウムハライド(テトラｎ−ブチルア
ンモニウムヨージド)］、ホスホニウム塩［第４級ホス
ホニウムボレート(メチルトリメトキシホスフェートテ
トラフルオロボレート)］等のオニウムも用いることが
でき、そのうち、テトラｎ−ブチルアンモニウムハイド
ロジェンサルフェート、テトラｎ−ブチルアンモニウム
ヨージドが好ましい。上記の反応は、通常、１０〜２０
０℃、好ましくは８０〜１５０℃の温度で行われる。
【００４２】化合物(Ｖ-a)における離脱しうる基(Ｌ)と
しては、慣用の脱離基を使用することができ、例えば、
塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；ト
ルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基
等のスルホニルオキシ基；アセトキシ基、ブチリルオキ
シ基等のアシルオキシ基等が含まれる。この化合物(Ｖ-
a)の使用量は化合物(Ｐrot-III)１モルに対し、約１.０
〜１.５モルの量で用いられる。
【００４３】上記の方法で得られる保護されたエポキシ
化合物(Ｐrot−I)から保護基を除去することにより所望
のエポキシ化合物(Ｉ)が得られる。その保護基の除去方
法としては、保護基の種類に応じて、慣用の方法により
実施することができ、例えば適当な溶媒中、接触水素添
加(例えば、パラジウム−炭素を用いる水素添加)する
か、ギ酸またはギ酸アンモニウムで処理する方法が挙げ
られる。用いられる溶媒としては、アルコール系溶媒
(メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、
ｔ−ブチルアルコール)、エーテル系溶媒(ジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエー
テル、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン)、芳香
族炭化水素系溶媒(ベンゼン、トルエン、キシレン)等が
挙げられ、そのうち、メタノール、エタノールが好まし
い。反応温度は、上記保護基除去手段の種類によっても
変わるが、通常、１０〜１００℃、好ましくは２０〜３
０℃の範囲である。
【００４４】ルート(ｂ)：ビアリール化合物(III)を前
記と同様にしてその酸無水物に導いたのち、これに直接
エポキシ化合物(Ｖ-b)を反応させることにより所望のエ
ポキシ化合物(Ｉ)を得ることができる。
【００４５】該酸無水物と化合物(Ｖ-b)との反応は、適
当な溶媒中、脱酸剤の存在下に行われる。この反応にお
ける化合物(Ｖ-b)の使用量は、酸無水物とする前の化合
物(III)１モルに対し、１〜１０モル、好ましくは１.０
〜１.５モルの範囲である。用いられる脱酸剤として
は、水素化アルカリ金属(水素化リチウム、水素化ナト
リウム、水素化カリウム)、水酸化アルカリ金属(水酸化
リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム)、有機
アミン［アルキルアミン(トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジ
イソプロピル−Ｎ−エチルアミン)；芳香族アミン(ピリ
ジン、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン)、アリール
アミン(アニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン)］等が挙
げられ、そのうち、トリエチルアミン、４−Ｎ,Ｎ−ジ
メチルアミノピリジン、またはこれらの混合物が好まし
い。また、溶媒としては、ハロゲン化されていてもよい
脂肪族炭化水素系溶媒(塩化メチレン、クロロホルム、
１,２−ジクロロエタン、四塩化炭素)、ハロゲン化され
ていてもよい芳香族炭化水素系溶媒(ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン)、
エーテル系溶媒(ジエチルエーテル、ジイソプロピルエ
ーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、１,４−ジオキサン)、アミド系溶媒(ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド)、スルホキシド系溶
媒(ジメチルスルホキシド)等が挙げられ、そのうち、塩
化メチレン、テトラヒドロフランが好ましい。この反応
は、通常、５〜１５０℃、好ましくは２０〜３０℃の温
度で行われる。
【００４６】上記化合物(III)から出発エポキシ化合物
(Ｉ)を得る方法においても、化合物(III)として不斉化
合物、すなわち、Ｒ型化合物またはＳ型化合物を用いれ
ば、それぞれ、対応する不斉化合物を経て、Ｒ型エポキ
シ化合物(Ｉ−a)またはＳ型エポキシ化合物(Ｉ−b)に導
かれる。
【００４７】反応式−３'
【化６０】 (式中、環Ａrは置換基を有していてもよい１〜３環式の
芳香環であり、太線で示す部分が手前に出ている構造の
立体配置を有し、Ａlkは単結合手または置換基を有して
いてもよいアルキレン基、Ｑはカルボニル基またはスル
ホニル基、Ｘは酸素原子または硫黄原子、Ｒ1は水素原
子または低級アルキル基、Ｐrotは保護基、Ｌは離脱し
得る基を意味する)。
【００４８】反応式−３"
【化６１】 (式中、環Ａrおよびその太線部分、Ａlk、Ｑ、Ｘ、
Ｒ1、ＰrotおよびＬは上記に同じ)。
【００４９】本発明における化合物(Ｉ)、(II)および(I
II)における環Ａrの置換基を有していてもよい１〜３環
式の芳香環としては、例えば、ベンゼン環、ナフタレン
環、ナフトキノン環、アントラセン環、アントラキノン
環、フェナントレン環等を挙げることができる。また、
芳香環を結合するＡlkの置換位置は、分子不斉を生じる
ものであれば、特に制限はないが、２つの環Ａr間の結
合のオルト位にＡlkが結合しているものが好ましい。
【００５０】芳香環上の置換基としては、例えば、フッ
素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子に代表さ
れるハロゲン原子、ニトロ基、メチルスルホニル基、ｐ
−トルエンスルホニル基、トリフルオロメチル基、シア
ノ基、メトキシカルボニル基、メチルスルホキシド基、
スルホニルアミド基等の電子吸引性基；メチル基、エチ
ル基、プロピル基およびブチル基に代表される炭素数１
〜４の低級アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロ
ポキシ基およびブトキシ基に代表される炭素数１〜４の
低級アルコキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル
基、シクロペンチル基およびシクロヘキシル基に代表さ
れる炭素数３〜７のシクロアルキル基、ベンジル基およ
びフェネチル基に代表される炭素数７〜１０のアラルキ
ル基等の電子供与性基をあげることができる。これら基
のなかでは、電子吸引性基が好ましく、とりわけハロゲ
ン原子が好ましい。
【００５１】好ましい環Ａrの例としては、次式の部分
構造：
【化６２】 が、式：
【化６３】 ［式中、ＲaおよびＲbはそれぞれ水素原子または置換
基、ＲcおよびＲdは以下の条件を満足する基であること
を表す： (ａ)ＲcおよびＲdはそれぞれ水素原子または置換基であ
るか、或いは(ｂ)ＲcおよびＲdは互いに結合して式：
【化６４】 (式中、Ｒe、Ｒf、ＲgおよびＲhは、次のいずれかであ
ることを表す： (α)隣接する２つの基が互いに結合し、その間の2つの
炭素原子と共に置換されていてもよいベンゼン環を形成
し、他の２つの基が水素原子もしくは置換基であるか、
または(β)それぞれが水素原子もしくは置換基である)
で示される基を形成するか、或いは(ｃ)ＲcおよびＲdが
互いに結合して式：
【化６５】 (式中、Ｒi、Ｒj、ＲkおよびＲmはそれぞれ水素原子ま
たは置換基を表す)］で示される部分構造である基が挙
げられる。
【００５２】上記Ｒa〜Ｒmにおける置換基としては、フ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子に代表
されるハロゲン原子、ニトロ基、メチルスルホニル基、
ｐ−トルエンスルホニル基、トリフルオロメチル基、シ
アノ基、メトキシカルボニル基、メチルスルホキシド
基、スルホニルアミド基等の電子吸引性基；メチル基、
エチル基、プロピル基およびブチル基に代表される炭素
数１〜４の低級アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、
プロポキシ基およびブトキシ基に代表される炭素数１〜
４の低級アルコキシ基、シクロプロピル基、シクロブチ
ル基、シクロペンチル基およびシクロヘキシル基に代表
される炭素数３〜７のシクロアルキル基、ベンジル基お
よびフェネチル基に代表される炭素数７〜１０のアラル
キル基等の電子供与性基をあげることができる。これら
の基のなかで、電子吸引性基が好ましく、なかでも特
に、ハロゲン原子が好ましい。
【００５３】化合物(Ｉ)、(II)、(III)および(VI)にお
けるＡlkとしては、単結合手または置換基を有していて
もよい炭素数１〜５の直鎖または分枝鎖低級アルキレン
基が含まれ、その低級アルキレン基の具体例としては、
例えば、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テ
トラメチレン基、メチルメチレン基、メチルエチレン基
およびメチルトリメチレン基に代表される直鎖または分
枝鎖を有する炭素数１〜４の低級アルキレン基が挙げら
れる。その置換基としては、スルフィニル基、スルホニ
ル基、ヒドロキシ基、ニトロ基、ニトリル基、アルキル
基、アリール基、アラルキル基、アルコキシ基、アリー
ルオキシ基、アラルキルオキシ基、４級アミノ基が挙げ
られる。
【００５４】なお、本発明の化合物において環Ａrが、
例えば、ベンゼン環、ナフタレン環、またはアントラセ
ン環である化合物の立体配置を表す場合、それらのＲ型
およびＳ型立体配置の表示は、次式の部分構造：
【化６６】 が、それぞれ、環Ａrがベンゼン環のとき、下記式：
【化６７】 (式中、太線で示した部分が手前に出ている構造の立体
配置を有する)で示され、環Ａrがナフタレン環のとき、
下記式：
【化６８】 (式中、太線で示した部分は上記と同じ意味を有する)で
示され、また環Ａrがアントラセン環のとき、下記式：
【化６９】 (式中、太線で示した部分は上記と同じ意味を有する)で
示される。
【００５５】また、本発明の方法に使用する原料化合物
(III)は、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエ
ティ(J. Chem. Soc.)１２４２〜１２５１頁(１９５５
年)および１５７９〜１５８２頁(１９４９年)、ケミカ
ル・アンド・ファーマシューティカル・ブレティン(Che
m. Pharm. Bull.)３７(８)巻２２０７〜２２０８頁(１
９８９年)、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル
・ソサイエティ(J. Am. Chem. Soc)１１４巻９３０９〜
９３１７頁(１９９２年)、ジャーナル・オブ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサイエティ(J. Am. Chem. Soc)１１８
巻４９１〜４９２頁(１９９６年)のサプレメンタリー・
マテリアル(Supplementary Material)等に記載の方法に
準じて製造することもでき、また、その光学分割は光学
活性アミン(例えば、キニジン、シンコニジン、アミノ
酸、アミノ酸エステル、キニン、ブルシン、アミノアル
コール)等を用いる分別結晶法により実施することがで
きるが、このうち、一般式：
【化７０】 (式中、環Ａrは前記と同一意味を有する)で示される化
合物は、一般式：
【化７１】 (式中、Ｈalは臭素原子またはヨウ素原子を表し、環Ａr
は前記と同一意味を有する)で示される化合物を、アシ
ルラジカル等の反応活性種を生成する触媒および遷移金
属触媒の存在下、酸素ガスにより酸化し、生成する一般
式：
【化７２】 (式中、Ｈalおよび環Ａrは前記と同一意味を有する)で
示される化合物を製し、生成物のカルボキシル基をエス
テル化後、銅触媒の存在下でカップリングし、生成物を
エステル加水分解することにより製造することができ
る。
【００５６】アシルラジカル等の反応活性種を生成する
触媒としては、例えば、アセトン、メチルエチルケト
ン、イソブチルメチルケトン、低級脂肪酸(酢酸、プロ
ピオン酸)等を使用することができ、遷移金属触媒とし
ては、酢酸コバルト(II)、臭化コバルト(II)、塩化コバ
ルト(II)、酢酸マンガン(II)、臭化マンガン(II)、塩化
マンガン(II)等を使用することもできる。酸化反応１〜
３０気圧の酸素ガス雰囲気下で実施することもできる
が、反応液に酸素ガスをバブリングにより作用させても
よい。反応は２０〜２００℃、とりわけ、９０〜１５０
℃で容易に進行させることができる。生成する化合物(X
I)のカルボキシル基のエステル化は、エステル化反応の
常法により、実施することができ、化合物(XI)のカルボ
キシル基を必要に応じて、ハロゲン化剤、混合酸エステ
ル等を作用させて反応性誘導体とした後、アルコール
(メタノール、エタノール)と反応させることにより実施
することができる。
【００５７】化合物(XI)を直接アルコールと反応させる
場合には脱水剤(硫酸、p−トルエンスルホン酸)の存在
下に実施することができ、一方、反応性誘導体を用いる
場合には脱酸剤(トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ,Ｎ−
ジメチルアニリン)の存在下で実施することができる。
これら反応の溶媒としては、アルコール系溶媒(メタノ
ール、エタノール)を使用することができるが、反応体
であるアルコールは溶媒を兼ねることもできる。反応は
０〜１５０℃、とりわけ５０〜９０℃で実施するのが望
ましい。続くカップリングは、ウルマン(Ullmann)反応
[Merck Index(12th ed.)ONR−92383]の常法により、実
施することができ、銅触媒の存在下、２０〜２５０℃、
とりわけ１４０〜１７０℃に攪拌することにより実施す
ることができる。生成物のエステル加水分解は常法に従
い、水または水性溶媒(水−エタノール、水−テトラヒ
ドロフラン)中、酸(塩酸、硫酸)または塩基(水酸化アル
カリ金属、水酸化アルカリ土類金属)で処理することに
より、実施することができる。
【００５８】
【実施例】以下に実施例を挙げて、本発明方法をさらに
具体的に説明する。
【００５９】実施例１ (１)
【化７３】 化合物１(１７g)に無水酢酸１７０mlを加え、１５時間
加熱還流する。反応液を減圧留去後、トルエン１００ml
を加えて減圧濃縮する。残渣にトルエン１００mlを加え
て再度減圧濃縮後、ベンジルアルコール４０mlを加えて
３時間加熱還流する。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒；ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝４：１→１：１)で精製後、ｎ−ヘキ
サンで結晶化することにより、化合物２(９.６g)を得
る。収率：４４.７％ ｍ.ｐ.：１６１−１６２℃ ＳＩＭＳ(ｍ／ｚ)：４３３(Ｍ+) ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3,δ)：４.７９−４.９２(ｍ,２Ｈ),
６.７０−７.２４(ｍ,９Ｈ),７.４４−７.５２(ｍ,２
Ｈ),７.８１−８.１５(ｍ,５Ｈ),８.１５−８.２０(ｍ,
１Ｈ)
【００６０】(２)
【化７４】 化合物２(４３２mg)をトルエン０.５mlに溶解し、窒素
気流下、水素化ナトリウム３８.４mgを２５℃で加え、
２５℃で３０分間撹拌し、テトラn−ヘキシルアンモニ
ウムブロミド２２mg、エピクロロヒドリン１８５mgを加
えて２時間加熱還流する。反応液を冷却後、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー(溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝４：１)で精製することにより、化合物３(３５
６.７mg)を得る。収率：７３.０％ ｍ.ｐ.：１３８−１３９℃ ＥＩ|ＭＳ(ｍ／ｚ)：４８８(Ｍ+) ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3,δ)：２.１８−２.２７(ｍ,１Ｈ),
２.４７−２.６６(ｍ,２Ｈ),３.７５−３.８４(ｍ,１
Ｈ),３.９３−４.０２(ｍ,１Ｈ),４.８２−４.９２(ｍ,
２Ｈ),６.８４−６.８９(ｍ,２Ｈ),７.０８−７.２７
(ｍ,８Ｈ),７.４６−７.５４(ｍ,２Ｈ),７.８７−８.２
５(ｍ,５Ｈ)
【００６１】(３)
【化７５】 化合物３(１４０.４mg)をメタノール１０mlおよびテト
ラヒドロフラン２ml混合液に溶解し、１０％パラジウム
−炭素(５０％含水)５０mgを加え、水素ガスを２５℃で
１時間吹き込む。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮す
る。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→クロロホ
ルム：メタノール＝３０：１)で精製後、酢酸エチル−
ｎ−ヘキサンで結晶化することにより、化合物４(９２.
６mg)を得る。収率：８０.９％ ｍ.ｐ.：１５８−１５９℃ ＥＩ|ＭＳ(ｍ／ｚ)：３９８(Ｍ+) ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3,δ)：２.１９−２.２８(ｍ,１Ｈ),
２.４７−２.５４(ｍ,１Ｈ),２.６０−２.７０(ｍ,１
Ｈ),３.７５−３.８８(ｍ,１Ｈ),３.９５−４.０５(ｍ,
１Ｈ),６.９９−７.０３(ｍ,２Ｈ),７.１７−７.２７
(ｍ,３Ｈ),７.４８−７.５５(ｍ,２Ｈ),７.９０−８.０
２(ｍ,３Ｈ),８,１１−８.２０(ｍ,２Ｈ)
【００６２】(４)
【化７６】 化合物４(ラセミ体)３９８mg、テトラn−ブチルアンモ
ニウムハイドロジェンサルフェート１６mg、水酸化ナト
リウム３mgおよびエタノール８mlを２４時間加熱還流す
る。反応液を減圧留去後、濃縮残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(溶媒；トルエン：酢酸エチル＝
４：１→ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１)で精製す
ることにより、化合物５(１３３.２mg)を得る。収率：
３３.４％
【００６３】実施例２
【化７７】 化合物４(ラセミ体)１００mgおよびＮ,Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン３５mgをテトラヒドロフラン２mlに溶
解し、酸素雰囲気下、室温にて化合物７(７.５mg)を加
え、同温度にて１４２時間撹拌する。この反応液に飽和
食塩水１０mlを加え、酢酸エチル２０mlにて抽出する。
有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧
留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１)で精
製することにより、化合物５(１００mg)を淡褐色粉末と
して得る。収率：１００％ 物性値は、実施例１(４)で得られた化合物と同一であっ
た。
【００６４】実施例３
【化７８】 化合物４(ラセミ体)１００mgおよびＮ,Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン３５mgをテトラヒドロフラン２mlに溶
解し、酸素雰囲気下、室温にて化合物８(４.７mg)を加
え、同温度にて１９０時間撹拌する。この反応液に飽和
食塩水１０mlを加え、酢酸エチル２０mlにて抽出する。
有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧
留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１)で精
製することにより、化合物５(８０mg)を無色結晶として
得る。収率：８０％ 物性値は、実施例１(４)で得られた化合物と同一であっ
た。
【００６５】実施例４
【化７９】 化合物４(ラセミ体)１００mg(０.２５ミリモル)および
Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３５mg(０.２７５
ミリモル)のテトラヒドロフラン２ml(窒素を吹き込み脱
気したもの)溶液にアルゴン雰囲気下室温にて化合物７
(７.５mg、０.０１２５ミリモル)を加え同温度にて１３
５時間攪拌する。この反応液に飽和食塩水１０mlを加
え、酢酸エチル２０mlにて抽出する。有機層を無水硫酸
マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒；ヘ
キサン：酢酸エチル＝２：１)で精製することにより化
合物５(９３mg、９３％)を無色粉末として得る。物性値
は、実施例１(４)で得られた化合物と同一であった。
【００６６】実施例５
【化８０】 化合物５(ラセミ体)５０mg(０.１２５ミリモル)、Ｍｎ
Ｏ2４１８mg、およびトルエン１mlの混合物を５０〜６
０℃で１７時間攪拌する。不溶物を濾別し、濾液を減圧
濃縮する。析出した結晶にジイソプロピルエーテルを加
えた後、濾取し、ｎ−ヘキサンで洗浄後、減圧乾燥して
化合物６の２５mg(５０.３％)を得る。 ｍ.ｐ.：＞２８０℃ ＩＲ(ＫＢｒ)：１７５４ｃｍ-1
【００６７】実施例６
【化８１】 (１)化合物１(３４２mg、１ミリモル)を塩化メチレン５
mlに懸濁し、室温にてトリエチルアミン(２２３mg、２.
２ミリモル)を加え、ついで氷冷し、その混合物にオキ
サリルクロリド(１４０mg、１.１ミリモル)を塩化メチ
レン１mlで希釈した溶液を１時間かけて滴下したのち、
室温にて１時間攪拌する。反応液を濃縮後、得られた残
渣を塩化メチレン５mlに懸濁し、これを氷冷し、それに
グリシドール(１０１mg、１.３ミリモル)、トリエチル
アミン(０.１７ml、１.２ミリモル)および４−ジメチル
アミノピリジン(１２mg、０.１ミリモル)を加えた後、
室温にて１時間攪拌する。その反応液を酢酸エチル５０
mlで希釈後、１０％クエン酸水溶液、水および飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。その溶
液を濃縮して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(溶媒；クロロホルム：酢酸エチル＝５
０：１→クロロホルム：メタノール＝３０：１)により
精製して化合物４(３２０mg、８０％)を無色粉末状で得
る。
【００６８】(２)上記(１)の方法において、オキサリル
クロリドの代わりに塩化チオニル(１４３mg、１.２ミリ
モル)を用いて、同様に操作して化合物４(３１９mg、８
０％)を得る。
【００６９】(３)化合物１(３４２mg、１ミリモル)を塩
化メチレン５mlに懸濁し、室温にてトリエチルアミン
(２２３mg、２.２ミリモル)を加える。この混液を氷冷
し、ジフェニルホスホロクロリデート(２９６mg、１.１
ミリモル)を塩化メチレン１mlで希釈した溶液を１時間
かけて滴下したのち、室温にて１日間攪拌する。ついで
反応液を氷冷し、これにグリシドール(１０１mg、１.３
ミリモル)、トリエチルアミン(０.１７ml、１.２ミリモ
ル)および４−ジメチルアミノピリジン(１２mg、０.１
ミリモル)を加えたのち、室温にて１時間攪拌する。そ
の反応液を酢酸エチル５０mlで希釈し、１０％クエン酸
水溶液、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。その混合液を濃縮し、得られた残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒；クロ
ロホルム：酢酸エチル＝５０：１→クロロホルム:メタ
ノール＝３０：１)で精製し、化合物４(３０８mg、７７
％)を得る。
【００７０】実施例７−９ 上記実施例６に記載の方法において、酸無水物生成反応
の条件を表１に示すように種々変更し、また、グリシド
ールとの反応を、トリエチルアミンを１.３ミリモルを
用い、グリシドールの用量を表１に示すように変えた以
外は同様に行うことにより化合物４を得る。その結果を
表１に示す。
【表１】
【００７１】実施例１０
【化８２】 化合物１(３４２mg)に酢酸クロリド２.０mlを加えて、
一晩加熱還流する。その反応液を減圧濃縮し、残渣にＴ
ＨＦ２mlを加えて再び減圧濃縮する。この残渣を塩化メ
チレン２mlに溶解し、氷冷下、グリシドール(０.１０m
l、１.５ミリモル)、トリエチルアミン(０.１２ml、１.
５ミリモル)、４−ジメチルアミノピリジン(１２mg、
０.１ミリモル)を加えて、室温で３時間反応させ、その
反応液を酢酸エチル５０mlで希釈後、１０％クエン酸水
溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。その溶液を濃縮して得られる残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒；クロロホ
ルム：酢酸エチル＝５０：１→クロロホルム：メタノー
ル＝３０：１)により精製して、化合物４(２４７mg、６
２％)を得る。
【００７２】実施例１１
【化８３】 (Ｒ)−型化合物１(光学純度９９.５％e.e.；３.００g、
８.７６ミリモル)を塩化メチレン４４mlに溶解し、室温
にてトリエチルアミン(２.４４ml、１７.５ミリモル)を
加える。この混合物を氷冷した後、同温にて、オキサリ
ルクロリド(１.１１g、８.７６ミリモル)の塩化メチレ
ン８.８ml溶液を１時間かけて滴下する。この混合物を
室温にて１時間攪拌後、再び氷冷し、同温にて、トリエ
チルアミン(１.４７ml、１０.５ミリモル)、グリシドー
ル(０.６９ml、９.８８ミリモル)およびＮ,Ｎ−ジメチ
ルアミノピリジン(１０７mg、０.８７６ミリモル)を加
える。混合物を室温にて１時間攪拌する。反応混合物を
１０％クエン酸で洗浄後、水層をクロロホルムで抽出
し、クロロホルム層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥
後、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
(溶媒；クロロホルム：酢酸エチル＝５０：1→クロロホ
ルム:メタノール=３０：１)で精製することにより、
(Ｒ)−型化合物４(２.５２g、収率：７２％)を無色泡状
物として得る。 Ｅｌ ＭＳ(ｍ／Ｚ)：３９８(Ｍ+) ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3,δ)：２.２１−２.３０(ｍ,１Ｈ),
２.５０−２.５６(ｍ,１Ｈ),２.６３−２.７３(ｍ,１
Ｈ),３.７７−３.８９(ｍ,１Ｈ),３.９９−４.０７(ｍ,
１Ｈ),７.０２(ｄ,Ｊ＝８.７Ｈｚ,２Ｈ),７.１９−７.
３２(ｍ,２Ｈ),７.４８−７.５６(ｍ,２Ｈ),７.９２−
８.０３(ｍ,４Ｈ),８.１１−８.１９(ｍ,２Ｈ) ［α］24 D＝＋３６.７°(Ｃ＝１.００、クロロホルム)
【００７３】実施例１２
【化８４】 (Ｒ)−型化合物４に、実施例１−(４)または実施例３記
載の方法および実施例５記載の方法を適用することによ
り、(Ｒ)−型化合物６を得る。本品の物理化学的特性
は、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイ
エティー(Journal of American Chemical Society)、第
１１８巻、４９１〜４９２頁(１９９６年)のサプリメン
タリー・マテリアル(Supplementary Material)に記載さ
れたものと一致した。
【００７４】実施例１３〜１６
【化８５】 対応原料化合物を、(Ａ)実施例１−(１)〜(３)または実
施例６から１０のいずれか、(Ｂ)実施例１−(４)または
実施例２〜４のいずれか、および(Ｃ)実施例５に準じて
処理することにより、表２記載の化合物を得る。
【００７５】
【表２】
【００７６】実施例１７−２０
【化８６】 対応原料化合物を、(Ａ)実施例１１、(Ｂ)実施例１−
(４)または実施例３のいずれか、および(Ｃ)実施例５に
準じて処理することにより、表３に記載の化合物を得
る。
【００７７】
【表３】
【００７８】参考例１
【化８７】 (１)化合物１１(５０g、２２６ミリモル),酢酸コバルト
(II)・４水和物(１２g、４８ミリモル),メチルエチルケ
トン(６.２ml、６９ミリモル)および酢酸(４００ml)の
混合物を、酸素を吹き込みながら、９０〜１００℃で１
０時間攪拌する。反応混合物を室温まで冷却後、氷５０
０gに注ぐ。混合物を１時間攪拌後、析出晶を濾取し、
水洗する。得られる粗結晶を酢酸エチル(６００ml)に溶
解し、活性炭処理および乾燥後、不溶物を濾去する。濾
液を減圧濃縮し、残渣にn−ヘキサンを加えて１０℃以
下で１時間攪拌する。析出晶を濾取し、n−ヘキサンで
洗浄、５０℃で送風乾燥することにより、化合物１２
(４６.６９g、収率：８２.５％)を得る。
【００７９】
【化８８】 (２−１)上記(１)で得られる化合物をメタノール中、濃
硫酸と共に加熱還流することにより、メチルエステルと
した後、銅触媒の存在下、２７０〜２８０℃に２０分間
加熱する。反応混合物を冷却後、トルエンで抽出し、抽
出液を冷却することにより、結晶を析出させる。析出晶
を濾取後、エタノールから再結晶することにより、化合
物１４を得る。この化合物を水酸化ナトリウムを用いて
加水分解し、エタノールから再結晶することにより、化
合物１を得る。本品の物理化学的特性は、ジャーナル・
オブ・ザ・ケミカル・ソサイエティー(Journal of Chem
ical Society)１２４２〜１２５１頁(１９５５年)に記
載されたものと一致した。
【００８０】
【化８９】 (２−２)１Ｌナスフラスコに上記(１)で得られる化合物
(１０５.３g、４１９ミリモル)およびメタノール(３５
０ml)を入れ、氷冷下、チオニルクロリド(３６.７ml、
５０３ミリモル)を約１０分かけて滴下する。滴下終了
後、３時間加熱還流する。溶媒を減圧留去して得られた
残渣をトルエン(３００ml)に溶解し、これを水(３００m
l)、飽和重曹水(３００ml)および飽和食塩水(３００ml)
で順次洗浄後、硫酸マグネシウム(１０g)と活性炭(２５
g)を加えて濾過する。濾液を減圧濃縮することにより、
化合物１３(１０６.３４g、収率９６％)を褐色結晶とし
て得る。化合物１３を上記(２−１)と同様に処理するこ
とにより、化合物１を得ることができる。
【００８１】参考例２
【化９０】 化合物１５(２.４０g)をエタノール１２０mlに溶解さ
せ、加熱還流させ、さらに、化合物１６(３.１３g)を少
しずつ添加したのち、１５分間加熱還流する。そのの
ち、室温まで放冷し、一晩放置し、析出したビアントラ
キノンカルボン酸のキニジン塩を濾取し、エタノールで
洗浄したのち、これに１％水酸化ナトリウム水溶液１１
４mlを添加し、６０℃で３０分間加熱する。加熱後、室
温まで放冷し、３.５％塩酸を添加し、ｐＨ２に調整
し、３０分間攪拌する。次に、その反応混合物に、酢酸
エチルエステルを添加して抽出したのち、乾燥し、溶媒
を留去する。得られた抽出物をメタノールに溶解させ、
再結晶を行ない、溶媒が約１７ml残存するまで留去を行
い、得られた結晶を濾取する。次に、得られた結晶を６
０〜７０℃で１６時間減圧乾燥させ、化合物１７(８９
０mg)を得る。
【００８２】本品の物性は以下のとおりである。 分解点(ｄｐ)：１９６.８−２２０.６℃ ［α］D 25：−２２５°(Ｃ＝０.８,ＭｅＯＨ) ＩＲ(nujol)V max(cm-1)：３４９０,１７２１,１６７０,
１５８４ ＬＣ−ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：５０１(Ｍ−Ｈ)1 ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6，α)７.８０−７.９５(ｍ,６
Ｈ),８.２１−８.２６(ｍ,２Ｈ),８.３３(ｄ,Ｊ＝８Ｈ
ｚ,２Ｈ),８.４１(ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,２Ｈ),１３.０(ｂｒ
ｓ,２Ｈ) 次に、以下の条件で、ＨＰＬＣを測定したところ、異性
体の混入は認められなかった。 ＬｉＣｈｒｏ ＣＡＲＴ ２５０−４ Ｃｈｉｒａ Ｄｅｃ
５μm ＭｅＯＨ:１／４５Ｍリン酸緩衛液(ｐＨ６.５)(５０／
５０)
【００８３】参考例３
【化９１】 化合物１８(１９２mg、１.０ミリモル)を、１,２−ジメ
トキシエタン１５mlに室温で溶解させたのち、４×１０
-4Ｍエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩水溶液１０
mlを添加し、次いで(Ｒ)−型化合物６(４０mg、０.１ミ
リモル)を添加し、外浴により、０℃に冷却する。その
のち、オキソン６.１４g(１０ミリモル)と重曹２.６g
(３１ミリモル)との混合物を６回に分けて1時間ごとに
添加する。添加終了後、さらに2時間攪拌を行ったの
ち、得られた反応混合液を半飽和食塩水にあけ、エーテ
ルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、次いで無
水硫酸マグネシウムで乾燥させる。乾燥後、無水硫酸マ
グネシウムを濾別し、濾液から溶媒を留去する。得られ
た残渣に、酢酸エチルとn−ヘキサンの１：８(容量比)
の混合物９mlを添加し、室温で１時間攪拌する。析出し
た白色粉末を濾取し、減圧下で乾燥し、前記(Ｒ)−型化
合物６(３２mg)を回収する(回収率：８０重量％)。一
方、得られた濾液(ＨＰＬＣでの収率：９１％)をシリカ
ゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(移動相：
酢酸エチル：n−ヘキサン＝１：８(容量比))で精製し、
化合物１９(１３５mg、単離収率：６５％)を得る。本品
の光学純度をＨＰＬＣにより求めたところ、８１％e.e.
であった。
【００８４】参考例４〜７
【化９２】 化合物１８および実施例１７−２０で得られた表４の化
合物を、参考例３に準じて処理することにより、化合物
１９を得る。
【００８５】
【表４】
【００８６】
【発明の効果】本発明方法によれば、医薬として有用な
１,５−ベンゾチアゼピン誘導体の製造中間体である光
学活性フェニルグリシッド酸誘導体の製造に際して触媒
として用いられる不斉ケトン化合物およびその前駆体で
あるヒドロキシラクトン化合物が、大量の有機溶媒を用
いずに、かつ高収率で得られるので、本発明方法は該化
合物の工業的製法として有用である。

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式(Ｉ)： 【化１】 (式中、環Ａrは置換基を有していてもよい１〜３環式の
    芳香環、Ａlkは単結合手または置換基を有していてもよ
    いアルキレン基、Ｑはカルボニル基またはスルホニル
    基、Ｘは酸素原子または硫黄原子、Ｒ1は水素原子また
    は低級アルキル基を表す)で示されるエポキシ化合物ま
    たはその塩を分子内閉環することを特徴とする一般式(I
    I)： 【化２】 (式中、環Ａr、Ａlk、Ｑ、ＸおよびＲ1は前記と同一意
    味を有する)で示されるヒドロキシラクトン化合物また
    はその塩を製造する方法。
  2. 【請求項２】 ｉ)一般式(III)： 【化３】 (式中、環Ａrは置換基を有していてもよい１〜３環式の
    芳香環、Ａlkは単結合手または置換基を有していてもよ
    いアルキレン基、Ｑはカルボニル基またはスルホニル
    基、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表す)で示されるビ
    アリール化合物から対応する酸無水物を製造し、(ii)−
    (a) その酸無水物に一般式(IV)： 【化４】 Ｐrot−Ｘ−Ｈ (IV) (式中、Ｐrotは保護基を表し、Ｘは前記と同一意味を有
    する)で示される化合物またはその塩を反応させて保護
    基を導入した後、一般式(Ｖ-a)： 【化５】 (式中、Ｌは脱離基を表し、Ｒ1は水素原子または低級ア
    ルキル基を表す)で示される化合物と反応させ、ついで
    保護基を除去するか、(ii)−(b)その酸無水物を一般式
    (Ｖ-b)： 【化６】 (式中、Ｒ1およびＸは前記と同一意味を有する)で示さ
    れる化合物と反応させて一般式(Ｉ)： 【化７】 (式中、環Ａr、Ａlk、Ｑ、ＸおよびＲ1は前記と同一意
    味を有する)で示されるエポキシ化合物を製造し、(iii)
    ついでこの化合物またはその塩を分子内閉環することを
    特徴とする一般式(II)： 【化８】 (式中、環Ａr、Ａlk、Ｑ、ＸおよびＲ1は前記と同一意
    味を有する)で示されるヒドロキシラクトン化合物また
    はその塩を製造する方法。
  3. 【請求項３】 該エポキシ化合物(Ｉ)の分子内閉環を遷
    移金属錯体触媒の存在下に行う請求項１または２記載の
    方法。
  4. 【請求項４】 遷移金属触媒が、一般式(VII)： 【化９】 ［式中、Ｒ1'およびＲ1"は水素原子、アルキル基または
    アリール基、Ｒ2'〜Ｒ5'およびＲ2"〜Ｒ5"は水素原子、
    アルキル基またはアリール基、Ｒa'およびＲa"は(ｉ)水
    素原子、アルキル基またはアリール基であるか、または
    (ii)互いに結合して式： 【化１０】 (式中、Ｒa1'〜Ｒa4'は水素原子、アルキル基またはア
    リール基)で示される基、または(iii)互いに結合して
    式： 【化１１】 (式中、Ｒb1'およびＲb2'は水素原子、アルキル基また
    はアリール基、Ａlk'はアルキル基またはアリール基で
    置換されていてもよいアルキレン基)で示される基、Ｍ
    は遷移金属またはアルミニウムを意味する]で示される
    化合物である請求項３記載の方法。
  5. 【請求項５】 遷移金属触媒が、式(VIII)： 【化１２】 または式(IX)： 【化１３】 である請求項４記載の方法。
  6. 【請求項６】 該エポキシ化合物(Ｉ)の分子内閉環をア
    ンモニウム塩の存在下に行う請求項１または２記載の方
    法。
  7. 【請求項７】 アンモニウム塩がテトラn-ブチルアンモ
    ニウムハイドロジェンサルフェートである請求項６記載
    の方法。
  8. 【請求項８】 エポキシ化合物(Ｉ)の分子内閉環におい
    て、溶媒を化合物(Ｉ)１gに対し、２〜５０g使用する請
    求項１または２記載の方法。
  9. 【請求項９】 一般式(Ｉ)、(II)および(III)で示され
    る化合物において、次式の部分構造： 【化１４】 が、式： 【化１５】 ［式中、ＲaおよびＲbはそれぞれ水素原子または置換
    基、ＲcおよびＲdは以下の条件を満足する基であること
    を表す： (ａ)ＲcおよびＲdはそれぞれ水素原子または置換基であ
    るか、或いは(ｂ)ＲcおよびＲdは互いに結合して式： 【化１６】 (式中、Ｒe、Ｒf、ＲgおよびＲhは、次のいずれかであ
    ることを表す： (α)隣接する２つの基が互いに結合し、その間の2つの
    炭素原子と共に置換されていてもよいベンゼン環を形成
    し、他の２つの基が水素原子もしくは置換基であるか、
    または(β)それぞれが水素原子もしくは置換基である)
    で示される基を形成するか、或いは(ｃ)ＲcおよびＲdが
    互いに結合して式： 【化１７】 (式中、Ｒi、Ｒj、ＲkおよびＲmはそれぞれ水素原子ま
    たは置換基を表す)］で示される部分構造であり、Ａl
    k、Ｑ、ＸおよびＲ1が請求の範囲１に定義したものと同
    一である請求項１〜８のいずれか１つに記載の方法。
  10. 【請求項１０】 一般式(Ｉ)、(II)および(III)におい
    てＡlkが単結合手、Ｑがカルボニル基、Ｘが酸素原子、
    Ｒ1が水素原子である請求項９記載の方法。
  11. 【請求項１１】 一般式(Ｉ)、(II)および(III)におい
    て、次式の部分構造： 【化１８】 が式： 【化１９】 で示される部分構造である請求項１０記載の方法。
  12. 【請求項１２】 請求項１において出発エポキシ化合物
    (Ｉ)として一般式(Ｉ−ａ)： 【化２０】 (式中、環Ａrは置換基を有していてもよい１〜３環式の
    芳香環であり、太線で示す部分が手前に出ている構造の
    立体配置を有し、Ａlkは単結合手または置換基を有して
    いてもよいアルキレン基、Ｑはカルボニル基またはスル
    ホニル基、Ｘは酸素原子または硫黄原子、Ｒ1は水素原
    子または低級アルキル基を表す)で示されるＲ型エポキ
    シ化合物またはその塩を用いて一般式(II-a)： 【化２１】 (式中、環Ａrおよびその太線部分、Ａlk、Ｑ、Ｘおよび
    Ｒ1は前記と同一意味を有する)で示されるＲ型ヒドロキ
    シラクトン化合物またはその塩を製造する請求項１記載
    の方法。
  13. 【請求項１３】 請求項２において出発ビアリール化合
    物(III)として一般式(III-a)： 【化２２】 (式中、環Ａrは置換基を有していてもよい１〜３環式の
    芳香環であり、太線で示す部分が手前に出ている構造の
    立体配置を有し、Ａlkは単結合手または置換基を有して
    いてもよいアルキレン基、Ｑはカルボニル基またはスル
    ホニル基、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表す)で示さ
    れるＲ型出発ビアリール化合物またはその塩を用いて一
    般式(II-a)： 【化２３】 (式中、Ｒ1は水素原子または低級アルキル基を表し、環
    Ａrおよびその太線部分、Ａlk、ＱおよびＸは上記に同
    じ)で示されるＲ型ヒドロキシラクトン化合物またはそ
    の塩を製造する請求項２記載の方法。
  14. 【請求項１４】 請求の範囲１において出発エポキシ化
    合物(Ｉ)として一般式(Ｉ−ｂ)： 【化２４】 (式中、環Ａrは置換基を有していてもよい１〜３環式の
    芳香環であり、太線で示す部分が手前に出ている構造の
    立体配置を有し、Ａlkは単結合手または置換基を有して
    いてもよいアルキレン基、Ｑはカルボニル基またはスル
    ホニル基、Ｘは酸素原子または硫黄原子、Ｒ1は水素原
    子または低級アルキル基を表す)で示されるＳ型エポキ
    シ化合物またはその塩を用いて一般式(II-b)： 【化２５】 (式中、環Ａrおよびその太線部分、Ａlk、Ｑ、Ｘおよび
    Ｒ1は上記に同じ)で示されるＳ型ヒドロキシラクトン化
    合物またはその塩を製造する請求項１記載の方法。
  15. 【請求項１５】 請求項２において出発ビアリール化合
    物(III)として一般式(III-b)： 【化２６】 (式中、環Ａrは置換基を有していてもよい１〜３環式の
    芳香環であり、太線で示す部分が手前に出ている構造の
    立体配置を有し、Ａlkは単結合手または置換基を有して
    いてもよいアルキレン基、Ｑはカルボニル基またはスル
    ホニル基、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表す)で示さ
    れるＳ型ビアリール化合物またはその塩を用いて一般式
    (II-b)： 【化２７】 (式中、Ｒ1は水素原子または低級アルキル基を表し、環
    Ａrおよびその太線部分、Ａlk、ＱおよびＸは上記に同
    じ)で示されるＳ型ヒドロキシラクトン化合物またはそ
    の塩を製造する請求項２記載の方法。
  16. 【請求項１６】 請求項１２または１３において、次式
    の部分構造： 【化２８】 が式： 【化２９】 で示される部分構造である請求項１２または１３記載の
    方法。
  17. 【請求項１７】 請求項１４または１５において、次式
    の部分構造： 【化３０】 が式： 【化３１】 で示される部分構造である請求項１４または１５記載の
    方法。
  18. 【請求項１８】 請求項１−１１のいずれか一つで得ら
    れるヒドロキシラクトン化合物(II)またはその塩を酸化
    して一般式(VI)： 【化３２】 (式中、環Ａrは置換基を有していてもよい１〜３環式の
    芳香環であり、Ａlkは単結合または置換基を有していて
    もよいアルキレン基、Ｑはカルボニル基またはスルホニ
    ル基、Ｘは酸素原子または硫黄原子、Ｒ1は水素原子ま
    たは低級アルキル基を表す)で示されるケトン化合物ま
    たはその塩を製造する方法。
  19. 【請求項１９】 請求項１２または１３で得られるＲ型
    ヒドロキシラクトン化合物(II-a)またはその塩を酸化し
    て一般式(VI−a)： 【化３３】 (式中、環Ａrは置換基を有していてもよい１〜３環式の
    芳香環であり、太線で示す部分が手前に出ている構造の
    立体配置を有し、Ａlkは単結合手または置換基を有して
    いてもよいアルキレン基、Ｑはカルボニル基またはスル
    ホニル基、Ｘは酸素原子または硫黄原子、Ｒ1は水素原
    子または低級アルキル基を表す)で示されるＲ型ケトン
    化合物またはその塩を製造する方法。
  20. 【請求項２０】 請求項１４または１５で得られるＳ型
    ヒドロキシラクトン化合物(II-b)またはその塩を酸化し
    て一般式(VI−b)： 【化３４】 (式中、環Ａrは置換基を有していてもよい１〜３環式の
    芳香環であり、太線で示す部分が手前に出ている構造の
    立体配置を有し、Ａlkは単結合手または置換基を有して
    いてもよいアルキレン基、Ｑはカルボニル基またはスル
    ホニル基、Ｘは酸素原子または硫黄原子、Ｒ1は水素原
    子または低級アルキル基を表す)で示されるＳ型ケトン
    化合物またはその塩を製造する方法。
  21. 【請求項２１】 請求項１９において、次式の部分構
    造： 【化３５】 が式： 【化３６】 で示される部分構造である請求項１９記載の方法。
  22. 【請求項２２】 請求項２０において、次式の部分構
    造： 【化３７】 が式： 【化３８】 で示される部分構造である請求の範囲２０記載の方法。
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