JPH11335281A

JPH11335281A - 皮膚疾患治療用外用剤

Info

Publication number: JPH11335281A
Application number: JP14175498A
Authority: JP
Inventors: Naoko Nishida; 尚子西田; Kiyoshi Kuriyama; 澄栗山
Original assignee: Sekisui Chemical Co Ltd
Current assignee: Sekisui Chemical Co Ltd
Priority date: 1998-05-22
Filing date: 1998-05-22
Publication date: 1999-12-07

Abstract

(57)【要約】【課題】クロモグリク酸ナトリウムを含有し、皮膚疾
患の治療に際して十分な治療効果を有する皮膚疾患治療
用外用剤を提供する。【解決手段】基剤（例、ポリアクリル酸ゲル）に、ク
ロモグリク酸ナトリウム並びに、Ｎ−アシルサルコシン
又はその塩、炭素数１０〜１８の高級脂肪酸と炭素数１
〜２０のアルコールとの反応生成物である高級脂肪酸エ
ステル、炭素数２〜１０のジカルボン酸又はその塩、炭
素数３〜６のヒドロキシカルボン酸と炭素数１〜２０の
アルコールとの反応生成物であるヒドロキシカルボン酸
エステル、脂肪酸エタノールアミド、角質軟化剤及び保
湿剤からなる群より選ばれる少なくとも一種の経皮吸収
促進剤（例、ラウリン酸ジエタノールアミド、尿素、グ
リセリンなど）が含有されてなることを特徴とする皮膚
疾患治療用外用剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、皮膚疾患治療用外
用剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】クロモグリク酸ナトリウム（１，３−ビ
ス（２−カルボキシクロモン−５−イルオキシ）−２−
ヒドロキシプロパンのナトリウム塩）は、Ｉ型アレルギ
ー反応時の肥満細胞からの化学伝達物質の放出を抑制す
る物質として知られており、吸入カプセルや吸入液、エ
アロゾル製剤の吸入による投与によって、アレルギー性
喘息等のアレルギー疾患の治療に用いられる。また、特
開昭５２−４４２４２号公報には、クロモグリク酸のア
ルカリ金属塩を皮膚又は眼の組織に局所投与し、慢性皮
膚疾患及びアレルギー性もしくは免疫性反応が関与する
眼病の治療に用いることが開示されている。

【０００３】しかしながら、クロモグリク酸ナトリウム
を皮膚に適用した場合、クロモグリク酸ナトリウムは角
質を透過しにくく、経皮吸収されにくい化合物であり、
経皮吸収性が障害となって十分な性能が得られていな
い。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、クロ
モグリク酸ナトリウムを含有し、皮膚疾患の治療に際し
て十分な治療効果を有する皮膚疾患治療用外用剤を提供
することである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、クロモグ
リク酸ナトリウムの皮膚疾患への治療効果について鋭意
研究した結果、クロモグリク酸ナトリウムと共に、以下
に示す特定の経皮吸収促進剤を用いることによりクロモ
グリク酸ナトリウムの皮膚疾患治療効果が著しく向上す
ることを見出し本発明を完成した。

【０００６】すなわち、請求項１記載の皮膚疾患治療用
外用剤は、基剤に、クロモグリク酸ナトリウム並びに、
Ｎ−アシルサルコシン又はその塩、炭素数１０〜１８の
高級脂肪酸と炭素数１〜２０のアルコールとの反応生成
物である高級脂肪酸エステル、炭素数２〜１０のジカル
ボン酸又はその塩、炭素数３〜６のヒドロキシカルボン
酸と炭素数１〜２０のアルコールとの反応生成物である
ヒドロキシカルボン酸エステル、脂肪酸エタノールアミ
ド、角質軟化剤及び保湿剤からなる群より選ばれる少な
くとも一種の経皮吸収促進剤が含有されてなることを特
徴とする。

【０００７】請求項２記載の皮膚疾患治療用外用剤は、
基剤が、親水性ゲルであることを特徴とする請求項１記
載の皮膚疾患治療用外用剤である。

【０００８】以下、本発明について詳しく説明する。本
発明の皮膚疾患治療用外用剤は、基剤に、クロモグリク
酸ナトリウム並びに経皮吸収促進剤が含有されてなる。

【０００９】本発明で用いられる基剤としては、薬学的
に許容しうるものであればよく、軟膏剤、リニメント
剤、ローション剤などの基剤として従来公知のものを用
いることができ、例えば、アルギン酸ナトリウム、ゼラ
チン、コーンスターチ、トラガントガム、メチルセルロ
ース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチル
セルロース、デキストリン、カルボキシメチルデンプ
ン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウ
ム、メトキシエチレン−無水マレイン酸共重合体、ポリ
ビニルエーテル、ポリビニルピロリドンなどのポリマ
ー；ミツロウ、オリーブ油、カカオ油、ゴマ油、ダイズ
油、ツバキ油、ラッカセイ油、牛油、豚油、ラノリンな
どの油脂類；白色ワセリン；パラフィン；ゲル化炭化水
素（例えば、商品名プラスチベース、ブリストル・マイ
ヤーズスクイブ社製）；ステアリン酸等の高級脂肪酸；
セチルアルコール、ステアリルアルコールなどの高級ア
ルコール；ポリエチレングリコール；界面活性剤；水な
どが挙げられる。特に、本発明に適している基剤として
は、親水性ゲルが挙げられ、中でもポリアクリル酸ナト
リウムからなる親水性ゲルが挙げられる。

【００１０】上記界面活性剤としては、例えば、レシチ
ン誘導体、プロピレングリコール脂肪酸エステル、グリ
セリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン
脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ソル
ビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸
エステル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルホルム
アルデヒド縮合物、ポリオキシエチレンヒマシ油・硬化
ヒマシ油、ポリオキシエチレンステロール・水素添加ス
テロール、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポ
リオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレ
ンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシ
エチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレ
ンラノリン・ラノリンアルコール・ミツロウ誘導体、ポ
リオキシエチレンアルキルアミン・脂肪酸アミド、ポリ
オキシエチレンアルキルエーテルリン酸・リン酸塩、高
分子乳化剤などが挙げられるが、これらに限定されるも
のではない。

【００１１】本発明で用いられる基剤としては、上記の
他に、プラスター剤やテープ剤に従来用いられてきた粘
着剤も含まれる。上記粘着剤は、薬学的に許容しうるも
のであればよく、従来公知のものを用いることができ、
例えば、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、シリコン系
粘着剤、ウレタン系粘着剤などが挙げられ、アクリル系
粘着剤、ゴム系粘着剤が好適に用いられる。粘着剤の性
状としては、溶剤系、エマルジョン系、ホットメルト系
などの任意のものを用いることができる。

【００１２】上記アクリル系粘着剤としては、例えば、
アルキル（メタ）アクリレートを共重合して得られるポ
リアルキル（メタ）アクリレートを主体とする粘着剤が
挙げられ、アルキル（メタ）アクリレートと共重合可能
な多官能性モノマーやその他のビニルモノマーとの共重
合体でもよい。

【００１３】上記アルキル（メタ）アクリレートとして
は、例えば、２−エチルヘキシル（メタ）アクリレー
ト、ドデシル（メタ）アクリレートなどが挙げられる。
上記多官能性モノマーとしては、例えば、１，６−ヘキ
サングリコールジメタクリレート、テトラエチレングリ
コールジアクリレートなどが挙げられ、上記その他のビ
ニルモノマーとしては、例えば、Ｎ−ビニル−２−ピロ
リドン、酢酸ビニルなどが挙げられる。

【００１４】上記ゴム系粘着剤としては、天然ゴム、ス
チレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチ
レン−オレフィン−スチレンブロック共重合体などを主
体とする粘着剤が挙げられ、一般に、ロジン、水添ロジ
ン、ロジンエステル、テルペン樹脂、テルペンフェノー
ル樹脂、石油系樹脂、クマロン樹脂、クマロン−インデ
ン樹脂などの粘着付与剤が添加されてなる。

【００１５】本発明の皮膚疾患治療用外用剤中のクロモ
グリク酸ナトリウムの含有量は、少なくなると治療効果
が十分でなくなり、多すぎても効果が含有量に応じて著
しく高くなることがなく、また、剤型上の問題も生じる
ので、１〜５０重量％が好ましく、３〜４０重量％がよ
り好ましく、５〜３０重量％が特に好ましい。

【００１６】本発明で用いられる経皮吸収促進剤は、Ｎ
−アシルサルコシン又はその塩、炭素数１０〜１８の高
級脂肪酸と炭素数１〜２０のアルコールとの反応生成物
である高級脂肪酸エステル、炭素数２〜１０のジカルボ
ン酸又はその塩、炭素数３〜６のヒドロキシカルボン酸
と炭素数１〜２０のアルコールとの反応生成物であるヒ
ドロキシカルボン酸エステル、脂肪酸エタノールアミ
ド、角質軟化剤及び保湿剤からなる群より選ばれる少な
くとも一種である。

【００１７】上記Ｎ−アシルサルコシンとしては、例え
ば、Ｎ−ラウロイルサルコシン、Ｎ−オレオイルサルコ
シン、Ｎ−パルミトイルサルコシン、ヤシ油脂肪酸サル
コシン等が挙げられ、その塩としては、例えば、上記Ｎ
−アシルサルコシンのナトリウム塩、カリウム塩、マグ
ネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩等が挙げら
れる。

【００１８】上記高級脂肪酸エステルは、高級脂肪酸と
アルコールとの反応生成物である。上記高級脂肪酸の炭
素数は、小さくなると生成物の高級脂肪酸エステルが揮
発し易くなり、大きくなると経皮吸収効果が低下するの
で１０〜１８であり、また上記アルコールの炭素数は、
大きくなると経皮吸収効果が低下するので１〜２０であ
る。

【００１９】上記炭素数１０〜１８の高級脂肪酸として
は、例えば、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、
パルミチン酸、ステアリン酸等の飽和脂肪族モノカルボ
ン酸；パルミトレイン酸、オレイン酸、バクセン酸、リ
ノール酸、リノレン酸等の不飽和脂肪族カルボン酸；セ
バシン酸等の飽和脂肪族ジカルボン酸などが挙げられ
る。

【００２０】上記炭素数１〜２０のアルコールとして
は、例えば、メチルアルコール、エチルアルコール、プ
ロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルア
ルコール、イソブチルアルコール、ターシャリィーブチ
ルアルコール、ペンチルアルコール、ヘキシルアルコー
ル、ヘプチルアルコール、オクチルアルコール、カプリ
ルアルコール、ノニルアルコール、デシルアルコール、
ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、パルミチ
ルアルコール、ステアリルアルコールなどの脂肪族飽和
アルコールなどが挙げられる。

【００２１】上記高級脂肪酸エステルとしては、例え
ば、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロ
ピル、ラウリン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロ
ピルなどが挙げられる。

【００２２】上記ジカルボン酸又はその塩の炭素数は、
小さすぎても大きすぎても経皮吸収効果が低下するので
２〜１０である。上記炭素数２〜１０のジカルボン酸と
しては、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グル
タル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸などの飽
和脂肪族ジカルボン酸；フマル酸、マレイン酸などの不
飽和脂肪族ジカルボン酸；フタル酸、イソフタル酸、テ
レフタル酸などの芳香族ジカルボン酸などが挙げられ、
その塩としては、例えば、上記ジカルボン酸のナトリウ
ム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、ア
ルミニウム塩などが挙げられる。

【００２３】上記ヒドロキシカルボン酸エステルは、ヒ
ドロキシカルボン酸とアルコールとの反応生成物であ
る。上記ヒドロキシカルボン酸の炭素数は、小さくなる
と生成物のヒドロキシカルボン酸エステルが揮発し易く
なり、大きくなると経皮吸収効果が低下するので３〜６
であり、また上記アルコールの炭素数は、大きくなると
経皮吸収効果が低下するので１〜２０である。

【００２４】上記炭素数３〜６のヒドロキシカルボン酸
としては、例えば、乳酸、グリセリン酸などのモノカル
ボン酸、リンゴ酸、酒石酸などのジカルボン酸などが挙
げられる。上記炭素数１〜２０のアルコールとしては、
前記の高級脂肪酸エステルの反応に用いられるものと同
様のものが挙げられる。上記ヒドロキシカルボン酸エス
テルとしては、例えば、乳酸ミリスチル、乳酸セチルな
どが挙げられる。

【００２５】上記脂肪酸エタノールアミドとしては、例
えば、脂肪酸モノエタノールアミド、脂肪酸ジエタノー
ルアミド、及びこれらのアルキレンオキサイド付加物な
どが挙げられる。上記脂肪酸エタノールアミドとして
は、例えば、ラウリン酸モノエタノールアミド、ラウリ
ン酸ジエタノールアミド、ラウロイルモノエタノールア
ミド、パルミチン酸モノエタノールアミド、パルミチン
酸ジエタノールアミド、ミリスチン酸モノエタノールア
ミド、ミリスチン酸ジエタノールアミド、ラウリン酸・
ミリスチン酸モノエタノールアミド、ヤシ油脂肪酸モノ
エタノールアミド、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド、
ポリオキシエチレン付加ラウロイルモノエタノールアミ
ド、ポリオキシエチレン付加ヤシ油脂肪酸モノエタノー
ルアミドなどが挙げられる。

【００２６】上記角質軟化剤としては、例えば、サリチ
ル酸、尿素等が挙げられる。

【００２７】上記保湿剤としては、例えば、グリセリ
ン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、
尿素、グリチルレチン酸等が挙げられる。

【００２８】本発明においては、上記の経皮吸収促進剤
の中でも、特に、Ｎ−ラウロイルサルコシン、ミリスチ
ン酸イソプロピル、ラウリン酸ジエタノールアミド、サ
リチル酸、グリセリン、ポリエチレングリコール、尿素
が好ましい。

【００２９】皮膚疾患治療用外用剤中の経皮吸収促進剤
の含有量は、少なくなると経皮吸収促進効果が低くな
り、多くなると皮膚刺激性が発現したり、流動性が高く
なりすぎて基剤によっては剤型の保持が困難になる場合
があるので、クロモグリク酸ナトリウム及び基剤の合計
１００重量部に対して、０．１〜５０重量部が好まし
く、５〜４０重量部がより好ましい。

【００３０】本発明の乾燥肌治療用外用剤には、さらに
必要に応じて、カオリン、ベントナイト、酸化亜鉛、酸
化チタンなどの無機充填剤；粘度調整剤；老化防止剤；
ｐＨ調整剤；緩衝剤；防腐剤；香料などが添加されても
よい。

【００３１】本発明の皮膚疾患治療用外用剤の剤型は、
特に限定されるものではないが、例えば、基剤中に上記
クロモグリク酸ナトリウム及び経皮吸収促進剤などが溶
解又は混合分散されてクリーム状、ペースト状、ジェリ
ー状、ゲル状、乳液状、液状等の形状になされたもの
（軟膏剤、リニメント剤、ローション剤など）；基剤中
に上記クロモグリク酸ナトリウム及び経皮吸収促進剤な
どが溶解又は混合分散されたものが支持体上に展延され
たもの（パップ剤等）；粘着剤中に上記クロモグリク酸
ナトリウム及び経皮吸収促進剤などが溶解又は混合分散
されたものが支持体上に展延されたもの（プラスター
剤、テープ剤など）などが挙げられる。

【００３２】上記支持体は、その剤型に応じて適宜選択
されるが、薬物が不透過又は難透過性で柔軟なものが好
ましく、例えば、酢酸セルロース、エチルセルロース、
ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、酢酸
ビニル−塩化ビニル共重合体、エチレン−酢酸ビニル共
重合体、エチレン−酢酸ビニル−一酸化炭素共重合体、
エチレン−ブチルアクリレート−一酸化炭素共重合体、
ポリ塩化ビニリデン、ポリウレタン、ナイロン、ポリエ
チレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレートな
どの樹脂フィルム；アルミニウムシート；織布；不織布
など、及びこれらの積層シートなどが挙げられる。

【００３３】本発明の皮膚疾患治療用外用剤は、各種の
皮膚疾患を治療するために用いられる。

【００３４】本発明の皮膚疾患治療用外用剤の使用量
は、疾患の種類や症状の程度、患部の大きさなどによっ
て異なるが、１日当たり０．１〜１０ｇが好ましく、こ
れを１回又は適当な回数に分けて患部に適用する。

【００３５】

【発明の実施の形態】以下に実施例をあげて本発明を更
に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定
されるわけではない。

【００３６】（実施例１〜８及び比較例１、２）表１に
示した所定量（重量％）のポリアクリル酸ゲル（商品
名、ハイビスワコー、和光純薬社製）（以下、ＰＡゲル
という）にクロモグリク酸ナトリウム（シグマ社製））
（以下、ＤＳＣＧという）及び経皮吸収促進剤〔ラウリ
ン酸ジエタノールアミド（日本油脂社製）（以下、ＬＤ
という）、尿素又はグリセリン〕を溶解又は分散し、中
和してゲル剤を得た。

【００３７】上記で得られたゲル剤を供試剤として以下
の試験を行った。

【００３８】〔試験例〕Ｎ−ラウロイルサルコシン誘発
皮膚一次刺激性反応に対する効果Ｎ−ラウロイルサルコシン（ナカライテスク社製）とゲ
ル化炭化水素（商品名、プラスチベース、ブリストル・
マイヤーズスクイブ社）とを、重量比１：９９で乳鉢に
供給し、全体が均一になるまで混練して軟膏剤（以下、
１％ＬＳ含有プラスチベース軟膏という）を得た。

【００３９】７週齡ウイスター系雄性ラットの背部を剃
毛し、次いで上記ゲル剤（供試剤）の０．１ｇを、半径
１ｃｍの円形のポリエチレンテレフタレート／エチレン
・ビニルアセテート積層フィルムのポリエチレンテレフ
タレート面に載せて、上記剃毛部に貼付した。

【００４０】貼付２時間後に、上記フィルムを剥がして
ゲル剤を除去し、次いで、このゲル剤貼付部位に、再び
上記ゲル剤（供試剤）の０．１ｇをのせて半径１ｃｍの
円形に塗り広げた。次いで、このゲル剤塗布部位に、上
記の１％ＬＳ含有プラスチベース軟膏０．１ｇを、半径
１ｃｍの円形のポリエチレンテレフタレート／エチレン
・ビニルアセテート積層フィルムのポリエチレンテレフ
タレート面に載せて、２４時間貼付し、皮膚炎症反応を
誘発した。２４時間後、上記ゲル剤及びプラスチベース
軟膏を除去し、反応部位の紅斑強度を色彩色差計（ＣＲ
−２００、ミノルタ社製）で測定した。

【００４１】また、コントロールとして、上記ゲル剤の
かわりに、以下のようにして調製された各例のコントロ
ール剤を用いて同様にして貼付して試験し、その後同様
の操作を行って紅斑強度を測定した。上記各例のコント
ロール剤は、表１に示した各例のそれぞれの配合におい
て、ＤＳＣＧの配合量の全てをＰＡゲルにおきかえて調
製したゲル剤である。例えば、実施例１のゲル剤のコン
トロール剤の配合は、ＰＡゲル９８重量％とＬＤ２重量
％であり、実施例２のゲル剤のコントロール剤の配合
は、ＰＡゲル８０重量％と尿素２０重量％である。

【００４２】上記コントロール剤適用部位の紅斑強度
（Ａ）及び供試剤適用部位の紅斑強度（Ｂ）の測定結果
から、下記の式により紅斑抑制率を算出し、結果を表１
に示した。紅斑抑制率（％）＝｛（Ａ−Ｂ）／Ａ｝×１００

【００４３】

【表１】

【００４４】

【発明の効果】請求項１記載の発明の構成は、上述のと
おりであり、本発明によると、薬効成分としてクロモグ
リク酸ナトリウム、及び特定の経皮吸収促進剤が含有さ
れているので、皮膚疾患の治療に際してクロモグリク酸
ナトリウムが皮膚に吸収され易くなり、十分な治療効果
を有する皮膚疾患治療用外用剤が提供される。

【００４５】請求項２記載の発明の構成は、上述のとお
りであり、本発明によると、さらに十分な治療効果を有
する皮膚疾患治療用外用剤が提供される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 47/16 Ａ６１Ｋ 47/16 Ｅ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】基剤に、クロモグリク酸ナトリウム並び
に、Ｎ−アシルサルコシン又はその塩、炭素数１０〜１
８の高級脂肪酸と炭素数１〜２０のアルコールとの反応
生成物である高級脂肪酸エステル、炭素数２〜１０のジ
カルボン酸又はその塩、炭素数３〜６のヒドロキシカル
ボン酸と炭素数１〜２０のアルコールとの反応生成物で
あるヒドロキシカルボン酸エステル、脂肪酸エタノール
アミド、角質軟化剤及び保湿剤からなる群より選ばれる
少なくとも一種の経皮吸収促進剤が含有されてなること
を特徴とする皮膚疾患治療用外用剤。
【請求項２】基剤が、親水性ゲルであることを特徴と
する請求項１記載の皮膚疾患治療用外用剤。