WO2005034901A1 - Utilisation d’une combinaison d’acide cromoglicique et/ou d’un des sels et/ou esters et d’un agent gelifiant - Google Patents

Utilisation d’une combinaison d’acide cromoglicique et/ou d’un des sels et/ou esters et d’un agent gelifiant Download PDF

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WO2005034901A1
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Jean-Pascal Conduzorgues
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Jean-Pascal Conduzorgues
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    • A61K2800/72Hypo-allergenic

Definitions

  • the present invention relates to the field of basic necessities of life and more particularly to the fields of cosmetology, pharmacy and more specifically dermatology.
  • the present invention relates to new formulations based on cromoglicic acid. It relates more particularly to the use of a combination containing,, as active principle, at least cromoglicic acid and / or one of its salts and / or esters, and at least one gelling agent, for the production of cosmetic or dermatological compositions, intended for skin application and / or on the integuments.
  • the present invention relates to the use of this combination for the production of cosmetic or pharmaceutical compositions, in particular dermatological compositions, intended to prevent and / or reduce uncomfortable, unsightly or painful manifestations of the skin and / or the integuments, in particular sensitive, hypersensitive, intolerant or atopic. These compositions are specifically intended for skin application and / or on the integuments.
  • the present invention also relates to the use of this combination for the production of hypoallergenic cosmetic or dermatological compositions.
  • the present invention also relates to a cosmetic care process for sensitive, hypersensitive, intolerant or atopic skin.
  • Skin sensitivity has been a constantly increasing phenomenon for almost a century and even more for the past ten years. Described as a sign of modern times, a social phenomenon, it is particularly linked to industrialization.
  • the skin is, in fact, constantly exposed to the irritants that surround us. It is common then that she develops an increased sensitivity to these daily aggressions and, the persistent aggression, she manifests an altered, excessive response to substances hitherto well tolerated: this is the allergic state.
  • Skin sensitivity is often the first step towards skin allergy.
  • Skin sensitivity can be expressed by various skin manifestations such as redness, dryness of the skin, cracking, peeling, itching, tightness, irritation, swelling, numerous intolerance reactions which can lead to real inflammatory pathologies among which are atopic diseases.
  • the most frequent are in particular contact dermatitis and atopic dermatitis also called eczema, urticaria and in particular contact urticaria, common urticaria and solar urticaria.
  • Cromoglicic acid is a known anti-inflammatory agent, used locally, useful for reducing or preventing allergic-like manifestations.
  • This compound also called “cromolyn” is also defined according to the nomenclature as 1,3-di (2-carboxy-4-oxo-chromen-5-yloxy) -2-hydroxypropane. Its local anti-allergic and anti-inflammatory properties are due to its ability to prevent the release of chemical mediators, in particular histamine, responsible for anaphylactic reactions, by stabilization of the mast cell membrane.
  • this active ingredient is widely used in ophthalmology as an anti-allergic, in the form of eye drops at 2%, marketed in particular under the names of Opticron® (Cooper), Allergocomod® (Ursapharm), Cromabak® (Théa), Cromedil® (Europhta).
  • Cromoglicic acid is a hydrophilic compound, soluble in water but very polar. It has the disadvantage of having a low capacity for skin penetration and therefore limited effectiveness. Many excipients are then used in the skin compositions in order to obtain an effective treatment on the area of the body to be treated. Formulated with certain excipients, cromoglicic acid and its salts are recognized for their antiallergic and anti-inflammatory properties in bronchial, conjunctival and digestive mucosal applications. However, at the cutaneous level, the usual excipients are deemed insufficient. The effectiveness of cromoglicate and the compositions which contain it is thus very disputed at the cutaneous level. Some publications conclude that cromoglicate is effective via the skin (Thirumoorthy T., Greaves.
  • French patent application FR2517543 describes the skin application of a mixture of sodium cromoglicate, dry particles of hydrophilic macromolecular material, insoluble in water and capable of swelling on contact with an aqueous fluid.
  • the weight ratio of sodium cromoglicate to dry particles is 1: 0.05.
  • These particles consisting for example of dextran, starch or hydroxyethylcellulose, have the function of absorbing certain constituents of low molecular weight from the blood plasma. They are then removed from the skin surface.
  • these compositions, intended to be applied to a cutaneous wound are presented either in dry form, in particular for making a dressing, or in non-aqueous solution in a solvent such as PEG.
  • patent document EP0084898 discloses the use of an amount of 0.01 to 50 mg / ml of sodium cromoglicate, partially in form encapsulated in liposomes, the rest being in free form in aqueous solution.
  • the composition thus formed can be used to treat skin diseases of the atopic disease type.
  • this solution makes the process for synthesizing the compositions more complex, introduces formulation constraints, and increases the cost of producing the compositions.
  • liposomes are not very stable structures and, after a long storage period, often return to the emulsified form.
  • microspheres formed from substances having ion exchange properties such as diethanolamine dextran.
  • the use of microspheres has the same drawbacks as those mentioned above with liposomes.
  • Another patent GB 1593097 (Fisons Limited) described a topical composition containing cromoglicic acid or its salts, a gelling agent specifically chosen from a list of compounds of very different nature such as bentonite, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropylmethylellulose , a polyvinyl alcohol, a silica, a polymer of acrylic acid and allylsucrose, and a mixture of solvents of also very varied nature.
  • Such compounds however introduce formulation constraints and do not always constitute a satisfactory solution making it possible to combine the effectiveness of the composition and its ease of formulation.
  • Another patent EP0153 003 describes the use of sodium cromoglicate in micronized form and dispersed in an oily, non-aqueous vehicle for the production of an emulsion of the Oil-in-Water type making it possible to treat the immune reactions of the nasal and ocular mucous membranes.
  • this composition contains from 0.5 to 20% by weight of cromoglicate, a minimum quantity of water and on the other hand a large quantity of structured oil, preferably with polyethylene.
  • This constraint limits the form and consistency of the composition as well as the addition of other constituents according to the compatibilities.
  • it has the disadvantage of being greasy, which is not always pleasant to the touch.
  • This emulsion also forms a relatively occlusive screen on the skin and risks preventing it from breathing and making it comedogenic.
  • the document WO 99/60997 describes a composition in the form of an emulsion, containing sodium cromoglicate with an amphoteric surfactant and a cetyl alkoxy alcohol.
  • This alcohol-surfactant combination makes it possible to neutralize the anionic and polar power of the cromoglicate.
  • this composition no longer allows the addition of polar molecule.
  • the alcohol which it contains does not, moreover, allow its use on the most fragile skins.
  • the amphoteric surfactant used is made up of a set of substances, some of which are potentially irritating and allergenic, such as in particular formaldehyde, or comedogenic such as sodium lauryl sulfate.
  • the Applicant has solved this double problem in a particularly simple and surprising manner.
  • Conducting active research on cromoglicic acid and its salts she found that it was possible, by combining, in an aqueous solution, cromoglicic acid with a selected gelling agent, to improve its diffusion and to confer it real effectiveness in skin application.
  • a penetration rate of more than 12% was obtained, which testifies to a good transcutaneous passage of the active principle through the dermis and the epidemic.
  • a subject of the present invention is therefore the use of a combination containing at least cromoglicic acid and / or one of its salts and / or esters and at least one gelling agent selected from the group formed by methylcellulose, l hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose and their mixtures in an aqueous vehicle, for the production of cosmetic or dermatological compositions intended for skin application and / or on the integuments. .
  • cromoglicic acid and / or one of its salts and / or one of its esters is meant according to the invention, cromolyn or cromoglicic acid, the cromoglicate salts and the cromoglicic acid derivatives obtained by esterification of its carboxylic functions.
  • cromoglicate salts mention may in particular be made of alkali or alkaline earth cromoglicates such as sodium cromoglicate, disodium cromoglicate, magnesium cromoglicate, zinc cromoglicate, aluminum cromoglicate.
  • sodium cromoglicate and disodium cromoglicate Preferably, use will be made, according to the invention, of sodium cromoglicate and disodium cromoglicate.
  • cromoglicic acid salts with organic bases such as a diethanolamine or monoethanolamine salt.
  • the gelling agent is chosen from cellulose derivatives which are methylcellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropyl cellulose. According to a preferred mode, ⁇ -hydroxyethylcellulose will be used. It is also possible to use a polymer of acrylic acid. The combination of this type of agent with cromoglicic acid has, moreover, the advantage of preventing the irritations which the latter can generate during topical application, acrylic acid polymers such as carbomers also confer good spreading properties.
  • hydroxyethylcellulose sold under the brand Natrosol® 250HX Pharm by the company Hercules Incorporated and the acrylic acid polymer sold under the name Carbopol 980 NF by the company BF Goodrich.
  • the gelling agent By creating a crosslinked network, the gelling agent increases the contact time of the cromoglicic acid and / or its salts with the application area and improves skin penetration. This interaction between the two constituents, cromoglicic acid and the gelling agent derived from cellulose, confers on the compositions according to the invention real and sufficient anti-allergic properties for good efficacy.
  • the use of gelling agent may imply, in accordance with practice, the use of the pH agents necessary for the formation of this network. These pH agents are known and, by way of example, mention may be made of ethylethanolamines and in particular triethanolamine and methylbenzylamine.
  • the pH of the composition is approximately between 4 and 8.
  • the viscosity will preferably be of the order of 1,000 to 15,000 centipoise.
  • compositions according to the invention are intended for application to the skin and / or to the integuments in humans and / or animals.
  • cutaneous application is meant, according to the invention, the application to the skin of the human or animal body, including the face, the neck, the scalp, on the areas of more fragile skin such as the eyelids, around the eyes, lips, around the mouth, areas of skin folds, especially the knees and elbows, areas of skin particularly exposed to physical or chemical attack such as the skin of the feet and hands.
  • the composition according to the invention may be in the form of a hydrogel, consisting only of the combination, in an aqueous vehicle, of cromoglicic acid and / or one of its salts and / or esters, of the gelling agent, optionally added with an acrylic acid polymer preferably associated with an agent of appropriate pH.
  • the composition may contain an amount of 0.1 to 20% and preferably 1 to 5% by weight of cromoglicic acid and / or of a salt and / or one of its esters, an amount of 0.1 to 10% by weight gelling agent.
  • 0.5 to 5% of the gelling agent will be used and optionally 0.5 to 2% of acrylic acid polymer.
  • the ratio of the weight concentrations between the cromoglicic acid and the gelling agent will be between 2: 1 and 0.5: 1. According to a particularly simple and interesting mode, this ratio will be close to 1: 1.
  • compositions can also contain the dermatologically and / or cosmetically acceptable, usual vehicles or diluents, and in particular suitable as diluting agent, dispersing agent, other gelling agent, solid emollient, gums, resins, sun protection agents, solvents, fillers such as modified and polymerized starches, titanium dioxide or a metal stearate, pigments, preservatives, essential oils, antioxidants, pearlescent agents, dyes, perfumes, odor absorbers, pH regulating agents or neutralizing agents, thickening agents, absorption promoters such as propylene glycol and / or urea.
  • the dermatologically and / or cosmetically acceptable, usual vehicles or diluents and in particular suitable as diluting agent, dispersing agent, other gelling agent, solid emollient, gums, resins, sun protection agents, solvents, fillers such as modified and polymerized starches, titanium dioxide or a metal stearate, pigments, preservatives, essential oils, antioxidants, pearlescent agents
  • the choice and / or the quantity of the ingredients complementary to the composition will also be determined by the tolerance, the sensitivity, the specific needs of the skin on which the composition will be applied as well as by the properties and the consistency desired for the composition according to the invention.
  • the various adjuvants are used in proportions usually used in the field of cosmetics, for example from 0.01 to 20% of the total weight of the composition.
  • the weight concentration of cromoglicic acid and / or its salts or esters will also range between 0.1 and 20% and preferably from 1 to 5% by weight of cromoglicic acid and / or one of salts and / or one of its esters.
  • the concentration of gelling agent will vary from 0.1 to 10% of the total weight of the composition.
  • 0.5 to 5% of the gelling agent derived from cellulose will be used by total weight of the composition, optionally added with 0.1 to 0.5% of acrylic acid polymer, such as the compound Carbopol 980 NF. .
  • acrylic acid polymer such as the compound Carbopol 980 NF.
  • the ratio of the weight concentrations between the cromoglicic acid and the gelling agent will also be between 2: 1 and 0.5: 1. According to a particularly simple and interesting mode, this ratio will be close to 1: 1. For an application on particularly intolerant skin, preferably, the addition of perfume, alcohol, preservative and / or colorant should be avoided.
  • compositions in accordance with the invention are in a form suitable for application to the skin and / or the integuments.
  • a form suitable for application to the skin and / or the integuments In its simplest structure, that is to say made up of water, cromoglicic acid and / or one of its salts and / or esters, of the gelling agent and possibly of an agent of suitable pH, it is present in gel form.
  • the combination of cromoglicic acid and / or one of its salts and / or esters and of the gelling agent allows, moreover, the formulation of aqueous or nonaqueous compositions.
  • a gel in particular hair lotion, emulsion or dispersion, in particular of oil-in-water or water-in-oil type, cream in particular tinted cream , ointment, milk, foam, sticks, especially in the form of a lip balm, lipstick.
  • a lotion in particular hair lotion, emulsion or dispersion, in particular of oil-in-water or water-in-oil type, cream in particular tinted cream , ointment, milk, foam, sticks, especially in the form of a lip balm, lipstick.
  • mineral salts, complexons (EDTA) or silicone oils will be used.
  • composition devoid of preservative it is preferable to present it in the form of an individual daily dose or a distribution system comprising a protection such as a filtering membrane, this in order to avoid any bacterial contamination. during the period of use.
  • a protection such as a filtering membrane
  • the composition may contain, in addition, sun protection agents, in particular for carrying out sun care products which can in particular protect skin prone to sun allergies.
  • sun protection agent organic and / or mineral filters such as, for example, micronized particles of metal oxide, in particular of titanium oxide, of iron, of cerium, of aluminum, etc or metallic silicate particles.
  • the physicochemical characteristics of the filter used and its concentration are dictated by the type of skin on which the composition will be applied, the degree of sun protection to be provided, and the desired final consistency of the composition, in accordance with the invention.
  • hydrophilic or lipophilic active agents are the vitamins, hydrating agents such as hyaluronic acid, emollients, anti-radical protective agents such as tocopherol acetate, healing agents such as l 'allantoin, local analgesics such as bisabolol, other topical anti-inflammatory agents such as steroids, enoxolone, topical antihistamines, skin antibiotics, local antiseptics such as benzododecinium bromide or zinc salts, calendula extract, soothing agents and mixtures thereof.
  • vitamins such as hyaluronic acid, emollients, anti-radical protective agents such as tocopherol acetate, healing agents such as l 'allantoin, local analgesics such as bisabolol, other topical anti-inflammatory agents such as steroids, enoxolone, topical antihistamines, skin antibiotics, local antiseptics such as benzododecinium bromide or zinc
  • the composition may also contain fatty substances such as vegetable or animal fats, natural waxes, in particular as a softening agent.
  • dyes which can be used according to the invention mention may in particular be made of liposoluble dyes such as ⁇ -carotene, Sudan brown, DC Red 17, quinoline yellow.
  • nacres which can be used according to the invention, mention may in particular be made of micas coated with oxides and natural pigments, or cholesterol esters.
  • pigments which can be used according to the invention mention may in particular be made of inorganic pigments such as oxides of zinc, iron, cerium and the lacquers usually used such as shellac.
  • the composition according to the invention can be produced in the usual manner. Cromoglicic acid and / or one of its salts and / or one of its esters will be dissolved or dispersed in water or an aqueous vehicle. The gelling agent is then added to the cromoglicate solution. To facilitate gel formation, the gelling agent can be dissolved separately in an aqueous vehicle before incorporation into the cromoglicate solution. The whole will be homogenized. Other constituents will then be optionally added in order to give the desired consistency and properties to the composition. The pH regulating agent, when necessary, will be added at the end, so that gelation does not take place at this stage of the formulation, so that the composition is very homogeneous.
  • a subject of the invention is also the use in cosmetics of the above-mentioned compositions for the care and / or treatment and / or protection and / or makeup and / or comfort and / or well-being of the skin and / or appendages in humans and / or animals.
  • the composition can be used for making up the skin, in particular the lips, eyelids, eyes in particular in the form of lipstick, eyeshadow, tinted cream, but also for making up or coloring the integuments in contact with the skin.
  • eyelashes especially in the form of mascara cream, eyebrows and hair in order to prevent allergic reactions to the dyes or preservatives that these compositions contain.
  • compositions according to the invention find use in the cosmetic field by soothing, preventing and / or masking unsightly reactions of the skin, and / or skin appendages such as redness, scaling, irritation, swelling as well as the uncomfortable manifestations linked in particular to sensitivity reactions.
  • the subject of the invention is also the use in dermatology of the compositions described above, for producing a medicament intended for preventing and / or treating, by skin application and / or on the integuments, manifestations of intolerance and skin sensitivity such as as irritations, itching, swelling and / or allergic reactions and / or atopic diseases of the skin and / or skin areas in contact with the integuments. Thanks to the local antiallergic effect of cromoglicic acid or of its salts or esters, the compositions according to the invention are thus particularly suitable for the production of a medicament intended, by skin application, for the symptomatic treatment of skin disorders of origin allergic.
  • compositions according to the invention are particularly suitable for cosmetic or dermatological use on dry, sensitive, intolerant, reactive or hypersensitive skin, skin of the allergic type no longer supporting cosmetics, baby skin, naturally drier. and more fragile, skin irritated by a therapeutic treatment, external agents in particular shaving, hair removal, climatic agents, the skin of the drier elderly people or finally of all the skin areas which require specific care.
  • this composition can perfectly serve as a basis for the production of a cosmetic or pharmaceutical product and in particular hypoallergenic dermatological product.
  • the combination of the two components, cromoglicic acid and gelling agent is compatible with a large number of active principles and therefore can easily be used as a structuring, thickening agent, at a concentration of 0.1 to 20%, to increase the skin tolerance of a cosmetic or pharmaceutical and in particular a dermatological composition.
  • the subject of the invention is also a cosmetic care process for sensitive, hypersensitive, intolerant or atopic skin consisting in applying to a concerned area of skin or dander, a composition according to the invention for care, and / or cosmetic treatment and / or prevention of sensitization reactions and allergic skin manifestations in humans and / or animals.
  • compositions in their simplest structure that is to say in the form of a hydrogel constituted by cromoglicic acid and / or one of its salts and / or esters and the gelling agent, optionally combined with a pH regulating agent , have no toxicity and cause no local intolerance. They are also not allergenic.
  • concentrations are given as a percentage relative to the total weight of the composition.
  • the level of active principle capable of crossing the skin barrier can be evaluated in an in vitro model on static diffusion cells called Franz.
  • This kinetic and quantitative method consists in measuring the quantity of formulation crossing a membrane placed in a static diffusion cell, known as of Franz.
  • the membrane here is a fragment of human skin. It is installed and held horizontally so as to delimit two compartments of the Franz cell.
  • the lower compartment is filled with a 0.9% sodium chloride solution) in order to constitute a survival liquid or receptor phase for the fraction of cromoglicate diffused.
  • the upper compartment rests on the upper face of the membrane thus circumscribing a precisely defined surface.
  • the assembly is thermostatically controlled at 37 ° C., and the areas of contact with the membrane are free of air bubbles. At the initial time, a precise amount of the tested formulation is applied to the upper surface of the membrane.
  • gel A consists of 2% by weight of disodium cromoglicate, 2% of methylcellulose by weight and water (qs 100g).
  • gel B consists of 2% by weight of sodium cromoglicate, 2% by weight of hydroxyethylcellulose and water (qs 100g)
  • the cromoglicate present in the survival liquid is determined by High Liquid Chromatography
  • compositions tested showed particularly interesting results.
  • a penetration rate of more than 12% was obtained with gels containing 2% of gelling agent, which testifies to a good transcutaneous passage of the active principle.
  • step 2 It is possible to add other components between step 2 and step 3, at the usual concentrations. It can in particular be a preservative agent (nipagine), a perfuming agent (rose water), a vegetable dye (ground orange peel).
  • a preservative agent nopagine
  • a perfuming agent rose water
  • a vegetable dye ground orange peel
  • Such a composition at 2% of hydroxyethylcellulose has a viscosity of 1800 centipoise (measured with a Brookfield DV2 plus device, mobile 29, 20rpm).
  • phase E is incorporated into the fatty phase A previously heated to 70 ° C.
  • phase C is incorporated into the fatty phase A previously heated to 75 ° C.
  • the whole is stirred until homogenized and left to cool. 8) At 35 ° C, phase D is added.
  • Phase E - Perfume, preservatives and water qs 100
  • Phase A 1) The substances in phase A are heated to 75 ° C. 2) Phase B previously heated to 70 ° C. is introduced into phase A, and the whole is mixed until homogenization. 3) Phase D is carried out by mixing and homogenizing two solutions obtained separately by dissolving, on the one hand disodium cromoglicate in 20g of water and, on the other hand Natrosol 250 HX Pharm in 10g of water. 4) The ingredients of phase C are mixed hot. 5) After dissolution, this phase C is incorporated into phase D and the whole is homogenized until a homogeneous aqueous phase D1 is obtained. 6) This Phase Dl is incorporated into the fatty phase A and the whole is stirred until homogenization and left to cool. 7) At 35 ° C, the ingredients of phase E previously mixed together are added.

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Abstract

La présente invention se rapporte au domaine des nécessités de la vie et plus particulièrement aux domaines de la cosmétologie, de la pharmacie et plus spécifiquement de la dermatologie. La présente invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation, en application cutanée, d'une combinaison contenant, à titre de principe actif, au moins de l'acide cromoglicique et/ou un de ses sels et/ou esters, et au moins un agent gélifiant. La présente invention concerne également l'utilisation de cette combinaison pour la réalisation de compositions cosmétiques, pharmaceutiques notamment dermatologiques, destinées à prévenir et/ou traiter les manifestations inconfortables, inesthétiques et/ou douloureuses de la peau et/ou des phanères. La présente invention a également pour objet un procédé de soin cosmétique pour les peaux sensibles, intolérantes, hypersensibles ou atopiques. Ces compositions se rapportent notamment à la réalisation de soins, traitements, soins solaires, maquillages des peaux intolérantes.

Description

UTILISATION D ' UNE COMBINAISON D ' ACIDE CROMOGLICIQUE ET/OU D' UN DE SES SELS ET/O U ESTERS ET D ' UN AGENT GELIF-CANT
La présente invention se rapporte au domaine des nécessités de la vie et plus particulièrement aux domaines de la cosmétologie, de la pharmacie et plus spécifiquement de la dermatologie.
La présente invention concerne de nouvelles formulations à base d'acide cromoglicique. Elle a plus particulièrement pour objet l'utilisation d'une combinaison contenant,, à titre de principe actif, au moins de l'acide cromoglicique et/ou un de ses sels et/ou esters, et au moins un agent gélifiant, pour la réalisation de compositions cosmétiques ou dermatologiques, destinées à l'application cutanée et/ou sur les phanères. La présente invention concerne l'utilisation de cette combinaison pour la réalisation de compositions cosmétiques ou pharmaceutiques, notamment dermatologiques, destinées à prévenir et/ou réduire les manifestations inconfortables, inesthétiques ou douloureuses de la peau et/ou des phanères, notamment sensibles, hypersensibles, intolérantes ou atopiques. Ces compositions sont spécifiquement destinées à une application cutanée et/ou sur les phanères. La présente invention concerne également l'utilisation de cette combinaison pour la réalisation de compositions cosmétiques ou dermatologiques hypoallergéniques. La présente invention a également pour objet un procédé de soin cosmétique pour les peaux sensibles, hypersensibles, intolérantes ou atopiques. La sensibilité cutanée est un phénomène en constante augmentation depuis près d'un siècle et plus encore depuis les dix dernières années. Qualifiée de signe des temps modernes, de phénomène de société, elle serait notamment liée à l'industrialisation. La peau est, en effet, constamment exposée aux agents irritants qui nous environnent. Il est fréquent alors qu'elle développe une sensibilité accrue à ces agressions quotidiennes et, l'agression perdurant, elle manifeste une réponse altérée, excessive, à des substances jusque là bien tolérées : c'est l'état allergique. La sensibilité cutanée constitue ainsi souvent un premier pas vers l'allergie cutanée.
La sensibilité cutanée peut s'exprimer par différentes manifestations cutanées telles que des rougeurs, une sécheresse cutanée, des gerçures, des desquamations, des démangeaisons, des tiraillements, des irritations, des gonflements, de nombreuses réactions d'intolérance pouvant conduire à de réelles pathologies inflammatoires parmi lesquelles se trouvent les maladies atopiques. Les plus fréquentes sont notamment les dermatites de contact et les dermatites atopiques encore appelées eczéma, les urticaires et notamment l'urticaire de contact, l'urticaire commun et l'urticaire solaire.
Qu'elles soient dues à une sensibilité naturelle ou acquise, spécifique ou non, les causes profondes de toutes ces manifestations cutanées restent encore incertaines. Certains facteurs exogènes susceptibles de déclencher, de révéler ou d'aggraver de telles réactions cutanées ont pu être identifiés. Ainsi, les particules polluantes de l'environnement, les poussières, le pollen, les substances chimiques des produits d'hygiène, le tabac, les alliages de métaux, les variations climatiques constituent des agents irritants pour la peau. Les cosmétiques ou les produits dermatologiques, à cause des excipients, solvants, colorants, parfums ou principes actifs parfois irritants qu'ils renferment, font également partie de ces produits potentiellement sensibilisants.
Or les peaux fragiles, souvent abîmées, en particulier les peaux à tendance atopique, nécessitent des soins quotidiens, notamment des soins hydratants et apaisants, afin d'atténuer l'inconfort, l'inesthétisme et/ou la douleur causée par les réactions de sensibilité cutanée ou d'allergies cutanées. Il est alors essentiel que de tels soins soient spécifiquement adaptés à leur nature réactive et intolérante. Des études ont par ailleurs montré que les peaux à tendance atopique assurent une protection plus faible que les peaux dites normales face aux agents extérieurs, d'où la nécessité de lutter contre cette fragilité afin d'empêcher les infections secondaires.
Une solution consiste à hydrater quotidiennement la peau. Cependant, ce soin n'est pas suffisant, notamment pour éviter les dermites irritatives. Les stéroïdes topiques sont alors largement utilisés, lors de réactions cutanées, afin de réduire l'inflammation et soulager les démangeaisons. Utilisé à long terme, ce traitement a pour effet secondaire d'amincir et d'assécher la peau, ce qui accentue encore sa fragilité.
L'acide cromoglicique est un agent anti-inflammatoire connu, utilisé localement, intéressant pour réduire ou prévenir les manifestations de type allergique. Ce composé encore appelé « cromolyn » est aussi défini selon la nomenclature comme le l,3-di(2-carboxy-4-oxo- chromen-5-yloxy)-2-hydroxypropane. Ses propriétés anti-allergiques et anti-inflammatoires locales seraient dues à sa capacité à prévenir la libération des médiateurs chimiques, notamment l'histamine, responsables des réactions anaphylactiques, par stabilisation de la membrane mastocytaire.
Ainsi, ce principe actif est largement utilisé en ophtalmologie comme anti-allergique, sous forme de collyre à 2%, commercialisé notamment sous les noms d'Opticron®(Cooper), Allergocomod® (Ursapharm), Cromabak® (Théa), Cromedil® (Europhta).
Il est également utilisé par voie respiratoire, dans le traitement de l'asthme allergique et de la rhinite allergique, sous forme de sprays, inhalateurs et solutions de nébulisation, commercialisés notamment sous les noms de Lomusol® et Lomudal® (Aventis).
Il est quasiment dépourvu de toxicité et il est ainsi également utilisé en solution buvable pour le traitement des manifestations digestives et extradigestives des allergies alimentaires, et commercialisée notamment sous le nom de Nalcron®(Aventis), Intercron Gé (Laphal).
L'acide cromoglicique est un composé de nature hydrophile, soluble dans l'eau mais très polaire. Il présente l'inconvénient d'avoir une faible capacité de pénétration cutanée et donc une efficacité limitée. De nombreux excipients sont alors utilisés dans les compositions cutanées afin d'obtenir un traitement efficace sur la zone du corps à traiter. Formulé avec certains excipients, l'acide cromoglicique et ses sels sont reconnus pour leurs propriétés antiallergiques et anti-inflammatoires dans les applications mucosales bronchiques, conjonctivales et digestives. Cependant, au niveau cutané, les excipients usuels sont réputés insuffisants. L'efficacité du cromoglicate et des compositions qui en contiennent est ainsi très contestée au niveau cutané. Certaines publications concluent à une efficacité du cromoglicate par voie cutanée (Thirumoorthy T., Greaves. Disodium cromoglycate ointment in atopic eczéma, (1978) British Medicine Journal II: 500-501; Zachariar et al. 1979). D'autres montraient des résultats décevants, discontinus (Topical sodium Cromoglicate in Atopic Dermatitis. Aïïergy, (1986) 41, 423-428) voire négatifs (Sondergaard J. et al, Cromones in atopic dermatitis, Arch Dermatol Res. (1980) 267(3) :223-8). La concentration efficace en principe actif a fait l'objet de nombreuses études de même très controversées (M.G. Pike et al. Failure of a new topical sodium cromoglycate formulation to improve atopic dermatitis, European Journal of Pediatrics (1988) 148:170-178). Le type de véhicule a rapidement été considéré comme un facteur déterminant dans l'efficacité du cromoglicate, pouvant justifier de ces variations d'efficacité (Croner, S. et al. Sodium cromoglycate ointment in atopic eczéma during childhood, Opuscula Med. (1982) 26, 49-50). Depuis de nombreuses années, bon nombre de recherches ont ainsi été entreprises afin d'améliorer l'efficacité du cromoglicate en application cutanée.
Ainsi, la demande de brevet français FR2517543 décrit l'application cutanée d'un mélange de cromoglicate de sodium, de particules sèches de matière macromoléculaire hydrophiles, insolubles dans l'eau et capables de gonfler au contact d'un fluide aqueux. Le rapport pondéral de cromoglicate de sodium sur les particules sèches est de 1 :0.05. Ces particules constituées par exemple de dextrane, d'amidon ou d'hydroxyéthylcellulose, ont pour fonction d'absorber certains constituants de bas poids moléculaire du plasma sanguin. Elles sont ensuite éliminées de la surface cutanée de peau. Ainsi ces compositions, destinées à être appliquée sur une plaie cutanée, se présentent, soit sous forme sèche notamment pour la réalisation de pansement, soit en solution non aqueuse dans un solvant comme le PEG.
Plusieurs essais ont été rapportés dans la littérature visant spécifiquement à améliorer le passage du cromoglicate à travers la paroi cutanée. Ainsi, le document brevet EP0084898 divulgue l'utilisation d'une quantité de 0.01 à 50mg/ml de cromoglicate de sodium, partiellement sous forme encapsulée dans des liposomes, le reste étant sous forme libre en solution aqueuse. La composition ainsi formée peut être utilisée pour traiter des maladies de peau de type maladie atopique. Néanmoins, cette solution rend le procédé de synthèse des compositions plus complexe, introduit des contraintes de formulation, et augmente le coût de production des compositions. De plus, les liposomes ne sont pas des structures très stables et, après une longue période de conservation, retournent souvent à la forme émulsionnée. De même, une autre tentative décrite dans le brevet WO87/03197 a été effectuée avec des microsphères formées de substances ayant des propriétés d'échange d'ions telle que du diéthanolamine dextrane. Cependant, l'utilisation de microsphères présente les mêmes inconvénients que ceux précités avec les liposomes. Il est, en outre, particulièrement difficile de contrôler la taille de ces particules.
Le brevet US6,379,684 (Alphamed Pharmaceuticals Corp.) a décrit l'utilisation d'acide cromoglicique sous la forme de compositions cosmétiques classiques ayant un effet réparateur de la peau. Du fait de la diversité des excipients cités et des modes de réalisation possibles, l'efficacité de telles compositions est très contestable. Ainsi, ce document ne constitue pas un enseignement utile permettant de résoudre le problème teclmique spécifique de l'application cutanée. Il n'enseigne, en particulier, aucun moyen permettant l'administration cutanée, de manière certaine et efficace, de l'acide cromoglicique ou un de ses dérivés.
Un autre brevet GB 1593097 (Fisons Limited) a décrit une composition topique contenant de l'acide cromoglicique ou ses sels, un agent gélifiant spécifiquement choisi dans une liste de composés de nature très différente que sont la bentonite, la carboxyméthylcellulose sodique, l'hydroxypropylmethyleellulose, un alcool polyvinylique, une silice, un polymère d'acide acrylique et d'allylsucrose, et un mélange de solvants de nature également très variée. De tels composés introduisent cependant des contraintes de formulation et ne constituent pas toujours une solution satisfaisante permettant d'allier l'efficacité de la composition et sa facilité de formulation.
Un autre brevet EP0153 003 décrit l'utilisation de cromoglicate de sodium sous forme micronisée et dispersée dans un véhicule huileux, non aqueux pour la réalisation d'une émulsion de type Huile-dans-Eau permettant de traiter les réactions immunes des muqueuses nasales et oculaires. Cependant, cette composition contient de 0.5 à 20% en poids de cromoglicate, une quantité minimale d'eau et en revanche une quantité importante d'huile structurée, préférentiellement par du polyéthylène. Cette contrainte limite alors la forme et la consistance de la composition ainsi que l'adjonction d'autres constituants selon les compatibilités. Par ailleurs, elle a l'inconvénient d'être grasse, ce qui n'est pas toujours agréable au toucher. Cette émulsion forme en outre un écran relativement occlusif sur la peau et risque de l'empêcher de respirer et de la rendre comédogène.
Face à ce problème technique de formulation, le document WO 99/60997 décrit une composition sous forme d'émulsion, contenant du cromoglicate de sodium avec un agent surfactant amphotérique et un alcool alcoxy cétylique. Cette combinaison alcool-surfactant permet de neutraliser le pouvoir anionique et polaire du cromoglicate. Cependant, cette composition ne permet plus alors l'addition de molécule polaire. L'alcool qu'elle contient ne permet pas, en outre, son utilisation sur les peaux les plus fragiles. En outre, le surfactant amphotérique utilisé est constitué d'un ensemble de substances dont certaines sont potentiellement irritantes et allergéniques, telles que notamment le formaldéhyde, ou comédogènes telles que le laurylsulfate sodique. Ainsi, une telle composition ne constitue pas une solution appropriée au soin des peaux intolérantes. Des recherches ont également été menées sur des composés dérivés de l'acide cromoglicique. Ainsi, le brevet US 6,262,108 Bl décrit l'utilisation d'un ester de cromoglicate notamment d'acetoacetylcromoglicate de diéthyle, obtenu par estérification par l'acide 3-oxobutanoïque de la fonction hydroxylée du propanol formant le cromoglicate de diéthyle. Ce type d'ester est également destiné à traiter les allergies cutanées et présente l'avantage de traiter les arthrites rhumatoïdes, sans effet secondaire. Un tel composé semble, par sa structure, plus stable et plus facile à administrer. Il n'est administré que par voie parentérale ou orale. Il est mentionné, sans plus de précision quant aux doses utilisées, que ce composé ester peut être formulé avec un grand nombre de constituants parmi lesquels l'hydroxypropylcellulose comme agent liant. Aucune des expériences n'a par ailleurs été décrite avec ce composant.
L'efficacité d'une solution nébulisée à 1% de cromoglicate de sodium a également été étudiée par Kimata et al. (Topical cromolyn solution in the treatment of young children with atopic dermatitis, Clinical and Expérimental Allergy (1990), Vol. 20, p281-283)
Comme ceci a été souligné dans des documents plus récents, par exemple le document brevet WO 99/60997 et un ouvrage scientifique dressant le bilan des maladies atopiques (Health Technology Assessment 2000, Vol. 4, n°37 p 46-51), de nombreuses tentatives ont été effectuées pour formuler l'acide cromoglicique sous une forme applicable sur la peau. Certains chercheurs ont même recommandé, dans des publications scientifiques, l'abandon des essais sur le cromoglicate pour se consacrer à la découverte de nouvelles substances plus efficaces ou plus facilement utilisables (Atopic Dermatitis and cromolyn. Clin Exp Allergy (1990) 20 : 243-244). C'est également la conclusion de N.-I. M Kjellman et al. , suite à une étude sur l'efficacité d'une solution de type Huile dans Eau à 4% de cromoglicate de sodium (Topical sodium Cromoglicate in Atopic Dermatitis. Allergy, 1986, 41, 423-428).
Force est, en effet, de constater qu'aucune des solutions divulguées dans l'art antérieur ne permet de résoudre simplement, efficacement et de manière satisfaisante le problème de l'application cutanée de l'acide cromoglicique. Ces échecs ont ainsi freiné l'usage de l'acide cromoglicique dans les domaines cosmétiques, pharmaceutiques et en particulier dermatologiques, au profit d'autres composants plus efficaces par voie cutanée tel que des antihistaminiques usuels ou des corticoïdes topiques.
Ainsi, il existait un besoin croissant de soins et de produits cosmétiques et/ou dermatologiques spécifiquement adaptés aux peaux sensibles, hypersensibles, intolérantes ou à tendance atopique. Ces soins devaient répondre à deux contraintes préjugées contradictoires : une bonne efficacité impliquant l'usage d'excipient spécifique et une bonne tolérance topique.
La Demanderesse a résolu ce double problème de manière particulièrement simple et surprenante. Menant des recherches actives sur l'acide cromoglicique et ses sels, elle a constaté qu'il était possible, en combinant, dans une solution aqueuse, l'acide cromoglicique avec un agent gélifiant sélectionné, d'en améliorer la diffusion et de lui conférer une réelle efficacité en application cutanée. Ainsi, dans l'étude présentée en exemple I, un taux de pénétration de plus de 12% a été obtenu, ce qui témoigne d'un bon passage transcutané du principe actif à travers le derme et l'épidémie.
A la différence de l'art antérieur, une telle combinaison est remarquable en ce que les constituants qu'elle contient sont suffisants pour procurer un effet apaisant, calmant et préventif de l'inconfort et/ou de l'inesthétisme et/ou des manifestations douloureuses liées aux réactions de sensibilité ou d'allergie, cutanée et/ou mucosale. Cette combinaison peut ainsi être utilisée sur toutes les peaux, même les plus intolérantes. Son utilisation est également possible sur les muqueuses avec une bonne efficacité. D'autres excipients ou principes actifs, s'ils peuvent être présents, ne sont pas indispensables à l'efficacité de la composition gélifiée selon l'invention.
La présente invention a ainsi pour objet l'utilisation d'une combinaison contenant au moins de l'acide cromoglicique et/ou un de ses sels et/ou esters et au moins un agent gélifiant sélectionné dans le groupe formé de la méthylcellulose, de l'hydroxyéthylcellulose, de l'hydroxypropylcellulose et de leurs mélanges dans un véhicule aqueux, pour la réalisation de compositions cosmétiques ou dermatologiques destinées à l'application cutanée et/ou sur les phanères. .
Par « acide cromoglicique et/ou un de ses sels et/ou un de ses esters », on entend selon l'invention, le cromolyn ou acide cromoglicique, les sels de cromoglicates et les dérivés de l'acide cromoglicique obtenus par estérification de ses fonctions carboxyliques. Parmi les sels de cromoglicate, on peut notamment citer les cromoglicates alcalins ou alcalino-terreux tels que le cromoglicate de sodium, le cromoglicate disodique, le cromoglicate de magnésium, le cromoglicate de zinc, le cromoglicate d'aluminium. De préférence, on utilisera, selon l'invention, le cromoglicate de sodium et le cromoglicate disodique. On pourra, par ailleurs, utiliser des sels d'acide cromoglicique avec des bases organiques comme un sel de diéthanolamine ou de monoéthanolamine.
Dans la composition selon l'invention, l'agent gélifiant est choisi parmi les dérivés de cellulose que sont la méthylcellulose, l'éthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropyl cellulose. Selon un mode préférentiel, on utilisera la β-hydroxyéthylcellulose. On pourra, en outre, utiliser un polymère de l'acide acrylique. La combinaison de ce type d'agents avec l'acide cromoglicique présente, en outre, l'avantage de prévenir les irritations que ces derniers peuvent générer lors de l'application topique, les polymères d'acide acrylique tels que les carbomères confèrent de plus de bonnes propriétés d'étalement.
On citera, en particulier, à titre d'exemple non limitatif, l'hydroxyéthylcellulose commercialisée sous la marque Natrosol® 250HX Pharm par la Société Hercules Incorporated et le polymère d'acide acrylique commercialisé sous le nom Carbopol 980 NF par la Société BF Goodrich.
En créant un réseau réticulé, l'agent gélifiant augmente le temps de contact de l'acide cromoglicique et/ou de ses sels avec la zone d'application et améliore la pénétration cutanée. Cette interaction entre les deux constituants que sont l'acide cromoglicique et l'agent gélifiant dérivé de cellulose confère aux compositions selon l'invention des propriétés anti-allergiques réelles et suffisantes pour une bonne efficacité. L'utilisation d'agent gélifiant peut impliquer, conformément à la pratique, l'utilisation des agents de pH nécessaires à la formation de ce réseau. Ces agents de pH sont connus et, à titre d'exemple, on peut citer les éthyléthanolamines et notamment la triéthanolamine et la méthylbenzylamine.
D'une manière générale, on veillera à ce que le pH de la composition se situe environ entre 4 et 8. La viscosité sera préférentiellement de l'ordre de 1 000 à 15 000 centipoises.
Les compositions selon l'invention sont destinées à une application cutanée et/ou sur les phanères chez l'homme et/ou l'animal.
Par application cutanée, on entend, selon l'invention, l'application sur la peau du corps humain ou animal, y compris le visage, le cou, le cuir chevelu, sur- les zones de peaux plus fragiles tels que les paupières, le contour des yeux, les lèvres, le contour de la bouche, les zones de plis cutanés notamment les genoux et les coudes, les zones de peaux particulièrement exposées aux agressions physiques ou chimiques telles que la peau des pieds et des mains.
Selon un premier mode de réalisation, la composition selon l'invention peut être sous forme d'hydrogel, constituée seulement de la combinaison, dans un véhicule aqueux, de l'acide cromoglicique et/ou un de ses sels et/ou esters, de l'agent gélifiant, éventuellement additionné d'un polymère d'acide acrylique préférentiellement associé à un agent de pH approprié. La composition pourra contenir une quantité de 0.1 à 20% et de préférence de 1 à 5% en poids d'acide cromoglicique et/ou d'un de sels et/ou un de ses esters, une quantité de 0.1 à 10% en poids d'agent gélifiant. De préférence, on utilisera de 0.5 à 5% de l'agent gélifiant et éventuellement de 0.5 à 2% de polymère d'acide acrylique. Dans ces compositions, on veillera à maintenir une quantité suffisante d'eau afin de permettre une bomie dispersion des constituants et d'éviter une viscosité trop élevée du gel qui pourrait en résulter. De préférence, le rapport des concentrations pondérales entre l'acide cromoglicique et l'agent gélifiant sera compris entre 2 : 1 et 0.5 : 1. Selon un mode particulièrement simple et intéressant, ce rapport sera proche de 1 : 1.
Pour les peaux particulièrement fragiles, on utilisera également de manière préférentielle des eaux minérales purifiées afin d'hydrater la peau sans l'irriter.
En outre, cette composition est particulièrement remarquable en ce qu'elle présente une parfaite stabilité de 5 à 50°C. Selon un autre mode de réalisation de l'invention, de telles compositions peuvent également contenir les véhicules ou diluants dermatologiquement et/ou cosmétiquement acceptables, usuels, et appropriés notamment comme agent diluant, agent dispersant, autre agent gélifiant, émollient solide, des gommes, des résines, des agents de protection solaire, des solvants, des charges telles que les amidons modifiés et polymérisés, le dioxyde de titane ou un stéarate métallique, des pigments, des conservateurs, des huiles essentielles, des agents antioxydants, des agents nacrés, des colorants, des parfums, des absorbeurs d'odeur, des agents régulateurs du pH ou des agents neutralisants, des agents épaississants, des promoteurs d'absorption tels que le propylèneglycol et/ou l'urée.
Le choix et/ou la quantité des ingrédients complémentaires à la composition seront également déterminés par la tolérance, la sensibilité, les besoins spécifiques de la peau sur laquelle la composition sera appliquée ainsi que par les propriétés et la consistance souhaitée pour la composition conforme à l'invention. On emploie les différents adjuvants dans des proportions habituellement utilisées dans le domaine de la cosmétique, par exemple de 0.01 à 20 % du poids total de la composition.
Selon ce mode de réalisation, la concentration pondérale en acide cromoglicique et/ou ses sels ou esters s'échelonnera de même entre 0.1 et 20% et de préférence de 1 à 5% en poids d'acide cromoglicique et/ou un de sels et/ou un de ses esters. La concentration d'agent gélifiant variera de 0.1 à 10% du poids total de la composition. De préférence, on utilisera de 0.5 à 5% de l'agent gélifiant dérivé de cellulose en poids total de la composition, éventuellement additionné de 0,1 à 0,5% de polymère d'acide acrylique, tel que le composé Carbopol 980 NF. La présence du véhicule aqueux dans la combinaison permet une bonne dispersion des constituants et évite que la viscosité de la composition soit trop élevée. De préférence, le rapport des concentrations pondérales entre l'acide cromoglicique et l'agent gélifiant sera également compris entre 2 : 1 et 0.5 : 1. Selon un mode particulièrement simple et intéressant, ce rapport sera proche de 1 : 1. Pour une application sur des peaux particulièrement intolérantes, on évitera, de préférence, l'ajout de parfum, d'alcool, de conservateur et/ou de colorant.
Les compositions conformes à l'invention se présentent sous une forme appropriée à l'application sur la peau et/ou les phanères. Dans sa structure la plus simple, c'est à dire constituée d'eau, d'acide cromoglicique et/ou un de ses sels et/ou esters, de l'agent gélifiant et éventuellement d'un agent de pH approprié, elle se présente sous forme de gel. Dissoute dans le véhicule aqueux, la combinaison d'acide cromoglicique et/ou un de ses sels et/ou esters et de l'agent gélifiant permet, par ailleurs, la formulation de compositions aqueuses ou non aqueuses. Selon les constituants additionnels et les besoins, elle peut ainsi être formulée sous forme de gel, mais aussi de lotion, notamment lotion capillaire, émulsion ou dispersion, notamment de type huile-dans-eau ou eau-dans-huile, crème notamment crème teintée, onguent, lait, mousse, bâtons (stick), notamment sous forme coulée de baume à lèvres, rouge à lèvres. Pour augmenter la fluidité des compositions, on utilisera alors en particulier des sels minéraux, des complexons (EDTA) ou des huiles de silicone.
Dans le cas d'une composition dépourvue de conservateur, on préférera une présentation sous forme de dose individuelle journalière ou un système de distribution comportant une protection telle qu'une membrane filtrante, ceci afin d'éviter toute contamination bactérienne pendant la période d'utilisation. On pourra avoir recours à des flacons pompe pourvue de filtres, des flacons à double poche ou de sprays à pressurisation externe.
Selon une variante de l'invention, la composition peut contenir, en outre, des agents de protection solaire notamment pour la réalisation de soins solaires pouvant notamment protéger les peaux sujettes aux allergies au soleil. On pourra alors employer, à titre d'agent de protection solaire, des filtres organiques et/ou minéraux tels que, par exemple, les particules micronisées d'oxyde métallique, notamment d'oxyde de titane, de fer, de cérium, d'aluminium, etc ou de particules de silicates métalliques. Les caractéristiques physicochimiques du filtre utilisé et sa concentration sont dictées par le type de peau sur lequel la composition sera appliquée, le degré de protection solaire à apporter, et la consistance finale désirée de la composition, conforme à l'invention.
Selon la présente invention, des exemples d'actifs hydrophiles ou lipophiles sont les vitamines, des agents hydratants tels que l'acide hyaluronique, des émollients, des agents de protection anti radicalaire tels que l'acétate de tocophérol, des agents cicatrisants tels que l'allantoïne, des agents antalgiques locaux tels que le bisabolol, d'autres agents antiinflammatoires topiques tels que des stéroïdes, l'enoxolone, des antihistaminiques topiques, des antibiotiques cutanés, des antiseptiques locaux tels que le bromure de benzododecinium ou les sels de zinc, l'extrait de calendula, des agents apaisants et leurs mélanges.
Sous forme d' émulsion, la composition peut en outre contenir des corps gras tels que des matières grasses végétales ou animales, des cires naturelles, notamment comme agent adoucissant.
Comme colorants utilisables selon l'invention, on peut citer notamment les colorants liposolubles tels que le β-carotène, le brun Soudan, le DC Red 17, le jaune de quinoléine.
Comme nacres utilisables selon l'invention, on peut notamment citer les micas recouverts d'oxydes et de pigments naturels, ou des esters de cholestérol.
Comme pigments utilisables selon l'invention, on peut notamment citer les pigments minéraux tels que les oxydes de zinc, de fer, de cérium et les laques habituellement utilisées comme la gomme laque. La composition selon l'invention peut être réalisée de manière usuelle. L'acide cromoglicique et/ou un de ses sels et/ou un de ses esters sera dissout ou dispersé dans de l'eau ou un véhicule aqueux. L'agent gélifiant est alors ajouté à la solution de cromoglicate. Pour faciliter la formation du gel, l'agent gélifiant peut être dissout séparément dans un véhicule aqueux avant son incorporation à la solution de cromoglicate. L'ensemble sera homogénéisé. D'autres constituants seront alors éventuellement ajoutés afin de donner la consistance et les propriétés désirées à la composition. L'agent régulateur de pH, lorsqu'il est nécessaire, sera ajouté à la fin, de manière à ce que la gélification ne se fasse qu'à ce stade de la formulation, afin que la composition soit bien homogène.
L'invention a également pour objet l'utilisation en cosmétique des compositions précitées pour le soin et/ou le traitement et/ou la protection et/ou le maquillage et/ou le confort et/ou le bien-être de la peau et/ou des phanères chez l'homme et/ou l'animal.
La composition peut être utilisée pour le maquillage de la peau notamment des lèvres, paupières, yeux notamment sous la forme de rouge à lèvres, fard à paupières, crème teintée, mais également pour le maquillage ou la coloration des phanères au contact de la peau en particulier des cils notamment sous la forme de crème de mascara, des sourcils et des cheveux afin de prévenir les réactions allergiques aux colorants ou conservateurs que ces compositions contiennent.
Les compositions selon l'invention trouvent un emploi dans le domaine cosmétique en apaisant, prévenant et/ou en masquant les réactions inesthétiques de la peau, et/ou phanères telles que rougeurs, desquamations, irritations, gonflements ainsi que les manifestations inconfortables liées en particulier à des réactions de sensibilité.
L'invention a également pour objet l'utilisation en dermatologie des compositions précédemment décrites, pour réaliser un médicament destiné à prévenir et/ou à traiter, par application cutanée et/ou sur les phanères, les manifestations d'intolérance et de sensibilité cutanée tels que les irritations, les démangeaisons, les gonflements et/ou les réactions allergiques et/ou les maladies atopiques de la peau et/ou des zones de peau au contact des phanères. Grâce à l'effet antiallergique local de l'acide cromoglicique ou de ses sels ou esters, les compositions selon l'invention conviennent ainsi particulièrement pour la réalisation d'un médicament destiné, par application cutanée, au traitement symptomatique des affections cutanées d'origine allergique. En outre, les compositions selon l'invention sont particulièrement adaptées pour une utilisation cosmétique ou dermatologique sur les peaux sèches, sensibles, intolérantes, réactives ou hypersensibles, les peaux de type allergiques ne supportant plus les cosmétiques, la peau des bébés, naturellement plus sèche et plus fragile, les peaux irritées par un traitement thérapeutique, des agents extérieurs notamment les rasages, les épilations, les agents agressants climatiques, la peau des personnes âgées plus sèches ou enfin de toutes les zones de peau qui nécessitent de soins spécifiques.
En minimisant les risques d'irritations, de sensibilisations, de réactions cutanées d'origine allergique, cette composition peut parfaitement servir de base à la réalisation d'un produit cosmétique ou pharmaceutique et notamment dermatologique hypoallergénique. La combinaison des deux composants, acide cromoglicique et agent gélifiant, est compatible avec un grand nombre de principes actifs et de ce fait pourra facilement être utilisée comme structurant, épaississant, à une concentration de 0.1 à 20%, pour augmenter la tolérance cutanée d'une composition cosmétique ou pharmaceutique et notamment dermatologique.
L'invention a, en outre, pour objet un procédé de soin cosmétique pour les peaux sensibles, hypersensibles, intolérantes ou atopiques consistant à appliquer sur une zone de peau ou de phanère concernée, une composition selon l'invention pour le soin, et/ou le traitement cosmétique et/ou la prévention des réactions de sensibilisation et manifestations allergiques cutanées chez l'homme et/ou l'animal.
Les compositions dans leur structure la plus simple c'est à dire sous forme d'hydrogel constitué par l'acide cromoglicique et/ou un de ses sels et/ou esters et l'agent gélifiant, éventuellement associé à un agent de régulation du pH, ne présentent aucune toxicité et ne provoquent aucune intolérance locale. Elles ne sont pas non plus allergisantes. Les exemples suivants sont présentés pour illustrer l'invention et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention. Sauf mention contraire, les concentrations sont données en pourcentage par rapport au poids total de composition.
I Tests comparatifs
Le taux de principe actif susceptible de passer la barrière cutanée peut être évalué dans un modèle in vitro sur des cellules de diffusion statique dite de Franz. Cette méthode cinétique et quantitative consiste à mesurer la quantité de formulation traversant une membrane placée dans une cellule de diffusion statique, dite de Franz. - Mode opératoire :
La membrane est ici un fragment de peau humaine. Elle est installée et maintenue horizontalement de manière à délimiter deux compartiments de la cellule de Franz. Le compartiment inférieur est rempli d'une solution de chlorure de sodium à 0.9%) afin de constituer un liquide de survie ou phase réceptrice de la fraction de cromoglicate diffusée. Le compartiment supérieur repose sur la face supérieure de la membrane circonscrivant ainsi une surface précisément définie. L'ensemble est thermostaté à 37°C, et les zones de contact avec la membrane sont dépourvues de bulles d'air. Au temps initial, une quantité précise de la formulation testée est appliquée sur la surface supérieure de la membrane.
Deux gels sont ainsi testés, chacun sur 7 cellules de diffusion :
-le gel A est constitué de 2% en poids de cromoglicate disodique, de 2% de méthylcellulose en poids et d'eau (qsp 100g).
-le gel B est constitué de 2% en poids de cromoglicate disodique, de 2% en poids d'hydroxyéthylcellulose et d'eau (qsp 100g)
Le cromoglicate présent dans le liquide de survie est dosé par Chromatographie Liquide Haute
Performance après 24 heures de contact. Les résultats sont exprimés en μg/cm"
- Résultats : Quantités cumulées de cromoglicate disodique détectées dans le liquide de survie et dans les tissus cutanés (épiderme et derme) après 24 heures de contact.
-Tableau 1 : Moyenne ± déviation standard, n= 7 cellules de diffusion par formulation.
Figure imgf000015_0001
Les formulations testées, conformes à l'invention, ont montré des résultats particulièrement intéressants. En particulier, un taux de pénétration de plus de 12% a été obtenu avec des gels à 2% d'agent gélifiant, ce qui témoigne d'un bon passage transcutané du principe actif. II Exemples de compositions selon l'invention :
Dans les exemples et les préparations, les proportions indiquées sont des pourcentages en poids/poids total.
• Gel aqueux apaisant pour peaux intolérantes et atopiques -Composition:
Cromoglicate de sodium 2.00%
Natrosol® 250 HX pharm 2.00%
( hydroxyéthylcellulose/ Hercules MSDS Inc.) Eau purifiée qsp 100
-Protocole pour la préparation d'un gel de 2000g: l)Une quantité de 40g de cromoglicate de sodium est dissoute dans 1600 g d'eau purifiée.
2)Une quantité de 40g de Natrosol® 250HX pharm est dispersée dans 200g d'eau. La solution obtenue est versée dans la solution de cromoglicate. L'ensemble est mélangé jusqu'à complète dissolution. 3)L'eau purifiée est ajoutée pour compléter au poids de 2000g.
Il est possible d'ajouter d'autres composants entre l'étape 2 et l'étape 3, aux concentrations habituelles. Il peut notamment s'agir d'agent conservateur (nipagine), d'agent parfumant (eau de roses), de colorant végétal (écorce d'orange broyée).
Une telle composition à 2% d'hydroxyéthylcellulose présente une viscosité de 1800 centipoises (mesurée avec un appareil Brookfield DV2 plus, mobile 29, 20rpm).
• Soin des lèyres hypersensibles
-Composition: en % - Glycérides de coco hydrogénés 20 -Oleyl Erucate 8 -Caprylic/Capric Triglycéride 6 -Bis-Diglyceryl/polyacyladipate-2 . 5 -Paraffine épaisse 5 -Alcool cétylique 5 -Cire de Ca nauba 5 -Cire d'abeilles blanche 1 -Paraffine molle 20 -Antioxydants qs -Parfum qs -Gel aqueux apaisant pour peaux intolérantes et atopiques 10g
-Protocole: 1) Tous les ingrédients, à l'exception du gel et du parfum, sont mélangés à chaud, jusqu'à dissolution complète. 2) L'ensemble est laissé à refroidir, sous agitation, jusqu'à l'obtention d'un mélange crémeux. 3) Le parfum est ajouté. 4) A 40°C environ, on incorpore 10g du gel aqueux apaisant pour peaux intolérantes et atopiques précédemment décrit, contenant du cromoglicate disodique et du Natrosol 250HX Pharm. 5) Le gel aqueux est en suspension dans la phase grasse et l'ensemble est mélangé jusqu'à l'obtention d'un mélange homogène.
• Gel douche pour peaux hypersensibles
-Composition: en % -Eau 50 -Cromoglicate disodique 2 -Natrosol 250 HX pharm (Hydroxyethylcellulose) 2 -Standapol (sodium laureth sulfate et cocamide DEA et Cocamidopropyl bétaine) 40 -Cetiol 1414E(myreth-3 myristate) 1 -Euperlan PK 771 (sodium laureth sulfate et glycol distearate et cocamide DEA et laureth- 10) 3 -conservateurs, agents parfumants, colorants végétaux, et eau qslOOg
-Protocole: 1) Le cromoglicate disodique est dissout séparément dans 50% d'eau. 2) Le Natrosol 250 HX Pharm est dissout séparément dans 10% d'eau. 3) Les deux solutions sont mélangées jusqu'à complète homogénéisation. 4) Les autres ingrédients sont dissous dans les 40% d'eau chauffée au bain marie, sous agitation. 5) Le gel de cromoglicate est ensuite introduit dans cette phase, sous agitation jusqu'à parfaite homogénéisation du mélange. 6) Le pH est ajusté avec un agent de pH jusqu'à l'obtention d'un pH de 6,5 à 7.
• Crème , de nuit pour peaux intolérantes :
-Composition: en %
-Phase A - Arlacel 83 S 3 -Amerchol CAB 5 -Isopropylpalmitate 3 -Lunacera PA 5493 20
-Phase B -Eau 30 -Cromoglicate disodique 2 - Natrosol 250 HX Pharm (hydroxyethylcellulose) 2
-Phase C -Eau et conservateurs 26 -Glycérine 4 -Magnésium sulphate-heptahydrate 0,4
-Phase D -Collagène 4
-Phase E -Parfum qs
-Protocole: 1) Le cromoglicate disodique est dissout séparément dans 20g d'eau. 2) Le Natrosol 250 HX Pharm est dissout séparément dans 10g d'eau. 3) Les deux solutions sont mélangées jusqu'à complète homogénéisation et forment la phase B. 4) Les ingrédients de la phase C sont mélangés à chaud jusqu'à complète homogénéisation. 5) Après dissolution, cette phase C est incorporée dans la phase B et l'ensemble est mélangé jusqu'à l'obtention d'une phase aqueuse Cl homogène. 6) Ladite phase aqueuse Cl est incorporée dans la phase grasse A préalablement chauffée à 70°C. 7) L'ensemble est agité jusqu'à homogénéisation et laissé à refroidir. 8) A 35°C, la phase D est alors ajoutée. 9) Quand le mélange est refroidi à 30°C, la phase E est incorporée. • Lait pour le corps avec de l'huile de senne de blé, pour les peaux sèches et atopiques
-Composition: en %
-Phase A - Imwitor 370 (glyceryl stéarate citrate) 6 -Miglyol 812 huile neutre(caprylic/capric triglycéride) 7 -Miglyol 840 (Propylene Glycol Dicaprylate/Dicaprate) 3 -Huile de germe de blé 5 -Antioxydants qs
-Phase B -Eau 50 -Cromoglicate disodique 2 -Natrosol 250 HX Pharm (hydroxyethylcellulose) 2
-Phase C -Eau qs -Conservateurs qs
-Phase D -Parfum qs
-Protocole: 1) le Cromoglicate disodique est dissout séparément dans 30g d'eau. 2) Le Natrosol 250 HX Pharm est dissout séparément dans 20g d'eau. 3) Les deux solutions obtenues sont mélangées jusqu'à complète homogénéisation. 4) Les ingrédients de la phase C sont mélangés à chaud. 5) Après dissolution, cette phase C est incorporée dans la phase B et l'ensemble est mélangé jusqu'à obtention d'une phase aqueuse Cl homogène. 6) Cette Phase Cl est incorporée dans la phase grasse A préalablement chauffée à 75°C. 7) L'ensemble est agité jusqu'à homogénéisation et laissé à refroidir. 8) A 35°C, la phase D est ajoutée.
• Lait hydratant pour enfants à peaux sèches et atopiques -Composition: en %
- Phase A -Glyceryle monomyristate 5 -Cetyl alcohol extra 2 -Huile de germe de blé hydrogénée 2 -Hexyl laurate 10 -Phase B: -DEA cetyl phosphate 3
-Phase C: -Urée 4 -Panthenol 1 -Sorbitol 4 -Eau 33
-Phase D : -Cromoglicate disodique 2 -Natrosol 250 HX Pharm (hydroxyethylcellulose) 2 -Eau 30
Phase E : -Parfum, conservateurs et eau qs 100
-Protocole: 1) Les substances de la phase A sont chauffées à 75°C. 2) La phase B préalablement chauffée à 70°C est introduite dans la phase A, et l' ensemble est mélangé jusqu' à homogénéisation. 3) La phase D est réalisée par mélange et homogénéisation de deux solutions obtenues séparément par dissolution, d'une part du cromoglicate disodique dans 20g d'eau et, d'autre part du Natrosol 250 HX Pharm dans 10g d'eau. 4) Les ingrédients de la phase C sont mélangés à chaud. 5) Après dissolution, cette phase C est incorporée dans la phase D et l'ensemble est homogénéisé jusqu'à l'obtention d'une phase aqueuse Dl homogène. 6) Cette Phase Dl est incorporée dans la phase grasse A et l'ensemble est agité jusqu'à homogénéisation et laissé à refroidir. 7) A 35°C, les ingrédients de la phase E préalablement mélangés ensemble sont ajoutés.

Claims

REVENDICATIONS :
1. Utilisation d'une combinaison contenant au moins de l'acide cromoglicique et/ou un de ses sels et/ou esters et un agent gélifiant sélectionné dans le groupe formé de la méthylcellulose, de l'hydroxyéthylcellulose, de rhydroxypropylcellulose et de leurs mélanges dans un véhicule aqueux pour la réalisation de compositions cosmétiques ou dermatologiques destinées à l'application cutanée et/ou sur les phanères.
2. Utilisation de la combinaison selon la revendication 1 caractérisée en ce que l'agent gélifiant est la β-hydroxyéthylcellulose.
3. Utilisation de la combinaison selon l'une des revendications 1 à 2 caractérisée en ce l'agent gélifiant contient, en outre, un polymère d'acide acrylique.
4. Utilisation de la combinaison selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que l'acide cromoglicique et/ou un de ses sels et/ou esters est présent à une concentration de 0.1% à 20%> en poids total de la composition.
5. Utilisation de la combinaison selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce qu'elle contient du cromoglicate de sodium.
6. Utilisation de la combinaison selon l'unes des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que l'agent gélifiant est présent à une concentration de 0.1 % à 10% en poids total de la composition.
7. Utilisation de la combinaison selon l'une des revendications précédentes pour la réalisation d'une composition, sous forme d'hydrogel, constituée seulement de la combinaison en solution aqueuse de l'acide cromoglicique et/ou un de ses sels et/ou esters, de l'agent gélifiant et éventuellement d'un agent de pH approprié.
8. Utilisation de la combinaison selon l'unes des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle contient l'agent gélifiant à une concentration 0.1 %> à 10 % en poids total de la composition, dans des véhicules ou diluants, phannaceutiquement et/ou cosmétiquement acceptables.
9. Utilisation de la combinaison selon l'unes des revendications 1 à 8 caractérisée en ce qu'elle est sous une forme appropriée à l'application sur la peau.
10. Utilisation de la combinaison selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisée en ce qu'elle est sous fonne de gel.
11. Utilisation de la combinaison selon l'une des revendications précédentes pour la réalisation de produits cosmétiques ou dermatologiques destinés à prévenir et/ou à réduire les manifestations cutanées inconfortables, inesthétiques ou douloureuses des peaux, et/ou des phanères sensibles, hypersensibles, intolérantes ou atopiques.
12. Utilisation de la combinaison selon l'une des revendications précédentes pour la réalisation d'un produit cosmétique pour le soin, le traitement, la protection, le maquillage, le confort et ou le bien être de la peau et/ou des phanères.
13. Utilisation dermatologique de la combinaison d'une composition selon l'une des revendications 1 à 10 pour la réalisation d'un médicament destiné, par application cutanée et/ou sur les phanères, à prévenir et/ou traiter les manifestations d'intolérance et de sensibilité cutanées.
14. Utilisation dermatologique de la combinaison d'une composition selon l'une des revendications 1 à 10 pour la réalisation d'un médicament destiné, par application cutanée et/ou sur les phanères, au traitement symptomatique des affections cutanées, d'origine allergique.
15. Utilisation d'une combinaison selon la revendication 7 comme structurant pour augmenter la tolérance cutanée d'une composition cosmétique ou pharmaceutique.
16. Procédé de soin cosmétique pour les peaux sensibles, hypersensibles, intolérantes ou atopiques consistant à appliquer sur une zone de peau, et/ou de phanère concernée, la combinaison selon l'une des revendications 1 à 9 pour le soin et/ou le traitement cosmétique et/ou la prévention des réactions de sensibilisation et des manifestations allergiques cutanées chez l'homme et/ou l'animal.
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121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
122 Ep: pct application non-entry in european phase