CA2672377A1 - Utilisation du nepafenac ou ses derives pour le traitement de desordres dermatologiques liees a un desordre de la keratinisation pouvant avoir une composante immuno-allergique inflammatoire - Google Patents
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Abstract
La présente invention se rapporte à l'utilisation du népafenac ou ses dér ivés pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée au traite ment d'affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation p ouvant avoir une composante immuno-allergique inflammatoire.
Description
Utilisation du népafenac ou ses dérivés pour le traitement de désordres dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation pouvant avoir une composante immuno-allergique inflammatoire La présente invention se rapporte à l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) ou ses dérivés, de préférence le népafenac, pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée au traitement d'affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation pouvant avoir une composante immuno-allergique inflammatoire, notamment la rosacée, l'acné, le psoriasis ou la dermite atopique (eczéma).
La rosacée est une dermatose inflammatoire commune chronique et progressive liée à
une relaxation vasculaire. Elle affecte principalement la partie centrale du visage et se caractérise par le rougissement du visage ou les bouffées de chaleur, l'érythème facial, les papules, les pustules, et les télangiectasies. Dans les cas graves, particulièrement chez l'homme, un éléphantiasis facial peut se développer qui se présente le plus souvent par un enflement du tissu mou du nez produisant un gonflement bulbeux appelé
rhinophyma.
La rosacée survient généralement entre l'âge de 25 et 70 ans, et elle est beaucoup plus commune chez les gens au teint clair. Elle touche plus particulièrement les femmes, bien que cette affection soit généralement plus sévère chez l'homme. La rosacée est chronique et persiste des années avec des périodes d'exacerbation et de rémission.
La pathogenèse de la rosacée est mal connue. De nombreux facteurs peuvent être impliqués sans forcément induire cette affection. Ce sont par exemple des facteurs psychologiques, des troubles gastro-intestinaux, des facteurs environnementaux (exposition au soleil, température, humidité) et émotionnels (stress), alimentaires (alcool, épices), hormonaux, vasculaires, voire une infection par Helicobacter pilori.
Les formes mineures de la rosacée peuvent être traitées par des traitements topiques, par exemple le metronidazole, l'acide azélaïque, le peroxyde de benzoyle, ou l'acide rétinoïque. Quant aux formes les plus sévères de l'affection, elles répondent bien à une antibiothérapie générale par les cyclines. Cependant, ces traitements présentent des effets secondaires désagréables pour le patient tels des phénomènes d'irritation ou d'intolérance.
De plus, en raison de l'aspect multi-factoriel de la rosacée, il existe de très nombreuses thérapies contre cette affection, mais on est encore à la recherche d'un traitement efficace et sans risque pour le patient.
FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26)
La rosacée est une dermatose inflammatoire commune chronique et progressive liée à
une relaxation vasculaire. Elle affecte principalement la partie centrale du visage et se caractérise par le rougissement du visage ou les bouffées de chaleur, l'érythème facial, les papules, les pustules, et les télangiectasies. Dans les cas graves, particulièrement chez l'homme, un éléphantiasis facial peut se développer qui se présente le plus souvent par un enflement du tissu mou du nez produisant un gonflement bulbeux appelé
rhinophyma.
La rosacée survient généralement entre l'âge de 25 et 70 ans, et elle est beaucoup plus commune chez les gens au teint clair. Elle touche plus particulièrement les femmes, bien que cette affection soit généralement plus sévère chez l'homme. La rosacée est chronique et persiste des années avec des périodes d'exacerbation et de rémission.
La pathogenèse de la rosacée est mal connue. De nombreux facteurs peuvent être impliqués sans forcément induire cette affection. Ce sont par exemple des facteurs psychologiques, des troubles gastro-intestinaux, des facteurs environnementaux (exposition au soleil, température, humidité) et émotionnels (stress), alimentaires (alcool, épices), hormonaux, vasculaires, voire une infection par Helicobacter pilori.
Les formes mineures de la rosacée peuvent être traitées par des traitements topiques, par exemple le metronidazole, l'acide azélaïque, le peroxyde de benzoyle, ou l'acide rétinoïque. Quant aux formes les plus sévères de l'affection, elles répondent bien à une antibiothérapie générale par les cyclines. Cependant, ces traitements présentent des effets secondaires désagréables pour le patient tels des phénomènes d'irritation ou d'intolérance.
De plus, en raison de l'aspect multi-factoriel de la rosacée, il existe de très nombreuses thérapies contre cette affection, mais on est encore à la recherche d'un traitement efficace et sans risque pour le patient.
FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26)
2 L'acné est une pathologie multifactorielle fréquente qui atteint la peau riche en glandes sébacées (visage, région scapulaire, bras et régions intertrigineuses). Elle est la plus fréquente des dermatoses. Les cinq facteurs pathogéniques suivants jouent un rôle déterminant dans la constitution de l'acné
1. la prédisposition génétique;
2. la surproduction de sébum (séborrhée);
1. la prédisposition génétique;
2. la surproduction de sébum (séborrhée);
3. les androgènes;
4. les troubles de la kératinisation folliculaire (comédogénèse); et
5. la colonisation bactérienne et les facteurs inflammatoires.
Il existe plusieurs formes d'acnés, ayant toutes en commun l'atteinte des follicules pilosébacés. On peut citer notamment l'acné conglobata, l'acné chéloïde de la nuque, l'acné médicamenteuse, l'acné miliaire récidivante, l'acné nécrotique, l'acné
neonatorum, l'acné prémenstruelle, l'acné professionnelle, l'acné rosacée, l'acné
sénile, l'acné solaire, et l'acné vulgaire.
L'acné vulgaire, appelée également acné juvénile polymorphe, est la plus courante.
Elle comprend quatre stades :
- Le stade 1 correspond à l'acné comédonienne caractérisée par un grand nombre de comédons ouverts et/ou fermés, et de microkystes.
- Le stade 2, ou acné papulopustuleuse, est de gravité légère à modérée. Elle est caractérisée par la présence de comédons ouverts et/ou fermés, de microkystes, mais également de papules rouges et de pustules. Elle touche principalement le visage et laisse peu de cicatrices.
- Le stade 3, ou acné papulocomédonienne, est plus grave et s'étend au dos, au thorax et aux épaules. Elle est accompagnée d'un plus grand nombre de cicatrices.
- Le stade 4, ou acné nodulokystique, s'accompagne de nombreuses cicatrices.
Elle présente des nodules ainsi que des pustules volumineuses violacées et douloureuses.
Les différentes formes d'acné décrites précédemment peuvent être traitées par des actifs tels que les anti-séborrhéiques et les anti-infectieux, par exemple le peroxyde de benzoyle (notamment le produit Eclarang commercialisé par la société Pierre Fabre), par des rétinoïdes tels que la trétinoïne (notamment le produit Retacnylg commercialisé par la société Galderma) ou encore l'isotrétinoïne (produit Roaccutanee commercialisé par les Laboratoires Roche).
Cependant, de nombreux effets secondaires sont induits par ces traitements (notamment sécheresse de la peau et des muqueuses, douleur et gonflement des lèvres, desquamation de la peau, démangeaisons). Il existe donc un besoin d'un traitement efficace et sans risque pour le patient.
De la même façon, la dermite atopique, ou dermatite atopique ou encore eczéma atopique, est une dermatose inflammatoire érythématovésiculeuse-érythématosquameuse chronique évoluant par poussées, prurigineuse, qui touche essentiellement le nourrisson. La phase aiguë est caractérisée chronologiquement par :
- une phase érythémateuse, - puis des vésicules avec un aspect émietté de la peau, - un suintement et des croûtes, puis - une desquamation.
Rapidement toutes ces phases se téléscopent dans le temps et la dermite atopique devient chronique avec une peau sèche, érythémato-squameuse, des fissures, une lichenification des lésions.
Le principal critère de diagnostic, constant, est le prurit. Cependant, les critères suivants peuvent également être utilisés pour identifier la pathologie : antécédents dermatologiques d'atteinte des plis, de la face antérieure des chevilles ou du cou ;
antécédents de xérose (sécheresse de la peau) ; antécédents personnels d'asthme ou rhinite : dermatose des plis ou eczéma des joues, du front et de la face externe des membres chez l'enfant de moins de 4 ans ; début avant l'âge de 2 ans :
ichtyose et/ou kératose pilaire et/ou hyperlinéarité palmaire, tendance aux infections cutanées, eczéma du mamelon, chéilite, conjonctivite récidivante, pli de Denny Morgan, kératocône, cataracte antérieure sous capsulaire, pigmentation péri orbitaire, pityriasis alba (dartres), irritation des plis antérieurs du cou, prurit à la transpiration, intolérance à la laine et aux solvants des lipides, dermographisme blanc ou ligne blanche d'apparition retardée au grattage, aggravation des lésions sous l'influence des facteurs de l'environnement et de l'émotion.
La dermite atopique est probablement aggravée par la pollution, mais aussi paradoxalement la bonne hygiène avec utilisation de détergents qui altèrent la barrière cutanée. Dans certains cas il peut exister une aggravation par des facteurs alimentaires (allergie à l'oeuf, à l'arachide ou aux proteines de lait de vache), des facteurs aéroportés (acariens, pollens, phanères d'animaux) ou des facteurs de contacts (irritation par l'eau calcaire ou allergies de contact aux parfums ou aux métaux).
Le traitement de cette dermatose est un traitement symptomatique qui vise à
contrôler l'inflammation et le prurit pour soulager le patient. Les soins cutanés doivent être quotidiens, et nécessitent donc une bonne compliance des patients : toilette avec un produit non détergent, application d'un dermocoticoïde sur l'eczéma et d'un émollient sur le reste du corps. Ainsi, de même que pour la rosacée, on est encore à la recherche d'un traitement efficace et sans risque pour le patient.
Le psoriasis est une dermatose chronique caractérisée par des plaques érythémato-squameuses, infiltrées, bien limitées souvent prurigineuses (qui démangent).
Le prurit est régulièrement présent chez des patients qui vivent dans des régions chaudes, mais il n'est retrouvé que chez 20 à 30% des patients en Europe du Nord. Les sites de prédilection du psoriasis sont les coudes, les genoux, les fesses ou les zones de frictions ou de micro-traumatismes, ainsi que le cuir chevelu. La pathogénie du psoriasis est complexe. La lésion psoriasique se caractérise par une hyperprolifération épidermique avec une augmentation de kératinocytes et par des inflammations modérées du derme et de l'épiderme.
Le psoriasis pourrait être dû à une anomalie génétique, associée à des processus inflammatoires. Toutefois, les signaux impliqués dans les interactions dermo-épidermiques, ne sont pas encore clairement compris.
Le but des traitements anti-psoriasiques est de diminuer la sévérité de la dermatose afin de restaurer le bien être physique et psychique du patient. Les traitements locaux actuels sont utilisés pour les formes modérées du psoriasis et les traitements systémiques sont réservés aux formes sévères. Toutefois, la plupart des traitements anti-psoriasiques ont une efficacité variable, des effets secondaires plus ou moins sévères et sont parfois désagréables à utiliser. Il existe donc un besoin d'un traitement efficace et sans risque pour le patient.
De façon surprenante, la Demanderesse a maintenant découvert que le composé de formule (I) ci-dessous (népafenac) s'avère adapté au traitement des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation pouvant avoir une composante immuno-allergique inflammatoire et plus particulièrement bien adapté pour le traitement de la rosacée, l'acné, le psoriasis ou de la dermite atopique (eczéma) O
(I) Le composé de formule (I) - ou 2-amino-3-benzoylphénylacétamide - appelé
népafenac, est notamment décrit dans les brevets US 5,475,034 et US 4,313,949. Un tel composé
possède des propriétés analgésiques et anti-pyrétiques, et peut être utilisé
dans le traitement de pathologies ophtalmiques. Toutefois, comme cela est décrit dans la demande WO 02/13804, le népafenac peut également être utile dans le traitement de diverses rétinopathies et cancers.
Ainsi, la présente invention a pour objet l'utilisation d'au moins un composé
de formule (I) ou ses dérivés (I) pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement d'affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation pouvant avoir une composante immuno-allergique inflammatoire, avantageusement la rosacée, l'acné, le psoriasis ou la dermite atopique (eczéma).
Par dérivés du composé de formule (I), on entend notamment les sels, les acides et hydrates pharmaceutiquement acceptables.
Par sels, on entend notamment les sels formés avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. Les sels du composé de formule (I) sont de préférence les formes ammonium (-NH3+) de ce composé.
Il existe plusieurs formes d'acnés, ayant toutes en commun l'atteinte des follicules pilosébacés. On peut citer notamment l'acné conglobata, l'acné chéloïde de la nuque, l'acné médicamenteuse, l'acné miliaire récidivante, l'acné nécrotique, l'acné
neonatorum, l'acné prémenstruelle, l'acné professionnelle, l'acné rosacée, l'acné
sénile, l'acné solaire, et l'acné vulgaire.
L'acné vulgaire, appelée également acné juvénile polymorphe, est la plus courante.
Elle comprend quatre stades :
- Le stade 1 correspond à l'acné comédonienne caractérisée par un grand nombre de comédons ouverts et/ou fermés, et de microkystes.
- Le stade 2, ou acné papulopustuleuse, est de gravité légère à modérée. Elle est caractérisée par la présence de comédons ouverts et/ou fermés, de microkystes, mais également de papules rouges et de pustules. Elle touche principalement le visage et laisse peu de cicatrices.
- Le stade 3, ou acné papulocomédonienne, est plus grave et s'étend au dos, au thorax et aux épaules. Elle est accompagnée d'un plus grand nombre de cicatrices.
- Le stade 4, ou acné nodulokystique, s'accompagne de nombreuses cicatrices.
Elle présente des nodules ainsi que des pustules volumineuses violacées et douloureuses.
Les différentes formes d'acné décrites précédemment peuvent être traitées par des actifs tels que les anti-séborrhéiques et les anti-infectieux, par exemple le peroxyde de benzoyle (notamment le produit Eclarang commercialisé par la société Pierre Fabre), par des rétinoïdes tels que la trétinoïne (notamment le produit Retacnylg commercialisé par la société Galderma) ou encore l'isotrétinoïne (produit Roaccutanee commercialisé par les Laboratoires Roche).
Cependant, de nombreux effets secondaires sont induits par ces traitements (notamment sécheresse de la peau et des muqueuses, douleur et gonflement des lèvres, desquamation de la peau, démangeaisons). Il existe donc un besoin d'un traitement efficace et sans risque pour le patient.
De la même façon, la dermite atopique, ou dermatite atopique ou encore eczéma atopique, est une dermatose inflammatoire érythématovésiculeuse-érythématosquameuse chronique évoluant par poussées, prurigineuse, qui touche essentiellement le nourrisson. La phase aiguë est caractérisée chronologiquement par :
- une phase érythémateuse, - puis des vésicules avec un aspect émietté de la peau, - un suintement et des croûtes, puis - une desquamation.
Rapidement toutes ces phases se téléscopent dans le temps et la dermite atopique devient chronique avec une peau sèche, érythémato-squameuse, des fissures, une lichenification des lésions.
Le principal critère de diagnostic, constant, est le prurit. Cependant, les critères suivants peuvent également être utilisés pour identifier la pathologie : antécédents dermatologiques d'atteinte des plis, de la face antérieure des chevilles ou du cou ;
antécédents de xérose (sécheresse de la peau) ; antécédents personnels d'asthme ou rhinite : dermatose des plis ou eczéma des joues, du front et de la face externe des membres chez l'enfant de moins de 4 ans ; début avant l'âge de 2 ans :
ichtyose et/ou kératose pilaire et/ou hyperlinéarité palmaire, tendance aux infections cutanées, eczéma du mamelon, chéilite, conjonctivite récidivante, pli de Denny Morgan, kératocône, cataracte antérieure sous capsulaire, pigmentation péri orbitaire, pityriasis alba (dartres), irritation des plis antérieurs du cou, prurit à la transpiration, intolérance à la laine et aux solvants des lipides, dermographisme blanc ou ligne blanche d'apparition retardée au grattage, aggravation des lésions sous l'influence des facteurs de l'environnement et de l'émotion.
La dermite atopique est probablement aggravée par la pollution, mais aussi paradoxalement la bonne hygiène avec utilisation de détergents qui altèrent la barrière cutanée. Dans certains cas il peut exister une aggravation par des facteurs alimentaires (allergie à l'oeuf, à l'arachide ou aux proteines de lait de vache), des facteurs aéroportés (acariens, pollens, phanères d'animaux) ou des facteurs de contacts (irritation par l'eau calcaire ou allergies de contact aux parfums ou aux métaux).
Le traitement de cette dermatose est un traitement symptomatique qui vise à
contrôler l'inflammation et le prurit pour soulager le patient. Les soins cutanés doivent être quotidiens, et nécessitent donc une bonne compliance des patients : toilette avec un produit non détergent, application d'un dermocoticoïde sur l'eczéma et d'un émollient sur le reste du corps. Ainsi, de même que pour la rosacée, on est encore à la recherche d'un traitement efficace et sans risque pour le patient.
Le psoriasis est une dermatose chronique caractérisée par des plaques érythémato-squameuses, infiltrées, bien limitées souvent prurigineuses (qui démangent).
Le prurit est régulièrement présent chez des patients qui vivent dans des régions chaudes, mais il n'est retrouvé que chez 20 à 30% des patients en Europe du Nord. Les sites de prédilection du psoriasis sont les coudes, les genoux, les fesses ou les zones de frictions ou de micro-traumatismes, ainsi que le cuir chevelu. La pathogénie du psoriasis est complexe. La lésion psoriasique se caractérise par une hyperprolifération épidermique avec une augmentation de kératinocytes et par des inflammations modérées du derme et de l'épiderme.
Le psoriasis pourrait être dû à une anomalie génétique, associée à des processus inflammatoires. Toutefois, les signaux impliqués dans les interactions dermo-épidermiques, ne sont pas encore clairement compris.
Le but des traitements anti-psoriasiques est de diminuer la sévérité de la dermatose afin de restaurer le bien être physique et psychique du patient. Les traitements locaux actuels sont utilisés pour les formes modérées du psoriasis et les traitements systémiques sont réservés aux formes sévères. Toutefois, la plupart des traitements anti-psoriasiques ont une efficacité variable, des effets secondaires plus ou moins sévères et sont parfois désagréables à utiliser. Il existe donc un besoin d'un traitement efficace et sans risque pour le patient.
De façon surprenante, la Demanderesse a maintenant découvert que le composé de formule (I) ci-dessous (népafenac) s'avère adapté au traitement des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation pouvant avoir une composante immuno-allergique inflammatoire et plus particulièrement bien adapté pour le traitement de la rosacée, l'acné, le psoriasis ou de la dermite atopique (eczéma) O
(I) Le composé de formule (I) - ou 2-amino-3-benzoylphénylacétamide - appelé
népafenac, est notamment décrit dans les brevets US 5,475,034 et US 4,313,949. Un tel composé
possède des propriétés analgésiques et anti-pyrétiques, et peut être utilisé
dans le traitement de pathologies ophtalmiques. Toutefois, comme cela est décrit dans la demande WO 02/13804, le népafenac peut également être utile dans le traitement de diverses rétinopathies et cancers.
Ainsi, la présente invention a pour objet l'utilisation d'au moins un composé
de formule (I) ou ses dérivés (I) pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement d'affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation pouvant avoir une composante immuno-allergique inflammatoire, avantageusement la rosacée, l'acné, le psoriasis ou la dermite atopique (eczéma).
Par dérivés du composé de formule (I), on entend notamment les sels, les acides et hydrates pharmaceutiquement acceptables.
Par sels, on entend notamment les sels formés avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. Les sels du composé de formule (I) sont de préférence les formes ammonium (-NH3+) de ce composé.
6 Par acides, on entend de préférence la forme acide carboxylique du composé de formule (I), ie dans laquelle le radical -NH2 de la fonction acétamide est remplacé
par un radical -OH. Une telle forme correspond à l'amfenac (acide 2-amino-3-benzoylphénylacétique).
Les sels d'acides sont également couverts par la présente invention ; de tels sels sont ceux formés entre les acides du composé de formule (i) et des cations métalliques tels que le sodium, le potassium, le calcium, le magnésium, le zinc, le cuivre, l'aluminium, de préférence le sodium.
Par hydrates, on entend les composés obtenus par mélange avec l'eau.
Le composé de formule (I) et ses dérivés, et notamment le népafenac, peuvent ainsi être formulés dans des compositions pharmaceutiques. Lesdites compositions comprennent, dans un milieu pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) ou ses dérivés, de préférence le népafenac.
Par milieu pharmaceutiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau, les muqueuses et/ou les phanères.
La composition selon l'invention comprend de 0,001 à 10 % de composé de formule (I) ou ses dérivés en poids par rapport au poids total de la composition. De manière préférentielle, la composition selon l'invention contient de 0.1 à 5 % de composé de formule (I) ou ses dérivés en poids par rapport au poids total de la composition.
La composition pharmaceutique utilisable selon l'invention est destinée au traitement de la peau et peut être administrée par voie topique, parentérale ou orale. De préférence, la composition est administrée par voie topique.
Par voie orale, la composition pharmaceutique peut se présenter sous forme liquide, pâteuse ou solide, sous forme de poudres et plus particulièrement sous formes de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée.
Par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection.
par un radical -OH. Une telle forme correspond à l'amfenac (acide 2-amino-3-benzoylphénylacétique).
Les sels d'acides sont également couverts par la présente invention ; de tels sels sont ceux formés entre les acides du composé de formule (i) et des cations métalliques tels que le sodium, le potassium, le calcium, le magnésium, le zinc, le cuivre, l'aluminium, de préférence le sodium.
Par hydrates, on entend les composés obtenus par mélange avec l'eau.
Le composé de formule (I) et ses dérivés, et notamment le népafenac, peuvent ainsi être formulés dans des compositions pharmaceutiques. Lesdites compositions comprennent, dans un milieu pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) ou ses dérivés, de préférence le népafenac.
Par milieu pharmaceutiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau, les muqueuses et/ou les phanères.
La composition selon l'invention comprend de 0,001 à 10 % de composé de formule (I) ou ses dérivés en poids par rapport au poids total de la composition. De manière préférentielle, la composition selon l'invention contient de 0.1 à 5 % de composé de formule (I) ou ses dérivés en poids par rapport au poids total de la composition.
La composition pharmaceutique utilisable selon l'invention est destinée au traitement de la peau et peut être administrée par voie topique, parentérale ou orale. De préférence, la composition est administrée par voie topique.
Par voie orale, la composition pharmaceutique peut se présenter sous forme liquide, pâteuse ou solide, sous forme de poudres et plus particulièrement sous formes de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée.
Par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection.
7 Par voie topique, on entend une composition spécifiquement adaptée pour une application sur la peau et non sur la conjonctive de l'ceil. Ainsi, la composition peut se présenter sous forme liquide, pâteuse, ou solide, et plus particulièrement sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, des lingettes, de solutions, de gels, de sprays, de mousses, de suspensions, de lotions, de sticks, de shampoings, ou de bases lavantes. Elle peut également se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques ou de patchs polymériques et d'hydrogels permettant une libération contrôlée. Cette composition pour application topique peut se présenter sous forme anhydre, sous forme aqueuse ou sous la forme d'une émulsion.
Dans une variante préférée de l'invention, la composition pharmaceutique topique selon l'invention se présente sous la forme d'une émulsion de type crème ou lotion, d'un gel, ou d'une solution.
Lorsque la composition selon l'invention est sous forme d'une émulsion, elle comprend au moins un agent tensio-actif. En effet, les émulsions classiques telles que décrites dans l'art antérieur sont des systèmes instables quasi-homogènes de deux liquides non miscibles dont l'un est dispersé dans l'autre sous forme de fines gouttelettes (micelles).
Cette dispersion est stabilisée grâce à l'action d'agents émulsionnants tensio-actifs qui modifient la structure et le rapport des forces au niveau de l'interface, et donc augmentent la stabilité de la dispersion en diminuant l'énergie de tension interfaciale.
Les émulsionnants tensio-actifs sont des composés amphiphiles qui possèdent une partie hydrophobe ayant une affinité pour l'huile et une partie hydrophile ayant une affinité pour l'eau créant ainsi un lien entre les deux phases. Les émulsionnants ioniques ou non ioniques stabilisent donc les émulsions huile/eau en s'adsorbant à
l'interface et en formant des couches lamellaires de cristaux liquides.
Le pouvoir émulsionnant des tensio-actifs non-ioniques est étroitement lié à
la polarité de la molécule. Cette polarité est définie par le HLB (Balance Hydrophile/Lipophile). Les émulsions classiques sont généralement stabilisées par un mélange de tensio-actifs dont les HLB peuvent être assez différents mais dont la proportion dans le mélange correspond au HLB requis de la phase grasse à émulsionner.
Dans une variante préférée de l'invention, la composition pharmaceutique topique selon l'invention se présente sous la forme d'une émulsion de type crème ou lotion, d'un gel, ou d'une solution.
Lorsque la composition selon l'invention est sous forme d'une émulsion, elle comprend au moins un agent tensio-actif. En effet, les émulsions classiques telles que décrites dans l'art antérieur sont des systèmes instables quasi-homogènes de deux liquides non miscibles dont l'un est dispersé dans l'autre sous forme de fines gouttelettes (micelles).
Cette dispersion est stabilisée grâce à l'action d'agents émulsionnants tensio-actifs qui modifient la structure et le rapport des forces au niveau de l'interface, et donc augmentent la stabilité de la dispersion en diminuant l'énergie de tension interfaciale.
Les émulsionnants tensio-actifs sont des composés amphiphiles qui possèdent une partie hydrophobe ayant une affinité pour l'huile et une partie hydrophile ayant une affinité pour l'eau créant ainsi un lien entre les deux phases. Les émulsionnants ioniques ou non ioniques stabilisent donc les émulsions huile/eau en s'adsorbant à
l'interface et en formant des couches lamellaires de cristaux liquides.
Le pouvoir émulsionnant des tensio-actifs non-ioniques est étroitement lié à
la polarité de la molécule. Cette polarité est définie par le HLB (Balance Hydrophile/Lipophile). Les émulsions classiques sont généralement stabilisées par un mélange de tensio-actifs dont les HLB peuvent être assez différents mais dont la proportion dans le mélange correspond au HLB requis de la phase grasse à émulsionner.
8 Parmi les tensio-actifs utilisables selon l'invention, on peut citer à titre d'exemples le glyceryle / PEG100 stéarate vendu sous le nom de Arlacel 165FL par la société
UNIQEMA ou sous le nom de Simulsol 165 par la société SEPPIC, des esters d'acides gras polyoxyéthylénés tel que l'Arlatone 983 de la société UNIQEMA ou l'alcool stéarylique polyoxyéthyléné (2) vendu sous le nom de Brij72 associé à l'alcool stéarylique polyéthyléné (21) vendu sous le nom de Brij721 par la société UNIQEMA, les esters de sorbitan tels que l'oléate de sorbitan vendu sous le nom de Arlacel 80 par la société ICI
ou vendu sous le nom de Crill 4 par la société Croda, le sesquioleate de sorbitan vendu sous le nom de Arlacel 83 par la société ICI ou vendu sous le nom de Montane 83 par la société SEPPIC, ou bien l'isostéarate de sorbitan; les éthers d'alcools gras.
La composition selon l'invention comprend avantageusement jusqu'à 15% en poids d'émulsionnant tensioactif approprié, de préférence de 2 à 12% en poids et plus particulièrement de 2 à 6% en poids par rapport au poids total de la composition.
La composition sous forme d'émulsion comprend ainsi a) une phase huileuse comprenant des corps gras ;
b) au moins un émulsionnant tensio-actif ;
c) au moins un composé choisi parmi le composé de formule (I) et ses dérivés ;
d) un ou plusieurs solvants et/ou propénétrants de(s) l'actif(s) e) et de l'eau.
La phase huileuse de la composition selon l'invention peut comprendre par exemple, les huiles végétales, minérales, animales ou synthétiques, des huiles de silicones, des alcools de Guerbet ou autres corps gras et leurs mélanges.
Comme exemple d'huile minérale, on peut citer par exemple des huiles de paraffine de différentes viscosité telles que le Primol 352, le Marcol 82, Marcol 152 vendus par la société Esso.
Comme huile végétale, on peut citer l'huile d'amande douce, l'huile de palme, l'huile de soja, l'huile de sésame, l'huile de tournesol.
Comme huile animale, on peut citer la lanoline, le squalene, l'huile de poisson, l'huile de vison.
UNIQEMA ou sous le nom de Simulsol 165 par la société SEPPIC, des esters d'acides gras polyoxyéthylénés tel que l'Arlatone 983 de la société UNIQEMA ou l'alcool stéarylique polyoxyéthyléné (2) vendu sous le nom de Brij72 associé à l'alcool stéarylique polyéthyléné (21) vendu sous le nom de Brij721 par la société UNIQEMA, les esters de sorbitan tels que l'oléate de sorbitan vendu sous le nom de Arlacel 80 par la société ICI
ou vendu sous le nom de Crill 4 par la société Croda, le sesquioleate de sorbitan vendu sous le nom de Arlacel 83 par la société ICI ou vendu sous le nom de Montane 83 par la société SEPPIC, ou bien l'isostéarate de sorbitan; les éthers d'alcools gras.
La composition selon l'invention comprend avantageusement jusqu'à 15% en poids d'émulsionnant tensioactif approprié, de préférence de 2 à 12% en poids et plus particulièrement de 2 à 6% en poids par rapport au poids total de la composition.
La composition sous forme d'émulsion comprend ainsi a) une phase huileuse comprenant des corps gras ;
b) au moins un émulsionnant tensio-actif ;
c) au moins un composé choisi parmi le composé de formule (I) et ses dérivés ;
d) un ou plusieurs solvants et/ou propénétrants de(s) l'actif(s) e) et de l'eau.
La phase huileuse de la composition selon l'invention peut comprendre par exemple, les huiles végétales, minérales, animales ou synthétiques, des huiles de silicones, des alcools de Guerbet ou autres corps gras et leurs mélanges.
Comme exemple d'huile minérale, on peut citer par exemple des huiles de paraffine de différentes viscosité telles que le Primol 352, le Marcol 82, Marcol 152 vendus par la société Esso.
Comme huile végétale, on peut citer l'huile d'amande douce, l'huile de palme, l'huile de soja, l'huile de sésame, l'huile de tournesol.
Comme huile animale, on peut citer la lanoline, le squalene, l'huile de poisson, l'huile de vison.
9 Comme huile synthétique, on peut citer des esters, tel que le cetearyl isononanoate vendu sous le nom notamment de Cetiol SN par la société Cognis France, le diisopropyl adipate comme le produit vendu sous le nom de Ceraphyl 230 par la société ISF, le palmitate d'isopropyle comme le produit vendu sous le nom de Crodamol IPP par la société Croda, le caprylique caprique triglyceride tel que Miglyol 812 vendu par la société
Huls / Lambert Rivière.
Comme huile de silicone, on peut citer une dimethicone comme le produit vendu sous le nom de Dow Corning 200 fluid, une cyclomethicone comme le produit vendu sous le nom de Dow Corning 244 fluid par la société Dow Corning ou le produit vendu sous le nom le Mirasil CM5 par la société SACI-CFPA.
Commes autres corps gras on peut citer des acides gras tel que l'acide stéarique, les alcools gras tels que l'alcool stearylique, l'alcool cetostéarylique et l'alcool cétylique ou leurs dérivés, les cires telles que cire d'abeille, cire de carnauba, cire de candellilla, ainsi que des gommes, en particuliers des gommes de silicone.
Les ingrédients de la phase huileuse pourront être choisis de manière variée par l'homme du métier afin de préparer une composition ayant les propriétés souhaitées, par exemple en consistance ou en texture.
De préférence, la phase huileuse de la composition selon l'invention comprend une huille synthétique et/ou une huile de silicone, comme huile synthétique, on préfère le palmitate d'isopropyle comme le produit vendu sous le nom de Crodamol IPP par la société
Croda ou le myristate d'isopropyl comme le produit vendu sous le nom de Crodamol IPM
par la société Croda, comme huile de silicone, on préfère une diméthicone.
La phase huileuse de l'émulsion selon l'invention peut être présente à une teneur comprise entre 3 et 50 % en poids par rapport au poids total de la composition et de préférence comprise entre 6 et 20 % en poids.
A titre d'exemple de solvant et/ou propénétrant du composé de formule (I) ou ses dérivés, on citera préférentiellement le propylène glycol, les alcools du type éthanol, isopropanol, butanol, la N-methyl 2 pyrrolidone ou le DMSO, le polysorbate 80, le phénoxyéthanol et leurs mélanges.
La composition de l'invention contient de 0.1 % à 20% et préférentiellement de 1% à 10%
5 d'un solvant et/ou propénétrant du composé de formule (I) ou ses dérivés.
La composition de l'invention contient également de l'eau allant de 30 à 95%
et préférentiellement de 60 à 80% en poids par rapport au poids total de la composition.
L'eau utilisée dans la composition selon l'invention sera de préférence de l'eau purifiée.
La composition selon l'invention peut également se présenter sous forme de gel ; elle comprend alors un ou plusieurs composés gélifiants, allant de 0,01 à 5% en poids par rapport au poids total de la composition. Parmi les gélifiants utilisables dans la composition selon l'invention, on peut citer les polymères carboxyvinyliques (carbomers) et, à titre d'exemples non limitatifs de carbomer, le Carbopol 981, le Carbopol ETD 2020, le Carbopol 980, le Carbopol Ultrez 10 NF, le Pemulen TR1 vendus par la société
NOVEON.
On peut également citer les dérivés cellulosiques, comme par exemple l'hydroxypropylmethylcellulose, ou l'hydroxyethylcellulose; les gommes de xanthane, les silicates d'aluminium / magnesium comme le Veegum K ou le Veegum Ultra revendues par Vanderbilt, les gommes guar et semblables, les polyacrylamides tel que le mélange polyacrylamide / isoparaffine C13-14 / laureth-7 comme par exemple celui vendu par la société SEPPIC sous le nom de Sepigel 305 ou le mélange acrylamide, AMPS
copolymer dispersion 40% / isohexadecane sous le nom de Simulgel 600PHA, ou la famille des amidons modifiés tel que Structure Solanace revendu par National Starch ou leurs mélanges.
La composition de l'invention contient préférentiellement de 0.01% à 5%, et, de préférence, de 0.1 à 3% de gélifiant.
Lorsque la composition se présente sous forme de solution, elle comprend, outre le composé de formule (I) ou ses dérivés, une solution aqueuse ou huileuse, et éventuellement un ou plusieurs solvants et/ou propénétrants des actifs tels que décrits ci-dessus.
La composition pharmaceutique selon l'invention pourra en outre contenir des additifs inertes ou des combinaisons de ces additifs, tels que - des agents conservateurs;
- des agents stabilisants - des agents émollients ;
- des agents régulateurs d'humidité ;
- des agents régulateurs de pH ;
- des agents modificateurs de pression osmotique ;
- des filtres UV-A et UV-B ;
- et des antioxydants.
Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée.
Ces additifs peuvent être présents dans la composition de 0.001 à 20% en poids par rapport au poids total de la composition.
L'utilisation du composé de formule (I) ou ses dérivés comme médicament, et plus particulièrement pour la fabrication d'une composition pharmaceutique topique selon l'invention est particulièrement destinée au traitement de la rosacée, du psoriasis ou de la dermite atopique (eczéma).
II va être maintenant donné, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, diverses formulations de compositions comprenant du composé de formule (I) ou ses dérivés.
EXEMPLE 1 : Composition 1 % en poids par rapport Ingrédients au poids total de la composition Népafenac 1.00 EDTA 0.1 Polysorbate 80 8.0 Propylene Glycol 20.00 Alcool benzylique 3 Eau Qsp 100 EXEMPLE 2 : Composition 2 % en poids par rapport Ingrédients au poids total de la composition Amfenac 1.00 Glycérine 4.0 Steareth-2 1.0 Steareth-21 2.0 Silicate d'aluminium et de magnésium/ dioxyde de 1.0 titane/silice Parahydroxybenzoate de méthyle 0.2 Parahydroxybenzoate de propyle 0.1 EDTA disodique 0.05 Acide Citrique monohydrate 0.05 Palmitate d'Isopropyle 4.0 Glyceryle/PEG 100 stéarate 2.0 Cire autoémulsionnable 1.0 Acide palmitostéarique 2.00 Dimethicone 200-350 cS 0.5 Propylene Glycol 4.0 Triacetate de glycérol 1.00 Phenoxyethanol 0.5 Hydroxyde de Sodium 10% Qs pH
Eau Qsp 100 EXEMPLE 3 : Test biologigue L'évaluation d'un composé de formule (I) est réalisée dans un modèle d'inflammation induite par l'application en topique d'une solution d'acide arachidonique sur l'oreille de souris. On évalue ensuite l'intensité de la réponse inflammatoire par la mesure de l'épaisseur de l'oreille à 1, 2 et 6h, ce qui reflète la réponse cedémateuse.
L'activité du composé de formule (I) est caractérisée par le pourcentage d'inhibition de la réponse comparée aux animaux non-traités.
Huls / Lambert Rivière.
Comme huile de silicone, on peut citer une dimethicone comme le produit vendu sous le nom de Dow Corning 200 fluid, une cyclomethicone comme le produit vendu sous le nom de Dow Corning 244 fluid par la société Dow Corning ou le produit vendu sous le nom le Mirasil CM5 par la société SACI-CFPA.
Commes autres corps gras on peut citer des acides gras tel que l'acide stéarique, les alcools gras tels que l'alcool stearylique, l'alcool cetostéarylique et l'alcool cétylique ou leurs dérivés, les cires telles que cire d'abeille, cire de carnauba, cire de candellilla, ainsi que des gommes, en particuliers des gommes de silicone.
Les ingrédients de la phase huileuse pourront être choisis de manière variée par l'homme du métier afin de préparer une composition ayant les propriétés souhaitées, par exemple en consistance ou en texture.
De préférence, la phase huileuse de la composition selon l'invention comprend une huille synthétique et/ou une huile de silicone, comme huile synthétique, on préfère le palmitate d'isopropyle comme le produit vendu sous le nom de Crodamol IPP par la société
Croda ou le myristate d'isopropyl comme le produit vendu sous le nom de Crodamol IPM
par la société Croda, comme huile de silicone, on préfère une diméthicone.
La phase huileuse de l'émulsion selon l'invention peut être présente à une teneur comprise entre 3 et 50 % en poids par rapport au poids total de la composition et de préférence comprise entre 6 et 20 % en poids.
A titre d'exemple de solvant et/ou propénétrant du composé de formule (I) ou ses dérivés, on citera préférentiellement le propylène glycol, les alcools du type éthanol, isopropanol, butanol, la N-methyl 2 pyrrolidone ou le DMSO, le polysorbate 80, le phénoxyéthanol et leurs mélanges.
La composition de l'invention contient de 0.1 % à 20% et préférentiellement de 1% à 10%
5 d'un solvant et/ou propénétrant du composé de formule (I) ou ses dérivés.
La composition de l'invention contient également de l'eau allant de 30 à 95%
et préférentiellement de 60 à 80% en poids par rapport au poids total de la composition.
L'eau utilisée dans la composition selon l'invention sera de préférence de l'eau purifiée.
La composition selon l'invention peut également se présenter sous forme de gel ; elle comprend alors un ou plusieurs composés gélifiants, allant de 0,01 à 5% en poids par rapport au poids total de la composition. Parmi les gélifiants utilisables dans la composition selon l'invention, on peut citer les polymères carboxyvinyliques (carbomers) et, à titre d'exemples non limitatifs de carbomer, le Carbopol 981, le Carbopol ETD 2020, le Carbopol 980, le Carbopol Ultrez 10 NF, le Pemulen TR1 vendus par la société
NOVEON.
On peut également citer les dérivés cellulosiques, comme par exemple l'hydroxypropylmethylcellulose, ou l'hydroxyethylcellulose; les gommes de xanthane, les silicates d'aluminium / magnesium comme le Veegum K ou le Veegum Ultra revendues par Vanderbilt, les gommes guar et semblables, les polyacrylamides tel que le mélange polyacrylamide / isoparaffine C13-14 / laureth-7 comme par exemple celui vendu par la société SEPPIC sous le nom de Sepigel 305 ou le mélange acrylamide, AMPS
copolymer dispersion 40% / isohexadecane sous le nom de Simulgel 600PHA, ou la famille des amidons modifiés tel que Structure Solanace revendu par National Starch ou leurs mélanges.
La composition de l'invention contient préférentiellement de 0.01% à 5%, et, de préférence, de 0.1 à 3% de gélifiant.
Lorsque la composition se présente sous forme de solution, elle comprend, outre le composé de formule (I) ou ses dérivés, une solution aqueuse ou huileuse, et éventuellement un ou plusieurs solvants et/ou propénétrants des actifs tels que décrits ci-dessus.
La composition pharmaceutique selon l'invention pourra en outre contenir des additifs inertes ou des combinaisons de ces additifs, tels que - des agents conservateurs;
- des agents stabilisants - des agents émollients ;
- des agents régulateurs d'humidité ;
- des agents régulateurs de pH ;
- des agents modificateurs de pression osmotique ;
- des filtres UV-A et UV-B ;
- et des antioxydants.
Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée.
Ces additifs peuvent être présents dans la composition de 0.001 à 20% en poids par rapport au poids total de la composition.
L'utilisation du composé de formule (I) ou ses dérivés comme médicament, et plus particulièrement pour la fabrication d'une composition pharmaceutique topique selon l'invention est particulièrement destinée au traitement de la rosacée, du psoriasis ou de la dermite atopique (eczéma).
II va être maintenant donné, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, diverses formulations de compositions comprenant du composé de formule (I) ou ses dérivés.
EXEMPLE 1 : Composition 1 % en poids par rapport Ingrédients au poids total de la composition Népafenac 1.00 EDTA 0.1 Polysorbate 80 8.0 Propylene Glycol 20.00 Alcool benzylique 3 Eau Qsp 100 EXEMPLE 2 : Composition 2 % en poids par rapport Ingrédients au poids total de la composition Amfenac 1.00 Glycérine 4.0 Steareth-2 1.0 Steareth-21 2.0 Silicate d'aluminium et de magnésium/ dioxyde de 1.0 titane/silice Parahydroxybenzoate de méthyle 0.2 Parahydroxybenzoate de propyle 0.1 EDTA disodique 0.05 Acide Citrique monohydrate 0.05 Palmitate d'Isopropyle 4.0 Glyceryle/PEG 100 stéarate 2.0 Cire autoémulsionnable 1.0 Acide palmitostéarique 2.00 Dimethicone 200-350 cS 0.5 Propylene Glycol 4.0 Triacetate de glycérol 1.00 Phenoxyethanol 0.5 Hydroxyde de Sodium 10% Qs pH
Eau Qsp 100 EXEMPLE 3 : Test biologigue L'évaluation d'un composé de formule (I) est réalisée dans un modèle d'inflammation induite par l'application en topique d'une solution d'acide arachidonique sur l'oreille de souris. On évalue ensuite l'intensité de la réponse inflammatoire par la mesure de l'épaisseur de l'oreille à 1, 2 et 6h, ce qui reflète la réponse cedémateuse.
L'activité du composé de formule (I) est caractérisée par le pourcentage d'inhibition de la réponse comparée aux animaux non-traités.
Claims (7)
1. Utilisation d'au moins un composé choisi parmi le composé de formule (I) et ses dérivés pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement d'affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation pouvant avoir une composante immuno-allergique inflammatoire.
2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que les dérivés du composé de formule (I) sont choisis parmi les sels, les acides et les hydrates de ce composé.
3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que la composition comprend le népafenac ou l'amfenac.
4. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que la composition se présente sous une forme adaptée pour une application orale.
5. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que la composition se présente sous une forme adaptée pour une application topique.
6. Utilisation selon la revendication 5, caractérisée en ce que la composition se présente sous la forme d'une émulsion, d'un gel ou d'une solution.
7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que la composition comprend de 0.001% à 10% en poids de composé de formule (I) ou ses dérivés par rapport au poids total de la composition.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0655655 | 2006-12-19 | ||
| FR0655655A FR2909876A1 (fr) | 2006-12-19 | 2006-12-19 | Utilisation du nepafenac ou ses derives pour le traitement de desordres dermatologiques |
| PCT/FR2007/052559 WO2008084171A2 (fr) | 2006-12-19 | 2007-12-19 | Utilisation du nepafenac ou ses derives pour le traitement de la rosacee, l' acne, le psoriasis et la dermatite atopique |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CA2672377A1 true CA2672377A1 (fr) | 2008-07-17 |
Family
ID=38029700
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| CA002672377A Abandoned CA2672377A1 (fr) | 2006-12-19 | 2007-12-19 | Utilisation du nepafenac ou ses derives pour le traitement de desordres dermatologiques liees a un desordre de la keratinisation pouvant avoir une composante immuno-allergique inflammatoire |
Country Status (12)
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|---|---|
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| EP (1) | EP2104496A2 (fr) |
| JP (1) | JP2010513424A (fr) |
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| AU (1) | AU2007343214A1 (fr) |
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| CA (1) | CA2672377A1 (fr) |
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| MX (1) | MX2009006212A (fr) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| US9630909B2 (en) | 2013-06-27 | 2017-04-25 | Mylan Laboratories Ltd | Process for the preparation of nepafenac |
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| EP2329849B1 (fr) * | 2009-11-18 | 2015-04-29 | Galderma Research & Development | Combinaison d'un agoniste du récepteur alpha-2 adrénergique et d'un agent anti-inflammatoire non stéroïdien pour traiter ou empêcher un trouble cutané inflammatoire |
| CN108714137B (zh) * | 2011-11-15 | 2022-02-01 | 阿勒根公司 | 环孢菌素a形式2的可热压性悬浮液 |
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2006
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