JPH11315092A - 硫酸化ガラクト―ス化合物及びその中間体並びに該硫酸化ガラクト―ス化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ヒトインフルエンザウイルスやエイズウイル
ス（HIV)が認識性を有し、従来の３糖単位に代わるウイ
ルス捕捉材料となりうる硫酸化ガラクトース化合物を提
供する。 【解決手段】 （３）下記式（VIII）で表わされる硫酸
化ガラクトース化合物。 【化１】 ０１ （式中、Ｒ₅ 及びＲ₆ は水素原子、アシル基又はシリル
基を表わし、互いに同一でも異なってもよい。、Ｙはベ
ンジルオキシ基、アリルベンジルオキシ基、ニトロフェ
ノキシ基、アミノフェノキシ基、アクリルアミドフェノ
キシ基、アリルフェノキシ基、アリルアルキルオキシ
基、アルキルオキシ基、アリルオキシ基、低級アルキル
チオ基、水酸基、ハロゲン原子又はイミデート基を表わ
し、Ｍは水素原子、アルカリ金属原子、アンモニウム基
又は有機アミンを表わす。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ヒトインフルエン
ザウイルス等がその感染において認識すると考えられる
新規な硫酸化ガラクトース化合物及びその中間体並びに
その製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】ヒトインフルエンザウイルスの感染は、
ヒトの細胞表層の特定の３糖単位、Neu5Acα2 →3Galβ
1 →4(3)GlcNAcβ1 →、Neu5Acα2 →6Galβ1 →4(3)Gl
cNAcβ1 →、Neu5Acα2 →3Galβ1 →3GalNAc β1 →、
又はNeu5Acα2 →6Galβ1 →3GalNAc β1 →（但し、Ne
u5AcはＮ−アセチルノイラミン酸を、Gal はガラクトー
スを、GlcNAcはＮ−アセチルグルコサミンをそれぞれ示
す。）を認識することによってはじまることが知られて
いる。もしこれらの３糖単位を十分な量得ることがで
き、さらに高分子化できれば、ウイルスを捕捉可能な新
しい材料が提供できることが期待される。これらの３糖
単位を得る方法としては従来、（１）天然物から取り出
す、（２）有機合成化学的手段を用いて合成する、
（３）酵素などの生化学的手段を用いて合成する、
（４）（１）〜（３）の方法を適宜くみあわせる、等が
行われている。しかし、天然物より単離する場合は極微
量しか得られず、合成する場合も工程数が多いという問
題があり、この３糖単位を十分な量で入手するのは困難
であった。そこで、これらの３糖単位よりも入手が容易
で、ウイルスが認識性を有する新規化合物及びその製造
方法の開発が要望されていた。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、ヒトインフ
ルエンザウイルスやエイズウイルス（HIV)が認識性を有
し、前述の３糖単位に代わるウイルス捕捉材料となりう
る硫酸化ガラクトース化合物及びその高分子化合物を提
供することを目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記課題
を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、分子の特定の箇所
に硫酸エステル基を持つ糖誘導体及びそれを含む高分子
化合物の合成に成功し、この知見に基づき本発明をなす
に至った。すなわち上記の目的は以下の発明により達成
された。 （１）下記式（Ｉ−１）、式（Ｉ−２）又は式（Ｉ−
３）で表わされるガラクトース化合物。

【０００５】

【化４】 ０４

【０００６】（式中、Ｒ₁ は水素原子又はアセチル基と
同等もしくはそれ以上に脱アシル化しにくいアシル基を
表わし、Ｒ₂ は水素原子又はアセチル基より脱アシル化
しやすいアシル基を表わし、Ｒ₃ は水素原子、アセチル
基と同等もしくはそれ以上に脱アシル化しにくいアシル
基又はシリル基を表わし、Ｒ₄ は水素原子、アセチル基
より脱アシル化しやすいアシル基又はシリル基を表わ
す。式中の２つ又は３つのＲ₁ は、互いに同一でも異な
ってもよい。また、３位と４位又は４位と６位の置換基
が互いに結合してアセタール又はヘミアセタールを形成
してもよい。ただし、２位、３位、４位及び６位の置換
基がすべて水素原子であることはない。Ｙは、ベンジル
オキシ基、アリルベンジルオキシ基、ニトロフェノキシ
基、アミノフェノキシ基、アクリルアミドフェノキシ
基、アリルフェノキシ基、アリルアルキルオキシ基、ア
ルキルオキシ基、アリルオキシ基、低級アルキルチオ
基、水酸基、ハロゲン原子又はイミデート基を表わ
す。） （２）下記式（II）、式(III) 又は式（IV）で表わされ
る硫酸化ガラクトース化合物。

【０００７】

【化５】 ０５

【０００８】（式中、Ｒ₅ 、Ｒ₆ 及びＲ₇ は水素原子、
アシル基又はシリル基を表わす。Ｒ₅〜Ｒ₇ は、互いに
同一でも異なってもよい。また、式（II）においてＲ₆
とＲ₇は互いに結合してアセタール、ヘミアセタールを
形成してもよい。Ｙは前記と同義である。Ｍは水素原
子、アルカリ金属原子、アンモニウム基又は有機アミン
を表わす。） （３）下記式（VIII）で表わされる硫酸化ガラクトース
化合物。

【０００９】

【化６】 ０６

【００１０】（式中、Ｒ₅ 、Ｒ₆ 、Ｙ及びＭは前記と同
義である。） （４）下記式（Ｖ）、式（VI）、式(VII）又は式（IX）
で表わされる硫酸化ガラクトース高分子化合物。

【００１１】

【化０７】 ０７

【００１２】（式中、Ｒ₅ 、Ｒ₆ 及びＲ₇ は前記と同義
である。式（Ｖ）においてＲ₆ とＲ₇は互いに結合して
アセタール、ヘミアセタールを形成してもよい。Ａは

【００１３】

【化０８】 ０８

【００１４】（式中、＊でピラノース環の１位と結合す
る。Ｌはアルキレン、アリーレン、−Ｏ−、−ＣＯ−、
−ＮＨ−より選ばれる１つ以上の組み合わせよりなる連
結基を表わす。）を表わし、Ｂはガラクトース残基を有
しない繰り返し単位からなる部分を表わす。ｐとｑはモ
ル比（％）であり、０＜ｐ≦１００、かつ、ｐとｑの和
は１００である。） （５）（１）項記載の式（Ｉ−１）、式（Ｉ−２）又は
式（Ｉ−３）で表わされるガラクトース化合物を硫酸化
試薬と反応させることを特徴とする下記式（II）、式(I
II) 又は式（IV）で表わされる硫酸化ガラクトース化合
物の製造方法。

【００１５】

【化０９】 ０９

【００１６】（式中、Ｒ₅ 、Ｒ₆ 、Ｒ₇ 、Ｙ及びＭは前
記と同義である。） （６）（３）項記載の式（VIII）で表わされるガラクト
ース化合物の一方の硫酸エステル基のみをスルファター
ゼの存在下で加水分解することを特徴とする下記式（I
I）又は式（IV）で表わされる硫酸化ガラクトース化合
物の製造方法。

【００１７】

【化１０】 １０

【００１８】（式中、Ｒ₅ 、Ｒ₆ 、Ｒ₇ 、Ｙ及びＭは前
記と同義である。） なお、本発明において脱アシル化は、加水分解反応のほ
か、エステル交換等の反応も含むものである。

【００１９】

【発明の実施の形態】式（Ｉ−１）、式（Ｉ−２）、式
（Ｉ−３）で表わされるガラクトース化合物はそれぞ
れ、式（II）、式(III) 、式（IV）で表わされる化合物
の合成中間体である。

【００２０】式（Ｉ−１）〜（Ｉ−３）において、Ｒ₁
は水素原子又はアシル基を表わす。このアシル基は、通
常のエステル交換（加水分解）反応条件（ｐＨ９〜１２
程度の塩基性溶媒、例えばメタノール−ナトリウムメチ
ラートなど）で脱離可能で、アセチル基と同等もしくは
それ以上脱離しにくい基であり、例えばベンゾイル基
（置換されていてもよい。例えば、ベンゾイル基、４−
メトキシベンゾイル基、４−クロロベンゾイル基な
ど）、ピバロイル基などが挙げられ、好ましくはベンゾ
イル基又はピバロイル基である。式中の２つ又は３つの
Ｒ₁ は、互いに同一でも異なってもよい。

【００２１】Ｒ₂ は水素原子又はアセチル基のような通
常の脂肪族より穏和な条件（Ｒ₁ より中性に近い条件）
で脱離可能なアシル基を表わし、このようなアシル基と
しては、例えば、レヴリノイル基、モノクロロ酢酸エス
テル基などが挙げられ、好ましくは水素原子又はレヴリ
ノイル基である。

【００２２】Ｒ₃ は、水素原子、Ｒ₁ で挙げたと同様の
アシル基、又はシリル基（置換されていてもよい。例え
ば、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニ
ルシリル基など）を表わし、Ｒ₁ と同じ基であることが
好ましく、ベンゾイル基がさらに好ましい。Ｒ₄ は水素
原子、Ｒ₂ で挙げたと同様のアシル基、又はＲ₃ で挙げ
たと同様のシリル基を表わし、好ましくはシリル基であ
る。ただし、Ｒ１〜Ｒ４は、２位、３位、４位及び６位
において、すべて水素原子であることはない。

【００２３】Ｙは、ベンジルオキシ基（置換されていて
もよい。例えばベンジルオキシ基、４−メトキシベンジ
ルオキシ基、４−クロロベンジルオキシ基など）、アリ
ルベンジルオキシ基（例えばｐ−アリルベンジルオキ
シ）、ニトロフェノキシ基（例えばｐ−ニトロフェノキ
シ、ｏ−ニトロフェノキシ、ｍ−ニトロフェノキシ）、
アミノフェノキシ基（例えばｐ−アミノフェノキシ）、
アクリルアミドフェノキシ基（例えばｐ−アクリルアミ
ドフェノキシ）、アリルフェノキシ基（例えば２−アリ
ルフェノキシ）、アリルアルキルオキシ基（好ましくは
末端に二重結合を有する-O(CH₂)_nCH₂CH=CH₂ 、ｎは好ま
しくは１〜５の整数）、アルキルオキシ基（好ましくは
炭素数１〜４、例えばメトキシ、エトキシなど）、アリ
ルオキシ基、低級アルキルチオ基（例えばメチルチオ、
エチルチオなど）、水酸基、ハロゲン原子（例えば臭素
原子、フッ素原子、塩素原子など）又はイミデート基
（例えばトリクロロアセトイミデートなど）を表わす。
Ｙは好ましくはニトロフェノキシ基である。

【００２４】式（Ｉ−１）においては、３位と４位の置
換基が互いに結合してアセタール構造を形成してもよ
い。このアセタール構造としては、例えばイソプロピリ
デン基、シクロヘキシリデン基などが挙げられ、また、
有機スズによるスタニレンアセタール構造（例えばジブ
チルスタニレンアセタール）なども含まれる。式（Ｉ−
２）及び（Ｉ−３）においては、４位と６位の置換基が
互いに結合してアセタール又はヘミアセタール構造を形
成してもよい。このアセタール構造としては、例えばイ
ソプロピリデン基、シクロヘキシリデン基などが挙げら
れ、また、ヘミアセタール構造としてはベンジリデン
基、メトキシベンジリデン基などが挙げられる。

【００２５】式（Ｉ−１）の化合物においては、３位が
水素原子又はアセチル基より脱アシル化しやすいアシル
基であり、２位及び４位が水素原子又はアセチル基と同
等もしくはそれ以上に脱アシル化しにくいアシル基、６
位が２位及び４位と同様のアシル基又はシリル基であ
る。式（Ｉ−１）で表わされる化合物は、このような置
換基を有することにより、２位、４位及び６位は保護し
たまま、３位のみを選択的に脱保護し、硫酸化すること
が可能である。式（Ｉ−２）、（Ｉ−３）の化合物も同
様に、４位又は６位のみを選択的に脱保護、硫酸化でき
る組み合わせでの置換基を有する化合物である。

【００２６】式（Ｉ−１）の化合物としては３位と４位
の置換基が結合してスタニレンアセタールを形成してお
り、２位と６位の置換基が水素原子又はベンゾイル基の
ものが好ましく、２位と６位が水素原子のものが特に好
ましい。式（Ｉ−２）の化合物としてはＲ₁ とＲ₃ がベ
ンゾイル基でＲ２が水素原子のもの、またはＲ₁ がベン
ゾイル基、Ｒ₂ が水素原子でＲ₃ がシリル基のものが好
ましく、式（Ｉ−３）の化合物としてはＲ₁ がベンゾイ
ル基でＲ₄ がシリル基のものが好ましい。

【００２７】式（II）、式(III) 及び式（IV）において
Ｒ₅ 、Ｒ₆ 及びＲ₇ は水素原子、又は保護基としてのア
シル基もしくはシリル基を表わし、アシル基としては互
いに同一でも異なっていてもよい。アシル基及びシリル
基の例としては、特に制限はないが、好ましくは前記Ｒ
₁ 〜Ｒ₄ で挙げたものが挙げられる。式（II）において
Ｒ₆ とＲ₇ は、前記式（Ｉ−１）〜（Ｉ−３）で挙げた
と同様のアセタール又はヘミアセタールを形成してもよ
い。Ｙは式（Ｉ−１）〜（Ｉ−３）のものと同義であ
る。Ｍは水素原子、アルカリ金属原子（例えばナトリウ
ム原子、カリウム原子、リチウム原子など）、有機アミ
ン（例えばトリメチルアミノ、トリエチルアミノなどの
置換もしくは無置換アミノ基など）、アンモニウム基を
表わし、好ましくはナトリウム原子である。式（II）の
化合物のうち、Ｒ₅ 及びＲ₇ が水素原子又はベンゾイル
基でＲ₆ が水素原子のものが好ましく、Ｒ₅ 〜Ｒ₇ が水
素原子のものが特に好ましい。式(III) 及び式（IV）の
化合物のうち、Ｒ₅ 〜Ｒ₇ が水素原子又はベンゾイル基
のものが好ましく、Ｒ₅ 〜Ｒ₇ が水素原子のものが特に
好ましい。

【００２８】式（Ｉ−１）の化合物より式（II）の化合
物を製造する合成ルートを次のスキーム１に示す。

【００２９】

【化１１】 １１

【００３０】（式中、Ｒ₁₁はアセチル基と同等もしくは
それ以上に脱アシル化しにくいアシル基を表わし、Ｒ₁₂
はアセチル基より脱アシル化しやすいアシル基を表わ
し、Ｒ₁₃はアセチル基と同等もしくはそれ以上に脱アシ
ル化しにくいアシル基又はシリル基を表わす。式中の２
つのＲ₁₁は、互いに同一でも異なってもよい。Ｙ及びＭ
は前記式（Ｉ−１）及び式（II）で定義したものと同義
である。） この合成方法の一例について説明すると、まず市販の化
合物１（例えば、ニトロフェニルガラクトース）の３位
及び４位の２つの水酸基をアセタール化して化合物２を
得る。この反応はまず、アセトン（無水）、ジメトキシ
プロパンなどのアセタール供給源とともに、酸性触媒の
存在下反応させる。酸触媒としては、カンファースルホ
ン酸(CSA）、ｐ−トルエンスルホン酸（ｐＴｓＯＨ）、
ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸（ＰＰＴＳ）、塩
化トリメチルシリル（ＴＭＳＣｌ）、イオン交換樹脂
（Ｈ⁺ 型）などが用いられる。溶媒としては、無溶媒
（つまり、アセタール供給源としてのアセトン、ジメト
キシプロパン及び両混合溶媒のみ）、又はジメチルホル
ムアミドなどが用いられ、反応温度は通常０℃〜１３０
℃、反応時間は通常５分〜５日程度である。

【００３１】こうして得た化合物２をアシル化して化合
物３を得る。この反応はまず、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド、ジイソプロピルカルボジイミドなどのカルボ
ジイミド化合物の存在下、例えば安息香酸、酢酸などと
の反応で脱離可能なアシル基を導入し得るカルボン酸と
反応させることにより行うことができる。あるいは別法
として、溶媒として通常ピリジンの存在下、必要に応じ
てジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンなどの塩
基の存在下で、前記カルボン酸の無水物または対応する
酸塩化物、酸臭化物と反応させることにより行うことが
できる。溶媒としては、前者の場合、通常ジメチルホル
ムアミド、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、ジクロ
ロエタン又はこれらの混液が用いられ、後者の場合に
は、通常ピリジンの他、塩化メチレン、ジクロロエタ
ン、クロロフォルムおよびこれらの混液などが用いら
れ、反応温度は、いずれの場合も通常０℃〜５０℃、反
応時間は通常５分間〜５日間程度である。

【００３２】Ｒ₁₃がシリル基の場合は、例えば、ハロゲ
ン化シラン化合物又はトリフルオロメタンスルホン酸の
シラン化合物をピリジン、ルチジン、トリエチルアミ
ン、ジメチルアミノピリジン、イミダゾールなどのアミ
ンとともに加え反応させる。溶媒としては、通常ピリジ
ン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、塩化メチ
レン、ジクロロエタン、クロロフォルムおよびこれらの
混液などが用いられ、反応温度は、いずれも通常−２０
℃〜５０℃、反応時間は通常５分間〜７日間程度であ
る。この化合物３を酸処理して化合物４を得る。この酸
処理には、カンファースルホン酸（ＣＳＡ）、ｐ−トル
エンスルホン酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸
（ＰＰＴＳ）、酢酸、硫酸、塩酸、イオン交換樹脂（Ｈ
⁺ 型）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などの酸を用いる
ことができる。溶媒としては、通常メタノール、エタノ
ール、メタノール−塩化メチレン、水などが用いられ、
反応温度は−２０℃〜８０℃、反応時間は、通常５分〜
３日程度である。

【００３３】この化合物４をエステル化して化合物５を
得る。この反応は、ジシクロヘキシルカルボジイミド、
ジイソプロピルカルボジイミドなどのカルボジイミド化
合物の存在下で、レブリン酸、モノクロロ酢酸などのカ
ルボン酸又はそれらの酸無水物と反応させて行うことが
できる。あるいは別法として、溶媒として通常ピリジン
の存在下、必要に応じてジメチルアミノピリジン、トリ
エチルアミンなどの塩基の存在下で、前記カルボン酸の
無水物または対応する酸塩化物、酸臭化物と反応させる
ことにより行うことができる。溶媒としては、前者の場
合、通常ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、
塩化メチレン、ジクロロエタン又はこれらの混液が用い
られ、後者の場合には、通常ピリジン、塩化メチレン、
ジクロロエタン、クロロフォルムおよびこれらの混液な
どが用いられ、反応温度は、いずれにおいても通常０℃
〜５０℃、反応時間は通常５分間〜５日間程度である。

【００３４】ついで化合物５をさらにエステル化して化
合物６を得る。この反応は、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド、ジイソプロピルカルボジイミドなどのカルボジ
イミド化合物の存在下、例えば安息香酸、酢酸などとの
反応で脱離可能なアシル基を導入し得るカルボン酸と反
応させることにより行うことができる。あるいは別法と
して、溶媒として通常ピリジンの存在下、必要に応じて
ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンなどの塩基
の存在下で、前記カルボン酸の無水物または対応する酸
塩化物、酸臭化物と反応させることにより行うことがで
きる。溶媒としては、前者の場合、通常ジメチルホルム
アミド、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、ジクロロ
エタン又はこれらの混液が用いられ、後者の場合には、
通常ピリジン、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロ
フォルムおよびこれらの混液などが用いられ、反応温度
は、前者後者ともに通常０〜５０℃、反応時間は通常５
分間〜５日間程度である。

【００３５】このようにして得られた化合物６の選択的
脱保護を行い、化合物７を得る。この反応は、ヒドラジ
ン酢酸、ヒドラジン−ピペリジン、水酸化リチウム−過
酸化水素などで処理することにより行うことができる。
溶媒としては、通常メタノール、エタノール、イソプロ
パノール、トルエン、ピリジン、ＴＨＦなどが用いら
れ、反応温度は、通常−７８℃〜５０℃、反応時間は通
常５分間〜３日間である。

【００３６】ついで、化合物７を硫酸化し硫酸エステル
基を導入して化合物８を得る。この反応は、トリメチル
アミン三酸化硫黄錯体、トリエチルアミン三酸化硫黄錯
体、ジメチルホルムアミド三酸化硫黄錯体、ピリジン三
酸化硫黄錯体、クロロスルホン酸などの硫酸化試薬と反
応させることにより行うことができる。溶媒としては、
通常、ジメチルホルムアミド、ピリジン、ヘキサメチル
フォスフォアミド（ＨＭＰＡ、あるいはヘキサメチルフ
ォスフォラストリアミド（ＨＭＰＴ）ともいう）、ジメ
チルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）などが用いられ、反応
温度は、０℃〜８０℃、反応時間は通常５分〜１週間で
ある。必要に応じ、得られた化合物をイオン交換樹脂
（Ｎａ⁺ タイプなど）で処理することにより、Ｍをナト
リウム原子などに変換することができる。

【００３７】ついで化合物８を、ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化リチウムなどの塩基で処理して脱アシ
ル化すると、本発明の式（II）においてＲ₅ 、Ｒ₆ 及び
Ｒ₇ が全て水素原子である化合物９を得ることができ
る。溶媒としては、通常メタノール、エタノール、テト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メタノール−ＴＨＦ、エタ
ノール−ＴＨＦなどが用いられ、反応温度は通常−３０
℃〜８０℃、反応時間は、通常５分間〜５日程度であ
る。Ｒ₁₃（式（Ｉ−１）の化合物のＲ₃ ）がシリル基の
時には、このシリル基の除去は次のようにして行う。テ
トラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化カリウム、
フッ化水素酸、フッ化水素−ピリジン、トリフルオロ酢
酸、三フッ化ホウ素エーテル錯体などの存在下、必要に
応じて酢酸を添加して行う。溶媒としては、通常テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、塩化メ
チレン、クロロホルム、トルエン、アセトニトリル、エ
タノール、水及びこれらの混液などが用いられ、反応温
度は通常０℃〜１００℃、反応時間は、通常５分間〜１
０日程度である。

【００３８】化合物４から化合物８を得る別法として、
次のような方法もある。酸化ジブチルスズ、化合物４及
びベンゼンあるいはトルエン（必要に応じて、メタノー
ル、エタノール、テトラヒドロフラン及びジメチルホル
ムアミドなどの親水性溶媒の存在下）とともに加熱還流
を行いながら、反応で生成する水を除去する。その後、
溶媒を留去させた後、これを先に示した硫酸化試薬で処
理することにより化合物８を得る。硫酸化試薬を行うと
きの溶媒としては、通常、ジメチルホルムアミド、ピリ
ジン、ヘキサメチルフォスフォアミド（ＨＭＰＡ、ある
いは、ヘキサメチルフォスフォラストリアミド（ＨＭＰ
Ｔ）ともいう）、ジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）
などが用いられ、反応温度は、０℃〜８０℃、反応時間
は通常５分〜１週間である。ガラクトースの水酸基は６
位＞３位＞４位の順で反応性が高いため、上記のように
して化合物４を硫酸化すると、３位に硫酸基が導入され
ることとなる。

【００３９】化合物１から一段階で化合物９を得るに
は、化合物４の代わりに化合物１を用い、上述した酸化
ジブチルスズによる硫酸化法と同様の方法を用いてもよ
い。あるいはスキーム１の最下段に示すように、化合物
１の一級水酸基のみをアシル化又はシリル化した後（化
合物２０）、上記と同様に有機スズを用いて硫酸化する
（化合物２１）こともできる。化合物１の一級水酸基の
選択的アシル化及びシリル化は、化合物３の合成方法と
同じである。ついで、この化合物２１の脱保護を行い硫
酸化糖誘導体９を得ることができる。この脱保護は、化
合物８→化合物９と同じ方法で行うことができる。

【００４０】なお、Ｙとしてアリルオキシ基やベンジル
オキシ基などを持つ場合には、化合物２から９までのい
ずれのステップにおいても適宜自由にこれらを除去し、
さらにＹをイミデート基やハロゲン原子などに変換した
後、ｐ−ニトロフェノキシ基やアリルフェノキシ基など
へも変換できる。アリルオキシ基の除去は、（シクロオ
クタジエン）ビス（メチルジフェニルホスフィン）イリ
ジウムヘキサフルオロホスフェート、酢酸パラジウム、
塩化パラジウムなどの存在下テトラヒドロフラン中二重
結合を異性化するかあるいは別法として、ｔ−ブトキシ
カリウムなどの強塩基性の試薬とともに加熱後、ヨウ素
及び必要に応じて炭酸水素ナトリウムの存在下、異性化
した二重結合の除去を行う。あるいは、異性化の後に塩
化水銀、酸化銀の存在下に同反応を行ってもよい。反応
時間は通常５分〜５日程度、反応温度は０℃〜１２０℃
である。Ｙとしてベンジル基（置換されているものを含
む）を有する場合には、パラジウム、パラジウム−炭
素、水酸化パラジウムなどとともに、水素の存在下で接
触還元して除去することができる。溶媒としては、通常
メタノール、エタノール、ｔ−ブチルアルコール、水、
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、塩化メチレ
ン、クロロホルム、トルエン、酢酸エステル、ジオキサ
ン、ジメチルホルムアミド、酢酸及びこれらの混液など
が用いられ、反応温度は通常０℃〜１００℃、反応時間
は、通常５分間〜１０日程度である。

【００４１】このようにしてアリルオキシ基又はベンジ
ル基などを除去して得られるヘミアセタール糖誘導体
は、次のようにしてＹがイミデート基の化合物やＹがハ
ロゲン原子である臭素化糖やフッ素化糖などにさらに変
換できる。イミデート基への変換は、ヘミアセタール体
とトリクロロアセトニトリル及びジアザビシクロウンデ
センもしくはｔ−ブトキシカリウム又は水素化ナトリウ
ムの存在下行う。ハロゲン原子への変換は、前記のＲ₁₁
の導入と同様の方法によりＹの位置をアシル化した後、
臭化水素−酢酸溶液中で臭素化する。この臭素化体をア
セトニトリル中フッ化銀で処理してフッ素化糖へと導い
てもよい。あるいは、ヘミアセタール体とジエチルアミ
ノスルファートリフルオリドで直接フッ素化してもよ
い。反応溶媒及び温度は、ベンジル基の除去の場合と同
様である。

【００４２】このようにして得られたイミデート糖誘導
体とハロゲン化糖は、次のようにしてＹにニトロフェノ
キシ基を有する化合物へ変換できる。イミデート体を用
いる場合には、酸触媒として三フッ化ホウ素エーテル錯
体、トリメチルシリルトリフレート、ｔ−ブチルジメチ
ルシリルトリフレート、トリエトキシシリルトリフレー
トなどの存在下、ｐ−ニトロフェノール（又はｏ−ニト
ロフェノール、ｍ−ニトロフェノール）などの試薬と反
応させて得ることができる。ハロゲン化糖のうち臭化物
を用いる場合には、炭酸銀、酸化銀などとともに反応さ
せればよい。あるいは、ニトロフェノールのアルカリ金
属塩とともにアセトンなどの溶媒中で加熱する方法もあ
る。フッ素化糖の場合には、過塩素酸銀、ビスシクロペ
ンタジエニル ハフノセン（又はジルコニウム）クロリ
ド、シルバートリフレート及びこれらの混合物とニトロ
フェノール及びとともに反応させることができる。この
ほかに、先に示したＹの位置をアシル化した化合物に、
ｐ−ニトロフェノキシ基などを直接導入することもでき
る。例えば、Ｙの位置にアセチル基を有する化合物に対
して、トリメチルシリルトリフレートなどの酸触媒の存
在下、直接ｐ−ニトロフェノキシ基などを導入できる。
いずれの場合も、反応温度は、−７８℃〜１００℃、反
応時間は、５分〜１週間である。このようにして、反応
ステップがある程度進んだところで、Ｙの保護基を適宜
自由に変換できる。

【００４３】スキーム１において、Ｒ₁₁及びＲ₁₃はベン
ゾイル基が好ましく、Ｒ₁₂はレヴリノイル基が好まし
い。また、化合物２のアセタール構造がスタニレンアセ
タールであるのが特に好ましい。なお、スキーム１で示
した合成ルートで合成した化合物９の水酸基は、常法に
よりＲ₅ 〜Ｒ₇ で表わされる基に置換、修飾することが
できる。アシル化、シリル化については、スキーム１に
ついての説明で挙げたと同様の方法で行うことができ
る。

【００４４】次に式（Ｉ−３）の化合物より式（IV）の
化合物を製造する合成ルートを下記スキーム２に示す。

【００４５】

【化１２】 １２

【００４６】（式中、Ｒ₁₁はアセチル基と同等もしくは
それ以上に脱アシル化しにくいアシル基を表わし、Ｒ₁₄
はアセチル基より脱アシル化しやすいアシル基又はシリ
ル基を表わす。式中の複数のＲ₁₁は、互いに同一でも異
なってもよい。Ｙ及びＭは前記式（Ｉ−３）及び式（I
V）で定義したものと同義である。） まず、スキーム１において用いたのと同じ化合物１につ
いて、４位と６位にアセタール基を導入して化合物１０
へと導く。このアセタール化は、スキーム１の化合物１
→化合物２の変換と同様にして行うことができる。この
とき、４位と６位にヘミアセタール基を導入してもよ
く、ヘミアセタール化はベンズアルデヒド、ベンズアル
デヒドジメチルアセタールなどとともに酸触媒の存在下
行うことができる。酸触媒としては、アセタール化を行
う時の酸触媒に加えて塩化亜鉛なども通常用いられる。
溶媒としては、アセタール化を行うときに用いるものと
同様であるが、時として溶媒を添加しないこともある。
反応時間、温度ともにアセタール化の条件と同様であ
る。次に２位と３位にアシル基を導入して化合物１１へ
と導くことができる。このアシル化は、スキーム１の化
合物２→化合物３でＲ₁₁を導入した方法と同様にして行
うことができる。反応条件についても同様である。

【００４７】次に化合物１１の４位と６位のアセタール
（又はヘミアセタール）を酸性条件下で除去して化合物
１２へと変換することができる。この反応は、スキーム
１の化合物３→化合物４の反応と同様にして行うことが
できる。ヘミアセタールの除去も、アセタールの場合と
同様である。化合物１２の一級水酸基に選択的にレブリ
ノイル基やモノクロロ酢酸エステル基などのようなアセ
チル基より穏和な条件で脱離可能な置換基を導入する
か、又はｔ−ブチルジメチルシリル基やｔ−ブチルジフ
ェニルシリル基などのシリル基を導入して化合物１３へ
と導くことができる。レブリノイル基やモノクロロ酢酸
エステル基などの導入は、スキーム１の化合物４→化合
物５のＲ₁₂の導入と同様である。シリル基の導入は、ス
キーム１の化合物２→化合物３のＲ₁₃にシリル基を導入
した場合と同じである。化合物１３の４位にアシル基
（Ｒ₁₁）を導入して化合物１４に導くことができる。こ
のアシル化の反応は、スキーム２の化合物１１の２位及
び３位へのアシル基の導入と同様である。

【００４８】次に化合物１４のＲ₁₄（アセチル基より脱
アシル化しやすいアシル基又はシリル基）を除去して化
合物１５に変換できる。Ｒ₁₄の除去は、スキーム１の化
合物６→化合物７の反応、又は化合物８→化合物９（Ｒ
₁₃にシリル基を用いた時に相当する）の反応と同様にし
て行うことができる。その後化合物１５を硫酸化試薬を
用いて硫酸化を行い化合物１６に導くことができる。硫
酸化の条件は、スキーム１の化合物７→化合物８の変換
と同様である。化合物１６の脱保護を行い、化合物１７
を得ることができる。この脱保護は、スキーム１の化合
物８→化合物９と同様にして行うことができる。

【００４９】なお、化合物１から化合物１８を経て化合
物１４に導く方法もある。つまり、化合物１の一級水酸
基に選択的にシリル基を導入して化合物１８へと変換す
る。このシリル化の条件は、スキーム１の化合物２→化
合物３のＲ₁₃にシリル基を導入した場合と同じである。
次に、残りの３つの水酸基をアシル化して化合物１４に
導く。このアシル化の条件は、化合物１１の２位及び３
位へのアシル基の導入と同様である。

【００５０】さらに、化合物１２より化合物１９を経て
化合物１７に導く方法もある。化合物１２の一級水酸基
を選択的に硫酸化して化合物１９へまず導く。この選択
的な硫酸化は、スキーム１で示した硫酸化試薬と反応条
件により行うことができる。スキーム１の化合物４→化
合物８と同様、４位に比べ６位の水酸基の反応性が高い
ため、６位が選択的に硫酸化される。化合物１９は、脱
保護して化合物１７へと導くことができる。この脱保護
の条件は、化合物１６→化合物１７と同じである。

【００５１】化合物１から化合物１７を一段階で得る場
合には、スキーム１で用いた酸化ジブチルスズの代わり
にビスジブチルスズオキシドを用いる以外は、スキーム
１の化合物４→化合物８の反応と同様にして行う。Ｙの
変換については、スキーム１で述べたと同様にして適宜
行うことができる。また、スキーム１の化合物９と同
様、化合物１７の水酸基もＲ₅ 〜Ｒ₇ で表わされる基に
置換、修飾できる。スキーム２においてＲ₁₁はベンゾイ
ル基が好ましく、Ｒ₁₄はシリル基が好ましい。

【００５２】次に式（Ｉ−２）の化合物より式(III) の
化合物を製造する合成ルートを下記スキーム３に示す。

【００５３】

【化１３】 １３

【００５４】（式中、Ｒ₁₁はアセチル基と同等もしくは
それ以上に脱アシル化しにくいアシル基を表わし、Ｒ₁₃
はアセチル基と同等もしくはそれ以上に脱アシル化しに
くいアシル基又はシリル基を表わす。式中の複数のＲ₁₁
は、互いに同一でも異なってもよい。Ｙ及びＭは前記式
（Ｉ−２）及び式(III) で定義したものと同義であ
る。） まず、スキーム１で合成した化合物４の３位の水酸基を
選択的にアシル化して化合物２８を得ることができる。
この選択的アシル化反応は、スキーム１及びスキーム２
において述べたアシル化反応と同様にして行うことがで
きるが、通常、使用されるカルボン酸、その酸無水物、
及び対応する酸ハロゲン化物（より好ましくは塩化物）
のモル比を、化合物４ １ｍｏｌに対して通常０．８〜
１．５ｍｏｌとする。反応時間は一般に短く、反応温度
も低いことが多いが、例外もある。通常、１分から５日
間程度、−１０℃〜８０℃である。なお、この化合物４
は、化合物２２と２３を経て、スキーム１の化合物２０
からも合成可能である。化合物２２と化合物２３の合成
法は、スキーム１の化合物１→化合物２→化合物３と同
様である。化合物２８は、先に示した硫酸化試薬を用い
て硫酸基を導入して化合物２４に導くことができる。化
合物２４はさらに脱保護を行い化合物２５へと導くこと
ができる。この脱保護の方法もすでにスキーム１及びス
キーム２において述べたと同様である。

【００５５】化合物２５を得る別法としては、化合物１
２から化合物２６と化合物２７をへて合成する方法があ
る。すなわち、スキーム１の化合物２→化合物３と同様
にして、化合物１２の一級水酸基に保護基Ｒ₁₃を導入し
て化合物２６へと変換することができる。その後、先に
示した硫酸化法により４位に硫酸基を導入して化合物２
７にした後、脱保護を行い化合物２５を合成することが
できる。これらの合成法はいずれもすでに示した方法を
利用して行うことができる。Ｙの変換については、スキ
ーム１で述べたと同様にして適宜行うことができる。ま
た、スキーム１の化合物９と同様、化合物２５の水酸基
もＲ₅ 〜Ｒ₇ で表わされる基に置換、修飾できる。スキ
ーム３においてＲ₁₁及びＲ₁₃はベンゾイル基が好まし
い。

【００５６】また、式（II）又は式（IV）で表わされる
化合物は、式（VIII）で表わされる３位と６位に２つ硫
酸エステル基を有するガラクトース化合物からも製造で
きる。まず式（VIII）で表わされる化合物について説明
する。式（VIII）においてＲ₅ 及びＲ₆ は式（II）又は
式（IV）におけると同様の水素原子、アシル基又はシリ
ル基であり、Ｒ₅ 及びＲ₆ が水素原子である化合物が好
ましい。Ｒ₅ 及びＲ₆が水素原子である式（VIII）の化
合物は下記スキーム４に示す方法で合成できる。

【００５７】

【化１４】 １４

【００５８】（式中、Ｙ及びＭは前記式（II）及び式
（IV）で定義したものと同義である。） スキーム１及びスキーム２で用いたと同じ化合物１に
は、３位と６位の２カ所に同時に硫酸エステル基を導入
することができる。２カ所を硫酸化する場合には、まず
化合物１を乾燥ベンゼン−テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）中、ビストリブチルスズオキシドとともに還流脱水
を行い、硫酸化試薬とともに反応させる。硫酸化試薬
は、スキーム１の説明において述べたと同様のものを用
いることができる（スキーム４では例としてトリメチル
アミン三酸化硫黄錯体を示した）。ビストリブチルスズ
オキシドの使用量は化合物１ １モルに対し１〜３モル
が好ましい。硫酸化試薬は化合物１ １モルに対し通常
２モル以上、好ましくは３〜４モル用いる。反応時間は
通常、３０分〜５時間、反応温度は通常、０〜８０℃で
ある。スキーム４ではＭがトリメチルアミノ基の化合物
２９が得られるが、必要に応じこの後、常法により処理
してＭを変換することができる。例えばＮａ⁺ タイプの
イオン交換樹脂で処理すればＭがアルカリ金属原子の化
合物を得ることができる。得られた化合物２９の水酸基
は、スキーム１の化合物９について述べたと同様に、常
法によりＲ₅ 、Ｒ₆ で表わされる基に置換、修飾するこ
とができる。

【００５９】次に、式（VIII）の化合物より式（II）及
び式（IV）の化合物を合成する方法について説明する。
式（VIII）で表わされる硫酸エステル基を２つ有する化
合物は、酵素（スルファターゼ）を用いて選択的に一方
の硫酸エステル基のみを加水分解できる。通常、この酵
素反応はｐＨ３〜８、好ましくは６〜７．５において、
酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液、リン酸緩衝液、トリス緩
衝液などの緩衝液中で、１０〜５０℃、好ましくは３５
〜３８℃で行うことができる。反応時間は通常、５分〜
１週間である。加水分解される硫酸基の選択性は、酵素
の起源（例えば、軟体動物由来なのか、微生物由来なの
かなど）や反応時間などによって異なる。酵素は式（VI
II）で表わされる化合物に対し好ましくは１〜３０ｗｔ
％使用する。上記化合物２９よりスキーム１の化合物９
とスキーム２の化合物１７を得るルートを下記スキーム
５に示す。

【００６０】

【化１５】 １５

【００６１】（式中、Ｙ及びＭは前記式（II）及び式
（IV）で定義したものと同義である。） 化合物２９を上記した緩衝液中、３７℃近傍でスルファ
ターゼで処理すると、スルファターゼの種類や反応時間
などに応じ、化合物１７もしくは化合物９が選択的に、
または混合物として得られる。

【００６２】次に、式（Ｖ）、式（VI）、式(VII）又は
式（IX）で表わされる本発明のガラクトース高分子化合
物について説明する。式（Ｖ）、式（VI）、式(VII）又
は式（IX）で表わされる化合物は、式中、Ａで表わされ
る主鎖がペンダント（修飾残基）として式（II）、式(I
II) 、式（IV）又は式（VIII）の化合物を有する高分子
化合物である。Ａは

【００６３】

【化１６】 １６

【００６４】（式中、＊ピラノース環の１位と結合す
る。Ｌはアルキレン、アリーレン、−Ｏ−、−ＣＯ−、
−ＮＨ−より選ばれる１つ以上の組み合わせよりなる連
結基を表わす。）で表わされるスペーサーである。前記
Ｌのアルキレンは好ましくは炭素数１〜２０、アリーレ
ンは好ましくは炭素数６〜３０で、それぞれ置換されて
いてもよい。前記の連結基の例としては

【００６５】

【化１７】 １７

【００６６】（式中、ｎは１〜５の整数を表わす。）な
どがある。Ａは、特に好ましくは

【００６７】

【化１８】 １８

【００６８】から選ばれる１つ以上が単独重合又は共重
合したものである。Ｂは、ガラクトース残基を有しない
繰り返し単位であり、Ａがペンダントとして有するガラ
クトース残基の、高分子化合物中の含有率を調整するな
どのための部分であり、必要により所定比率で設ける。
Ｂは例えばエチレン性不飽和モノマーから誘導される繰
り返し単位であり、例えばアクリルアミド類、メタクリ
ルアミド類、アクリル酸エステル類、メタクリル酸エス
テル類、オレフィン類などより誘導される繰り返し単位
やＬと同様の基などがあげられ、好ましくはアクリルア
ミド又はメタクリルアミドより誘導される繰り返し単位
である。ＡとＢの特に好ましい組み合わせは、次の通り
である。

【００６９】

【化１９】 １９

【００７０】（式中、ｎは１〜５の整数を表わす。） 式（Ｖ）、式（VI）及び式(VII）において、ｐとｑはモ
ル比（％）であり、０＜ｐ≦１００、かつ、ｐとｑの和
は１００であり、ｐは好ましくは５以上である。この高
分子化合物の分子量は特に制限するものではないが、好
ましくは１００００以上であり、末端は水素原子、アル
キル基など、特に制限はない。

【００７１】式（Ｖ）の化合物の合成方法について、ス
キーム１の化合物９を高分子化する場合を例に説明す
る。高分子化を行う場合、Ｙを重合性の基（例えばアク
リルアミドフェノキシ基、アリルフェノキシ基、ビニル
ベンジルオキシ基、アリルアルキルオキシ基など）に変
換し、これを単独重合又は他の化合物と共重合させる。
例えば化合物９においてＹとしてｐ−ニトロフェノキシ
基を持つ場合には、このニトロ基を還元してｐ−アミノ
フェノキシ基へと変換する。この反応は、パラジウム、
パラジウム炭素、水酸化パラジウムなどとともに、水素
の存在下接触還元を行う。溶媒としては、通常メタノー
ル、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテル、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、酢酸
エステル及びこれらの混液などが用いられ、反応温度は
通常０℃〜１００℃、反応時間は、通常５分間〜１０日
程度である。別法として、水素化リチウムアルミニウ
ム、水素化ホウ素ナトリウムの存在下、同反応を行うこ
ともできる。溶媒としては、メタノール、エタノール、
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどが通常用い
られる。反応温度は通常０℃〜１００℃、反応時間は、
通常３０分間〜１０日程度である。

【００７２】還元したｐ−アミノフェノキシ糖誘導体
は、さらにアクリル酸又はアクリル酸クロリドなどと反
応させてｐ−アクリルアミドフェノキシ誘導体へと変換
できる。この反応は、スキーム１においてＲ₁₁を導入し
た方法と同様である。ついで、このｐ−アクリルアミド
フェノキシ誘導体の単量体を、単独重合又はアクリルア
ミド、メタクリルアミドもしくはアクリル酸エステルな
どとともに共重合させて高分子体を得る。この重合反応
は、単独重合の場合には単量体のみ、共重合の場合には
単量体を、アクリルアミドなどの存在下、過硫酸アンモ
ニウム、テトラエチレンジアミンなどと反応させて行う
ことができる。なお、以上の一連の操作、すなわち、還
元、アミド化及び高分子化反応は、保護基を有している
スキーム１の化合物８及び２１においても、さらには脱
保護の完了した化合物９においても、行うことができ
る。化合物８又は２１を用いて高分子化反応を行った
後、脱保護を行う場合は、単量体の時に行った方法と同
様にして行うことができる。また、ｐ−アクリルアミド
フェノキシ誘導体を例に説明したが、Ｙに他の重合性の
基を有する単量体を用いる場合も、高分子化の操作は同
様である。また、異なるＹを有する複数種の単量体を共
重合させることもできる。式(III) 又は式（IV）の化合
物より、式（VI）又は式(VII）の化合物を合成する場合
も、上記と同様の方法で行うことができる。スキーム２
においては保護基を有する化合物１６及び１９、あるい
は脱保護の完了した化合物１７より高分子化を行うこと
ができ、スキーム３においては保護基を有する化合物２
４及び２７、あるいは脱保護の完了した化合物２５より
高分子化を行うことができる。式（VIII）の化合物より
式（IX）の化合物を合成する場合も上記と同様であり、
スキーム４の化合物２９、あるいは化合物２９の水酸基
を保護基に変換した化合物からも上記と同様の高分子化
を行うことができる。

【００７３】

【実施例】本発明を実施例に基づきさらに詳細に説明す
る。前記スキーム１において、Ｒ₁₁及びＲ₁₃がベンゾイ
ル基、Ｍがナトリウム原子、Ｙがｐ−ニトロフェノキシ
基の場合について合成を行った。各化合物の番号はスキ
ーム１に示したものと対応する。 参考例１（化合物１→化合物２） 化合物１（3.0g、9.96mmol）、を無水アセトン６００ｍ
ｌに溶かしDowex Ｈ⁺（商品名、ダウケミカル社製）120
mg を加え１８時間室温下で攪拌した。トリエチルアミ
ン10mlを加えDowex をろ過して除きろ液を減圧濃縮し
た。残さをシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社、
60F₂₅₄、300ml 、塩化メチレン−メタノール＝100:1 ）
で精製して化合物２（2.21g 、65% ）を得た。 [ α] Ｄ −５８. ７ （Ｃ＝１. ７、メタノール）
m.p 154-157 ℃

【００７４】参考例２（化合物２→化合物３） 化合物２（104mg 、0.305mmol ）、ジメチルアミノピリ
ジン（5mg ）をピリジン（10ml）に溶かし、塩化ベンゾ
イル（0.11ml、0.95mmol）を加え、室温で攪拌した。１
７時間後、反応液に氷片、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を加え、クロロホルム５０mlで３回抽出した。抽出し
た有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗
浄後、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧留去した。残さ
をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社、６０Ｆ
₂₅₄ 、３０ml、トルエン−酢酸エチル ４：１）で精製
して化合物３（158mg 、94% ）を得た。 [ α] Ｄ +4.6 （Ｃ＝１.6、クロロホルム） m.p 1
77-178 ℃ 元素分析 calcd. for C₂₉H₂₇NO₁₀ C:63.38 、H:4.95、N:2.55 found C:63.46 、H:4.94、N:2.49

【００７５】参考例３（化合物３→化合物４） 化合物３（4.03g 、7.3mmol ）、塩化メチレン30ml、メ
タノール60ml、カンファースルホン酸（ＣＳＡ）（682m
g 、2.9mmol ）を加え、室温で攪拌した。16.5時間後、
５mlのトリエチルアミンを加え減圧濃縮した。残さを直
ちにシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社、６０Ｆ
₂₅₄ 、400ml 、塩化メチレン−メタノール＝10:1）で精
製して化合物４（3.35g 、90% ）を得た。 [ α] Ｄ ＋１４．２ （Ｃ＝０. ６８、メタノール）
m.p 192-194 ℃ 元素分析 calcd. for C₂₆H₂₃NO₁₀ C:61.30 、 H:4.55 、N:2.75 found C:60.82 、 H:4.63 、N:2.64

【００７６】参考例４（化合物４→化合物８） 化合物４（0.95g 、1.87mmol）をベンゼン（６０ml）に
とかし、酸化ジブチルスズ（488mg 、1.96mmol）を加
え、ディーンスタークの装置を用いて３時間環流しなが
ら生成する水を経時的に除去した。残りのベンゼンを減
圧留去し、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（20ml）に
溶かし、三酸化硫黄トリメチルアミン錯体（331mg 、2.
43mmol）及びトリエチルアミン1ml を加え、４０℃で攪
拌した。３時間後反応液にメタノールを加えしばらく攪
拌した後減圧留去し、残さをシリカゲルクロマトグラフ
ィー（メルク社、６０Ｆ₂₅₄ 、２００ml、塩化メチレン
−メタノール １０：１．５）で精製し、ナトリウム型
のイオン交換樹脂（DowexNa⁺ ）で処理後、熱エタノー
ル−エーテル−ヘキサンより晶出させ化合物８（１．０
g 、９０% ）を得た。 [ α] Ｄ ＋２２. ９ （Ｃ＝０．８、メタノール）
m.p 169-172 ℃

【００７７】参考例５（化合物８→化合物９） 化合物８（1.64g 、2.68mmol）をメタノール（40ml）に
溶かし、２８％ナトリウムメチラート（0.35ml）を加
え、室温下で５時間攪拌した。Dowex Ｈ⁺ 型（商品名、
ダウケミカル社製）で中和しpH7 としたのちDowex を濾
過して除き、ろ液を減圧濃縮した。残さをシリカゲル
６０ ＲＰ−１８（メルク社、水を溶離液とした）で精
製して化合物９（990mg 、９２% ）を得た。 [ α] Ｄ -41.8 （Ｃ＝１. ３、メタノール）、m.p
194 ℃ FABMS m/z 426(M+Na) 元素分析 calcd. for C₁₂H₁₄NNaO₁₁Ｓ C:35.74 、H:3.50、N:3.47 S:7.95 found C:35.19 、H:3.58、N:3.35 S:7.34

【００７８】参考例６（化合物１→化合物９） 化合物１（60mg、0.20mmol）をテトラヒドロフラン（30
ml）及びベンゼン（３０ml）にとかし、酸化ジブチルス
ズ（54.5mg、0.22mmol）を加え、ディーンスタークの装
置を用いて２時間環流しながら生成する水を経時的に除
去した。反応溶液を減圧留去し、ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）（5ml ）に溶かし、三酸化硫黄トリメチルア
ミン錯体（30.5mg、0.22mmol）及びトリエチルアミン0.
5ml を加え、４０℃で攪拌した。１８時間後反応液にメ
タノールを加えしばらく攪拌後、反応溶液を減圧留去
し、残さをシリカゲル ６０ ＲＰ−１８（メルク社、
水を溶離液とした）で精製して化合物９（62.2mg、77.4
% ）を得た。化合物９の物理恒数などのデータは、参考
例５と同じである。

【００７９】次に、前記スキーム２において、Ｒ₁₁がベ
ンゾイル基、Ｒ₁₄がtert−ブチルジメチルシリル基、Ｍ
がナトリウム原子、Ｙがｐ−ニトロフェノキシ基の場合
について、合成を行った。各化合物の番号はスキーム２
に示したものと対応する。

【００８０】参考例７（化合物１→化合物１４） 化合物１（100mg 、0.33mmol）をピリジン5ml に溶か
し、tert−ブチルジメチルシリルクロリド（120mg 、0.
80mmol）、ジメチルアミノピリジン（5mg ）、トリエチ
ルアミン0.5ml を加え室温下１８時間攪拌した。続いて
塩化ベンゾイル（0.173ml 、1.5mmol ）を加え室温下で
更に１８時間反応させた。反応液に氷片、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム５０mlで３回抽
出した。抽出した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧
留去した。残さをシリカゲルクロマトグラフィー（メル
ク社、６０Ｆ₂₅₄ 、６０ml、トルエン−酢酸エチル １
０：１）で精製して化合物１４（158mg 、94% ）を得
た。 [ α] Ｄ +121.6 （Ｃ＝2.0 、クロロホルム） 元素分析 calcd. for C₃₉H₄₁NO₁₁Si C:64.36 、H:5.68、N:1.92 found C:64.23 、H:5.63、N:1.82

【００８１】参考例８（化合物１４→化合物１５） 化合物１４（50mg、0.069mmol ）をテトラヒドロフラン
５ｍｌに溶かし、これに酢酸0.04ml及び1.0Mテトラブチ
ルアンモニウムフルオリド0.275ml を加え、１８時間攪
拌した。クロロホルム１００ｍｌで希釈し、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残さをシリカゲルク
ロマトグラフィー（10ml、トルエン−酢酸エチル３：
１）で精製して化合物１５（38.5mg、91.3% ）を得た。 [α] Ｄ +148.1 （Ｃ＝3.9 、クロロホルム）

【００８２】参考例９（化合物１５→化合物１６） 化合物１５（1.94g 、3.16mmol）をジメチルホルムアミ
ド３０ｍｌにとかし、トリエチルアミン1ml 及び三酸化
硫黄トリメチルアミン錯体（3.8g、27.3mmol）を加え５
０℃で４８時間攪拌した。シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製して化合物１６（1.87g 、83% ）を得
た。 [ α] Ｄ +106.2 （Ｃ＝1.8 、メタノール） 元素分析 calcd. for C₃₃H₂₆NNaO₁₄S ・H₂O C:54.03 、H:3.85、S:4.37、N:1.91 found C:53.83 、H:3.79、S:4.15、N:1.83

【００８３】参考例１０（化合物１６→化合物１７） 化合物１６（80mg、0.11mmol）をメタノール（2ml ）に
溶かし、２８％ナトリウムメチラート（0.048ml ）を加
え、室温下で１時間攪拌した。Dowex Ｈ⁺ 型（商品名、
ダウケミカル社製）で中和しpH7 としたのちDowex を濾
過して除き、ろ液を減圧濃縮した。残さをシリカゲル
６０ ＲＰ−１８（メルク社、水を溶離液とした）で精
製して化合物１７（31.6mg、70.1% ）を得た。 [ α] Ｄ -64.2 （Ｃ＝3.1 、水） FABMS m/z 426(M+Na) 元素分析 calcd. for C₁₂H₁₄NNaO₁₁Ｓ・２H₂O C:32.81 、H:4.13、N:3.19 S:7.30 found C:32.42 、H:3.44、N:2.95 S:6.88

【００８４】次に、前記スキーム４において、Ｍがトリ
メチルアミノ基、Ｙがｐ−ニトロフェノキシ基の場合に
ついて合成を行い、得られた化合物２９を用いてスキー
ム５の方法で化合物１７を合成した。各化合物の番号は
スキーム４、５に示したものと対応する。

【００８５】実施例１（化合物１→化合物２９） 化合物１ 78.7mgを乾燥ベンゼン15ml、ＴＨＦ 15mlに
溶かし、ビストリブチルスズオキシド0.203ml 、三酸化
イオウ・トリメチルアミン錯体３３３ｍｇを加え、６０
℃で３日間撹拌した。シリカゲル ６０ ＲＰ−１８
（メルク社、水を溶離液とした）で精製して化合物２９
（132mg 、quant.）を得た。¹H-NMR (D₂O, 300MHz) ア
セトンを内部標準(2.07 ppm)として用いた。 δ 8.1 and 7.1 ppm (aromatics), 5.18 (H1, d, 7.8 H
z), 4.36 (H3, dd, 3.3 and 9.9 Hz), 4.30 (H4, bd,
3.3 Hz), 4.20-4.08 (m, H5, H6 and H6'), 3.88 (H3,
dd, 7.8 and 9.6 Hz).

【００８６】実施例２（化合物２９→化合物１７） 化合物２９ ８０ｍｇを２ｍｌの酢酸−酢酸ナトリウム
（０．２５Ｍ、ｐＨ６．８）に溶かし３７℃で３日間、
カタツムリ由来（Helix pomatia)のスルファターゼ５ｗ
ｔ％の存在下放置した。反応終了後、ゲルろ過（ＬＨ−
２０，溶離液は水）及びシリカゲル ６０ ＲＰ−１８
（メルク社、水を溶離液とした）で精製して化合物１７
（60mg、94% ）を得た。元素分析及びＮＭＲの結果よ
り、得られた化合物が化合物１７であることが確認でき
た。

【００８７】参考例１１ 参考例６で得た化合物９ ７００ｍｇ（１．７４ｍｍｏ
ｌ）をメタノール２００ｍｌに溶かし、パラジウム−炭
素３０ｍｇを加え、水素雰囲気下で還元を行い、ニトロ
基をアミノ基に変換した。３時間後、パラジウム−炭素
をセライトろ過して除き、ろ液を減圧濃縮してニンヒド
リン反応にポジティブなｐ−アミノフェニル−３−硫酸
化ガラクトシド６４８ｍｇを得た。続いて、この化合物
をこれ以上精製することなく、アクリロイル化を行っ
た。すなわち、得られたｐ−アミノフェニル−３−硫酸
化ガラクトシドを２０ｍｌのメタノールに溶かし、トリ
エチルアミン１．６ｍｌ及びアクリル酸クロライド０．
２６７ｍｌ（１０ｍｌの塩化メチレン溶液）を加え、５
時間撹拌した。その後、イオン交換樹脂で中和を行い、
ｐＨ７とした後、ろ過してイオン交換樹脂を除き、ろ液
を減圧濃縮した。残さをシリカゲル ６０ ＲＰ−１８
（メルク社製、水−メタノール＝１：１を溶離液とし
た）で精製し、さらにダウエックス（Ｎａ⁺ 型）で処理
してｐ−アクリルアミドフェニル−３−硫酸化ガラクト
シド（化合物９のＹをｐ−アクリルアミドフェノキシ基
に変換した化合物）４３１ｍｇ（５８％）を得た。この
化合物の ¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルを図１に示した。

【００８８】参考例１２ 参考例１１で得られたｐ−アクリルアミドフェニル−３
−硫酸化ガラクトシド３７ｍｇ（０．０８７ｍｍｏｌ）
及びアクリルアミド６２ｍｇに、予め脱気した水１ｍｌ
を加え、その後十分に窒素置換を行った。テトラメチル
エチレンジアミン０．０１ｍｌ及び過硫酸アンモニウム
０．０１ｍｌ（１００ｍｇ／ｍｌ Ｈ₂Ｏの濃度の溶液
を用いた）を加え、３０℃にて２時間振とうした。反応
液をメタノールに加え、沈殿物を遠心分離し、上澄み液
を除いた後、少量の水を加え、再度メタノールに対して
再沈殿を行った。凍結乾燥して、下記式で表わされる３
−硫酸化ガラクトースの高分子化合物３２ｍｇを得た。
この化合物の ¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルを図２に示した。
図２より、単量体のアクリル部分のシグナルの消失が認
められる。

【００８９】

【化２０】 ２０

【００９０】試験例 シアリルパラグロポシド（２−６結合体）へのインフル
エンザウイルス（Ａ／Ｍｅｍｐｈｉｓ／１／７１（Ｈ３
Ｎ２））の結合が、参考例１２で得られた３−硫酸化ガ
ラクトースの高分子化合物によりどのくらい阻害される
かをＥＬＩＳＡ法により評価し、この高分子化合物のウ
イルスに対する認識能を試験した。参考例１２で得られ
た高分子化合物のＩＣ₅₀（５０％の阻害をするときの濃
度）をフェツイン（ポジティブコントロール）のそれと
比較したところ、約２倍弱であった。従って本発明の化
合物は、ウイルス捕捉が可能であることがわかる。

【００９１】

【発明の効果】本発明によれば、ヒトインフルエンザウ
イルスやエイズウイルス等との認識性のある、特定の位
置が硫酸化されたガラクトース化合物を、市販の原料を
用い、従来の３糖単位合成に比べ少ない工程で合成で
き、十分な量を供給することができる。また、この硫酸
化ガラクトース化合物をペンダントとして有する高分子
化合物を合成することができ、ウイルス捕捉材料として
の利用が期待できる新規な化合物が提供できるという優
れた効果を奏する。

【図面の簡単な説明】

【図１】参考例１１で得られた化合物の ¹Ｈ−ＮＭＲス
ペクトルである。

【図２】参考例１２で得られた化合物の ¹Ｈ−ＮＭＲス
ペクトルである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 小林 一清 愛知県愛知郡東郷町和合ヶ丘３−13−10 (72)発明者 鈴木 康夫 静岡県静岡市谷田52−１ 静岡県立大学薬 学部内 (72)発明者 碓氷 泰市 静岡県静岡市子鹿1739−７

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式（VIII）で表わされる硫酸化ガラ
   クトース化合物。 【化１】 ０１ （式中、Ｒ₅ 及びＲ₆ は水素原子、アシル基又はシリル
   基を表わし、互いに同一でも異なってもよい。、Ｙはベ
   ンジルオキシ基、アリルベンジルオキシ基、ニトロフェ
   ノキシ基、アミノフェノキシ基、アクリルアミドフェノ
   キシ基、アリルフェノキシ基、アリルアルキルオキシ
   基、アルキルオキシ基、アリルオキシ基、低級アルキル
   チオ基、水酸基、ハロゲン原子又はイミデート基を表わ
   し、Ｍは水素原子、アルカリ金属原子、アンモニウム基
   又は有機アミンを表わす。）
2. 【請求項２】 請求項１記載の式（VIII）で表わされる
   ガラクトース化合物の一方の硫酸エステル基のみをスル
   ファターゼの存在下で加水分解することを特徴とする下
   記式（II）で表わされる硫酸化ガラクトース化合物の製
   造方法。 【化２】 ０２ （式中、Ｒ₅ 、Ｒ₆ 、Ｒ₇ 、Ｙ及びＭは前記と同義であ
   る。）
3. 【請求項３】 請求項１記載の式（VIII）で表わされる
   ガラクトース化合物の一方の硫酸エステル基のみをスル
   ファターゼの存在下で加水分解することを特徴とする下
   記式（IV）で表わされる硫酸化ガラクトース化合物の製
   造方法。 【化３】 ０３ （式中、Ｒ₅ 、Ｒ₆ 、Ｒ₇ 、Ｙ及びＭは前記と同義であ
   る。）