JPH11302234A - アミノインダノールの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 シス−１−アミノ−２−インダノールの製造
法、及び該化合物の中間体であるシス−１−アジド−２
−インダノールの製造法の提供 【解決手段】 式（１） 【化１】 ［式中、Ｘはハロゲン原子を意味し、ＯＨ基とＸ基はト
ランス配置であり、ラセミ体でも光学活性体でもよ
い。］で表わされるトランス−１−ハロ−２−インダノ
ールを、式（２） 【化２】 ［式中、Ｍはアルカリ金属元素を意味する。］で表わさ
れる金属アジ化物と反応させて、式（３） 【化３】 ［式中、ＯＨ基とＮ３基はシス配置であり、ラセミ体で
も光学活性体でもよい。］で表わされるシス−１−アジ
ド−２−インダノールを得、更に式（３）で表される化
合物を還元することを特徴とする、式（４） 【化４】 ［式中、ＯＨ基とＮＨ２基はシス配置であり、ラセミ体
でも光学活性体でもよい。］で表わされるシス−１−ア
ミノ−２−インダノールの製造法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、シス−１−アミノ
−２−インダノールの製造法、および該化合物の中間体
であるシス−１−アジド−２−インダノールの製造法に
関する。

【０００２】

【従来の技術】アミノインダノールは、医・農薬等の生
理活性物質を始めとする、種々のファインケミカル誘導
体の重要な中間体である。シス−１−アミノ−２−イン
ダノールは、例えば、J. Med. Chem., 35, 2525(199
2)、J. Med. Chem., 35, 1702 (1992)、J. Med. Chem.,
35, 1685 (1992),Tetrahedron Lett., 35, 673 (1994)
等に、抗ＨＩＶ薬製造の有用中間体であることが開示
されている。

【０００３】従来、シス−１−アミノ−２−インダノー
ルの製造については、いくつかの方法が知られている。
例えば、J. Am. Chem. Soc., 73, 1639 (1951) には、
２−ブロモ−１−インダノールからトランス−１−アミ
ノ−２−インダノールを経て、フェニルオキサゾリン誘
導体としてトランス−体からシス−体に反転させてシス
−１−アミノ−２−インダノールを得ている。また、J.
Org. Chem., 32, 540(1967) には、インデンにヨード
ソイソシアネートを付加した後トランス−２−ヨード−
１−カーバメート体を経て、オキサゾリジノン誘導体と
してトランス−体からシス−体に反転させてシス−１−
アミノ−２−インダノールを得ている。

【０００４】更に、特開平7-316106号公報には、１，２
−ジ置換インダン類もしくはシス−１，２−インデンエ
ポキシドからリッター反応を利用したオキサゾリン誘導
体の合成、ならびにその加水分解によるシス−１−アミ
ノ−２−インダノールの製造法が開示されている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】上記の、J. Am. Chem.
Soc., 73, 1639 (1951)、およびJ. Org. Chem., 32, 5
40 (1967) の製造法は、いずれもトランス−体からシス
−体への反転操作が煩雑であり、多段階を要し、大量の
廃物を副生すると同時に、容積効率が悪い、高い温度が
必要、収率が低い等、工業的には多くの欠点を有してい
る。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者は、更に効率的
なシス−１−アミノ−２−インダノールの製造法につい
て鋭意検討を重ねた結果、トランス−１−ハロ−２−イ
ンダノールから効率的に製造する方法を見出し、本発明
を完成するに至った。即ち、本発明は、式（１）

【０００７】

【化５】

【０００８】［式中、Ｘはハロゲン原子を意味し、ＯＨ
基とＸ基はトランス配置であり、ラセミ体でも光学活性
体でもよい。］で表わされるトランス−１−ハロ−２−
インダノールを、式（２）

【０００９】

【化６】

【００１０】［式中、Ｍはアルカリ金属元素を意味す
る。］で表わされる金属アジ化物と反応させて、式
（３）

【００１１】

【化７】

【００１２】［式中、ＯＨ基とＮ３基はシス配置であ
り、ラセミ体でも光学活性体でもよい。］で表わされる
シス−１−アジド−２−インダノールを得、更に式
（３）で表される化合物を還元することを特徴とする、
式（４）

【００１３】

【化８】

【００１４】［式中、ＯＨ基とＮＨ２基はシス配置であ
り、ラセミ体でも光学活性体でもよい。］で表わされる
シス−１−アミノ−２−インダノールの製造法に関する
ものである。

【００１５】

【発明の実施の形態】以下、更に詳細に本発明を説明す
る。まず、置換基ＸおよびＭについて説明する。ハロゲ
ン原子としては、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が
挙げられる。アルカリ金属元素としては、リチウム、ナ
トリウム及びカリウムが挙げられる。

【００１６】では次に、トランス−１−ハロ−２−イン
ダノールからシス−１−アジド−２−インダノール合成
の具体的な方法について説明する。反応基質となる式
（１）のトランス−１−ハロ−２−インダノールとして
は、ラセミ体の、トランス−１−クロロ−２−インダノ
ール、トランス−１−ブロモ−２−インダノール、トラ
ンス−１−ヨード−２−インダノール、及びそれらの光
学活性体が挙げられる。

【００１７】トランス−１−クロロ−２−インダノール
は、例えば、Bull. Chem. Soc. Fr., 41 (1962)に記載
の方法で製造することが出来る。また、式（２）の金属
アジ化物としては、アジ化リチウム、アジ化ナトリウム
及びアジ化カリウムが挙げらる。これら金属アジ化物の
使用量は、０．１モル当量〜１０モル当量の範囲、好ま
しくは０．８モル当量〜２モル当量の範囲である。

【００１８】反応溶媒としては、反応に関与しないもの
であれば特に制限はなく、例えば、メタノール、エタノ
ール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタ
ノール、２−ブタノール、イソブタノール及びシクロヘ
キサノール等のアルコール系溶媒、アセトニトリル、プ
ロピオニトリル及びブチロニトリル等のニトリル類、ア
セトン、メチルエチルケトン及びメチルイソブチルケト
ン等のケトン類、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシ
チレン、クロルベンゼン及びｏ−ジクロルベンゼン等の
芳香族炭化水素類、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ
−オクタン及びｎ−デカン等の脂肪族炭化水素類、酢酸
メチル、酢酸エチル及び酢酸ブチル等のエステル類、ジ
クロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム及び四塩
化炭素等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル及び
ジメトキシエタン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド及びＮ−メ
チルピロリドン等のアミド類、１，３−ジメチルイミダ
ゾリジノン及びテトラメチル尿素等の尿素類等が挙げら
れ、好ましくは、芳香族炭化水素類、エーテル類及びア
ミド類等が挙げられ、更に好ましくは、トルエン、テト
ラヒドロフラン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が
挙げられる。

【００１９】更に、これらの溶媒は、単独又は組み合わ
せて使用することも出来る。反応温度は、通常０℃〜１
５０℃の範囲、好ましくは２０℃〜１２０℃の範囲がよ
い。反応時間は、基質およびアジド化物の反応性にもよ
るが、通常０．１〜１０００時間である。

【００２０】反応終了後は、酸でクエンチした後適当な
溶媒により抽出し、溶媒を減圧濃縮して、目的とするシ
ス−１−アジド−２−インダノールを単離する事が出来
る。必要により、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
または蒸留等により精製すれば、高純度のシス−１−ア
ジド−２−インダノールを単離する事が出来る。次に、
シス−１−アジド−２−インダノールからシス−１−ア
ミノ−２−インダノールの製造法について説明する。

【００２１】上記で得られたシス−１−アジド−２−イ
ンダノールは、ラセミ体及び光学活性体が挙げられる。
アジド基からアミノ基への還元は、水素による接触水素
添加反応、金属ヒドリド試薬によるヒドリド還元反応及
びその他還元剤の硫化水素、ホスフィン類、ホスファイ
ト類並びに二塩化スズ等による還元反応が挙げられる。

【００２２】水素による接触水素添加反応は、触媒とし
てパラジウム担持炭素、白金担持炭素及びラネーニッケ
ル等が挙げられる。使用する水素の圧力は、１〜２００
気圧の範囲、好ましくは１〜１００気圧の範囲が好まし
い。反応温度は、通常０℃〜１５０℃の範囲、好ましく
は２０℃〜１００℃の範囲がよい。

【００２３】金属ヒドリド試薬による還元反応は、ヒド
リド試薬としては、リチウムアルミニウムヒドリド、水
素化ホウ素ナトリウム及びトリブチルスズヒドリド等が
挙げられる。反応温度は、通常−５０℃〜１５０℃の範
囲、好ましくは−２０℃〜１００℃の範囲がよい。

【００２４】いずれの反応も、反応溶媒としては反応に
関与しないものであれば特に制限はなく、例えば、メタ
ノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノ
ール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノー
ル及びシクロヘキサノール等のアルコール系溶媒、アセ
トニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリル等の
ニトリル類、アセトン、メチルエチルケトン及びメチル
イソブチルケトン等のケトン類、ベンゼン、トルエン、
キシレン、メシチレン、クロルベンゼン及びｏ−ジクロ
ルベンゼン等の芳香族炭化水素類、ｎ−ヘキサン、シク
ロヘキサン、ｎ−オクタン及びｎ−デカン等の脂肪族炭
化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル及び酢酸ブチル等の
エステル類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロ
ホルム及び四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、テト
ラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサ
ン、ｔ−ブチルメチルエーテル及びジメトキシエタン等
のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド及びＮ−メチルピロリドン等の
アミド類、１，３−ジメチルイミダゾリジノン及びテト
ラメチル尿素等の尿素類、酢酸及び蟻酸等のカルボン酸
類並びに水等が挙げられる。

【００２５】更に、これらの溶媒は、単独又は組み合わ
せて使用することも出来る。水素による接触水素添加反
応における好ましい溶媒としては、メタノール、エタノ
ール、１−プロパノール及び２−プロパノール等のアル
コール系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル及び酢酸ブチル
等のエステル類、酢酸及び蟻酸等のカルボン酸類並びに
水等が挙げられる。

【００２６】金属ヒドリド試薬によるヒドリド還元反応
における好ましい溶媒としては、金属ヒドリド試薬がリ
チウムアルミニウムヒドリドの場合では、テトラヒドロ
フラン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル
及びジメトキシエタン等のエーテル類が、水素化ホウ素
ナトリウムの場合では、メタノール、エタノール、１−
プロパノール及び２−プロパノール等のアルコール系溶
媒、酢酸メチル、酢酸エチル及び酢酸ブチル等のエステ
ル類、酢酸及び蟻酸等のカルボン酸類並びに水等が、ト
リブチルスズヒドリドの場合では、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、メシチレン、クロルベンゼン及びｏ−ジ
クロルベンゼン等の芳香族炭化水素類並びに１，４−ジ
オキサン等のエーテル類が挙げられる。

【００２７】反応終了後は、適当な溶媒により抽出し、
溶媒を減圧濃縮して、目的とするシス−１−アミノ−２
−インダノールを単離する事が出来る。必要により、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶または蒸留
等により精製すれば、高純度のシス−１−アミノ−２−
インダノールを単離する事が出来る。

【００２８】

【実施例】以下、実施例により更に詳しく説明するが、
本発明はこれらに限定されるものではない。 実施例１ トランス−１−アジド−２−インダノールの製造 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍｌに、トランス
−１−クロロ−２−インダノール（純度９０％）１０．
０ｇ（０．０５３ｍｏｌ）とアジ化ナトリウム４．２４
ｇ（０．０６５ｍｏｌ）を加え、７０〜８０℃に昇温
し、そのまま５時間加熱撹拌した。その後、室温まで冷
却し、減圧下Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを留去した
後、その残渣にジエチルエーテル１００ｍｌと０．５規
定塩酸水溶液１００ｍｌを加え、撹拌、抽出し、分液し
た。更に、０．５規定塩酸水溶液１００ｍｌでエーテル
層を洗浄後、水、飽和食塩水で洗浄した。エーテル層を
芒硝で乾燥後、活性炭で処理、セライト濾過して得られ
た濾液を濃縮することで黒褐色油状物１３．５ｇを得
た。液体クロマトグラフィー（カラム；Inertsil ODS-8
0A、4.6mmφ×250mm、溶離液；アセトニトリル／水＝６
０／４０、0.5 ml/min.、検出；UV 254 nm）で分析した
ところ、７．８８ｇ（０．０４５ｍｏｌ、収率８５％）
のシス−１−アジド−２−インダノールが生成してい
た。 実施例２ シス−１−アミノ−２−インダノールの製造 エタノール１００ｍｌに、実施例１で得られたシス−１
−アジド−２−インダノール７．５０ｇ（０．０４３ｍ
ｏｌ）を含む黒褐色油状物１２．８ｇを溶解させ、１０
％パラジウム担持炭素１．０ｇを加えて、水素雰囲気下
２５℃で１２時間撹拌した。反応終了後、セライト濾過
し濾液を活性炭処理した後、エタノールを留去して得ら
れた固体をエーテルでリパルプ洗浄した。結晶を濾取
し、乾燥して、目的とするシス−１−アミノ−２−イン
ダノール６．１８ｇ（０．０４１ｍｏｌ、収率９５％）
を得た。

【００２９】

【発明の効果】本発明の方法によれば、効率的に、シス
−１−アミノ−２−インダノールを製造することができ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 永井 雅規 千葉県船橋市坪井町722番地１ 日産化学 工業株式会社中央研究所内

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（１） 【化１】 ［式中、Ｘはハロゲン原子を意味し、ＯＨ基とＸ基はト
   ランス配置であり、ラセミ体でも光学活性体でもよ
   い。］で表わされるトランス−１−ハロ−２−インダノ
   ールを、式（２） 【化２】 ［式中、Ｍはアルカリ金属元素を意味する。］で表わさ
   れる金属アジ化物と反応させて、式（３） 【化３】 ［式中、ＯＨ基とＮ３基はシス配置であり、ラセミ体で
   も光学活性体でもよい。］で表わされるシス−１−アジ
   ド−２−インダノールを得、更に式（３）で表される化
   合物を還元することを特徴とする、式（４） 【化４】 ［式中、ＯＨ基とＮＨ２基はシス配置であり、ラセミ体
   でも光学活性体でもよい。］で表わされるシス−１−ア
   ミノ−２−インダノールの製造法。
2. 【請求項２】 式（１）で表わされるトランス−１−ハ
   ロ−２−インダノールを、式（２）で表わされる金属ア
   ジ化物と反応させることを特徴とする、式（３）で表わ
   されるシス−１−アジド−２−インダノールの製造法。
3. 【請求項３】 式（１）が光学活性体である請求項１又
   は２記載の製造法。
4. 【請求項４】 式（１）のＸがクロル原子である請求項
   １又は２記載の製造法。