JPH11302219A - 生理活性物質 - Google Patents
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Abstract
用、抗菌作用を有する化合物であって、しかも天然由来
で安全且つ優しい化合物を提供する。 【解決手段】 下記一般式(1)で表される化合物の1
種または2種以上を含有させる。一般式(I) 【化1】 ただし、上記式(1)中、R1は−CH2OH、−CO
OR6または−COOXを示し、Xは塩を形成しうる基
を示し、R6は水素あるいは炭素数が1ないし3の低級
アルキル基を示し、R2からR5はそれぞれ水素または
メチル基を示し、…A…は=C(CH3)−、−C(C
H3)=、−C(=CH2)−、−CH(CH3)−あ
るいは−C(OH)(CH3)−を示す。
Description
る生理活性物質に関する。また、本発明はそれら化合物
を含有するメラニン産生抑制剤、細胞賦活剤、抗菌剤な
どに関する。さらに、それら化合物を含有する皮膚外用
剤、口腔用組成物、浴用剤などに関する。
開発が進められてきた。とくに天然物由来のものは安全
であることなどから、数多くの報告がなされている。例
えば、生理活性を有する化合物の代表的なものとしてメ
ラニン産生抑制効果を有するものを例にして説明する。
シミ、ソバカスおよび日焼け後の肌への色素沈着は、加
齢に伴い、発生、増加、あるいは消失しにくくなり、特
に中高年齢層にとっては悩みとなっている。この様な後
天的色素(メラニン)沈着の発生機序についてはまだ解
明されていない点もあるが、ホルモンの異常、日光から
の紫外線や酸素、化学物質などの外的刺激が原因となっ
てメラニン色素が形成され、これが皮膚内に異常沈着す
るものと考えられている。このメラニンの形成と沈着を
防ぐ薬剤の開発が強く望まれており、これまでに多くの
薬剤が開発されてきている。これら薬剤の中にはアスコ
ルビン酸およびその誘導体、プラセンタエキス、ハイド
ロキノン、コウジ酸、アルブチンおよびエラグ酸などが
あり、さらに植物より抽出されるメラニン産生抑制成分
としては多くの報告例があるがその中で、カミツレの抽
出物(特開平8−92056号公報)、コガネバナ根エ
キス(特開平8−104616号公報)、クミンの種子
(特開平8−119848号公報)、ウォロの抽出物
(特開平10−29928号公報)などがある。また、
本発明者らも各種植物の溶媒等による抽出物をシリカゲ
ルクロマトグラフィーにて精製した画分がB16メラノ
ーマ細胞のメラニン産生を強く抑制することを見いだし
特許を出願(特願平9−254025号、平成9年8月
15日)している。またラブダン骨格を有する物質とし
てDacrydium biformeより抽出される
マヌール(特開平6−72855号公報)のメラニン産
生抑制効果が報告されており、さらにその誘導体のメラ
ニン産生抑制効果も報告されている(特開平7−257
54号公報、特開平7−69858号公報、特開平7−
206625号公報など)。しかしながらこれら従来の
メラニン産生抑制剤は安定住、副作用、効果などの点で
不十分なものが多く、新しいメラニン産生抑制剤が望ま
れていた。
化皮膚では皮膚細胞の働きが衰えることにより、シワ、
タルミ等が生ずる。最近では皮膚細胞自体を賦活化し、
皮膚の機能そのものを活性化して、皮膚症状を改善させ
る研究が多くなされており、衰えた細胞を活性化させる
ために細胞賦活物質の開発、およびそれら細胞賦活物質
の皮膚外用剤への配合が注目されてきた。従来、細胞賦
活作用を付与するものとしては、グリコール酸をはじめ
とするα−ヒドロキシ酸類、ホルモン類、ビタミン類、
感光素、アラントインなど単一成分のものや、プラセン
タエキス、乳酸菌エキス、またシコンエキス、アロエエ
キス、ニンジンエキス等の動植物エキスなどの抽出成分
が利用されてきた。また、本発明者らも各種植物の溶媒
等による抽出物の蒸留残渣に強い細胞賦活活性があるこ
とを見いだし特許を出願(特願平8−284572号、
平成8年10月8日)している。またラブダン骨格を有
する細胞分化誘導物質としてラブダナムフラノイドジテ
ルペノイド(WO97/45099)が報告されてい
る。しかし、従来の細胞賦活作用を有する物質や抽出物
は、その効果が満足でないものが多く、大量に配合しな
ければならなかったり、また保存安定性が十分でなかっ
たり、刺激性があるなど安全性の面で問題点がみられる
ものも多かった。
表面には数多くの菌が生息しており、その多くは健康な
皮膚では問題を起こさないが、皮膚の状態の悪いときあ
るいは全身の状態の悪いときには毛包、汗口、損傷部位
から侵入し感染症の原因菌となる。また、中にはワキガ
臭やふけの原因となったり、分泌される脂肪を酸化して
ニキビの原因になるなどの悪影響を与える細菌も存在す
る。その様な菌を殺菌するために多くの薬剤が用いられ
てきているがそれらの多くは化学合成品であり、安全性
の高い、天然物由来の抗菌物質が望まれてきた。Cis
tus ladaniferus L.、Cistus
creticus L.、Cistus monop
eriensis L.、Cistussalvifo
liusなどの抽出物のひとつであるシスタスアブソリ
ュートの抗菌活性については既に報告されている(日本
化粧品技術者会誌 27巻、P227、1993)がそ
の中の活性成分については触れられていない。
性を有する化合物であって、しかも天然由来で安全且つ
優しい化合物を提供することを目的とする。そのなかで
も、とくに、メラニン産生抑制作用、細胞賦活作用、抗
菌作用を有するものを提供することを目的とする。
題を解決すべく研究を重ねた結果、ハンニチバナ科に属
するCistus ladaniferus L.、C
istus creticus L.、Cistus
monoperiensis L.、Cistus s
alvifoliusなどの茎、枝、葉などの熱水抽出
物あるいはエタノール、ヘキサンなどの抽出物に強いメ
ラニン産生抑制作用、細胞賦活作用、抗菌作用を見いだ
し、それがラブダノール酸に基づく活性である事を見い
だし、さらにその抽出物またはラブタソール酸を分子蒸
留して得られるラブド−7−エン−15−オイックアシ
ッド(labd−7−en−15−oic aci
d)、ラブド−8(17)−エン−15−オイックアシ
ッド(labd−8(17)−en−15−oic a
cid)、ラブド−8−エン−15−オイックアシッド
(labd−8−en−15−oic acid)に強
いメラニン産生抑制作用、細胞賦活作用、抗菌作用を示
すことを見いだした。さらにそれらの塩あるいはメチル
およびエチルエステル体、さらにはそれらの還元体にも
同様の活性のあることを見いだし、検討を加え遂に本発
明を完成させた。 本発明の生理活性物質は下記一般式
(1)
CH2OH、−COOR6または−COOXを示し、X
は塩を形成しうる基を示し、R6は水素あるいは炭素数
が1ないし3の低級アルキル基を示し、R2からR5は
それぞれ水素またはメチル基を示し、…A…は=C(C
H3)−、−C(CH3)=、−C(=CH2)−、−
CH(CH3)−あるいは−C(OH)(CH3)−を
示す。ここで、Xとしてはナトリウム、カリウム、アン
モニウム等の塩を形成することができる基が、R6とし
ては水素、メチル基、エチル基、プロピル基などが挙げ
られる。なお、本発明においては、生理活性物質とはメ
ラニン産生抑制作用、細胞賦活作用、抗菌作用の一つあ
るいは二つ以上の活性を有する物質をいう。
り、その製法も知られている。例えばラブダノール酸は
Cistus ladaniferusより抽出される
ラブダナムガムの成分(J.Chem.Soc.,19
56,4259−4262)であり、ラブド−8(1
7)−エン−15−オイックアシッド(エペルイン酸)
とラブド−8−エン−15−オイックアシッドはラブダ
ノール酸を化学的に処理をすることにより得られる
(J.Chem.Soc.,1956,4262−42
71)。さらにエペルイン酸はマメ科のワラバツリー
(Eperua falcata)の樹脂より(J.C
hem.Soc.,1955,658−662)、また
ラブド−7−エン−15−オイックアシッド(カチビン
酸)は同じくマメ科のカチボツリー(Prioria
copaifera G.)の樹脂中の成分である
(J.Am.Chem.Soc.,Vol.79,12
01−1205,1957)ことが報告されている。し
かし、これらの物質がどのような生理活性を有するもの
であるか知られておらず、ましてやメラニン産生抑制作
用、細胞賦活作用、抗菌作用を有することは全く知られ
ていなかった。
めに用いられる植物は、該化合物を含む植物であるなら
ば何ら限定されるものではないが、とくに Cistu
s ladaniferus L.、Cistus c
reticus L.、Cistusmonoperi
ensis L.、Cistus salvifoli
us(ハンニチバナ科)の植物体を使用することが有利
である。これらを単独で、或いは2種以上を組み合わせ
て使用する。用いる植物体の部位は特に制限されるもの
ではなく、葉、枝、幹、樹皮などを用いる。また、それ
らは採取直後でもよいし、乾燥させた後に用いてもよ
い。当該植物からの抽出法は、水、低級アルコールおよ
び石油エーテル並びに炭化水素の中から選ばれる1種若
しくは2種以上の溶媒を用いて行うことが望ましい。こ
こで低級アルコールとは、炭素数が1ないし4のアルコ
ールが用いられ、とくにメタノール、エタノール等が好
ましい。石油エーテルとしては、本出願前公知のものを
用いることができるが、市販されたものを用いることも
できる。炭化水素溶媒としては、常温で液状の脂肪族炭
化水素、脂環式炭化水素、芳香族炭化水素が挙げられる
が、とくに常温で液状の脂肪族炭化水素、芳香族炭化水
素、その中でもとくにヘキサン、トルエンなどの炭化水
素が好ましい。
異なるが、通常、上記溶媒に裁断した植物を室温乃至5
0℃の温度で浸漬または穏やかに撹拌して抽出する事に
より行う。さらに本出願前周知のソックスレー抽出器な
どの装置を用いても良い。抽出に要する時間は、通常3
時間乃至48時間程度である。また本発明では、上記植
物の葉、枝或いは幹等を破砕した後、水蒸気蒸留または
熱水中で煮沸する方法を採用してもよい。この場合水蒸
気蒸留あるいは熱水抽出で水の上に浮いてくるガム分を
すくい取り、これを上記抽出に用いられる溶媒で不溶物
と分離することにより得られる。さらには、上記植物か
ら上記方法のどれかを用いて得られた市販品のものを利
用してもよい。この様にして得られた粗抽出物には25
〜35%のラブダノール酸が含まれる。この粗抽出物を
そのままメラニン産生抑制剤、細胞賦活剤、抗菌剤とし
て用いても良い。
含有される酸あるいは酸混合物を得る代表的な方法につ
いて説明するが、本発明はこの例に何ら限定されるもの
ではない。上記粗抽出物、あるいは市販の抽出物を、
0.1〜0.5mmHgの減圧下で分子蒸留を行い16
0℃から230℃までの、より望ましくは18の℃から
220℃までの留分を集めると、この留分にはラブド−
7−エン−15−オイックアシッド、ラブド−8(1
7)−エン−15−オイックアシッド、ラブド−8−エ
ン−15−オイックアシッドの混合物が含まれる。メラ
ニン産生抑制剤、細胞賦活剤、抗菌剤としてはこの酸の
混合物のまま用いても良いし、また必要に応じて塩とし
て、あるいはメチルまたはエチルのエステル体として用
いることもできる。
る。具体的には、この酸の混合物をエタノールに溶解
し、触媒量の硫酸の共存下反応させてエチルエステル体
とし、硝酸銀処理したシリカゲルで作成したシリカゲル
クロマトグラフィー処理する。カラムをヘキサンで洗
い、次いで1%酢酸エチル−ヘキサンで溶出する。はじ
めにラブド−8−エン−15−オイックアシッドエチル
エステルが溶出し、次いでラブド−7−エン−15−オ
イックアシッドエチルエステル、ラブド−8(17)−
エン−15−オイックアシッドエチルエステルの順で溶
出される。溶媒を留去し、それぞれのエチルエステル体
の純品を得た。得られたエチルエステル体を加水分解し
て遊離の酸を、さらに遊離の酸をジアゾメタンと反応さ
せてメチルエステル体とした。
チルエステル、あるいはそれらの二種以上の混合物はメ
ラニン産生抑制剤、細胞賦活剤、抗菌剤として有用であ
る。さらに、これらを、例えば皮膚外用剤、浴用剤、口
腔用組成物などに配合することにより、メラニン産生抑
制能、細胞賦活能、抗菌能などを有する皮膚外用剤、浴
用剤、口腔用組成物などを得ることができる。また、本
発明の化合物(1)を含有させて抗老化剤、抗しわ剤な
どを得ることもできる。上記メラニン産生抑制剤、細胞
賦活剤、抗菌剤の配合量は、皮膚外用剤では0.01〜
10重景%、好ましくは0.05〜5重量%、浴用剤で
は0.1〜10重量%、好ましくは0.2〜5重量%、
口腔用組成物では0.1〜10重量%、好ましくは0.
2〜5重量%、抗菌剤では0.01〜5重量%、好まし
くは0.05〜2重量%である。また、化粧水、乳夜、
クリーム等に配合する場合は、通常0.05〜10重量
%、好ましくは0.05〜2重量%である。メラニン産
生抑制剤、細胞賦活剤、抗菌剤などの配合の仕方は、と
くに限定されない。例えば、香料に用いられる通常の有
機溶媒であるエチレングリコール、プロピレングリコー
ルや低級アルコールの単独または混合夜、その他の界面
活性剤との混合液で希釈した後に配合するか、常用の香
料素材と混合した後に配合してもよい。あるいは、他の
物質を共存させることなく、そのまま配合してもよい。
賦活剤、抗菌剤などには、上記必須成分以外に、通常の
化粧品、医薬部外品、医薬品等の皮膚外用剤に用いられ
る成分、例えば、美白剤、細胞賦活剤、保湿剤、酸化防
止剤、油性成分、界面活性剤、増粘剤、無機充填剤、着
色剤、pH調整剤、防腐剤、香料、紫外線吸収剤、各種
皮膚栄養剤等を目的または必要に応じて適宜配合するこ
とが出来る
を以下に例示する。美白剤としてはアルブチン、コウジ
酸、エラグ酸、アスコルビン酸等とそれらの各種誘導
体、プラセンタエキス等、各種植物や動物由来の抽出物
などが例示できる。細胞賦活剤としてはグリコール酸な
どのα−ヒドロキシ酸、ホルモン類、ビタミン類、各種
動物、植物の抽出物などがあげられる。保湿剤としては
ソルビトール、キシリトール、グリセリン、プロピレン
グリコール、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、
ヒアルロン酸、コラーゲンなど、酸化防止済としてはビ
タミンE、ブチルオキシトルエン、ブチルオキシアニソ
ールなど、油性成分としては流動パラフィン、パラフィ
ン、オリーブ油、やし油などの植物性油脂、牛脂、豚
脂、ミンク油、スクワランなどの動物性油脂、メチルポ
リシロキサン、シリコーンオイル、トリイソパルミチン
酸グリセリンなどの合成油脂などが例示できる。
ム、ラウリン酸トリエタノールアミンなどの陰イオン性
の界面活性済、セチルトリメチルアンモニウムクロライ
ド、塩化ベンザルコニウムなどの陽イオン性界面活性
剤、グリセリルモノステアレート、ソルビタンモノステ
アレート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ショ糖エ
ステルなどの非イオン性界面活性剤が例示され、増粘剤
としてはカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチ
ルセルロース、カルボキシビニルポリマー、アルギン酸
ナトリウム、カラギーナンなどが、無機充填剤としては
タルク、セリサイト、マイカ、カオリン、亜鉛華、雲
母、酸化チタン、酸化マグネシウムなど、pH調整剤と
してはクエン酸、クエン酸ナトリウムなどの有機酸およ
びその塩類、防腐剤としては尿素、メチルパラベン、エ
チルパラベンなどのパラベン類、安息香酸ナトリウム、
エチルアルコールなどが例示できる。また種々の紫外線
吸収物質を添加することにより、日焼け防止効果を向上
させることもできる。
明するが、本発明はこれらによってなんら限定されるも
のではない。
ン社製)を分子蒸留に掛ける。ラブダナムアブソリュー
ト(10g)を減圧下(0.1mmHg)で分子蒸留を
行い180℃から220℃までの留分(4.3g)を集
める。この留分にはラブド−8−エン−15−オイック
アシッド(化合物1)、ラブド−7−エン−15−オイ
ックアシッド(化合物4)、ラブド−8(17)−エン
−15−オイックアシッド(化合物7)の混合物が含ま
れる(この混合物を以下酸混合物という)。酸混合物
(1g)をエーテル(2ml)に溶解し、ジアゾメタン
を滴下しメチルエステル体(0.96g)を得た(この
メチルエステル体を以下メチルエステル混合物とい
う)。同様にこの酸混合物(10g)をエタノール(1
00ml)に溶解し、硫酸触媒存在下にてエステル化を
行いエチルエステル体(9.5g)を得た(このエチル
エステル体を以下エチルエステル混合物という)。
チルエステル混合物をシリカゲルクロマトグラフィーに
かける。エチルエステル混合物(10g)をヘキサン
(100ml)に溶解し、硝酸銀処理したシリカゲルで
作成したカラムに注ぎ込み、ついで溶媒を注ぎ込み、溶
出する。注ぎ込む溶媒は、最初はヘキサンとし、ついで
ヘキサンに酢酸エチルを1容量%加えた混合溶媒とす
る。はじめにラブド−8−エン−15−オイックアシッ
ドエチルエステルが溶出し、次いでカチビン酸エチルエ
ステル、エペルイン酸エチルエステルの順で溶出され
る。それぞれの成分のみを含む溶出液を集めて溶媒を留
去し、それぞれのエチルエステル体の純品(溶出順に
0.83g、0.16gおよび0.63g)を得た。得
られたエチルエステル体を常法により加水分解して遊離
の酸を得た。さらに遊離の酸にジアゾメタンを滴下し、
溶媒を留去してメチルエステル体とした。
ックアシッド) 化合物(2):R=CH3 化合物(3):R=C2H5
ックアシッド) 化合物(5):R=CH3 化合物(6):R=C2H5
5−オイックアシッド) 化合物(8):R=CH3 化合物(9):R=C2H5
(4.3g)をエタノール(10ml)に溶解し、5%
パラジウムカーボン触媒(0.2g)を加えて水素添加
反応を行い、化合物11(4.1g)を得た。さらに加
水分解して化合物10が得られる。
シッド) 化合物(11):R=C2H5
(3.2g)をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解
し、リチウムアルミニウムハイドライド(0.21g)
をテトラヒドロフラン(10ml)に加えた溶液中に常
温で滴下してラブド−8−エン−15−オイックアシッ
ド(化合物1)、ラブド−7−エン−15−オイックア
シッド(化合物4)、ラブド−8(17)−エン−15
−オイックアシッド(化合物7)混合物の末端がCH2
OHのアルコール体混合物(2.32g)が得られた。
このアルコール体混合物をそのままメラニン産生抑制
剤、細胞賦活剤、抗菌剤として用いても良い。
ボトルに1ボトル当たり8万個となるように8mlの1
0%FBS(牛胎児血清)を含むDMEM(ダルベッコ
変法イーグル培地)で調製して加え、37℃で5%二酸
化炭素存在下にて3日間培養する。培養3日目に古い培
地を捨てて、新しい培地8mlと交換する。更にそこに
表に示す最終濃度になるようにエタノールに溶解したサ
ンプル40μlを添加した。コントロールとしてはエタ
ノールのみを加えたものを用いた。培地交換後さらに3
日間同条件で培養する。培養終了後、培地を除去、トリ
プシン処理で細胞を回収し、リン酸緩衝食塩水(PB
S)で懸濁液とし、その一定量を用いコールターカウン
ターで細胞数の計測を行い、細胞増殖率を求める。細胞
増殖率は下記の式により求める。 残りの細胞懸濁液は、遠沈後5%トリクロロ酢酸、エタ
ノール/エチルエーテル(3:1容量比)、エチルエー
テルを用いて細胞を洗い、さらに細胞を乾燥後2N−N
aOHを加え70℃に加温しながら細胞(中のメラニ
ン)を溶解し、420nmの吸光度を測定する。測定値
は合成メラニンの検量線より換算して、細胞百万個あた
りのメラニン量を算出しメラニン産生抑制率を下記の式
により求めた。 メラニン抑制率60%以上で細胞増殖率70%以上のと
きは、安全性に優れ、しかもメラニン産生抑制作用も優
れていることを意味するものであり、実用的なものであ
る。
ン、コウジ酸、エラグ酸と本発明化合物とを混合してB
16メラノーマ細胞のメラニン産生抑制率と増殖率を調
べその併用効果を見た。
シナーゼ阻害物質とを併用して用いると、それぞれを単
独で用いたときより高いメラニン産生抑制効果を示し、
細胞増殖率もこれらチロシナーゼ阻害物質単独で用いた
よりも高くなっていることが判る。このことよりこれら
の物質と本発明化合物とを混合して用いることにより、
より強い併用美白効果を示すことが示される。
効果 5匹の褐色モルモットの背部毛を丁寧に剃毛した後、剃
毛部に2.5cm平方の開口部4個を設けた遮光板を当
て、そこにUVB領賊の紫外線を450mj/cm2の
強度で隔日に3回照射した。紫外線の照射終了直後よ
り、照射部位に1日1回、35日間サンプル70μlず
つを連続塗布することによる色素斑消退量を表5記載の
日にちに調べた。試料としては本発明化合物の内、実施
例4で得られた酸混合物を1%含むエタノール溶液を用
い、コントロールとしてはエタノールのみを塗布した。
活性の評価はそれぞれの塗布部位を色差計(ミノルタカ
メラ株式会社、CR200b)で測定を行い、得られた
試料塗布部のL値(経時変化値)から試料塗布開始直前
の試料塗布部のL値を差し引いたΔLs値を求め、同様
にして得られたエタノール塗布部のΔLcを差し引いた
ΔΔL値により行った。なお、ΔΔL値は以下の式によ
り求められる。 ΔΔL=(Lx−Lo)−(L’x−L’o) Lo:試料塗布前の被験部位(試料塗布部位)のL値 Lx:試料塗布x日後の被験部位(試料塗布部位)のL
値 L’o:エタノール塗布前の被験部位(エタノール塗布
部位)のL値 L’x:エタノール塗布x日後の被験部位(エタノール
塗布部位)のL値 同じ実験をコウジ酸7%を含むエタノール溶液について
も行った。結果を表5に示す。
物にはコントロールに比して明らかな色素斑の消退作用
が認められた。その作用は28日目以降ではコウジ酸よ
りも強く、また経時変化で見るとコウジ酸の方が14日
目までの早い時期に活性を示すことが認められた。
製)を用いてチロシナーゼ阻害活性を調べた。リン酸塩
緩衝液2.3mlに表6に示す最終濃度になるようにサ
ンプル溶液0.2mlを加え、これに市販チロシナーゼ
溶液(1000単位/ml)0.1mlを加え、さらに
基質としてL−チロシン溶液(0.3mg/ml)0.
4mlを加え、37℃で30分反応させた。反応終了
後、波長490nmの吸光度(OD)を測定し次式によ
りチロシナーザ反応の阻害率を求めた。比較としてチロ
シナーゼ阻害剤として知られているアルブチン、コウジ
酸についてもテストした。 サンプル:緩衝液と酵素溶液と基質溶液とサンプル溶液 サンプル無添加:緩衝液と酵素溶液と基質溶液 ブランク:緩衝液と酵素溶液
ているアルブチンおよびコウジ酸はマッシュルームチロ
シナーゼを阻害するが本発明のメラニン産生抑制剤であ
る化合物は阻害活性を示さず、従ってその作用はチロシ
ナーゼの阻害でない可能性が示された。
試験 B16メラノーマ細胞を10%FBSを含むDMEMで
37℃、5%2酸化炭素存在下に3日間培養した。培養
後増殖した細胞をトリプシン処理して回収し、トリトン
X100を0.1%含むPBSに千万細胞/mlの割で
懸濁して超音波処理を行って細胞を破砕した。これを1
1000Gで20分間遠心し、得られた上清を粗酵素液
として使用した。リン酸塩緩衝液で表7に示す最終濃度
になるように調製したサンプル溶液0.2mlを加え、
これに粗酵素液0.2mlを加えて、5分間37℃で予
熱した後、基質としてL−DOPA溶液(0.5mg/
ml)0.2mlを加え、37℃で3時間反応させた。
反応終了後、波長490nmの吸光度(OD)を測定
し、試験例4に示す式によりチロシナーゼ反応の阻害率
を求めた。比較としてチロシナーゼ阻害剤として知られ
ているアルブチンおよびコウジ酸についてもテストし
た。
いるアルブチンおよびコウジ酸はB16メラノーマ細胞
のチロシナーゼを阻害したが本発明のメラニン産生抑制
剤である化合物は阻害活性を示さなかった。
細胞(NB1RGB:理化学研究所製)を、2万細胞/
mlとなるように接種した後、この細胞接種液を25平
方cmボトルに各5ml入れ、37℃、5%二酸化炭素
存在下にて24時間培養後、各ボトルに本発明化合物の
添加濃度が最終的にそれぞれ表8のようになるようにエ
タノールに溶解して、そのエタノール溶液を0.2%の
濃度で添加しさらに3日間培養した。ここで古い培地を
捨て新しい培地5mlを加え、またサンプルを添加し
た。培地交換後さらに3日間培養し、トリプシン(DI
FCO製)により、細胞を剥離し、コールターカウンタ
ー(Sysmex製)で各ボトルの細胞数を計測した。
同時に、エタノールのみを添加して培養したものを対照
区として、同様の操作で培養、細胞計測を行った。試料
液を添加したボトルの培養後の細胞数を、培養後の対照
区の細胞数を100とした時の相対値で求め、その結果
を表8に示した。なお、比較例として細胞賦活活性が知
られているグリコール酸についても併せて示した。
強い細胞増殖賦活活性1示した。
いてテストを行った。好気性菌は寒天培地希釈法で、嫌
気性菌については液体培地希釈法で、また培養も嫌気条
件でおこなった。 寒天培地希釈法 培地はミューラーヒントン寒天培地(DIFCO)を加
熱溶解後10mlずつ試験管に分注、滅菌して使用し
た。サンプルは全て表に示す初濃度の100倍濃度のエ
タノーノ溶液を作り、エタノールで順次2倍希釈を行
い、溶解した寒天倍地10ml中に100μlの割合で
サンプル溶液を加え、撹拌したのちに径9cmのシャー
レに流して、室温で固化させた。試験菌はよく生育した
スラントより1白金耳を10mlのミューラーヒントン
ブロス(DIFCO)に移植、27℃24時間振盪培養
したものを菌液として使用した。菌数が10の8乗CF
U(Colony Forming Unit)/ml
になるように希釈しその5μlを寒天の上に接種して、
37℃で一晩培養した。菌の接種は佐久間製作所のミク
ロプランターMIT−Pの27本用を用いて行った。M
ICの判定はエタノール100μlを加えたミューラー
ヒントン寒天平板に試験菌を接種、生育させたコントロ
ールと比較する事により行い、菌の生育の見られない濃
度をMIC(Minimum Inhibitory
Cnoncentration:最小阻止濃度)とし
た。 液体培地希釈法 GAMブロス(日水)をネジ蓋つき試験管にそれぞれ1
0mlを分注、滅菌したものを用いた。サンプルは順次
2倍希釈を行いサンプル原液とした。サンプル溶液の各
100μlをネジ蓋つき試験管に加え軽く撹拌したのち
試験菌液(10の7乗CFU/ml)を100μl加え
ネジ蓋を締めて37℃で培養した。なお、試験菌液はネ
ジ蓋つき試験管にGAMブロス10mlを分注したもの
に種菌液100μlを加えネジ蓋をして37℃で一晩培
養して調製した。MICの判定はエタノール100μl
を加えたコントロールと比較する事により行い、菌の生
育の見られない濃度を最小阻止濃度とした。
れぞれの遊離酸は腋臭の原因菌(Se−1,Se−
2)、フケの原因菌(Mf−1)、ニキビの原因菌(P
a−1)、虫歯の原因菌(Su−1)などに強い活性を
示した。
下の処方により化粧水、乳夜、クリーム、パック、バス
ソルト、クリームファンデーションを調製した。(1)
化粧水
物が優れたメラニン産生抑制活性、細胞賦活活性、抗菌
活性を有していることが明らかとなった。この精製物か
らなるメラニン抑制剤は、シミ、ソバカスおよび日焼け
後の肌への色素沈着を改善または防止する効果、所謂美
白作用が優れているだけでなく安全性、安定性に優れる
ものである。さらにこの精製物は皮膚細胞自体を賦活化
し、皮膚の機能そのものを活性化して、皮膚症状を改善
させ、さらには抗菌活性を示し腋臭、ふけ、ざ創などの
予防、治療に有効な皮膚外用剤として利用できる。これ
らの生理活性物質はクリーム、ローション、乳液、パッ
ク等の基礎化粧料、ファンデーション等のメイクアップ
化粧料、浴用剤、皮膚外用剤、口腔用組成物などへ配合
する事ができる。
Claims (8)
- 【請求項1】下記一般式(1)で表される化合物の1種
または2種以上からなる生理活性物質。 【化1】 (1)ただし、上記式(1)中、R1は−CH2OH、
−COOR6または−COOXを示し、Xは塩を形成し
うる基を示し、R6は水素あるいは炭素数が1ないし3
の低級アルキル基を示し、R2からR5はそれぞれ水素
またはメチル基を示し、…A…は=C(CH3)−、−
C(CH3)=、−C(=CH2)−、−CH(C
H3)−あるいは−C(OH)(CH3)−を示す。 - 【請求項2】一般式(1)に示す化合物がCistus
ladaniferus L.、Cistus cr
eticus L.、Cistus monoperi
ensis L.、Cistus salvifoli
us(ハンニチバナ科)の植物体からの抽出物から調製
された化合物である請求項1記載の生理活性物質。 - 【請求項3】請求項1記載の化合物の1種または2種以
上を含有するメラニン産生抑制剤。 - 【請求項4】請求項1記載の化合物の1種または2種以
上を含有する細胞賦活剤。 - 【請求項5】請求項1記載の化合物の1種または2種以
上を含有する抗菌剤。 - 【請求項6】請求項1記載の化合物の1種または2種以
上を含有する皮膚外用剤。 - 【請求項7】請求項1記載の化合物の1種または2種以
上を含有する口腔用組成物。 - 【請求項8】請求項1記載の化合物の1種または2種以
上を含有する浴用剤。
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