JPH11263726A - アポトーシス抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】アポトーシスの促進が関わる疾患の予防および
治療剤として有用なアポトーシス抑制剤を提供する。 【解決手段】一般式 【化１】 〔式中、Ｒはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素ま
たは複素環基；Ｙは式−ＣＯ−、−ＣＨ（ＯＨ）−また
は−ＮＲ³−（ただしＲ³は置換されていてもよいアルキ
ル基を示す。）で示される基；ｍは０または１；ｎは
０、１または２；ＸはＣＨまたはＮ；Ａは結合手または
炭素数１ないし７の２価の脂肪族炭化水素基；Ｑは酸素
原子または硫黄原子；Ｒ¹は水素原子またはアルキル基
を示す。環Ｅはさらに１ないし４個の置換基を有してい
てもよく、該置換基はＲ¹と結合して環を形成していて
もよい。ＬおよびＭはそれぞれ水素原子を示すかあるい
は互いに結合して結合手を形成していてもよい。〕で表
される化合物またはその塩、またはインスリン感受性増
強作用を有する化合物を含有してなるアポトーシス抑制
剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、アポトーシスの促
進が関わる疾患の予防および治療剤として有用なアポト
ーシス抑制剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】アポトーシスとは、細胞の生理的・能動
的な死を意味し、その異常が各種疾患の発症に密接に関
係することが知られている［臨床病理 45巻 ７号 603−
605頁（1997年）；医学のあゆみ 178巻 10号 712−716
頁（1996年）］。アポトーシス抑制作用を有する化合物
としては、例えば（1-ヘテロアゾリル-1-ヘテロサイク
リル）アルカン誘導体（特表平8−512312）；（3S,4aR,
6R,8aR）-6-［2-（1H-テトラゾール-5-イル）-エチル-
1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カ
ルボン酸（ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマ
コロジー（European Journal of Pharmacology）、314
巻、249−254頁、1996年）などが知られている。最新医
学 52巻 ６号 95−102頁（1997年）、特に100頁には、
「チアゾリジンは，恐らくPPARγの作用を介して，前脂
肪細胞から脂肪細胞への分化を促進し，小さな脂肪細胞
の数を顕著に増加させ，大きな脂肪細胞の数を減少させ
る（アポトーシス？？）のであろう」、「脂肪組織に作
用するチアゾリジン誘導体は，このようなタイプのイン
スリン抵抗性に対し著効を示す」との記載があり、「チ
アゾリジン誘導体による脂肪組織の変化とインスリン抵
抗性の改善機構（仮説）」が示されているが、これらは
アポトーシス抑制作用に関するものではない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】アポトーシス抑制作用
を示す薬剤は、アポトーシスの促進が関わると考えられ
る疾患、例えばウイルス疾患、神経変性疾患、脊髄異形
成疾患、虚血性疾患、肝疾患等の予防および治療剤とし
て用いることができるので、このような新しいタイプの
薬剤の開発が求められている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、アポトー
シス抑制作用を有する化合物につき種々検討した結果、
インスリン感受性増強作用を有する化合物、特にアゾリ
ジンジオンと、その特定の側鎖に化学構造上の特異性を
有する一般式

【化３】 〔式中、Ｒはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素ま
たは複素環基；Ｙは式−ＣＯ−、−ＣＨ（ＯＨ）−また
は−ＮＲ³−（ただしＲ³は置換されていてもよいアルキ
ル基を示す。）で示される基；ｍは０または１；ｎは
０、１または２；ＸはＣＨまたはＮ；Ａは結合手または
炭素数１ないし７の２価の脂肪族炭化水素基；Ｑは酸素
原子または硫黄原子；Ｒ¹は水素原子またはアルキル基
を示す。環Ｅはさらに１ないし４個の置換基を有してい
てもよく、該置換基はＲ¹と結合して環を形成していて
もよい。ＬおよびＭはそれぞれ水素原子を示すかあるい
は互いに結合して結合手を形成していてもよい。〕で表
される化合物またはその塩が、予想外にもその特異な化
学構造に基づいて優れたアポトーシス抑制作用を示し、
アポトーシスの促進が関わると考えられる疾患の予防・
治療剤として有用であることを初めて見出し、これに基
づいて本発明を完成した。

【０００５】本発明は、 １）一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を含有
してなるアポトーシス抑制剤、 ２）Ｒで示される複素環基が、環構成原子として炭素原
子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれ
るヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし７員の単
環式複素環基またはその縮合複素環基である上記１）記
載のアポトーシス抑制剤、 ３）Ｒが置換されていてもよい複素環基である上記１）
記載のアポトーシス抑制剤、 ４）複素環基が、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル
またはトリアゾリル基である上記３）記載のアポトーシ
ス抑制剤、 ５）部分構造式

【化４】 である上記１）記載のアポトーシス抑制剤、 ６）ＸがＣＨである上記１）記載のアポトーシス抑制
剤、 ７）Ｒ¹が水素原子である上記１）記載のアポトーシス
抑制剤、 ８）ＬおよびＭが水素原子である上記１）記載のアポト
ーシス抑制剤、 ９）インスリン感受性増強作用を有する化合物を含有し
てなるアポトーシス抑制剤、 １０）神経変性疾患の予防および治療剤である上記１）
記載のアポトーシス抑制剤、 １１）ピオグリタゾンまたはその塩を含有する上記１）
記載のアポトーシス抑制剤、 １２）トログリタゾンまたはその塩を含有する上記１）
記載のアポトーシス抑制剤、および １３）ロジグリタゾンまたはその塩を含有する上記１）
記載のアポトーシス抑制剤に関する。

【０００６】本発明のアポトーシス抑制剤に用いられる
化合物は、インスリン感受性増強作用を有する化合物で
あればよく、特に一般式（Ｉ）で表される化合物または
その塩が好ましい。式（Ｉ）における置換基について以
下に説明する。Ｒで示される置換されていてもよい炭化
水素基における炭化水素基としては、脂肪族炭化水素
基、脂環族炭化水素基、脂環族−脂肪族炭化水素基、芳
香脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基が挙げられる。
これらの炭化水素基における炭素数は、好ましくは１〜
１４である。脂肪族炭化水素基としては、炭素数１〜８
の脂肪族炭化水素基が好ましい。該脂肪族炭化水素基と
しては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec.−ブチル、t.−ブチル、
ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、t.−ペンチ
ル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチルなど
炭素数１〜８の飽和脂肪族炭化水素基（例、アルキル基
等）；例えばエテニル、１−プロペニル、２−プロペニ
ル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−
メチル−１−プロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテ
ニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、３−メチル−
２−ブテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２,
４−ヘキサジエニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニ
ル、１−オクテニル、エチニル、１−プロピニル、２−
プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニ
ル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニ
ル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、３−ヘキシニ
ル、２，４−ヘキサジイニル、５−ヘキシニル、１−ヘ
プチニル、１−オクチニルなど炭素数２〜８の不飽和脂
肪族炭化水素基（例、アルケニル基、アルカジエニル
基、アルキニル基、アルカジイニル基等）が挙げられ
る。脂環族炭化水素基としては、炭素数３〜７の脂環族
炭化水素基が好ましい。該脂環族炭化水素基としては、
例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど炭素数３〜７
の飽和脂環族炭化水素基（例、シクロアルキル基等）お
よび１−シクロペンテニル、２−シクロペンテニル、３
−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニル、２−シク
ロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、１−シクロヘプ
テニル、２−シクロヘプテニル、３−シクロヘプテニ
ル、２,４−シクロヘプタジエニルなど炭素数５〜７の
不飽和脂環族炭化水素基（例、シクロアルケニル基、シ
クロアルカジエニル基等）が挙げられる。

【０００７】脂環族−脂肪族炭化水素基としては、上記
脂環族炭化水素基と脂肪族炭化水素基とが結合したもの
（例、シクロアルキル−アルキル基、シクロアルケニル
−アルキル基等）のが挙げられ、なかでも炭素数４〜９
の脂環族−脂肪族炭化水素基が好ましい。該脂環族−脂
肪族炭化水素基としては、例えばシクロプロピルメチ
ル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シク
ロペンチルメチル、２−シクロペンテニルメチル、３−
シクロペンテニルメチル、シクロヘキシルメチル、２−
シクロヘキセニルメチル、３−シクロヘキセニルメチ
ル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、
シクロヘプチルメチル、シクロヘプチルエチルなどが挙
げられる。芳香脂肪族炭化水素基としては、炭素数７〜
１３の芳香脂肪族炭化水素基（例、アラルキル基、アリ
ール−アルケニル基等）が好ましい。該芳香脂肪族炭化
水素基としては、例えばベンジル、フェネチル、１−フ
ェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプ
ロピル、１−フェニルプロピルなど炭素数７〜９のフェ
ニルアルキル；α−ナフチルメチル、α−ナフチルエチ
ル、β−ナフチルメチル、β−ナフチルエチルなど炭素
数１１〜１３のナフチルアルキル；スチリル、４−フェ
ニル−１，３−ブタジエニルなど炭素数８〜１０のフェ
ニルアルケニル；２−（２−ナフチル）ビニルなど炭素
数１２〜１３のナフチルアルケニルなどが挙げられる。
芳香族炭化水素基としては、炭素数６〜１４の芳香族炭
化水素基（例、アリール基等）が好ましい。該芳香族炭
化水素基としては、例えばフェニル、ナフチル（α−ナ
フチル，β−ナフチル）などが挙げられる。

【０００８】一般式（Ｉ）中、Ｒで示される置換されて
いてもよい複素環基における複素環基としては、環構成
原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒
素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する
５ないし７員の単環式複素環基またはその縮合複素環基
が挙げられる。縮合複素環としては、例えばこのような
５ないし７員の単環式複素環と、１ないし２個の窒素原
子を含む６員環、ベンゼン環または１個の硫黄原子を含
む５員環との縮合環が挙げられる。複素環基の具体例と
しては、例えば２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリ
ジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリ
ミジニル、６−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−
ピリダジニル、２−ピラジニル、２−ピロリル、３−ピ
ロリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イ
ミダゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、イソチ
アゾリル、イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チ
アゾリル、５−チアゾリル、２−オキサゾリル、４−オ
キサゾリル、５−オキサゾリル、１,２,４−オキサジア
ゾール−５−イル、１,２,４−トリアゾ−ル−３−イ
ル、１,２,３−トリアゾ−ル−４−イル、テトラゾ−ル
−５−イル、ベンズイミダゾ−ル−２−イル、インド−
ル−３−イル、１Ｈ−インダゾ−ル−３−イル、１Ｈ−
ピロロ〔２,３−ｂ〕ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロ
ロ〔２,３−ｂ〕ピリジン−６−イル、１Ｈ−イミダゾ
〔４,５−ｂ〕ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ
〔４,５−ｃ〕ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ
〔４,５−ｂ〕ピラジン−２−イル、ベンゾピラニル、
３，４−ジヒドロ−ベンゾピラン−２−イル等が挙げら
れる。複素環基は、好ましくはピリジル、オキサゾリ
ル、チアゾリルまたはトリアゾリル基である。

【０００９】一般式（Ｉ）中、Ｒで示される炭化水素基
および複素環基は、それぞれ置換可能な位置に１ないし
５個、好ましくは１ないし３個の置換基を有していても
よい。該置換基としては、例えば脂肪族炭化水素基、脂
環式炭化水素基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香
族複素環基、ハロゲン原子、ニトロ基、置換されていて
もよいアミノ基、置換されていてもよいアシル基、置換
されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよい
チオール基、エステル化されていてもよいカルボキシル
基が挙げられる。脂肪族炭化水素基としては、炭素数１
〜１５の直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基、例え
ばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基等が挙げら
れる。アルキル基の好適な例としては、炭素数１〜１０
のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、sec.−ブチル、t.−ブ
チル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、t.−ペ
ンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシ
ル、１,１−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、
３,３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘキシ
ル、ペンチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げら
れる。アルケニル基の好適な例としては、炭素数２〜１
０のアルケニル基、例えばビニル、アリル、イソプロペ
ニル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、
１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチ
ル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペ
ンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペン
テニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニ
ル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニ
ル、５−ヘキセニルなどが挙げられる。アルキニル基の
好適な例としては、炭素数２〜１０のアルキニル基、例
えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−
ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニ
ル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニ
ル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニ
ル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルなどが挙げられ
る。

【００１０】脂環式炭化水素基としては、炭素数３〜１
２の飽和または不飽和の脂環式炭化水素基、例えばシク
ロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジエ
ニル基などが挙げられる。シクロアルキル基の好適な例
としては、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、例えば
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシク
ロ〔２.２.１〕ヘプチル、ビシクロ〔２.２.２〕オクチ
ル、ビシクロ〔３.２.１〕オクチル、ビシクロ〔３.２.
２〕ノニル、ビシクロ〔３.３.１〕ノニル、ビシクロ
〔４.２.１〕ノニル、ビシクロ〔４.３.１〕デシルなど
が挙げられる。シクロアルケニル基の好適な例として
は、炭素数３〜１０のシクロアルケニル基、例えば２−
シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−
イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキ
セン−１−イルなどが挙げられる。シクロアルカジエニ
ル基の好適な例としては、炭素数４〜１０のシクロアル
カジエニル基、例えば２,４−シクロペンタジエン−１
−イル、２,４−シクロヘキサジエン−１−イル、２,５
−シクロヘキサジエン−１−イルなどが挙げられる。ア
リール基とは、単環式または縮合多環式芳香族炭化水素
基を意味し、好適な例としては、炭素数６〜１４のアリ
ール基、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェ
ナントリル、アセナフチレニルなどが挙げられ、なかで
もフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどが好まし
い。

【００１１】芳香族複素環基の好適な例としては、例え
ばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオ
キサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリ
ル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,
４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、
フラザニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４-チ
アジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−
トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリ
ル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニ
ル、トリアジニルなどの、環構成原子として炭素原子以
外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘ
テロ原子を１ないし４個含有する５ないし７員の芳香族
単環式複素環基；例えばベンゾフラニル、イソベンゾフ
ラニル、ベンゾ〔b〕チエニル、インドリル、イソイン
ドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベ
ンゾオキサゾリル、１,２−ベンゾイソオキサゾリル、
ベンゾチアゾリル、１,２−ベンゾイソチアゾリル、１
Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シ
ンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジ
ニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カル
バゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−
カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェ
ノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チ
アントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、
インドリジニル、ピロロ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、
ピラゾロ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−
ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミ
ダゾ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１,２−
ａ〕ピリミジニル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−
ａ〕ピリジル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ｂ〕ピ
リダジニルなどの、環構成原子として炭素原子以外に酸
素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原
子を１ないし５個含有する２環性または３環性芳香族縮
合複素環基などが挙げられる。

【００１２】非芳香族複素環基の好適な例としては、例
えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエ
タニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニ
ル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニ
ル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジノ、ピ
ペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノなどが挙げられ
る。ハロゲン原子の例としてはフッ素、塩素、臭素およ
びヨウ素があげられ、とりわけフッ素および塩素が好ま
しい。置換されていてもよいアミノ基としては、例えば
炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロ
アルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数３
〜１０のシクロアルケニル基、炭素数１〜１３のアシル
基（例、炭素数２〜１０のアルカノイル基、炭素数７〜
１３のアリールカルボニル基等）または炭素数６〜１２
のアリール基等でモノまたはジ置換されていてもよいア
ミノ基（−ＮＨ₂基）が挙げられる。置換されたアミノ
基としては、例えばメチルアミノ、ジメチルアミノ、エ
チルアミノ、ジエチルアミノ、ジブチルアミノ、ジアリ
ルアミノ、シクロヘキシルアミノ、アセチルアミノ、プ
ロピオニルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアミ
ノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ等が挙げられる。

【００１３】置換されていてもよいアシル基におけるア
シル基としては、炭素数１〜１３のアシル基、具体的に
はホルミルの他例えば炭素数１〜１０のアルキル基、炭
素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数２〜１０のア
ルケニル基、炭素数３〜１０のシクロアルケニル基、炭
素数６〜１２のアリール基または芳香族複素環基（例、
チエニル，フリル，ピリジルなど）とカルボニル基とが
結合した基などが挙げられる。アシル基の好適な例とし
ては、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソ
ブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキ
サノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、シクロブタン
カルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサ
ンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル、クロトニ
ル、２−シクロヘキセンカルボニル、ベンゾイル、ニコ
チノイルなどが挙げられる。置換されたアシル基におけ
る置換基としては、例えば炭素数１〜３のアルキル、例
えば炭素数１〜３のアルコキシ基、ハロゲン（例、塩
素，フッ素，臭素など）、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ
等が挙げられる。

【００１４】置換されていてもよいヒドロキシ基におい
て、置換されたヒドロキシ基としては、例えばアルコキ
シ基、アルケニルオキシ基、アラルキルオキシ基、アシ
ルオキシ基、アリールオキシ基等が挙げられる。アルコ
キシ基の好適な例としては、炭素数１〜１０のアルコキ
シ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec.−ブトキシ、
t.−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、
ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキ
シ、ノニルオキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオ
キシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。アルケニ
ルオキシ基の好適な例としては、炭素数２〜１０のアル
ケニルオキシ基、例えばアリル（allyl）オキシ、クロ
チルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオ
キシ、２−シクロペンテニルメトキシ、２−シクロヘキ
セニルメトキシ等が挙げられる。アラルキルオキシ基の
好適な例としては、炭素数７〜１０のアラルキルオキシ
基、例えばフェニル−Ｃ_1-4アルキルオキシ（例、ベン
ジルオキシ、フェネチルオキシなど）等が挙げられる。
アシルオキシ基の好適な例としては、炭素数２〜１３の
アシルオキシ基、さらに好ましくは炭素数２〜４のアル
カノイルオキシ（例、アセチルオキシ、プロピオニルオ
キシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシなど）等が
挙げられる。アリールオキシ基の好適な例としては、炭
素数６〜１４のアリールオキシ基、例えばフェノキシ、
ナフチルオキシ等が挙げられる。該アリールオキシ基
は、１ないし２個の置換基を有していてもよく、このよ
うな置換基としては、例えばハロゲン（例、塩素，フッ
素，臭素など）等が挙げられる。置換されたアリールオ
キシ基としては、例えば４−クロロフェノキシ等が挙げ
られる。

【００１５】置換されていてもよいチオール基におい
て、置換されたチオール基としては、例えばアルキルチ
オ基、シクロアルキルチオ基、アラルキルチオ基、アシ
ルチオ基などが挙げられる。アルキルチオ基の好適な例
としては、炭素数１〜１０のアルキルチオ基、例えばメ
チルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチ
オ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec.−ブチルチオ、
t.−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネ
オペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、ノニル
チオ等が挙げられる。シクロアルキルチオ基の好適な例
としては、炭素数３〜１０のシクロアルキルチオ基、例
えばシクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘ
キシルチオ等が挙げられる。アラルキルチオ基の好適な
例としては、炭素数７〜１０のアラルキルチオ基、例え
ばフェニル−Ｃ_1-4アルキルチオ（例、ベンジルチオ、
フェネチルチオなど）等が挙げられる。アシルチオ基の
好適な例としては、炭素数２〜１３のアシルチオ基、さ
らに好ましくは炭素数２〜４のアルカノイルチオ基
（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチ
オ、イソブチリルチオなど）等が挙げられる。

【００１６】エステル化されていてもよいカルボキシル
基としては、例えばアルコキシカルボニル基、アラルキ
ルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基等
が挙げられる。アルコキシカルボニル基の好適な例とし
ては、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、例えば
メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，プロポキシ
カルボニル，ブトキシカルボニル等が挙げられる。アラ
ルキルオキシカルボニル基の好適な例としては、炭素数
８〜１０のアラルキルオキシカルボニル基、例えばベン
ジルオキシカルボニル等が挙げられる。アリールオキシ
カルボニル基の好適な例としては、炭素数７〜１５のア
リールオキシカルボニル基、例えばフェノキシカルボニ
ル，ｐ−トリルオキシカルボニル等が挙げられる。Ｒで
示される炭化水素基および複素環基における置換基は、
好ましくは炭素数１〜１０のアルキル基、芳香族複素環
基、炭素数６〜１４のアリール基であり、さらに好まし
くはＣ_1-3アルキル，フリル，チエニル，ベンゾフラニ
ル，フェニル，ナフチルである。

【００１７】一般式（Ｉ）中、Ｒで示される炭化水素基
および複素環基上の置換基は、それらが脂環式炭化水素
基，アリール基，芳香族複素環基または非芳香族複素環
基であるときはさらにそれぞれ適当な置換基を１個以
上、好ましくは１ないし３個有していてもよく、このよ
うな置換基としては、例えば炭素数１〜６のアルキル
基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアル
キニル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、炭素数６
〜１４のアリール基（例、フェニル，ナフチルなど）、
芳香族複素環基（例、チエニル，フリル，ピリジル，オ
キサゾリル，チアゾリルなど）、非芳香族複素環基
（例、テトラヒドロフリル，モルホリノ，チオモルホリ
ノ，ピペリジノ，ピロリジノ，ピペラジノなど）、炭素
数７〜９のアラルキル基、アミノ基、Ｎ−モノ
（Ｃ_1-4）アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-4）アル
キルアミノ基、炭素数２〜８のアシルアミノ基（例、ア
セチルアミノ，プロピオニルアミノ，ベンゾイルアミノ
など）、アミジノ基、炭素数２〜８のアシル基（例、炭
素数２〜８のアルカノイル基など）、カルバモイル基、
Ｎ−モノ（Ｃ_1-4）アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−
ジ（Ｃ_1-4）アルキルカルバモイル基、スルファモイル
基、Ｎ−モノ（Ｃ_1-4）アルキルスルファモイル基、
Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-4）アルキルスルファモイル基、カル
ボキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、
ヒドロキシ基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数２
〜５のアルケニルオキシ基、炭素数３〜７のシクロアル
キルオキシ基、炭素数７〜９のアラルキルオキシ基、炭
素数６〜１４のアリールオキシ基（例、フェニルオキ
シ，ナフチルオキシなど）、メルカプト基、炭素数１〜
４のアルキルチオ基、炭素数７〜９のアラルキルチオ
基、炭素数６〜１４のアリールチオ基（例、フェニルチ
オ，ナフチルチオなど）、スルホ基、シアノ基、アジド
基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲン原子（例、フッ
素，塩素，臭素，ヨウ素）などが挙げられる。一般式
（Ｉ）中、Ｒは、好ましくは置換されていてもよい複素
環基である。Ｒは、さらに好ましくはＣ_1-3アルキル，
フリル，チエニル，ベンゾフラニル，フェニルおよびナ
フチルから選ばれる１ないし３個の置換基を有していて
もよいピリジル，オキサゾリル，チアゾリルまたはトリ
アゾリル基である。

【００１８】一般式（Ｉ）中、Ｙは、−ＣＯ−，−ＣＨ
（ＯＨ）−または−ＮＲ³−を示すが、−ＣＨ（ＯＨ）
−または−ＮＲ³−が好ましく、さらに好ましくは−Ｎ
Ｒ³−である。ここにおいて、Ｒ³で示される置換されて
いてもよいアルキル基におけるアルキル基としては、炭
素数１〜４のアルキル基、例えばメチル，エチル，プロ
ピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，sec.−ブチ
ル，t.−ブチルなどが挙げられる。また、置換基として
は、例えばハロゲン（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ
素），炭素数１〜４のアルコキシ基（例、メトキシ，エ
トキシ，プロポキシ，ブトキシ，イソブトキシ，sec.−
ブトキシ，t.−ブトキシなど），ヒドロキシ基，ニトロ
基，炭素数１〜４のアシル基（例、ホルミル，アセチ
ル，プロピオニルなど）などが挙げられる。Ｒ³は、好
ましくは炭素数１〜４のアルキル基、特に好ましくはメ
チルである。ｎは、０，１または２を示し、好ましくは
０または１である。Ｘは、ＣＨまたはＮを示し、好まし
くはＣＨである。

【００１９】一般式（Ｉ）中、Ａは、結合手または炭素
数１〜７の２価の脂肪族炭化水素基を示す。該脂肪族炭
化水素基は、直鎖状、分枝状のいずれでもよく、また飽
和、不飽和のいずれでもよい。その具体例としては、例
えば−ＣＨ₂−，−ＣＨ（ＣＨ₃）−，−（ＣＨ₂）₂−，
−ＣＨ（Ｃ₂Ｈ₅）−，−（ＣＨ₂）₃−，−（ＣＨ₂）
₄−，−（ＣＨ₂）₅−，−（ＣＨ₂）₆−，−（ＣＨ₂）₇
−の飽和のもの、例えば−ＣＨ＝ＣＨ−，−Ｃ（Ｃ
Ｈ₃）＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−，−Ｃ（Ｃ
₂Ｈ₅）＝ＣＨ−，−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−，−Ｃ
Ｈ₂−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−ＣＨ₂−，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ
＝ＣＨ−ＣＨ₂−などの不飽和のものが挙げられる。Ａ
は、好ましくは結合手または炭素数１〜４の２価の脂肪
族炭化水素基であり、該脂肪族炭化水素基は、さらに飽
和であることが好ましい。Ａは、さらに好ましくは結合
手、−ＣＨ₂−または−（ＣＨ₂）₂−であり、特に好ま
しくは結合手または−（ＣＨ₂）₂−である。Ｒ¹で示さ
れるアルキル基としては、炭素数１〜４のアルキル基、
例えばメチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチ
ル，イソブチル，sec.−ブチル，t.−ブチルなどが挙げ
られる。Ｒ¹は、好ましくは水素原子またはメチルであ
り、さらに好ましくは水素原子である。

【００２０】一般式（Ｉ）中、部分構造式

【化５】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕である。ま
た、環Ｅは、置換可能な任意の位置に、さらに１ないし
４個の置換基を有していてもよい。このような置換基と
しては、アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシ
基，ハロゲン原子，置換されていてもよいアシル基，ニ
トロ基，および置換されていてもよいアミノ基が挙げら
れる。これらは、いずれもＲで示される炭化水素基およ
び複素環基の置換基として述べたものと同様のものが用
いられる。

【００２１】環Ｅ、すなわち部分構造式

【化６】 〔式中、Ｒ²は、水素原子，アルキル基，置換されてい
てもよいヒドロキシ基，ハロゲン原子，置換されていて
もよいアシル基，ニトロ基または置換されていてもよい
アミノ基を示す。〕である。Ｒ²で示されるアルキル
基，置換されていてもよいヒドロキシ基，ハロゲン原
子，置換されていてもよいアシル基，および置換されて
いてもよいアミノ基としては、いずれもＲで示される炭
化水素基および複素環基の置換基として述べたものと同
様のものが挙げられる。Ｒ²は、好ましくは水素原子、
置換されていてもよいヒドロキシ基またはハロゲン原子
である。Ｒ²は、さらに好ましくは水素原子、炭素数１
〜４のアルコキシ基またはハロゲン原子である。

【００２２】一般式（Ｉ）において、環Ｅ上の置換基と
Ｒ¹とが結合して環を形成している化合物としては、例
えば次式で表される化合物が挙げられる。

【化７】

【化８】 ［式中、各記号は前記と同意義である。］

【００２３】ＬおよびＭは、水素原子あるいは互いに結
合して結合手を示すが、好ましくは水素原子である。一
般式（Ｉ）において、ＬとＭが互いに結合して結合手を
形成する化合物：

【化９】 ［式中、各記号は前記と同意義である。］には、アゾリ
ジンジオン環の５位の二重結合に関し、（Ｅ）−体およ
び（Ｚ）−体が存在する。

【００２４】また、ＬおよびＭがそれぞれ水素原子を示
す化合物：

【化１０】 ［式中、各記号は前記と同意義である。］には、アゾリ
ジンジオン環の５位の不斉炭素による（Ｒ）−体および
（Ｓ）−体の光学異性体が存在し、該化合物は、これら
（Ｒ）−体および（Ｓ）−体の光学活性体およびラセミ
体を含む。

【００２５】一般式（Ｉ）で表される化合物の好ましい
例としては、例えば、ＲがＣ_1-3アルキル，フリル，ベ
ンゾフラニル，チエニル，フェニルおよびナフチルから
選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいピリ
ジル，オキサゾリル，チアゾリルまたはトリアゾリル
基；Ｙが−ＣＨ（ＯＨ）−または−ＮＲ³−（かつＲ³が
メチル）；ｎが０または１；Ａが結合手または−（ＣＨ
₂）₂−；Ｒ¹が水素原子またはメチル；環Ｅすなわち部
分構造式

【化１１】 かつＲ²が水素原子、Ｃ_1-4アルコキシ基またはハロゲン
原子；ＬおよびＭが水素原子である化合物が挙げられ
る。

【００２６】一般式（Ｉ）で表される化合物の好ましい
具体例としては、例えば １）5-〔3-〔3-フルオロ-4-（5-メチル-2-フェニル-4-
オキサゾリルメトキシ）フェニル〕プロピル〕-2,4-オ
キサゾリジンジオン， ２）5-〔3-〔4-〔2-〔5-メチル-2-（2-ナフチル）-4-オ
キサゾリルエトキシ〕フェニル〕プロピル〕-2,4-オキ
サゾリジンジオン， ３）5-〔3-〔4-〔2-（ベンゾ〔b〕フラニル）-5-メチル
-4-オキサゾリルメトキシ〕フェニル〕プロピル〕-2,4-
オキサゾリジンジオン， ４）5-〔3-〔4-〔2-（2-フリル）-5-メチル-4-オキサゾ
リルメトキシ〕-3-メトキシフェニル〕プロピル〕-2,4-
オキサゾリジンジオン， ５）5-〔3-〔4-〔5-メチル-2-（2-ナフチル）-4-オキサ
ゾリルメトキシ〕フェニル〕プロピル〕-2,4-オキサゾ
リジンジオン， ６）5-〔3-〔4-（5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル
メトキシ）フェニル〕プロピル〕-2,4-オキサゾリジン
ジオン， ７）5-〔2-〔2-（5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリ
ル）エトキシ〕-5-ピリジルメチル〕-2,4-チアゾリジン
ジオン， ８）5-〔4-〔2-（1-メチル-5-フェニル-1,2,4-トリアゾ
ール-3-イル）エトキシ〕ベンジル〕-2,4-チアゾリジン
ジオン， ９）5-〔3-〔2-（5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル
メトキシ）-5-ピリジル〕プロピル〕-2,4-チアゾリジン
ジオン， 10）5-〔2-（5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリルメチ
ル）-5-ベンゾフラニルメチル〕-2,4-オキサゾリジンジ
オン，

【００２７】11）5-〔4-〔2-ヒドロキシ-2-（5-メチル-
2-フェニル-4-オキサゾリル）エトキシ〕ベンジル〕-2,
4-チアゾリジンジオン， 12）5-〔4-〔2-（5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリ
ル）エトキシ〕ベンジル〕-2,4-チアゾリジンジオン， 13）5-〔〔4-〔2-（メチル-2-ピリジルアミノ）エトキ
シ〕フェニル〕メチル〕-2,4-チアゾリジンジオン（一
般名：ロジグリタゾン）， 14）（R）-（＋）-5-〔3-〔4-〔2-（2-フリル）-5-メチ
ル-4-オキサゾリルメトキシ〕-3-メトキシフェニル〕プ
ロピル〕-2,4-オキサゾリジンジオン， 15）5-〔2-〔2-（5-イソプロピル-2-フェニル-4-オキサ
ゾリル）エトキシ〕-5-ピリジルメチル〕-2,4-チアゾリ
ジンジオン， 16）5-〔3-〔3-メトキシ-4-〔1-（5-メチル-2-フェニル
-4-オキサゾリル）エトキシ〕フェニル〕プロピル〕-2,
4-オキサゾリジンジオン， 17）5-〔4-〔2-〔5-メチル-2-（2-ナフチル）-4-オキサ
ゾリル〕エトキシ〕ベンジル〕-2,4-オキサゾリジンジ
オン， 18）5-〔2-〔4-〔2-〔5-メチル-2-（2-ナフチル）-4-オ
キサゾリル〕エトキシ〕フェニル〕エチル〕-2,4-オキ
サゾリジンジオン， 19）5-〔4-〔2-（5-エチル-2-ピリジル）エトキシ〕ベ
ンジル〕-2,4-チアゾリジンジオン（一般名：ピオグリ
タゾン）， 20）5-〔〔4-〔（3,4-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-2,5,7,8-
テトラメチル-2H-1-ベンゾピラン-2-イル）メトキシ〕
フェニル〕メチル〕-2,4-チアゾリジンジオン（一般
名：トログリタゾン）などが挙げられる（なお、１）〜
20）は化合物No.を示し、以下、これらの化合物を、単
に化合物No.１、化合物No.２などと略記することがあ
る）。これらのうち、化合物No.13，14，19，20が好ま
しい。さらに好ましくは、化合物No.13，19，20であ
る。

【００２８】一般式（Ｉ）で表される化合物（以下、化
合物（Ｉ）と略記する）は、分子内に酸性基や塩基性基
を有し、塩基塩や酸付加塩を形成することができる。化
合物（Ｉ）の塩としては、薬理学的に許容される塩が好
ましく、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機
酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸と
の塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例とし
ては、例えばナトリウム、カリウムなどのアルカリ金
属；カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属
との塩；アルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げら
れる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリ
メチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリ
ン、トリエタノールアミンなどの三級アミンとの塩；ジ
エタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'-
ジベンジルエチレンジアミンなどの二級アミンとの塩；
エタノールアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との
塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝
酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との
塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオ
ロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、
クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などとの塩が
挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例として
は、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩
が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、
例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げ
られる。上記した塩の中でも、塩酸塩、ナトリウム塩、
カリウム塩が最も好ましい。

【００２９】インスリン感受性増強作用を有する化合
物、例えば化合物（Ｉ）またはその塩等は、例えば特開
昭55−22636（EP-A-8203）、特開昭60−208980（EP-A-1
55845）、特開昭61−286376（EP-A-208420）、特開昭61
−085372（EP-A-177353）、特開昭61−267580（EP-A-19
3256）、特開平5−86057（WO-A-9218501）、特開平7−8
2269（EP-A-605228）、特開平7−101945（EP-A-61274
3）、EP-A-643050およびEP-A-710659（特開平9−19446
7）等に記載の方法あるいはそれに準ずる方法により製
造することができる。

【００３０】本発明に用いられるインスリン感受性増強
作用を有する化合物は、障害を受けているインスリン受
容体機能を元に戻し、インスリン抵抗性を解除し、その
結果インスリンの感受性を増強する化合物であればよ
く、その具体例としては、例えば前記した一般式（Ｉ）
で表される化合物またはその塩が挙げられる。また、イ
ンスリン感受性増強作用を有する化合物としては、上記
した以外に、例えば５−〔〔３,４−ジヒドロ−２−
（フェニルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イ
ル〕メチル〕−２,４−チアゾリジンジオン （一般
名：エングリタゾン）またはそのナトリウム塩；５−
〔〔４−〔３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキ
サゾリル）−１−オキソプロピル〕フェニル〕メチル〕
−２,４−チアゾリジンジオン （一般名：ダルグリタ
ゾン／ＣＰ−８６３２５）またはそのナトリウム塩；５
−（２−ナフタレニルスルフォニル）−２,４−チアゾ
リジンジオン （ＡＹ−３１６３７）；４−〔（２−ナ
フタレニル）メチル〕−３Ｈ−１,２,３,５−オキサチ
アジアゾール−２−オキシド （ＡＹ−３０７１１）；
５−〔６−（２−フルオロベンジル）ナフタレン−２−
イルメチル〕−２,４−チアゾリジンジオン （ＭＣＣ
−５５５）；５−（２,４−ジオキソチアゾリジン−５
−イルメチル）−２−メトキシ−Ｎ−〔４−（トリフル
オロメチル）ベンジル］ベンズアミド （ＫＲＰ−２９
７）；（Ｚ）−１,４−ビス−４−［（３,５−ジオキソ
−１,２,４−オキサジアゾリジン−２−イル）メチル］
フェノキシブト−２−エン （ＹＭ４４０）；４−［４
−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリ
ル）エトキシ］ベンジル］−３,５−イソオキサゾリジ
ンジオン （ＪＴＴ−５０１）なども挙げられる。

【００３１】アポトーシス抑制作用は、例えばアポトー
シスを起こす系に試験化合物を加え、アポトーシス活性
を測定して、アポトーシス活性の抑制率を算出すること
によって評価される。アポトーシス活性を測定する方法
としては、例えば１）細胞にアクチノマイシンＤを作用
させてアポトーシスを誘導し、細胞のDNAラダー（DNAla
dder）を定量する方法［M. Herrmannら、ヌクレイック
・アシッズ・リサーチ（Nucleic Acids Research）、22
巻、5506頁、1994年；Y. A. IoannouおよびF.W. Chen、
ヌクレイック・アシッズ・リサーチ（Nucleic Acids Re
search）、24巻、992頁、1996年］、２）細胞にＴＮＦ
−αを作用させて細胞死を測定する方法［免疫実験操作
法ＩＩ，右田俊介、紺田 進、本庶 佑、濱岡俊之編
集、南江堂、1995年、861−871頁］などが挙げられる。

【００３２】本発明のアポトーシス抑制剤は、「インス
リン感受性増強作用を有する化合物」、例えば「化合物
（Ｉ）またはその塩」をそのまま用いてもよいが、通
常、「インスリン感受性増強作用を有する化合物」、例
えば「化合物（Ｉ）またはその塩」と薬理学的に許容さ
れる担体などとを用いて、例えば医薬組成物の製造法と
して自体公知の手段に従って製造することができ、具体
的には、化合物（Ｉ）またはその塩と担体とを常法に従
って混合して得られ、医薬組成物として用いられてもよ
い。ここにおいて、薬理学的に許容される担体として
は、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物
質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合
剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁
化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合され
る。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘
味剤などの製剤添加物を用いることもできる。賦形剤の
好適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ-マンニトー
ル、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール、デ
ンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げら
れる。滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロ
イドシリカなどが挙げられる。結合剤の好適な例として
は、例えばα化デンプン、メチルセルロース、結晶セル
ロース、白糖、Ｄ-マンニトール、トレハロース、デキ
ストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなど
が挙げられる。崩壊剤の好適な例としては、例えばデン
プン、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキ
シプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースカ
ルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシ
メチルスターチナトリウムなどが挙げられる。

【００３３】溶剤の好適な例としては、例えば注射用
水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴー
ル、ゴマ油、トウモロコシ油、トリカプリリンなどが挙
げられる。溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリ
エチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ-マン
ニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノー
ル、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノ
ールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなど
が挙げられる。懸濁化剤の好適な例としては、例えばス
テアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベン
ザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸
グリセリンなどの界面活性剤；例えばポリビニルアルコ
ール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチル
セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられ
る。等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウ
ム、グリセリン、Ｄ-マンニトールなどが挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、
炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。無
痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコール
などが挙げられる。防腐剤の好適な例としては、例えば
パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベ
ンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢
酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗酸化剤の好適な例
としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げ
られる。本発明のアポトーシス抑制剤における「インス
リン感受性増強作用を有する化合物」または「化合物
（Ｉ）またはその塩」の含量は、例えば約５〜約１００
重量％、好ましくは、約１０〜約８０重量％である。

【００３４】本発明のアポトーシス抑制剤は、製剤技術
分野において慣用の方法、例えば日本薬局方（例えば第
１３改正）に記載の方法等により製造することができ
る。本発明のアポトーシス抑制剤の剤形としては、例え
ば錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセ
ルを含む）、散剤、顆粒剤、シロップ剤等の経口剤；お
よび注射剤、坐剤、ペレット、点滴剤等の非経口剤が挙
げられ、これらは毒性も低く、それぞれ経口的あるいは
非経口的に安全に投与できる。

【００３５】本発明のアポトーシス抑制剤は、哺乳動物
（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウ
シ、ウマ、ブタ、サル等）に対し、アポトーシスの促進
が関わる疾患の予防および治療剤として用いられる。こ
のような疾患としては、例えばウイルス疾患（例、エイ
ズ、劇症肝炎など）、神経変性疾患（例、アルツハイマ
ー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網
膜炎、小脳変性など）、脊髄異形成疾患（例、再生不良
性貧血など）、虚血性疾患（例、心筋梗塞、脳卒中な
ど）、肝疾患（例、アルコール性肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型
肝炎など）、関節疾患（例、変形性関節症など）、アテ
ローム動脈硬化症等が挙げられる。本発明のアポトーシ
ス抑制剤は、とりわけ神経変性疾患の予防および治療と
して好適に用いられる。本発明のアポトーシス抑制剤の
投与量は、投与対象、投与ルート、症状などによっても
異なるが、例えば成人の神経変性疾患の患者に対して経
口投与する場合、有効成分である「インスリン感受性増
強作用を有する化合物」、例えば「化合物（Ｉ）または
その塩」として、通常１回量約０.１mg/kg〜約３０mg/k
g、好ましくは約２mg/kg〜約２０mg/kg投与することが
好ましく、この量を１日１ないし３回投与するのが望ま
しい。

【００３６】

【発明の実施の形態】以下、実施例及び実験例により本
発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。

【実施例】実施例１ 化合物No.１９の塩酸塩2479.5g（化合物No.１９として2
250g）、乳糖13930.5gおよびカルボキシメチルセルロー
スカルシウム（カルメロースカルシウム）540gを流動造
粒乾燥機（パウレック社製）に入れ、予熱混合し、ヒド
ロキシプロピルセルロース450gを溶解した水溶液7500g
をスプレーして、造粒末を得た。得られる造粒末16820g
をカッターミル（昭和化学機械工作所製）を通し、整粒
末とした。得られる整粒末16530gとカルメロースカルシ
ウム513gおよびステアリン酸マグネシウム57gをタンブ
ラー混合機（昭和化学機械工作所製）を用いて混合末と
し、この混合末16800gを打錠機（菊水製作所製）により
打錠し、１錠あたり化合物No.１９を15mg含有する下記
組成の錠剤140,000錠を得た。

【００３７】実施例２ 実施例１と同様にして、１錠あたり化合物No.１９を30m
g含有する下記組成の錠剤140,000錠を得た。

【００３８】実施例３ 実施例２と同様にして、１錠あたり化合物No.１９を45m
g含有する下記組成の錠剤140,000錠を得た。

【００３９】実験例１ 細胞にＴＮＦ−αを作用させてアポトーシス（細胞死）
を誘発し、このアポトーシスに対する試験化合物の抑制
活性を、アポトーシス抑制活性を有する公知のデキサメ
タゾン（dexamethasone）を基準として測定した。すな
わち、96穴ミクロプレートの各ウェルに、培地（PRMI-1
640、日研生物医学研究所製）（10重量％牛胎児血清含
有）を25μｌずつ分注し、ついで、試験化合物のジメチ
ルホルムアミド（化合物No.16）またはジメチルスルホ
キシド（化合物No.２，４，６，８，13）溶液（試験化
合物の濃度：１mM）を上記培地で20容量倍に希釈した液
２μｌを加えた。次に、ＴＮＦ−α〔ジェンザイム（GE
NZYME）社、米国〕を上記培地に溶解した液（40ng／ml
培地）25μｌおよびマウス繊維芽細胞（L929細胞、IFO
50409）を上記培地に懸濁した液（２×10⁵cells／ml）5
0μｌを添加し、37℃、５％炭酸ガス存在下で72時間細
胞を培養した。また、培養時の試験化合物の最終濃度
は、１μＭであった。培養後、培地をウェルから吸引除
去し、各ウェルに５％（ｗ／ｖ）クリスタルバイオレッ
ト／70％（ｖ／ｖ）メタノール溶液を50μｌずつ添加し
て、生細胞を染色した。ついで、ウェルを水洗後、乾燥
して、波長570nmでの吸光度を吸光光度計〔マイクロプ
レート・リーダー・モデル（MICROPLATE READER Mode
l）450、バイオ・ラッド（Bio-Rad）社製〕を用いて測
定することにより、各試験化合物のアポトーシス抑制活
性を求めた。また、上記試験化合物（最終濃度１μＭ）
をデキサメタゾン（最終濃度1.1μＭ）とする以外は上
記と同様にして、デキサメタゾンのアポトーシス抑制活
性を求めた。ついで、デキサメタゾン（最終濃度1.1μ
Ｍ）のアポトーシス抑制活性を100％とした場合の各試
験化合物（最終濃度１μＭ）のアポトーシス抑制活性を
算出した。結果を〔表１〕に示す。

【００４０】

【表１】 アポトーシス抑制活性（％） 〔表１〕から明らかなように、本発明で用いられる化合
物（Ｉ）は、アポトーシスを抑制した。

【００４１】

【発明の効果】本発明のアポトーシス抑制剤は、優れた
アポトーシス抑制作用を示し、アポトーシスの促進が関
わる疾患、例えばウイルス疾患、神経変性疾患、骨髄異
形成疾患、虚血性疾患、肝疾患等の予防および治療剤と
して有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/00 ６２５ Ａ６１Ｋ 31/00 ６２５ ６３１ ６３１Ｈ 31/425 ６０１ 31/425 ６０１ ６０２ ６０２ 31/44 ６０９ 31/44 ６０９ ６１３ ６１３ Ｃ０７Ｄ 413/12 ２６１ Ｃ０７Ｄ 413/12 ２６１ 417/06 ３１１ 417/06 ３１１ 417/10 ２６３ 417/10 ２６３ // Ｃ０７Ｄ 263/44 263/44 277/34 277/34 417/12 ２１３ 417/12 ２１３ ２４９ ２４９ ２６３ ２６３ ３１１ ３１１ 417/14 ２１３ 417/14 ２１３

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 〔式中、Ｒはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素ま
   たは複素環基；Ｙは式−ＣＯ−、−ＣＨ（ＯＨ）−また
   は−ＮＲ³−（ただしＲ³は置換されていてもよいアルキ
   ル基を示す。）で示される基；ｍは０または１；ｎは
   ０、１または２；ＸはＣＨまたはＮ；Ａは結合手または
   炭素数１ないし７の２価の脂肪族炭化水素基；Ｑは酸素
   原子または硫黄原子；Ｒ¹は水素原子またはアルキル基
   を示す。環Ｅはさらに１ないし４個の置換基を有してい
   てもよく、該置換基はＲ¹と結合して環を形成していて
   もよい。ＬおよびＭはそれぞれ水素原子を示すかあるい
   は互いに結合して結合手を形成していてもよい。〕で表
   される化合物またはその塩を含有してなるアポトーシス
   抑制剤。
2. 【請求項２】Ｒで示される複素環基が、環構成原子とし
   て炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子か
   ら選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし
   ７員の単環式複素環基またはその縮合複素環基である請
   求項１記載のアポトーシス抑制剤。
3. 【請求項３】Ｒが置換されていてもよい複素環基である
   請求項１記載のアポトーシス抑制剤。
4. 【請求項４】複素環基が、ピリジル、オキサゾリル、チ
   アゾリルまたはトリアゾリル基である請求項３記載のア
   ポトーシス抑制剤。
5. 【請求項５】部分構造式 【化２】 である請求項１記載のアポトーシス抑制剤。
6. 【請求項６】ＸがＣＨである請求項１記載のアポトーシ
   ス抑制剤。
7. 【請求項７】Ｒ¹が水素原子である請求項１記載のアポ
   トーシス抑制剤。
8. 【請求項８】ＬおよびＭが水素原子である請求項１記載
   のアポトーシス抑制剤。
9. 【請求項９】インスリン感受性増強作用を有する化合物
   を含有してなるアポトーシス抑制剤。
10. 【請求項１０】神経変性疾患の予防および治療剤である
    請求項１記載のアポトーシス抑制剤。
11. 【請求項１１】ピオグリタゾンまたはその塩を含有する
    請求項１記載のアポトーシス抑制剤。
12. 【請求項１２】トログリタゾンまたはその塩を含有する
    請求項１記載のアポトーシス抑制剤。
13. 【請求項１３】ロジグリタゾンまたはその塩を含有する
    請求項１記載のアポトーシス抑制剤。