JPH11180892A - 免疫寛容誘導剤 - Google Patents
免疫寛容誘導剤Info
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- JPH11180892A JPH11180892A JP9346737A JP34673797A JPH11180892A JP H11180892 A JPH11180892 A JP H11180892A JP 9346737 A JP9346737 A JP 9346737A JP 34673797 A JP34673797 A JP 34673797A JP H11180892 A JPH11180892 A JP H11180892A
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- Japan
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- cells
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- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】侵襲の少ない処置により免疫寛容を誘導でき移
植臓器の維持を可能とする新しい免疫寛容誘導剤を提
供。 【解決手段】放射線照射と共に免疫寛容の誘導に用いら
れる医薬であって、造血幹細胞、造血前駆細胞又はそれ
ら混合物を含む寛容原を有効成分とする単回投与用医薬
形態からなる免疫寛容誘導剤。
植臓器の維持を可能とする新しい免疫寛容誘導剤を提
供。 【解決手段】放射線照射と共に免疫寛容の誘導に用いら
れる医薬であって、造血幹細胞、造血前駆細胞又はそれ
ら混合物を含む寛容原を有効成分とする単回投与用医薬
形態からなる免疫寛容誘導剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、臓器移植、より詳
しくは移植された臓器の維持を可能とする免疫寛容を達
成できる免疫寛容誘導剤に関する。
しくは移植された臓器の維持を可能とする免疫寛容を達
成できる免疫寛容誘導剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】免疫寛容の人為的な誘導（免疫寛容の成
立）は、臓器移植における最終目標として注目され、種
々の研究成果が報告されている。
立）は、臓器移植における最終目標として注目され、種
々の研究成果が報告されている。
【０００３】免疫寛容を導入、維持する方法のひとつと
してキメリズムの確立が知られている。本発明者等は先
に、マウスを用いて、骨髄細胞（特に造血幹細胞）を門
脈内又は静脈内投与すると肝臓に捕捉され、キメリズム
が成立し、免疫学的寛容が誘導されることを報告した
〔Eur. J. Immunol., 24: 1558 (1994)〕。
してキメリズムの確立が知られている。本発明者等は先
に、マウスを用いて、骨髄細胞（特に造血幹細胞）を門
脈内又は静脈内投与すると肝臓に捕捉され、キメリズム
が成立し、免疫学的寛容が誘導されることを報告した
〔Eur. J. Immunol., 24: 1558 (1994)〕。
【０００４】更に、本発明者等は、寛容原（toleroge
n）の利用により上記所望の免疫寛容を達成でき、もっ
て臓器移植における移植臓器の良好な維持を可能とする
免疫寛容誘導剤にかかる発明を先に完成し特許出願した
〔平成９年特許願第１５５０１５号〕。
n）の利用により上記所望の免疫寛容を達成でき、もっ
て臓器移植における移植臓器の良好な維持を可能とする
免疫寛容誘導剤にかかる発明を先に完成し特許出願した
〔平成９年特許願第１５５０１５号〕。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、より
侵襲の少ない処置で確実にキメリズムを導入し、免疫寛
容状態を長期間維持できる技術を提供することにある。
侵襲の少ない処置で確実にキメリズムを導入し、免疫寛
容状態を長期間維持できる技術を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、免疫寛
容の誘導に放射線照射と共に用いられる医薬であって、
造血幹細胞、造血前駆細胞又はそれら混合物を含む寛容
原を有効成分とする単回投与用医薬形態からなる免疫寛
容誘導剤が提供される。
容の誘導に放射線照射と共に用いられる医薬であって、
造血幹細胞、造血前駆細胞又はそれら混合物を含む寛容
原を有効成分とする単回投与用医薬形態からなる免疫寛
容誘導剤が提供される。
【０００７】本発明の免疫寛容誘導剤（本発明医薬）の
利用によれば、前述した目的に合致する所望の免疫寛容
を達成でき、臓器移植における移植臓器の良好な維持が
可能となる。
利用によれば、前述した目的に合致する所望の免疫寛容
を達成でき、臓器移植における移植臓器の良好な維持が
可能となる。
【０００８】
【発明の実施の形態】本発明医薬における有効成分であ
る、造血幹細胞、造血前駆細胞又はそれら混合物を含む
寛容原としては、例えば移植臓器ドナー（マウスではド
ナーと同系）由来のものを挙げることができ、これは、
造血幹細胞や造血前駆細胞を含む骨髄細胞、末梢血細胞
又はそれらの混合物であることができる。
る、造血幹細胞、造血前駆細胞又はそれら混合物を含む
寛容原としては、例えば移植臓器ドナー（マウスではド
ナーと同系）由来のものを挙げることができ、これは、
造血幹細胞や造血前駆細胞を含む骨髄細胞、末梢血細胞
又はそれらの混合物であることができる。
【０００９】これら寛容原の分離及び単離は、公知の方
法に従うことができ、例えば山本等の文献〔Blood, Vol
88, pp 445-454 (1996)〕や「細胞免疫実験操作法」
〔Mishell B. B., Shgi S. M. 編、今井勝行、川口進、
原田孝之供訳、理工学社、3-12頁、1982年〕等に記述さ
れている方法等が参照される。
法に従うことができ、例えば山本等の文献〔Blood, Vol
88, pp 445-454 (1996)〕や「細胞免疫実験操作法」
〔Mishell B. B., Shgi S. M. 編、今井勝行、川口進、
原田孝之供訳、理工学社、3-12頁、1982年〕等に記述さ
れている方法等が参照される。
【００１０】移植臓器ドナー（ヒト）からの寛容原とし
ては、骨髄細胞、臍帯血幹細胞及びＧ−ＣＳＦ等のサイ
トカインで骨髄より動員される造血幹細胞を含む末梢血
細胞等を具体例として例示できる。
ては、骨髄細胞、臍帯血幹細胞及びＧ−ＣＳＦ等のサイ
トカインで骨髄より動員される造血幹細胞を含む末梢血
細胞等を具体例として例示できる。
【００１１】上記ヒトにおける寛容原の取得は当業者に
周知であり、例えば、骨髄移植における場合に準ずるこ
とができる。
周知であり、例えば、骨髄移植における場合に準ずるこ
とができる。
【００１２】本発明医薬において、かかる有効成分は、
単回投与用医薬形態に調製されることを必須として、通
常この種の細胞成分からなる各種医薬製剤と同様にして
調製することができる。かかる医薬製剤としては、各種
の形態が所望により選択できる。その代表的なものとし
ては、例えば注射剤を例示できる。これらの医薬製剤の
調製に用いられる、薬学的に許容される各種の担体も、
この分野で従来よりよく知られているものを広く利用す
ることができる。医薬製剤の調製も常法に従うことがで
きる。また、これら製剤の調製に際しては、現在汎用さ
れている各種の輸液用製剤の利用も可能である。
単回投与用医薬形態に調製されることを必須として、通
常この種の細胞成分からなる各種医薬製剤と同様にして
調製することができる。かかる医薬製剤としては、各種
の形態が所望により選択できる。その代表的なものとし
ては、例えば注射剤を例示できる。これらの医薬製剤の
調製に用いられる、薬学的に許容される各種の担体も、
この分野で従来よりよく知られているものを広く利用す
ることができる。医薬製剤の調製も常法に従うことがで
きる。また、これら製剤の調製に際しては、現在汎用さ
れている各種の輸液用製剤の利用も可能である。
【００１３】尚、本発明において上記医薬製剤は、移植
に際して移植臓器ドナーより用時調製することもでき
る。
に際して移植臓器ドナーより用時調製することもでき
る。
【００１４】本発明医薬を利用する免疫寛容の誘導は、
放射線照射と共に本発明医薬を門脈内又は静脈内に単回
投与することにより実施される。
放射線照射と共に本発明医薬を門脈内又は静脈内に単回
投与することにより実施される。
【００１５】上記放射線照射は、移植が行われるレシピ
エントに所定量の放射線を照射することにより行なわ
れ、これは常法に従うことができる。より具体的には、
全身照射（ＴＢＩ）による１回の放射線照射として、
６．５Ｇｙ以上で且つ致死量に満たない量（subletha
l）、好ましくは７．０Ｇｙ程度を採用して実施され
る。かかる放射線量は、レシピエントの骨髄細胞が回復
する放射線量としても特徴付けられる。
エントに所定量の放射線を照射することにより行なわ
れ、これは常法に従うことができる。より具体的には、
全身照射（ＴＢＩ）による１回の放射線照射として、
６．５Ｇｙ以上で且つ致死量に満たない量（subletha
l）、好ましくは７．０Ｇｙ程度を採用して実施され
る。かかる放射線量は、レシピエントの骨髄細胞が回復
する放射線量としても特徴付けられる。
【００１６】本発明に係わる免疫寛容の誘導において、
本発明医薬は、上記放射線照射と共に用いられることを
必須とする。これは、通常、放射線照射後約２４時間以
内に単回投与される。上記単回投与とは、門脈内又は静
脈内への１回の投与を意味する。本発明によれば、かか
るレシピエントへの侵襲の少ない処置によって本発明所
望の効果が奏される利点がある。
本発明医薬は、上記放射線照射と共に用いられることを
必須とする。これは、通常、放射線照射後約２４時間以
内に単回投与される。上記単回投与とは、門脈内又は静
脈内への１回の投与を意味する。本発明によれば、かか
るレシピエントへの侵襲の少ない処置によって本発明所
望の効果が奏される利点がある。
【００１７】本発明医薬の投与量は、通常の主要組織適
合遺伝子複合体（ＭＨＣ）不適合の骨髄移植（マウスで
は致死量の放射線照射後）において、宿主の免疫系を再
構築するのに充分な量（マウスでは３×１０7個）を目
安とすることができる。
合遺伝子複合体（ＭＨＣ）不適合の骨髄移植（マウスで
は致死量の放射線照射後）において、宿主の免疫系を再
構築するのに充分な量（マウスでは３×１０7個）を目
安とすることができる。
【００１８】上記マウスにおける投与量を目安として、
また通常の骨髄移植におけるそれらに準じて、本発明医
薬の投与量は適宜決定できる。その具体的量としては、
例えば、骨髄細胞として３×１０8個／ｋｇ程度或はそ
れ以上を例示することができる。
また通常の骨髄移植におけるそれらに準じて、本発明医
薬の投与量は適宜決定できる。その具体的量としては、
例えば、骨髄細胞として３×１０8個／ｋｇ程度或はそ
れ以上を例示することができる。
【００１９】かくして、放射線照射との併用による本発
明医薬の投与により、所望の免疫寛容が誘導され、移植
臓器の良好な維持が可能となる。
明医薬の投与により、所望の免疫寛容が誘導され、移植
臓器の良好な維持が可能となる。
【００２０】尚、本発明にかかる処置によって、所望の
免疫寛容が誘導され、移植臓器の良好な維持が可能とな
る現象は、移植臓器の移植術施行の時期とは関係しな
い。従って、当該移植術は、本発明処置と平行して或い
は本発明処置による免疫寛容が達成された後に、いずれ
も良好に行うことができる。
免疫寛容が誘導され、移植臓器の良好な維持が可能とな
る現象は、移植臓器の移植術施行の時期とは関係しな
い。従って、当該移植術は、本発明処置と平行して或い
は本発明処置による免疫寛容が達成された後に、いずれ
も良好に行うことができる。
【００２１】また、本発明にかかる免疫寛容の誘導に際
しては、本発明の効果が害されない限りにおいて、通常
この種の処置に際して利用される各種の医療処置や他の
医薬製剤の併用をすることができる。その例としては、
例えばシクロスポリンＡ、ＦＫ５０６等の各種の免疫抑
制剤等を例示できる。それらの用量、用法等は既知（市
販品）のそれらに従うことができる。
しては、本発明の効果が害されない限りにおいて、通常
この種の処置に際して利用される各種の医療処置や他の
医薬製剤の併用をすることができる。その例としては、
例えばシクロスポリンＡ、ＦＫ５０６等の各種の免疫抑
制剤等を例示できる。それらの用量、用法等は既知（市
販品）のそれらに従うことができる。
【００２２】
【実施例】以下、本発明を更に詳しく説明するため試験
例及び製剤例を挙げる。
例及び製剤例を挙げる。
【００２３】
【試験例１】免疫寛容誘導は、以下のとおり、異系ドナ
ーの骨髄細胞の門脈内又は静脈内注射によって行い、免
疫寛容の成立は、拒絶反応を最も受けやすい臓器である
皮膚（ドナーと同系）の移植による生着の程度を観察し
てその指標とした。
ーの骨髄細胞の門脈内又は静脈内注射によって行い、免
疫寛容の成立は、拒絶反応を最も受けやすい臓器である
皮膚（ドナーと同系）の移植による生着の程度を観察し
てその指標とした。
【００２４】（１）骨髄細胞浮遊液の調製 ドナーマウスより大腿骨及び脛骨を取り外し、それぞ
れ、膝関節側よりシリンジ（2.5ml, Code No. SS-02S,
Terumo Co., Ltd.）につけた２２ゲージ針（CodeNo. NN
-2225R, Terumo Co., Ltd.）を刺入し、シリンジ中のＲ
ＰＭＩ１６４０溶液にて骨髄細胞を滅菌シャーレ（90×
15mm, Iwaki Clinical Test Ware）へ押し流した後、Ｒ
ＰＭＩ１６４０溶液中に懸濁させ、得られる骨髄細胞を
ＲＰＭＩ１６４０溶液にて１回洗浄後、同溶液中に浮遊
させて所望の骨髄細胞浮遊液（1×108/ml濃度）を調製
した。
れ、膝関節側よりシリンジ（2.5ml, Code No. SS-02S,
Terumo Co., Ltd.）につけた２２ゲージ針（CodeNo. NN
-2225R, Terumo Co., Ltd.）を刺入し、シリンジ中のＲ
ＰＭＩ１６４０溶液にて骨髄細胞を滅菌シャーレ（90×
15mm, Iwaki Clinical Test Ware）へ押し流した後、Ｒ
ＰＭＩ１６４０溶液中に懸濁させ、得られる骨髄細胞を
ＲＰＭＩ１６４０溶液にて１回洗浄後、同溶液中に浮遊
させて所望の骨髄細胞浮遊液（1×108/ml濃度）を調製
した。
【００２５】（２）放射線照射 レシピエントマウスの放射線照射は、137Ｃｓを線源と
したガンマセル４０エグザクター（Nordion Internatio
nal Inc.社製）を用いた１回の全身照射により行った。
したガンマセル４０エグザクター（Nordion Internatio
nal Inc.社製）を用いた１回の全身照射により行った。
【００２６】（３）門脈内注射 レシピエントマウスをペントバルビタール（Pitman-Moo
r Inc.; 37.5mg/kg体重i.p.）麻酔下にて剃毛、消毒
し、腹部正中切開を行った後、腸間膜を露出させ、１ｍ
ｌ−ツベルクリン用シリンジにつけた２７ゲージ針（Te
rumo Co., Ltd.）を腸間膜脂肪組織を経て刺入させ、前
記で調製したドナーマウスの脾細胞又は骨髄細胞の３×
１０7個（浮遊液 0.2ml）を門脈内に注射投与した。
r Inc.; 37.5mg/kg体重i.p.）麻酔下にて剃毛、消毒
し、腹部正中切開を行った後、腸間膜を露出させ、１ｍ
ｌ−ツベルクリン用シリンジにつけた２７ゲージ針（Te
rumo Co., Ltd.）を腸間膜脂肪組織を経て刺入させ、前
記で調製したドナーマウスの脾細胞又は骨髄細胞の３×
１０7個（浮遊液 0.2ml）を門脈内に注射投与した。
【００２７】（４）静脈内注射 前記で得たドナーマウスの骨髄細胞浮遊液を、１×１０
8/ｍｌ濃度に調整し、その３×１０7個（0.3ml)をレシ
ピエントマウスの尾静脈より注射投与した。
8/ｍｌ濃度に調整し、その３×１０7個（0.3ml)をレシ
ピエントマウスの尾静脈より注射投与した。
【００２８】（５）皮膚移植 皮膚移植片の調製及び移植方法は、文献記載の方法〔Ma
yumi et al., Jpn. J.Surg., 18, 548-557 (1988)〕を
参照して、以下の通り行った。
yumi et al., Jpn. J.Surg., 18, 548-557 (1988)〕を
参照して、以下の通り行った。
【００２９】即ち、ドナーマウスをエチルエーテル（Na
calai Tesque Inc.）麻酔下で屠殺し、除毛剤（Feather
Hair Remover, Feather Safty Razor Co., Ltd.）にて
全身の体毛を除去し、７０％アルコール溶液にて除菌し
た後、皮膚全層を剥離採取した。ピンセット（先曲がり
先細無鈎）及び滅菌綿棒を用いて可及的に皮下脂肪組織
を剥離した後、皮膚片（1.2×1.5cm四方）に細切し、頭
側の一辺にマーカーとして１ｍｍの切開を加え、冷却し
た無菌のリン酸緩衝食塩水（Dulbecco's PBS(-), Nissu
i Pharmaceutical Co., Ltd.）中に浮遊させた。
calai Tesque Inc.）麻酔下で屠殺し、除毛剤（Feather
Hair Remover, Feather Safty Razor Co., Ltd.）にて
全身の体毛を除去し、７０％アルコール溶液にて除菌し
た後、皮膚全層を剥離採取した。ピンセット（先曲がり
先細無鈎）及び滅菌綿棒を用いて可及的に皮下脂肪組織
を剥離した後、皮膚片（1.2×1.5cm四方）に細切し、頭
側の一辺にマーカーとして１ｍｍの切開を加え、冷却し
た無菌のリン酸緩衝食塩水（Dulbecco's PBS(-), Nissu
i Pharmaceutical Co., Ltd.）中に浮遊させた。
【００３０】レシピエントマウスをペントバルビタール
（37.5mg/kg体重i.p.）で麻酔した後、右背側部を手指
による抜毛及び前記除毛剤により除毛（3.0×3.5cm四
方）し、７０％アルコール溶液にて除菌して移植のため
の術野を作製した。
（37.5mg/kg体重i.p.）で麻酔した後、右背側部を手指
による抜毛及び前記除毛剤により除毛（3.0×3.5cm四
方）し、７０％アルコール溶液にて除菌して移植のため
の術野を作製した。
【００３１】剥離面に上記調製したドナーの皮膚片をマ
ーカーを尾部に向けて設置し、６-０針付きナイロン縫
合糸（Ethilon; Ethicon Inc.）にて８針（４辺の中央
と４角）を縫合した。皮膚移植面を硫酸フラジオマイシ
ン軟膏付きガーゼ（2.0×2.5cm四方, Sofratulle; Japa
n Roussel Co., Ltd.）で覆い、更に粘着性伸縮包帯（E
latex; Alcare Co., Lrd.）で巻いた。
ーカーを尾部に向けて設置し、６-０針付きナイロン縫
合糸（Ethilon; Ethicon Inc.）にて８針（４辺の中央
と４角）を縫合した。皮膚移植面を硫酸フラジオマイシ
ン軟膏付きガーゼ（2.0×2.5cm四方, Sofratulle; Japa
n Roussel Co., Ltd.）で覆い、更に粘着性伸縮包帯（E
latex; Alcare Co., Lrd.）で巻いた。
【００３２】（６）寛容誘導 ドナーとして、（BALB/c×DBA2）Ｆ１マウス（H-2Kd）
（7-8週齢、19-20ｇ、日本ＳＬＣ）を、レシピエントと
してＢ６マウス（H-2Kb）（10-13週齢、20-23ｇ、日本
ＳＬＣ）を用い、レシピエントへの放射線照射１日後
に、ドナー骨髄細胞を門脈内又は静脈内に投与した。皮
膚移植は、骨髄細胞の門脈内又は静脈内投与と同日に実
施し、皮膚移植生着の有無は、移植術後３週間目より観
察した。
（7-8週齢、19-20ｇ、日本ＳＬＣ）を、レシピエントと
してＢ６マウス（H-2Kb）（10-13週齢、20-23ｇ、日本
ＳＬＣ）を用い、レシピエントへの放射線照射１日後
に、ドナー骨髄細胞を門脈内又は静脈内に投与した。皮
膚移植は、骨髄細胞の門脈内又は静脈内投与と同日に実
施し、皮膚移植生着の有無は、移植術後３週間目より観
察した。
【００３３】（７）結果 結果を図１に示す。
【００３４】図１において、縦軸は、皮膚生着率（Surv
ival rate）（％）を、横軸は、移植術後の経過週数（W
eeks after treatment）を示し、図中の「Group I（--
-）」は、放射線の６．５Ｇｙ照射及び骨髄細胞の門脈
内投与群（ｎ＝３）（GroupI:6.5Gy＋pv(n:3)と表示）
における結果を、同「Group II（…）」は、放射線の
７．０Ｇｙ照射及び骨髄細胞の門脈内投与（ｎ＝９）又
は同静脈内投与群（ｎ＝５）（Group II:7Gy＋pv(n:9)o
r iv(n:5)と表示）における結果を、同「Group III（―
― ）」は、放射線の６．５Ｇｙ照射及び骨髄細胞の静
脈内投与群（ｎ＝７）（Group III:6.5Gy＋iv(n:7)と表
示）における結果を、同「Group IV（実線）」は、放射
線の６．０Ｇｙ照射及び骨髄細胞の門脈内投与（ｎ＝
５）又は同静脈内投与群（ｎ＝３）（Group IV:6.0Gy＋
pv(n:5)oriv(n:3)と表示）における結果をそれぞれ示
す。
ival rate）（％）を、横軸は、移植術後の経過週数（W
eeks after treatment）を示し、図中の「Group I（--
-）」は、放射線の６．５Ｇｙ照射及び骨髄細胞の門脈
内投与群（ｎ＝３）（GroupI:6.5Gy＋pv(n:3)と表示）
における結果を、同「Group II（…）」は、放射線の
７．０Ｇｙ照射及び骨髄細胞の門脈内投与（ｎ＝９）又
は同静脈内投与群（ｎ＝５）（Group II:7Gy＋pv(n:9)o
r iv(n:5)と表示）における結果を、同「Group III（―
― ）」は、放射線の６．５Ｇｙ照射及び骨髄細胞の静
脈内投与群（ｎ＝７）（Group III:6.5Gy＋iv(n:7)と表
示）における結果を、同「Group IV（実線）」は、放射
線の６．０Ｇｙ照射及び骨髄細胞の門脈内投与（ｎ＝
５）又は同静脈内投与群（ｎ＝３）（Group IV:6.0Gy＋
pv(n:5)oriv(n:3)と表示）における結果をそれぞれ示
す。
【００３５】（８）結果の説明 Ｂ６マウスに７．０Ｇｙ、６．５Ｇｙ又は６．０Ｇｙの
ＴＢＩを行ない、約２４時間後、（BALB/c×DBA/2）Ｆ
１マウス（ＣＤＦ１）の骨髄細胞を門脈内（ｐｖ）又は
静脈内（ｉｖ）に投与し、同日に皮膚移植を実施した。
結果は、図１に示すように、７Ｇｙ照射したレシピエン
トマウスにおいては、門脈内及び静脈内投与群ともに、
移植後２３週（167日）目の時点でドナー（ＣＤＦ１）
の皮膚移植片の生着率が１００％である（ｐｖ投与群で
９匹中９匹、ｉｖ投与群で５匹中５匹生着）。それに対
して、６．０Ｇｙ照射したレシピエントマウスにおいて
は、門脈内及び静脈内投与群ともに、皮膚移植片は移植
後３週以内に全てのレシピエントマウスで拒絶された
（ｐｖ投与群で５匹中５匹、ｉｖ投与群で３匹中３匹拒
絶）。６．５Ｇｙ照射したレシピエントマウスにおいて
は、移植後３週の時点で、静脈内投与群で７匹中１匹で
皮膚移植片が拒絶されたが、門脈内投与群では１３週の
時点で３匹中３匹のレシピエントマウスで皮膚移植片が
生着している。
ＴＢＩを行ない、約２４時間後、（BALB/c×DBA/2）Ｆ
１マウス（ＣＤＦ１）の骨髄細胞を門脈内（ｐｖ）又は
静脈内（ｉｖ）に投与し、同日に皮膚移植を実施した。
結果は、図１に示すように、７Ｇｙ照射したレシピエン
トマウスにおいては、門脈内及び静脈内投与群ともに、
移植後２３週（167日）目の時点でドナー（ＣＤＦ１）
の皮膚移植片の生着率が１００％である（ｐｖ投与群で
９匹中９匹、ｉｖ投与群で５匹中５匹生着）。それに対
して、６．０Ｇｙ照射したレシピエントマウスにおいて
は、門脈内及び静脈内投与群ともに、皮膚移植片は移植
後３週以内に全てのレシピエントマウスで拒絶された
（ｐｖ投与群で５匹中５匹、ｉｖ投与群で３匹中３匹拒
絶）。６．５Ｇｙ照射したレシピエントマウスにおいて
は、移植後３週の時点で、静脈内投与群で７匹中１匹で
皮膚移植片が拒絶されたが、門脈内投与群では１３週の
時点で３匹中３匹のレシピエントマウスで皮膚移植片が
生着している。
【００３６】（９）考察 ６．５Ｇｙで門脈内投与群の方が生着がわずかに高かっ
た。このことは、肝臓内にドナーの造血幹細胞が、より
効率的に肝臓内にトラップされるため、レシピエントマ
ウス内の放射線耐性の免疫担当細胞による拒絶反応から
免れやすいためであると考えられる。
た。このことは、肝臓内にドナーの造血幹細胞が、より
効率的に肝臓内にトラップされるため、レシピエントマ
ウス内の放射線耐性の免疫担当細胞による拒絶反応から
免れやすいためであると考えられる。
【００３７】
【製剤例１】骨髄細胞を生理食塩水に懸濁して、１×１
０8細胞／ｍｌの細胞浮遊液を調製する。門脈投与用と
して、ヒトの場合、通常３×１０8細胞／ｋｇ以上の骨
髄細胞（少量のＴ細胞が混入していても可）投与量で投
与されるのが好ましく、少なくとも当該投与量を含有す
る単回投与用形態である注射剤を調製する。
０8細胞／ｍｌの細胞浮遊液を調製する。門脈投与用と
して、ヒトの場合、通常３×１０8細胞／ｋｇ以上の骨
髄細胞（少量のＴ細胞が混入していても可）投与量で投
与されるのが好ましく、少なくとも当該投与量を含有す
る単回投与用形態である注射剤を調製する。
【図１】試験例１における皮膚移植生着の結果を示す図
面である。
面である。
Claims (1)
- 【請求項１】 免疫寛容の誘導に放射線照射と共に用い
られる医薬であって、造血幹細胞、造血前駆細胞又はそ
れら混合物を含む寛容原を有効成分とする単回投与用医
薬形態からなる免疫寛容誘導剤。
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9346737A JPH11180892A (ja) | 1997-12-16 | 1997-12-16 | 免疫寛容誘導剤 |
| ES98905773T ES2270507T3 (es) | 1997-03-07 | 1998-03-04 | Inductores de inmunotolerancia. |
| PCT/JP1998/000909 WO1998039016A1 (fr) | 1997-03-07 | 1998-03-04 | Inducteurs de tolerance immunitaire |
| DE69835591T DE69835591T2 (de) | 1997-03-07 | 1998-03-04 | Induktoren für immuntoleranz |
| PT98905773T PT972519E (pt) | 1997-03-07 | 1998-03-04 | Indutores de imunotolerância |
| EP98905773A EP0972519B1 (en) | 1997-03-07 | 1998-03-04 | Immune tolerance inducers |
| US09/380,579 US20030091541A1 (en) | 1997-03-07 | 1998-03-04 | Method of inducing immunotolerance in an organ transplantation recipient |
| AT98905773T ATE336257T1 (de) | 1997-03-07 | 1998-03-04 | Induktoren für immuntoleranz |
| DK98905773T DK0972519T3 (da) | 1997-03-07 | 1998-03-04 | Immuntolerance-inducere |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9346737A JPH11180892A (ja) | 1997-12-16 | 1997-12-16 | 免疫寛容誘導剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11180892A true JPH11180892A (ja) | 1999-07-06 |
Family
ID=18385481
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9346737A Withdrawn JPH11180892A (ja) | 1997-03-07 | 1997-12-16 | 免疫寛容誘導剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11180892A (ja) |
-
1997
- 1997-12-16 JP JP9346737A patent/JPH11180892A/ja not_active Withdrawn
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20040827 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
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|
| A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20080128 |