JPH11171793A - ビタミンｂ１類配合液剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 生薬液剤中でのビタミンＢ１類の安定性およ
び生薬由来の沈澱に満足できなかった。 【解決手段】 ビタミンＢ１類、生薬および糖アルコー
ルを配合し、液剤中の塩化物イオン濃度が１〜３００ｍ
Ｍであり、かつ、糖アルコール以外の糖質を実質的に配
合しないことを特徴とする内服液剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ビタミンＢ１類お
よび生薬を配合した液剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】ビタミンＢ１類は、様々な薬効が知られ
医薬品などに広く配合されている。しかし、ビタミンＢ
１類は、水溶液製剤中での安定性の確保が難しく、特に
生薬を同時配合した場合には液剤中での安定性の確保は
困難だった。そのため、生薬を配合した液剤に、ビタミ
ンＢ１類を配合するには品質保持期間を短期に設定しな
ければならなかった。さらに、ビタミンＢ１類と生薬を
配合した場合、生薬由来の沈澱が経時的に生じることが
あり、商品性を損ねていた。

【０００３】ここで、製品化後にもビタミンＢ１類の残
存率低下を抑制し、さらに、生薬由来の沈澱の発生も抑
制すれば、液剤の品質保持の点で非常に有効である。し
かし、現在まで、生薬を配合した液剤において、ビタミ
ンＢ１類の安定性を確保し、同時に生薬由来の沈澱の発
生を抑制するための有効、かつ、簡便な方法は知られて
いない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、生薬配合液
剤中でのビタミンＢ１類の安定性を確保し、かつ、生薬
由来の沈澱を消去、軽減することを目的とする。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意研究し
た結果、ビタミンＢ１類と生薬を配合した液剤に塩化物
イオンとなり得る化合物を配合し、風味の点から内服液
剤に配合される糖質として、糖アルコールのみを配合す
ることにより、ビタミンＢ１類の安定性を確保し、か
つ、生薬由来の沈澱発生を抑制できることを見出した。
さらに、タウリン（アミノエチルスルホン酸）を配合す
ると、ビタミンＢ１類の安定性がより向上することも同
時に見出し本発明を完成した。

【０００６】すなわち本発明は、ビタミンＢ１類、生薬
および糖アルコールを配合し、液剤中の塩化物イオン濃
度が１〜３００mMであり、かつ、糖アルコール以外の糖
質を実質的に配合しないことを特徴とする液剤である。

【０００７】本発明の効果は、塩化物イオンの配合によ
りビタミンＢ１類の安定性が向上し、生薬由来の沈殿生
成を惹起するビタミンＢ１類の分解物を減少させたこと
によるものと推定される。

【０００８】

【発明の実施の形態】本発明において、ビタミンＢ１類
とはチアミン、チアミンの塩、チアミンのエステル、そ
の他のチアミン誘導体などであり、具体的にはチアミ
ン、硝酸チアミン、塩酸チアミン、フルスルチアミン、
ビスベンチアミン、ベンホチアミン、チアミンジスルフ
ィド、ジセチアミン、チアミンプロピルジスルフィド、
チアミンヒドロキシエチルテトラヒドロフルフリルジス
ルフィド、チアミン−８−（メチル−６−アセチルジヒ
ドロチオクテート）ジスルフィド、チアミンエチルジス
ルフィドなどがあげられる。本発明は、それらのなかで
もチアミン、硝酸チアミン、塩酸チアミンおよびフルス
ルチアミンの安定性向上に特に有効である。ビタミンＢ
１類の配合量は液剤全体の０．００１〜１Ｗ／Ｖ％が好
ましく、さらに好ましくは０．００１〜０．２Ｗ／Ｖ％
である。ビタミンＢ１類の濃度が０．００１Ｗ／Ｖ％未
満であるとビタミンＢ１類の薬効発現の点から好ましく
なく、また、１Ｗ／Ｖ％を超えて配合すると内服する場
合の風味が悪くなるからである。

【０００９】本発明において、生薬とはニンジン、オウ
ギ、オウセイ、ブクリョウ、ジオウ、トウキ、クコシ、
ケイヒ、ロクジョウ、インヨウカク、トウチュウカソ
ウ、ハンピ、ムイラプアマ、ジゴッピ、ジョティシ、ト
ウジンなどのビタミンＢ１類と同時配合したときに沈殿
を生じる生薬であるが、本発明の効果が顕著に現れる点
から好ましい生薬としてムイラプアマ、ジオウ、トウチ
ュウカソウ 、ジゴッピ、ジョティシおよびトウジンが
あげられる。生薬の配合量は、原生薬換算で液剤全体の
０．１〜３０Ｗ／Ｖ％が好ましい。生薬の配合量が０．
１Ｗ／Ｖ％未満であると生薬の効果、効能を発現し難く
なり、３０Ｗ／Ｖ％を超えて配合するとビタミンＢ１類
の安定性を確保し難くなるからである。

【００１０】配合する生薬は、エキスの形態での配合が
好ましい。エキスの製造は通常の方法、例えば、抽出溶
媒を用いて、適当な温度（低温又は加熱）にて、生薬原
料から抽出する方法などにより行う。抽出溶媒は生薬に
応じて適当に選択できるが、好ましくは、水、親水性溶
媒（特にエタノール）およびこれらの混合溶媒が用いら
れる。本発明のエキスとは、液状抽出物をそのまま使用
できるほか、水などで希釈したもの、液状抽出物の濃縮
物、液状抽出物の乾固物としても使用できる。すなわ
ち、本発明のエキスは、乾燥エキス、軟エキス、流エキ
ス、チンキなどいずれのものも包含する。

【００１１】本発明の糖アルコールは、糖のカルボニル
基が還元された多価アルコールのことであり、具体的に
はエリスリトール、キシリトール、マルチトール、ソル
ビトール、グリセロール、イノシトールなどがあげられ
るが、風味の点から、エリスリトール、キシリトール、
マルチトールおよびソルビトールが好ましく、なかでも
エリスリトールおよびマルチトールが特に好ましい。

【００１２】本発明の液剤に配合する糖アルコールの配
合量は、風味の点から甘味度で５〜３０％の範囲となる
配合量が好ましい。甘味度で１％とは、ショ糖１％水溶
液の甘味度に相当する。各甘味剤の甘味度（数値が高い
ほど甘く感じる）の値は、ショ糖を１００として、ソル
ビトール（７０％溶液）は４９、エリスリトールは８
０、キシリトールは１００、マルチトールは８０であ
る。

【００１３】本発明では糖アルコール以外の糖質は実質
的に配合することができない。ここで「実質的に配合し
ない」とは、糖アルコール以外の糖質を生薬由来の沈殿
が生じない程度の微量添加したものを排除する意味では
ない。また、糖質以外の甘味剤を配合することは差し支
えない。糖質以外の甘味剤としては、トレハロース、パ
ラチノース、パラチニット、ステビア、ソーマチン、モ
ネリンなどがあげられる。

【００１４】塩化物イオンの配合量は、塩化物イオンの
濃度で１〜３００mMとなる量が好ましいが、さらに好ま
しくは１０〜３００mMとなる量であり、特に好ましくは
１０〜１００mMとなる量である。１mM未満であるとビタ
ミンＢ１類の安定性確保が不十分となり、３００mMを越
えて配合するのは製剤設計上困難だからである。

【００１５】本発明での塩化物イオンの配合量は、ビタ
ミンＢ１類の０．００１Ｗ／Ｖ％に対し、１〜１００mM
となる量が好ましいが、１６〜５０mMとなる量がさらに
好ましい。

【００１６】本発明の塩化物イオンは、内服可能な成分
由来のものである必要があるが、特に塩化ナトリウム、
塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、リ
ジン塩酸塩、ヒスチジン塩酸塩、アルギニン塩酸塩、塩
化カルニチンなどが好ましい。

【００１７】本発明においては、さらにタウリンを配合
すると、ビタミンＢ１類の安定性を一層向上させること
も見出した。このとき配合するタウリンの配合量は液剤
の０．５〜１５Ｗ／Ｖ％となる量が好ましい。０．５Ｗ
／Ｖ％未満であるとビタミンＢ１類の安定性の向上効果
があまり発現せず、１５Ｗ／Ｖ％を超えて配合するの
は、タウリンの溶解度から困難だからである。

【００１８】本発明の液剤は、液剤製造の常法により製
造することができる。また、本発明の液剤は、安定性の
点からｐＨ３〜６が好ましく、３．５〜４．７の範囲が
さらに好ましい。ｐＨ３未満であると配合する生薬成分
が不安定となり、ｐＨ６を越えるとビタミンＢ１類が不
安定になるからである。ｐＨの調節には風味の点から有
機酸を用いるのが好ましい。そのときの有機酸としては
クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、コハク酸、乳酸、酢酸、
マレイン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、アジピン
酸、グルタミン酸、フマル酸などをあげることができる
が、好ましいものとしてアスパラギン酸、グルタミン酸
およびフマル酸をあげることができる。

【００１９】本発明の液剤には、上記成分の他、通常液
剤に配合可能な成分、例えば各種ビタミン（ビタミンＢ
２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＡ、ビタ
ミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＰなど）、アミノ酸（Ｌ
−アスパラギン酸、Ｌ−アルギニン、トリプトファン、
リジンなど）、カフェイン、ローヤルゼリー、多価アル
コール（プロピレングリコールなど）、溶解補助剤（エ
タノール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、グリセリ
ン脂肪酸エステル、デカグリセリン脂肪酸エステル、ポ
リグリセリン脂肪酸エステルなど）、香料、着色剤（カ
ラメルなど）、分散補助剤（アラビアゴム、メチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロース、ポピドン、プル
ラン、デキストリンなど）、抗酸化剤などの保存剤、食
物繊維などを配合することができる。

【００２０】

【発明の効果】本発明により、生薬配合液剤中でのビタ
ミンＢ１類の安定性が確保され、かつ、生薬由来の沈澱
を軽減することが可能となった。

【００２１】

【実施例】以下、実施例および試験例により本発明をさ
らに詳細に説明する。

【００２２】参考例１

【００２３】

【表１】 ビタミンＢ１（チアミン硝酸塩） ３mg クエン酸 ５００ｍｇ 精製水 全５０ｍｌ 上記各成分を混合溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨ３に
調節して、液剤を得た。

【００２４】参考例２

【００２５】

【表２】 ビタミンＢ１（チアミン硝酸塩） ３mg 塩化ナトリウム ２９４mg クエン酸 ５００mg 精製水 全５０ml 上記各成分を混合溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨ３に
調節して、液剤を得た。

【００２６】参考例３

【００２７】

【表３】 フルスルチアミン塩酸塩 ４mg クエン酸 ５００mg 精製水 全５０ml 上記各成分を混合溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨ３に
調節して、液剤を得た。

【００２８】参考例４

【００２９】

【表４】 フルスルチアミン塩酸塩 ４mg 塩化ナトリウム ２９４mg クエン酸 ５００ｍｇ 精製水 全５０ｍｌ上記各成
分を混合溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨ３に調節し
て、液剤を得た。

【００３０】上記参考例１〜４で得られた液剤を、６５
℃に保存してビタミンＢ１類の残存率をＨＰＬＣ法によ
り測定した。残存率（％）の結果を表５に示した。

【００３１】

【表５】 表から明らかなように、塩化物イオンの配合によりビタ
ミンＢ１類は安定になることがわかった。

【００３２】実施例１

【００３３】

【表６】 チアミン硝酸塩 ３mg ムイラプアマエキス−Ａ ２３mg（原生薬換算４５０mg） マルチトール １０ｇ 塩化ナトリウム ２９４mg クエン酸 ５００mg 精製水 全５０ml 上記各成分を混合溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨ３に
調節して、液剤を得た。

【００３４】実施例２

【００３５】

【表７】 ビタミンＢ１（チアミン硝酸塩） １０mg ニンジンエキス−Ｍ ９０mg（原生薬換算６００mg） ジオウエキス−Ａ ５０mg（原生薬換算３００mg） イカリソウエキス １００mg（原生薬換算１g） ニクジュヨウエキス ９１mg（原生薬換算３００mg） カンゾウエキス ２５mg（原生薬換算１００mg） ブクリョウエキス−Ａ ８mg（原生薬換算２５０mg） ムイラプアマエキス−Ａ ２３mg（原生薬換算４５０mg） ハンピチンキ ２mg（原生薬換算４００mg） ロクジョウチンキ １．１mg（原生薬換算３００mg） トウキリュウエキス ０．３mg（原生薬換算３００mg） オウギリュウエキス ０．３mg（原生薬換算３００mg） トチュウチュウシュツエキ ０．３mg（原生薬換算３００mg） ゴミシリュエキス ０．２mg（原生薬換算２００mg） ケイヒリュウエキス ０．２mg（原生薬換算２００mg） トウチュウカソウ流エキス ０．３３ml（原生薬換算３３０mg） リン酸リボフラビンナトリウム ５mg 塩酸ピリドキシン ５mg タウリン ５００mg 無水カフェイン ５０mg 塩化ナトリウム ２４０mg マルチトール ８ｇ 安息香酸ナトリウム ３０mg クエン酸ナトリウム ５０mg ニッコール ＨＣＯ６０ ２００mg PVP K90 200mg 精製水 全５０ml 上記各成分を混合溶解し、クエン酸でｐＨ４．６に調節
して、液剤を得た。

【００３６】比較例１ 実施例１のマルチトールをショ糖８ｇに変え、塩化ナト
リウムを除いた処方で同様にして比較用液剤を得た。

【００３７】比較例２ 実施例２のマルチトールをショ糖１０ｇに変え、塩化ナ
トリウムを除いた処方で同様にして比較用液剤を得た。

【００３８】試験例１ 上記実施例１および２で得られた液剤、比較例１および
２で得られた対照用液剤を、６５℃でのビタミンＢ１類
の安定性について比較した。残存率（％）の結果を表８
に示した。

【００３９】

【表８】 試験例２ 実施例２で得られた液剤および比較例２で得られた対照
用液剤を、それぞれサンプル瓶３本ずつに入れ、６５℃
に保存し、沈澱の有無を目視で比較した。結果を表９に
示した。表中二重丸は沈殿がないことを示し、丸はわず
かに沈殿が確認されたことを示し、×は沈殿が多く確認
されたことを示す。

【００４０】

【表９】

【００４１】実施例３

【００４２】

【表１０】 ニンジンエキス−Ｍ ９０mg（原生薬換算６００mg） カンゾウエキス ３７．５mg（原生薬換算１５０mg） ジオウエキス−Ａ １００mg（原生薬換算２００mg） イカリソウエキス １００mg（原生薬換算１g） ブクリョウエキス−Ａ ９．６mg（原生薬換算３００mg） ムイラプアマエキス−Ａ １５mg（原生薬換算３００mg） ケイヒリュウエキス ０．１５ml（原生薬換算１５０mg） オウギリュウエキス ０．３ml（原生薬換算３００mg） オウセイリュウエキス ０．３ml（原生薬換算３００mg） ロクジョウチンキ １．１ml（原生薬換算３００mg） ハンピチンキ １．２５ml（原生薬換算２５０mg） クコシリュウエキス ０．２ml（原生薬換算２００mg） トウキリュウエキス ０．２ml（原生薬換算２００mg） トウチュウカソウ流エキス ０．１ml（原生薬換算１００mg） 硝酸チアミン １０mg タウリン ５００mg ビタミンＢ２リン酸エステル ５mg ビタミンＢ６ ５mg 無水カフェイン ５０mg 塩化ナトリウム ２４０mg マルチトール １２．５ｇ 精製水 全５０ml 上記処方で、クエン酸およびクエン酸ナトリウムでｐＨ
４．３に調節して液剤を得た。

【００４３】比較例３ 実施例３から塩化ナトリウムを除いた処方で、実施例３
と同様にして比較用液剤を得た。

【００４４】比較例４ 実施例３のマルチトールをショ糖１０ｇに変えた処方で
比較用液剤を得た。

【００４５】比較例５ 実施例３のマルチトールをショ糖１０ｇに変え、塩化ナ
トリウムを除いた処方で実施例３と同様にして比較用液
剤を得た。

【００４６】試験例３ 上記実施例３の液剤、比較例３〜５の比較用液剤を、４
０℃で６ヶ月保存した。硝酸チアミンの残存率（％）お
よび各液剤の沈殿物の発生について目視で判定（記号の
意味は試験例２と同じ）した。結果を表１１に示した。

【００４７】

【表１１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 浅野 年紀 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 宮沢 知樹 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ビタミンＢ１類、生薬および糖アルコー
   ルを配合し、液剤中の塩化物イオン濃度が１〜３００mM
   であり、かつ、糖アルコール以外の糖質を実質的に配合
   しないことを特徴とする内服液剤。
2. 【請求項２】 ビタミンＢ１類、生薬および糖アルコー
   ルを配合し、液剤中の塩化物イオン濃度が１〜３００mM
   である、ビタミンＢ１類が安定で、かつ、生薬由来の不
   溶物が析出しない内服液剤。
3. 【請求項３】 ビタミンＢ１類が、チアミン、硝酸チア
   ミン、塩酸チアミンおよびフルスルチアミンからなる群
   から選ばれる少なくとも１種である請求項１または２に
   記載の液剤。
4. 【請求項４】 糖アルコールが、エリスリトール、キシ
   リトール、マルチトール、ソルビトールからなる群から
   選ばれる１種または２種以上である請求項１〜３のいず
   れかに記載の液剤。
5. 【請求項５】 さらにタウリンを配合した請求項１〜４
   のいずれかに記載の液剤。
6. 【請求項６】 塩化物イオンが、塩化ナトリウム、塩化
   カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、リジン
   塩酸塩、ヒスチジン塩酸塩、アルギニン塩酸塩、塩化カ
   ルニチンからなる群より選ばれる１種または２種以上を
   配合することにより生じたものである請求項１〜５のい
   ずれかに記載の液剤。
7. 【請求項７】 生薬が、ムイラプアマ、ジオウ、ジゴッ
   ピ、ジョティシ、トウジン、およびトウチュウカソウか
   らなる群より選ばれる１種または２種以上である請求項
   １〜６のいずれかに記載の液剤。
8. 【請求項８】 ｐＨ３〜６の範囲である請求項１〜７の
   いずれかに記載の液剤。
9. 【請求項９】 クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、コハク
   酸、乳酸および酢酸からなる群より選ばれる１種または
   ２種以上の有機酸を配合することを特徴とする請求項１
   〜８のいずれかに記載の液剤。
10. 【請求項１０】 塩化物イオンおよび糖アルコールを配
    合することを特徴とする生薬配合液剤中のビタミンＢ１
    類の安定化方法。