JPH11147867A - ビトロネクチン受容体拮抗剤、その製造およびその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 一般式 Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ （式中、Ａ〜Ｇは特許請求の範囲に定義された通りのも
のである）で示される化合物の提供。 【解決手段】 上記化合物はビトロネクチン受容体拮抗
作用を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は下記式： Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ （Ｉ） 〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは後述する意味を
有する〕の化合物、生理学的に許容しるその塩、これら
の化合物を含有する医薬組成物、およびその調製、並び
に、細胞−細胞または細胞マトリックスの相互作用過程
においてビトロネクチン受容体とそのリガンドとの間の
相互作用に基づく疾患、例えば、炎症、ガン、腫瘍転
移、動脈硬化症または再狭窄のような心臓血管疾患、網
膜症および腎臓病、および望ましくない程度の骨吸収に
よる疾患、例えば骨粗鬆症の治療または予防のためのビ
トロネクチン受容体拮抗剤としての使用に関する。ヒト
の骨では骨吸収および骨合成を含む連続的で動的な再構
築過程で進行している。これらの過程はこのような目的
のための特有な細胞の種類により調節されている。骨合
成は骨芽細胞による骨マトリックスの付着によるもので
あり、一方骨吸収は破骨細胞による骨マトリックスの崩
壊による。大部分の骨疾患は骨形成と骨吸収との間の平
衡状態に不均衡が生じるために起こる。骨粗鬆症は骨マ
トリックスの損失により特徴づけられる。活性化された
破骨細胞は４００μmまでの直径を有し、骨マトリック
スを崩壊させる多核細胞である。活性化された破骨細胞
は骨マトリックス表面に連結され、蛋白分解酵素および
酸をいわゆるシーリング領域、すなわち、その細胞膜と
骨マトリックスと間の領域に分泌する。酸性の環境と蛋
白分解酵素が骨を分解する。研究によれば破骨細胞の骨
への連結は破骨細胞表面上のインテグリン受容体により
調節されている。インテグリンは、特に血小板上のフィ
ブリノーゲン受容体α_IIbβ₃およびビトロネクチン受容
体α_vβ₃を含む受容体のスーパーファミリーである。ビ
トロネクチン受容体α_vβ₃は、内皮細胞、血管の平滑筋
細胞、破骨細胞および腫瘍細胞のような多数の細胞の表
面上に発現される膜糖蛋白である。破骨細胞膜上に発現
されたビトロネクチン受容体α_vβ₃は骨への連結および
骨吸収の過程を調節し、その結果、骨粗鬆症の原因とな
る。その際α_vβ₃は、トリペプチドモチーフＡｒｇ−Ｇ
ｌｙ−Ａｓｐ（またはＲＧＤ）を含有するオステオポン
チン、骨シアロ蛋白およびトロンボスポンチンのような
骨マトリックス蛋白と結合する。ビトロネクチン受容体
拮抗剤としての式Ｉの新規化合物は破骨細胞による骨吸
収を抑制する。新規化合物が使用できる骨疾患は、特
に、骨粗鬆症、高カルシウム血症、例えば転移、歯科疾
患、上皮小体機能亢進症、慢性関節リューマチにおける
関節周囲侵食、およびPaget病などにより起こるオステ
オペニアが挙げられる。更に、式Ｉの化合物はグルココ
ルチコイド、ステロイドまたはコルチコステロイド療法
により、あるいは、性ホルモン欠損により生じる骨疾患
の軽減、回避または治療のために用いてよい。これらの
疾患は全て、骨合成と骨分解との間の不均衡による骨の
損失という特徴を有する。

【０００２】Horton等は破骨細胞による歯の崩壊と破骨
細胞の移動を抑制するＲＧＤペプチドおよび抗ビトロネ
クチン受容体抗体（２３Ｃ６）を記載している（Horton
等、Exp. Cell. Res. 1991, 195, 368)。J. Cell Biol.
1990, 111, 1713においてSato等は、ヘビ毒由来ＲＧＤ
ペプチドであるエキスタチンが培養細胞における骨吸収
の強力な抑制剤であり、骨への破骨細胞の連結の抑制剤
であることを報告している。Fischer等（Endocrinolog
y, 1993, 132, 1411）はエキスタチンがラットにおいて
骨吸収をin vivoで抑制したと報告している。ヒト大動
脈血管平滑筋細胞上のビトロネクチン受容体α_Vβ₃は、
これらの細胞が新内膜に移動するのを促進することによ
り、最終的に動脈硬化や血管形成術後の再狭窄をもたら
す（Brown等、Cardiovascular Res. 1994, 28, 181
5）。Brooks等（Cell 1994, 79, 1157)によれば、α_Vβ
₃に対する抗体またはα_Vβ₃拮抗剤は血管新生の間の血
管細胞のアポプトーシスを誘発することにより腫瘍を収
縮させることができる。Cheresh等(Science 1995, 270,
1500)は、網膜症の治療に有用な特性である、ラットの
眼ｂＦＧＦ誘発血管新生過程の抑制を示す抗α_Vβ₃抗体
またはα_Vβ₃拮抗剤を記載している。特許出願ＷＯ ９
４／１２１８１号は置換された芳香族または非芳香族の
環系を記載しており、ＷＯ ９４／０８５７７号は置換
複素環を記載しており、これらはフィブリノーゲン受容
体拮抗剤であり血小板凝集の抑制剤である。ＥＰ−Ａ−
０ ５２８ ５８６号およびＥＰ−Ａ−０ ５２８ ５８７
号はアミノアルキル置換または複素環置換フェニルアラ
ニン誘導体を、そしてＷＯ ９５／３２７１０号はアリ
ール誘導体を開示しており、これらは破骨細胞による骨
吸収の抑制剤である。ＷＯ ９６／００５７４号および
ＷＯ ９６／２６１９０号はそれぞれビトロネクチン受
容体拮抗剤およびインテグリン受容体拮抗剤であるベン
ゾジアゼピンを記載している。ＷＯ ９６／００７３０
号はフィブリノーゲン受容体拮抗剤テンプレート、特
に、ビトロネクチン受容体拮抗剤である窒素含有５員環
に連結したベンゾジアゼピンを記載している。ドイツ特
許出願Ｐ １９６２９８１６.４、Ｐ １９６２９８１７.
２およびＰ １９６１０９１９.１並びにＥＰ−Ａ−０７
９６ ８５５号は、ビトロネクチン受容体拮抗剤である
置換芳香族環系または５員環複素環を記載している。

【０００３】本発明は、全ての立体異性体およびあらゆ
る比率のその混合物、およびその生理学的に許容しうる
塩としての、下記式Ｉ： Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ （Ｉ） 〔式中、Ａ＝Ａ₁またはＡ₂であり、ここで、Ａ₁＝Ｒ²Ｒ
³Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ²)ＮＲ²Ｃ（Ｏ)−、Ｒ²Ｒ³Ｎ−Ｃ（＝
ＮＲ²)ＮＲ²Ｃ（Ｓ）−、Ｒ²Ｒ³Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ²）ＮＲ
²Ｓ（Ｏ)_n−、

【化４６】 であり、そして、

【化４７】 であり、ここでＡ₁またはＡ₂における

【化４８】 は、基

【化４９】 を含み、さらに、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ
原子１〜４個を有することができる５員〜１０員の単環
または多環の芳香族または非芳香族の環系であり、そし
て適切には、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴またはＲ¹⁵で１回以上置
換されていることができ；Ｂは直接結合、（Ｃ₁−Ｃ₈）
−アルカンジイル、−ＣＲ²＝ＣＲ³−、（Ｃ₅−Ｃ₁₀）
−アリーレン、（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキレン、−Ｃ
≡Ｃ−であり、これらは各々（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル
（例えばメチル−フェニル−メチル−、エチル−ＣＨ＝
ＣＨ−等）により１回または２回置換されていることが
でき；Ｄは直接結合、（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルカンジイル、
（Ｃ₅−Ｃ₁₀）−アリーレン、−Ｏ−、−ＮＲ²−、−Ｃ
Ｏ−ＮＲ²−、−ＮＲ²−ＣＯ−、−ＮＲ²−Ｃ（Ｏ）−
ＮＲ²−、−ＮＲ²−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ²−、−ＯＣ（Ｏ）
−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−Ｓ（Ｏ）
−、−Ｓ（Ｏ)₂−、−Ｓ（Ｏ)₂−ＮＲ²−、−Ｓ（Ｏ）
−ＮＲ²−、−ＮＲ²−Ｓ（Ｏ）−、−ＮＲ²−Ｓ（Ｏ)₂
−、−Ｓ−、−ＣＲ²＝ＣＲ³−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ²
−Ｎ＝ＣＲ²−、−Ｎ＝ＣＲ²、−Ｒ²Ｃ＝Ｎ−、−ＣＨ
（ＯＨ）−であり、これらは各々（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキ
ル、−ＣＲ²＝ＣＲ³−または（Ｃ₅−Ｃ₆）−アリール、
例えばメチル−フェニル−ＣＨ＝ＣＨ−、エチル−Ｏ−
などにより１回または２回置換されていることができる
が、Ｂが直接結合の場合、Ｄも直接結合またはＤで定義
した基であることが可能であり、その基はＤで定義した
通り１回または２回置換されており、そしてこれらの置
換基の１つを介してＢに連結されており；

【０００４】Ｅは、 ａ） 一連のフィブリノーゲン受容体拮抗剤から選択さ
れ、そして下記の特許出願、特許明細書または参考文
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69, 975, 1993. Univ. California WO 94/14848, July 7, 1994, Zanetti, M.. Univ. New York WO 94/00144, June 29, 1993, Ojima, I., et al.. Yeda Res. and Dev. Co. WO 93/09795,(Der 93-182236/22), Lido, O., et al.. Zeneca WO 9422834, Oct. 13, 1994, Wayne, M. G., et al.. WO 9422835, Oct. 13, 1994, Wayne, M. G., et al.. EP 632016, Jan. 4, 1995, Brewster, A.G., et al.. EP 632019, Jan. 4, 1995, Brown, G., Shute, R. E.. EP 632020, Jan. 4, 1995, Brown, G., Shute, R. E.. WO 95/00472, Jan. 5, 1995, Brewster, A. G., et a
l.. から得ることのできるテンプレート：または、

【０００９】ｂ） 一連のフィブリノーゲン受容体拮抗
剤から選択されるテンプレートと同様に定義され、そし
て特許出願： Smithkline Beecham Corp. WO 96/00574, Jan. 11, 1996, Cousins, R. D., et a
l.. Fujisawa Pharmaceutical Co. WO 95/29907, Nov. 9, 1995, Kawai, Y., et al.. Eli Lilly US 5 488 058, Jan. 30, 1996, Palkowitz, A. D., et
al.、 US 5 484 798, Jan. 16, 1996, Bryant, H. U., et a
l.。 から得ることのできるテンプレート、または、上記特許
出願、特許明細書および公報に記載されたテンプレート
から構造的に誘導できるテンプレートの１つであり；Ｆ
はＤと同様に定義され；

【００１０】Ｇは

【化５０】 であり；Ｒ²およびＲ³は相互に独立してＨ、（Ｃ₁−Ｃ
₁₀）−アルキルであり、これらは場合によりフッ素、
（Ｃ₃−Ｃ₁₂）−シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₁₂）−シク
ロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、（Ｃ₅−Ｃ₁₄）
−アリール、（Ｃ₅−Ｃ₁₄）−アリール−（Ｃ₁−Ｃ₈)−
アルキル、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁹、Ｒ⁸Ｒ⁸ＮＣ（Ｏ）Ｒ⁹ま
たはＲ⁸Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹で１回以上置換されており；Ｒ⁴、
Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は相互に独立してＨ、フッ素、Ｏ
Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₁₄）−シクロ
アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₁₄）−シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ
₈）−アルキルまたはＲ⁸ＯＲ⁹、Ｒ⁸ＳＲ⁹、Ｒ⁸ＣＯ
₂Ｒ⁹、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁹、Ｒ⁸−（Ｃ₅−Ｃ₁₄)−アリー
ル−Ｒ⁹、Ｒ⁸Ｎ（Ｒ²)Ｒ⁹、Ｒ⁸Ｒ⁸ＮＲ⁹、Ｒ⁸Ｎ（Ｒ²)
Ｃ(Ｏ）ＯＲ⁹、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ)_nＮ（Ｒ²)Ｒ⁹、Ｒ⁸ＯＣ
（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）Ｒ⁹、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²)Ｒ⁹、Ｒ⁸Ｎ
（Ｒ²)Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²)Ｒ⁹、Ｒ⁸Ｎ(Ｒ²)Ｓ（Ｏ)_nＮ
（Ｒ²)Ｒ⁹、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ)_nＲ⁹、Ｒ⁸ＳＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²)Ｒ
⁹、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、Ｒ⁸Ｎ（Ｒ²)Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹またはＲ⁸
Ｎ（Ｒ²)Ｓ（Ｏ)_nＲ⁹であり；Ｒ⁸はＨ、（Ｃ₁−Ｃ₈）−
アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₁₄)−シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ
₁₄）−シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₈)−アルキル、（Ｃ₅
−Ｃ₁₄）−アリールまたは（Ｃ₅−Ｃ₁₄）−アリール−
（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキルであり、ここでアルキル基はフ
ッ素により１回以上置換されていることができ；Ｒ⁹は
直接結合または（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルカンジイルであり；
Ｒ¹⁰はＣ（Ｏ）Ｒ¹¹、Ｃ（Ｓ）Ｒ¹¹、Ｓ（Ｏ)_nＲ¹¹、Ｐ
（Ｏ)(Ｒ¹¹)_n、またはテトラゾリル、イミダゾリル、ピ
ラゾリル、オキサゾリルまたはチアジアゾリルのような
Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子１、２、３ま
たは４個を有する４員〜８員の飽和または不飽和の複素
環であり；Ｒ¹¹はＯＨ、（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルコキシ、
（Ｃ₅−Ｃ₁₄）−アリール−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルコキ
シ、（Ｃ₅−Ｃ₁₄）−アリールオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₈）−
アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキ
シ、（Ｃ₅−Ｃ₁₄）−アリール−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキ
ルカルボニルオキシ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシ、ＮＨ
₂、モノ−またはジ−((Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル）−アミ
ノ、（Ｃ₅−Ｃ₁₄）−アリール−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキ
ルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₈）−ジアルキルアミノカルボニル
メチルオキシ、（Ｃ₅−Ｃ₁₄）−アリール−（Ｃ₁−
Ｃ₈）−ジアルキルアミノカルボニルメチルオキシまた
は（Ｃ₅−Ｃ₁₄）−アリールアミノまたはＬ−アミノ酸
もしくはＤ−アミノ酸の基であり；Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴お
よびＲ¹⁵は相互に独立してＨ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）−アルキ
ルであり、これは場合によりフッ素、（Ｃ₃−Ｃ₁₂)−シ
クロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₁₂）−シクロアルキル−（Ｃ₁
−Ｃ₈）−アルキル、（Ｃ₅−Ｃ₁₄)−アリール、（Ｃ₅−
Ｃ₁₄）−アリール−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、Ｈ₂Ｎ、
Ｒ⁸ＯＮＲ⁹、Ｒ⁸ＯＲ⁹、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁹、Ｒ⁸Ｒ⁸ＮＲ
⁹、Ｒ⁸−（Ｃ₅−Ｃ₁₄）−アリール−Ｒ⁹、ＨＯ−（Ｃ₁
−Ｃ₈）−アルキル−Ｎ（Ｒ²)Ｒ⁹、Ｒ⁸Ｎ（Ｒ²)Ｃ
（Ｏ）Ｒ⁹、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²)Ｒ⁹、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）
Ｒ⁹、Ｒ²Ｒ³Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ²)−ＮＲ²、Ｒ²Ｒ³Ｎ−Ｃ
（＝ＮＲ²）、＝Ｏまたは＝Ｓで１回以上置換されてお
り；ここでＲ¹²〜Ｒ¹⁵のうちの隣接する２つの置換基は
一緒になって−ＯＣＨ₂Ｏ−、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−また
は−ＯＣ（ＣＨ₃)₂Ｏ−を形成することもでき；ｎは１
または２であり；ｐおよびｑは相互に独立して０または
１である〕の化合物、ただし、Ｅが、

【００１１】ａ） Ｎ原子４個までを有することがで
き、同じかまたは異なる任意の置換基１〜４個で置換さ
れていることのできる６員の芳香族環系、または、 ｂ） ４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラ
ヒドロ−１−Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン、である化
合物を除く、上記化合物に関する。一連のフィブリノー
ゲン受容体拮抗剤から選択されるテンプレートは、フィ
ブリノーゲン受容体拮抗剤の場合には、塩基性の基およ
び酸性の基がスペーサーを介して結合されている（フィ
ブリノーゲン受容体拮抗剤の）分子構造の中央部分を指
すものとし、塩基性および／または酸性の基は適宜保護
された形態（プロドラッグ）で存在する。フィブリノー
ゲン受容体拮抗剤において、塩基性の基は一般的にアミ
ジンまたはグアニジンのようなＮ−含有基であり、酸性
の基は一般的にカルボキシル官能基であるが、塩基性の
基および酸性の基が保護された形態で各々存在すること
も可能である。フィブリノーゲン受容体拮抗剤は血小板
受容体ＧＰ IIｂIIIａへのフィブリノーゲンの結合を抑
制する活性化合物である。フィブリノーゲン受容体拮抗
剤は、塩基性の基および酸性の基がスペーサーを介して
連結される中央部（テンプレート）を有し、塩基性およ
び／または酸性の基は適宜保護された形態（プロドラッ
グ）で存在する。アルキル基は直鎖または分枝鎖であっ
てよい。このことは、それらが置換基を有していたり、
他の基、例えばアルコキシ、アルコキシカルボニルまた
はアラルキル基のような別の基の置換基として存在する
場合にもあてはまるものとする。適当な（Ｃ₁−Ｃ₁₀）
−アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシ
ル、イソプロピル、イソペンチル、ネオペンチル、イソ
ヘキシル、３−メチルペンチル、２,３,５−トリメチル
ヘキシル、ｓ−ブチルおよびｔ−ペンチルである。好ま
しいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチルおよびｔ−ブ
チルである。

【００１２】アルケニルおよびアルキニル基も直鎖また
は分枝鎖であってよい。アルケニル基の例はビニル、１
−プロペニル、アリル、ブテニルおよび３−メチル−２
−ブテニルであり、アルキニル基の例はエチニル、１−
プロピニルまたはプロパルギルである。シクロアルキル
基は単環または多環式、例えば、２環または３環式であ
ってよい。単環式シクロアルキル基の例はシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチル、シクロオクチルおよびシクロドデシル
であるが、これらは例えば（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルで置
換されていることもできる。４−メチルシクロヘキシル
および２,３−ジメチルシクロペンチルが置換シクロア
ルキル基の例として挙げられる。シクロデカンおよびシ
クロドデカンは、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷における単環
式（Ｃ₁₀−Ｃ₁₄）−シクロアルキル基の親物質の例であ
る。２環および３環式シクロアルキル基は、未置換であ
るか、または、オキソ基１つ以上および／または同じか
異なる（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル基、例えばメチル基また
はイソプロピル基、好ましくはメチル基１つ以上で何れ
かの適当な位置で置換されていてよい。２環または３環
式基の遊離の結合手は分子内の何れかの位置にあること
もでき、その結果、基は橋頭原子を介してまたは架橋内
原子を介して結合していることもできる。遊離の結合手
はまた何れの立体化学位置、例えば、エキソ位またはエ
ンド位に位置することもできる。２環式環系の例はデカ
リン（デカヒドロナフタレン）であり、オキソ基で置換
された系の例は２−デカノンである。２環式環系の親物
質の例は、ノルボルナン（＝ビシクロ〔２.２.１〕ヘプ
タン）、ビシクロ〔２.２.２〕オクタンおよびビシクロ
〔３.２.１〕オクタンである。オキソ基で置換されてい
る系の例は、カンファー（＝１,７,７−トリメチル−２
−オキソビシクロ〔２.２.１〕ヘプタン）である。

【００１３】３環式系の親物質の例は、ツイスタン（＝
トリシクロ〔４.４.０.０^3.8〕デカン)、アダマンタン
（＝トリシクロ〔３.３.１.１^3.7〕デカン)、ノルアダ
マンタン（＝トリシクロ〔３.３.１.０^3.7〕ノナン)、
トリシクロ〔２.２.１.０^2.6〕ヘプタン、トリシクロ
〔５.３.２.０^4.9〕ドデカン、トリシクロ〔５.４.０.
０^2.9〕ウンデカンまたはトリシクロ〔５.５.１.
０^3.11〕トリデカンである。Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷に
おける３環式（Ｃ₁₀−Ｃ₁₄）−シクロアルキル基の親物
質の例は、ツイスタン（＝トリシクロ〔４.４.０.
０^3.8〕デカン）、アダマンタン（＝トリシクロ〔３.
３.１.１^3.7〕ノナン、トリシクロ〔５.３.２.０^4.9〕
ドデカン、トリシクロ〔５.４.０.０^2.9〕ウンデカンま
たはトリシクロ〔５.５.１.０^3.11〕トリデカンであ
る。ハロゲンとはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であ
る。６員の芳香族環系の例はフェニル、ピリジル、ピリ
ダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１,３,５−トリ
アジニル、１,２,４−トリアジニル、１,２,３−トリア
ジニルおよびテトラジニルである。

【００１４】アリールは、例えば、フェニル、ナフチ
ル、ビフェニリル、アントリルまたはフルオレニルであ
り、１−ナフチル、２−ナフチル、および特にフェニル
が好ましい。アリール基、特にフェニル基は、１回以
上、好ましくは１回、２回または３回、（Ｃ₁−Ｃ₈）−
アルキル、特に（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₈）
−アルコキシ、特に（Ｃ₁−Ｃ₄)−アルコキシ、ハロゲ
ン例えばフッ素、塩素および臭素、ニトロ、アミノ、ト
リフルオロメチル、ヒドロキシル、メチレンジオキシ、
−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−、−ＯＣ（ＣＨ₃)₂Ｏ−、シアノ、
ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ₁−
Ｃ₄)−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、
ベンジル、ベンジルオキシ、（Ｒ¹⁷Ｏ)₂Ｐ（Ｏ）、（Ｒ
¹⁷Ｏ)₂Ｐ（Ｏ）−Ｏ−またはテトラゾリルよりなる群か
ら選択される同じかまたは異なる基で置換されていてよ
く、ここでＲ¹⁷はＨ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀)−アルキル、（Ｃ₆
−Ｃ₁₄)−アリールまたは（Ｃ₆−Ｃ₁₄)−アリール−
（Ｃ₁−Ｃ₈)−アルキルである。

【００１５】モノ置換フェニル基において、置換基は
２、３または４位に位置することができ、３および４位
が好ましい。フェニル基が２回置換される場合は、置換
基は相互に１,２、１,３または１,４の位置にあること
ができる。２回置換されているフェニル基の２つの置換
基は連結部位に対して３および４位に配置されるのが好
ましい。アリール基は炭素原子１〜５個がヘテロ原子１
〜５個で置き換えられている単環または多環式芳香族環
系、例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジ
ル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラ
ゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、
イソチアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニ
ル、ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、イン
ダゾリル、フタラジニル、キノリル、イソキノリル、キ
ノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニルもしくはβ
−カルボリニル、またはこれらの基のベンゾ縮合、シク
ロペンタ−、シクロヘキサ−もしくはシクロヘプタ縮合
誘導体であることもできる。これらの複素環は上記炭素
環式アリール系の場合と同様の置換基で置換されている
ことができる。これらのアリール基のうち、好ましいも
のは、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から選択されるヘテロ
原子１〜３個を有し、（Ｃ₁−Ｃ₆)−アルキル、（Ｃ₁−
Ｃ₆)−アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＣＦ₃、
ＯＨ、（Ｃ₁−Ｃ₄)−アルコキシカルボニル、フェニ
ル、フェノキシ、ベンジルオキシまたはベンジルよりな
る群から選択される置換基１〜３個で置換されているこ
とのできる単環または２環式の芳香族環系である。この
場合、特に好ましいものは、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群
から選択されるヘテロ原子１〜３個を有し、（Ｃ₁−
Ｃ₄)−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄)−アルコキシ、フェニ
ル、フェノキシ、ベンジルまたはベンジルオキシよりな
る群から選択される置換基１〜２個で置換されているこ
とのできる単環または２環式の芳香族の５員〜１０員の
環系である。

【００１６】Ｌ−またはＤ−アミノ酸は、天然または非
天然のアミノ酸であることができる。α−アミノ酸が好
ましい。以下に例を記載する（Houben-Weyl, Methoden
derorganischen Chemie(有機化学の方法)、 XV／１およ
び２巻、Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974参
照）。Aad, Abu, γAbu, ABz, 2ABz, εAca, Ach, Acp,
Adpd, Ahb, Aib, βAib, Ala, βAla, ΔAla, Alg, Al
l, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu,Az
e, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)₂, Cyta, Daa
d, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fe
l, Gln, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGl
u, His, hlle, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer,
hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, K
yn, Lant, Lcn, Leu, Lsg, Lys, βLys,ΔLys, Met, Mi
m, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Orm, Pan, Pec, Pen, P
he, Phg,Pic, Pro, ΔPro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin,
Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi,βThi, Thr, Thy, Thx,
Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, ｔ−ブチルグ
リシン（Tbg）、ネオペンチルグリシン（Npg）、シクロ
ヘキシルグリシン（Chg）、シクロヘキシルアラニン（C
ha）、２−チエニルアラニン（Thia）、２,２−ジフェ
ニルアミノ酢酸、２−（ｐ−トリル）−２−フェニルア
ミノ酢酸および２−（ｐ−クロロフェニル）アミノ酢
酸；および：ピロリジン−２−カルボン酸；ピペリジン
−２−カルボン酸；１,２,３,４−テトラヒドロイソキ
ノリン−３−カルボン酸；デカヒドロイソキノリン−３
−カルボン酸；オクタヒドロインドール−２−カルボン
酸；デカヒドロキノリン−２−カルボン酸；オクタヒド
ロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸；２−
アザビシクロ〔２.２.２〕オクタン−３−カルボン酸；
２−アザビシクロ〔２.２.１〕ヘプタン−３−カルボン
酸；２−アザビシクロ〔３.１.０〕ヘキサン−３−カル
ボン酸；２−アザスピロ〔４.４〕ノナン−３−カルボ
ン酸；２−アザスピロ〔４.５〕デカン−３−カルボン
酸；スピロ（ビシクロ〔２.２.１〕ヘプタン）−２,３
−ピロリジン−５−カルボン酸；スピロ（ビシクロ
〔２.２.２〕オクタン）−２,３−ピロリジン−５−カ
ルボン酸；２−アザトリシクロ〔４.３.０.１^6.9〕デカ
ン−３−デカン酸；デカヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピロ
ール−２−カルボン酸；デカヒドロシクロオクタ〔ｃ〕
ピロール−２−カルボン酸；オクタヒドロシクロペンタ
〔ｃ〕ピロール−２−カルボン酸；オクタヒドロイソイ
ンドール−１−カルボン酸；２,３,３ａ,４,６ａ−ヘキ
サヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン
酸；２,３,３ａ,４,５,７ａ−ヘキサヒドロインドール
−２−カルボン酸；テトラヒドロチアゾール−４−カル
ボン酸；イソキサゾリジン−３−カルボン酸；ピラゾリ
ジン−３−カルボン酸およびヒドロキシピロリジン−２
−カルボン酸、ただしこれらは全て場合により置換され
ている（以下の式参照）：

【００１７】

【化５１】

【化５２】 上記した基のもととなる複素環は例えば、US-A-4,344,9
49；US-A 4,374,847；US-A 4,350,704；EP-A 29,488；E
P-A 31,741；EP-A 46,953；EP-A 49,605；EP-A 49,65
8；EP-A 50,800；EP-A 51,020；EP-A 52,870；EP-A 79,
022；EP-A 84,164；EP-A 89,637；EP-A 90,341；EP-A 9
0,362；EP-A 105,102；EP-A 109,020；EP-A 111,873；E
P-A 271,865およびEP-A 344,682に開示されている。 更にアミノ酸は、メチルエステル、エチルエステル、イ
ソプロピルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチル
エステル、ベンジルエステル、未置換アミド、エチルア
ミド、セミカルバジドまたはω−アミノ−（Ｃ₂−Ｃ₈）
−アルキルアミドのような、エステルまたはアミドとし
て存在することもできる。アミノ酸の官能基は保護され
た形態で存在してもよい。ウレタン保護基、カルボキシ
ル保護基および側鎖保護基のような好ましい保護基は、
Hubbuch, Kotakte(Merck)1979, No.3, 14-23ページおよ
びBuellesbach, Kontakte(Merck)1980, No.1, 23-35ペ
ージに記載されている。特に例としてあげられるもの
は、Aloc, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Ad
oc, Msc, Moc, Z(NO₂), Z(Hal_n), Bobz, Iboc, Adpoc,
Mboc, Acm, ｔ−ブチル，OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mo
b, Pic,Trtである。式Ｉの後の生理学的に許容しうる塩
とは、特に、製薬上利用可能な、または非毒性の塩であ
る。このような塩は、例えば、酸性の基、例えばカルボ
キシルを有する式Ｉの化合物から、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇおよ
びＣａのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属を
用いて、そしてまた、トリエチルアミン、エタノールア
ミンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンの
ような生理学的に許容しうる有機アミンを用いて形成す
る。塩基性の基、例えばアミノ基、アミジノ基またはグ
アニジノ基を有する式Ｉの化合物は、塩酸、硫酸または
リン酸のような無機酸と、そして、酢酸、クエン酸、安
息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、乳酸、メタン
スルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸のような、有
機のカルボン酸またはスルホン酸と、塩を形成する。

【００１８】式Ｉの新しい化合物は、相互に独立してＲ
型またはＳ型であることができる光学活性炭素原子を有
する場合があり、これらは結果として純粋なエナンチオ
マーもしくは純粋なジアステレオマーの形態で、または
エナンチオマー混合物もしくはジアステレオマー混合物
の形態で存在してよい。本発明は純粋なエナンチオマー
およびあらゆる比率のエナンチオマー混合物、並びに、
ジアステレオマーおよびあらゆる比率のジアステレオマ
ー混合物の両方に関する。式Ｉの新しい化合物は相互に
独立してＥ／Ｚ異性体混合物として存在してよい。本発
明は純粋なＥおよびＺ異性体、並びにＥ／Ｚ異性体混合
物の両方に関する。Ｅ／Ｚ異性体を包含するジアステレ
オマーは、クロマトグラフィーにより個々の異性体に分
離できる。ラセミ体はキラル相上のクロマトグラフィー
によるか、またはラセミ体分割により２種のエナンチオ
マーに分離できる。更に式Ｉの新しい化合物は可動水素
原子を含んでいてよく、すなわち、それらは種々の互変
異体として存在してよい。本発明は全ての互変異体に関
する。特にフィブリノーゲン受容体との関連において選
択的ビトロネクチン受容体拮抗剤であるような、すなわ
ち、フィブリノーゲン受容体よりもビトロネクチン受容
体に対してより強力な抑制剤であるような式Ｉの化合物
が好ましい。選択的ビトロネクチン受容体拮抗剤であ
り、例えば、以下に例示するとおり、Ｒ¹⁰とＡにおける
最初のＮ原子との間の距離がこれらの原子の間の最短経
路に沿ってA₁では１２〜１３、Ａ₂では１１〜１２共有
結合である式Ｉの化合物が特に好ましい。

【００１９】

【化５３】 また基Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷のうち少なくとも１つが
親油性の基である式Ｉの化合物が好ましい。基Ｒ⁴、
Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷内の親油性基の例は、ネオペンチ
ル、シクロヘキシル、アダマンチル、シクロヘキシル−
（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、アダマンチル−（Ｃ₁−Ｃ₈）
−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−（Ｃ₁−
Ｃ₈）−アルキル、ナフチル−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキ
ル、シクロヘキシルメチルカルボニルアミノ、１−アダ
マンチルメチルオキシカルボニルアミノまたはベンジル
オキシカルボニルアミノ、あるいは、一般的に、Ｒ⁸が
例えばネオペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、
シクロヘキシル−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、アダマンチ
ル−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、フェニル、ナフチルまた
はフェニル−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキルまたはナフチル−
（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキルであるような基である。更に好
ましい式Ｉの化合物は、Ａ＝Ａ₁またはＡ₂であり、ここ
で、Ａ₁＝Ｒ²Ｒ³Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ²)ＮＲ²Ｃ（Ｏ）−また
は

【化５４】 であり、そして、

【化５５】 であり、ここでＡ₁またはＡ₂における

【化５６】 は、基

【化５７】 を含み、さらに、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ
原子１〜４個を有することができる５員〜１０員の単環
または多環の芳香族または非芳香族の環系であり、そし
て適切には、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵で１回以上置
換されていることができ；Ｂは直接結合、−ＮＨ−、−
Ｏ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルカンジイル、（Ｃ₅−Ｃ₈）−
アリーレン、（Ｃ₅−Ｃ₆）−シクロアルキレン、−ＣＲ
²＝ＣＲ³−、−Ｃ≡Ｃ−であり、これらは各々（Ｃ₁−
Ｃ₆）−アルキルにより１回または２回置換されている
ことができ；Ｄは直接結合、（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルカンジ
イル、（Ｃ₅−Ｃ₁₀）−アリーレン、−Ｏ−、−ＮＲ
²−、−ＣＯ−ＮＲ²−、−ＮＲ²−ＣＯ−、−ＮＲ²−Ｃ
（Ｏ）−ＮＲ²−、−ＮＲ²−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ²−、−Ｏ
Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ（Ｏ）₂
−、−Ｓ（Ｏ）₂−ＮＲ²−、ＮＲ²−Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｓ
−、−ＣＲ²＝ＣＲ³−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ＝ＣＲ²−、
−Ｒ²Ｃ＝Ｎ−であり、これらは各々（Ｃ₁−Ｃ₈）−ア
ルキル、−ＣＲ²＝ＣＲ³−または（Ｃ₅−Ｃ₆）−アリー
ルにより１回または２回置換されていることができる
が、Ｂが直接結合の場合、Ｄも直接結合またはＤで定義
した基であることが可能であり、その基はＤで定義した
通り１回または２回置換されており、そしてこれらの置
換基の１つを介してＢに連結されており；

【００２０】Ｅはフィブリノーゲン受容体拮抗剤から選
択されるテンプレートであり、そのテンプレートは文
献： WO 93/08174, Oct. 15, 1991, Blackburn, B. K., et a
l., US 5 250 679, Oct. 5, 1993, Blackburn, B. K. et a
l., US 5 403 836, Apr. 4, 1995, Blackburn, B. K. et a
l., WO 95/04057, Feb. 9, 1995, Blackburn, B. K. et a
l., EP 0 655 439, Nov. 9, 1994, Denney, M. L. et al., WO 94/18981, Sep. 1, 1994, Claremon, D. A. et al., WO 94/08962, Apr. 28, 1994, Harmann, G. D. et al., EP 0 668 278, Feb. 14, 1995, Juraszyk, H. et al., WO 94/12478, June 9, 1994, Keenan, B. Mc. C. et a
l., EP 0 531 883, Sep. 3, 1992, Austel, V., et al. から得られるものであり；ＦはＤと同様に定義され；Ｇ
は

【化５８】 であり；Ｒ²およびＲ³は相互に独立してＨ、（Ｃ₁−Ｃ
₁₀）−アルキルであり、これらは場合によりフッ素、
（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロ
アルキル−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₅−Ｃ₁₂）−
アリール、（Ｃ₅−Ｃ₁₂）−アリール−（Ｃ₁−Ｃ₆）−
アルキル、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁹、Ｒ⁸Ｒ⁸ＮＣ（Ｏ）Ｒ⁹ま
たはＲ⁸Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹で１回以上置換されており；Ｒ⁴、
Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は相互に独立してＨ、フッ素、Ｏ
Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、（Ｃ₅−Ｃ₁₄）−シクロ
アルキル、（Ｃ₅−Ｃ₁₄）−シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ
₈）−アルキルまたはＲ⁸ＯＲ⁹、Ｒ⁸ＳＲ⁹、Ｒ⁸ＣＯ
₂Ｒ⁹、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁹、Ｒ⁸−（Ｃ₅−Ｃ₁₄）−アリー
ル−Ｒ⁹、Ｒ⁸Ｎ（Ｒ²)Ｒ⁹、Ｒ⁸Ｒ⁸ＮＲ⁹、Ｒ⁸Ｎ（Ｒ²)
Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ)_nＮ（Ｒ²)Ｒ⁹、Ｒ⁸ＯＣ
（Ｏ）Ｎ（Ｒ²)Ｒ⁹、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²)Ｒ⁹、Ｒ⁸Ｎ
（Ｒ²)Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²)Ｒ⁹、Ｒ⁸Ｎ(Ｒ²)Ｓ（Ｏ)_nＮ
（Ｒ²)Ｒ⁹、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ)_nＲ⁹、Ｒ⁸ＳＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²)Ｒ
⁹、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、Ｒ⁸Ｎ（Ｒ²)Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹またはＲ⁸
Ｎ（Ｒ²)Ｓ（Ｏ)_nＲ⁹であり；Ｒ⁸はＨ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−
アルキル、（Ｃ₅−Ｃ₁₄）−シクロアルキル、（Ｃ₅−Ｃ
₁₄）−シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ
₅−Ｃ₁₂）−アリールまたは（Ｃ₅−Ｃ₁₂）−アリール−
（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルであり、ここでアルキル基はフ
ッ素により１回以上置換されていることができ；Ｒ⁹は
直接結合または（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルカンジイルであり；
Ｒ¹⁰はＣ(Ｏ)Ｒ¹¹、Ｃ（Ｓ）Ｒ¹¹、Ｓ（Ｏ)_nＲ¹¹、Ｐ
（Ｏ)(Ｒ¹¹)_nまたはＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテ
ロ原子１、２、３または４個を有する４員〜８員の飽和
または不飽和の複素環であり；Ｒ¹¹はＯＨ、（Ｃ₁−
Ｃ₆）−アルコキシ、（Ｃ₅−Ｃ₁₂）−アリール−（Ｃ₁
−Ｃ₆）−アルコキシ、（Ｃ₅−Ｃ₁₂)−アリールオキ
シ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ₁
−Ｃ₄）−アルコキシ、（Ｃ₅−Ｃ₁₂）−アリール−（Ｃ
₁−Ｃ₆）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−
アルコキシ、ＮＨ₂、モノ−またはジ−((Ｃ₁−Ｃ₆）−
アルキル）−アミノ、（Ｃ₅−Ｃ₁₂）−アリール−（Ｃ₁
−Ｃ₆）−アルキルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−ジアルキル
アミノカルボニルメチルオキシであり；Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ
¹⁴およびＲ¹⁵は相互に独立してＨ、（Ｃ₁−Ｃ₈）−アル
キルであり、これらは場合によりフッ素、（Ｃ₃−Ｃ₈）
−シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキル−
（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₅−Ｃ₁₂）−アリール、
（Ｃ₅−Ｃ₁₂）−アリール−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、
Ｈ₂Ｎ、Ｒ⁸ＯＮＲ⁹、Ｒ⁸ＯＲ⁹、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁹、Ｒ⁸
−（Ｃ₅−Ｃ₁₂）−アリール−Ｒ⁹、Ｒ⁸Ｒ⁸ＮＲ⁹、ＨＯ
−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル−Ｎ（Ｒ²)Ｒ⁹、Ｒ⁸Ｎ（Ｒ²)
Ｃ（Ｏ)Ｒ⁹、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²)Ｒ⁹、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ)
Ｒ⁹、Ｒ²Ｒ³Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ²）、Ｒ²Ｒ³Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ
²）−ＮＲ²、＝Ｏまたは＝Ｓで１回以上置換されてお
り；ここでＲ¹²〜Ｒ¹⁵のうちの隣接する２置換基は一緒
になって−ＯＣＨ₂Ｏ−、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−または−
ＯＣ（ＣＨ₃)₂Ｏ−であることもでき；ｎは１または２
であり；ｐおよびｑは相互に独立して０または１であ
る、全ての立体異性体およびあらゆる比率のその混合
物、およびその生理学的に許容しうる塩である。

【００２１】特に好ましい式Ｉの化合物は、Ａ＝Ａ₁ま
たはＡ₂であり、ここで、

【化５９】 であり、そして

【化６０】 であり、ここでＡ₁およびＡ₂における基

【化６１】 は、

【化６２】

【化６３】 〔式中Ｙ＝ＮＲ²、ＯまたはＳである〕から選択される
基であり；Ｂは直接結合、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルカンジイ
ル、（Ｃ₅−Ｃ₆）−アリーレン、−ＣＲ²＝ＣＲ³−であ
り、これらは各々（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルにより１回ま
たは２回置換されていることができ；Ｄは直接結合、
（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルカンジイル、（Ｃ₅−Ｃ₆）−アリー
レン、−Ｏ−、−ＮＲ²−、−ＮＲ²−ＣＯ−、−ＮＲ²
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ²−、−ＮＲ²−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ²−、
−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＯ−、−Ｓ（Ｏ）₂−ＮＲ²−、−
ＮＲ²−Ｓ（Ｏ）−、−ＮＲ²−Ｓ（Ｏ）₂−または−Ｃ
Ｒ²＝ＣＲ³−であり、これらは各々（Ｃ₁−Ｃ₆）−アル
キル、−ＣＨ＝ＣＨ−またはフェニルにより１回または
２回置換されていることができるが、Ｂが直接結合の場
合、Ｄも直接結合またはＤで定義した基であることが可
能であり、その基はＤで定義した通り１回または２回置
換されており、そしてこれらの置換基の１つを介してＢ
に連結されており；Ｅは、 ａ） ＷＯ ９３／０８１７４号、ＵＳ ５ ２５０ ６７
９号、ＵＳ ５ ４０３８３６号またはＵＳ ５,５６５,
４４９号に記載のテンプレート、特に、下記式：

【化６４】 〔式中、Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ｒ^20a、Ｒ^21aおよびＲ^22aについ
てＵＳ ５,４０３,８３６号２４９欄、９−２２行；お
よび２５２欄６６行〜２５３欄６８行に記載のＲ¹、
Ｒ²、Ｒ²⁰、Ｒ²¹およびＲ²²と同様に定義され、従っ
て、Ｒ^1aおよびＲ^2aは相互に独立して、水素、ハロゲ
ン、シアノ、カルボキサミド、カルバモイルオキシ、ホ
ルミルオキシ、ホルミル、アジド、ニトロ、ウレイド、
チオウレイド、ヒドロキシル、メルカプトまたはスルホ
ンアミドよりなる群、あるいは、Ｃ₁−Ｃ₁₂−アルキ
ル、Ｃ₂−Ｃ₁₂−アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₁₂−アルキニル、
Ｃ₃−Ｃ₁₂−シクロアルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₄−アリール、Ｃ
₆−Ｃ₁₀−アリール−Ｃ₁−Ｃ₈−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₂−
アルキルオキシ、Ｃ₆−Ｃ₁₄−アリールオキシおよびＣ₁
−Ｃ₁₂−アシルアミノよりなる群から選択される場合に
より置換された基、ただし置換基はハロゲン、シアノ、
アジド、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、スルホン
アミド、ウレイド、チオウレイド、カルボキサミド、カ
ルバモイルオキシ、ホルミルオキシ、ホルミル、Ｃ₁−
Ｃ₄−アルコキシ、フェニルおよびフェノキシよりなる
群から選択される基であるもの、から選択される１〜３
個の基であり：Ｒ^20aは水素、ハロゲン（フッ素、塩
素、臭素またはヨウ素）、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁
−Ｃ₄−アルキル、フェニル、ベンジルまたはハロゲン
−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルであり；

【００２２】Ｒ^21aおよびＲ^22aは相互に独立して、 １．水素、 ２．（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキル、 ３．（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリール、 ４．（Ｃ₃−Ｃ₁₄）−シクロアルキル、 ５．（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキル−（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリー
ル、 ６．（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキル−（Ｃ₃−Ｃ₁₄）−シクロ
アルキル、ここで２〜６に定義した基は、ハロゲン（フ
ッ素、塩素、臭素またはヨウ素）；ニトロ；ヒドロキシ
ル；カルボキシル；テトラゾール；ヒドロキサメート；
スルホンアミド；トリフルオロイミド；ホスホネート；
Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル；Ｃ₆−Ｃ₁₄−アリール；ベンジ
ル；Ｃ₃−Ｃ₁₄−シクロアルキル；ＣＯＲ^24aまたはＣＯ
ＮＲ²⁵Ｒ²⁶よりなる群から選択される基１つ以上で置換
されていることができるもの；ただしここで、Ｒ^24aは
Ｃ₁−Ｃ₈−アルコキシ；Ｃ₃−Ｃ₁₂−アルケンオキシ；
Ｃ₆−Ｃ₁₂−アリールオキシ；ジ−Ｃ₁−Ｃ₈−アルキル
アミノ−Ｃ₁−Ｃ₈−アルコキシ；アシルアミノ−Ｃ₁−
Ｃ₈−アルコキシ、例えばアセチルアミノエトキシ、ニ
コチノイルアミノエトキシ、スクシンアミドエトキシま
たはピバロイルエトキシ；またはＣ₆−Ｃ₁₂−アリール
−Ｃ₁−Ｃ₈−アルコキシよりなる群から選択される基で
あり、ここでアリール基は場合により、ニトロ、ハロゲ
ン、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、ヒ
ドロキシ−Ｃ₂−Ｃ₈−アルコキシまたはジヒドロキシ−
Ｃ₃−Ｃ₈−アルコキシよりなる群から選択される１〜３
つの基で置換されていることができ；Ｒ²⁵およびＲ²⁶は
相互に独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀
−アルケニル、Ｃ₆−Ｃ₁₄−アリールまたはＣ₁−Ｃ₆−
アルキル−Ｃ₆−Ｃ₁₀−アリールであるか、またはＲ²⁵
とＲ²⁶は一緒になってトリメチレン、テトラメチレン、
ペンタメチレンまたは３−オキソペンタメチレン基を形
成するものであり； ７．Ｑ²−Ｌ³、ただし、Ｑ²は水素またはＱ¹であり；そ
して、Ｌ³は化学結合、Ｌ¹またはＬ²であり；Ｑ¹は置換
または未置換の、正荷電の、窒素含有基であり、Ｌ¹は
メチレン基３〜９個を有する二価の基であり、ここで１
〜全てのメチレン基はアルケン基、アルキン基、アリー
ル基、または、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原
子を有する官能基１つ以上で置き換えられていることが
でき、そして、Ｌ²は場合により置換された二価の基で
あるもの；であり；ここでＱ¹、Ｌ¹およびＬ²の好まし
い基は、ＵＳ ５,４０３,８３６号の２４９欄、２７行
〜２５１欄の６行（Ｑ¹）、２５１欄の７行〜２５２欄
の１８行（Ｌ¹）、および２５２欄の１９行〜４５行
（Ｌ²）に記載の基であり；そしてＲ^22bはＵＳ ５,５６
５,４４９号、２９６欄、３８行〜２９７欄の３８行に
おけるＲ²²と同様に定義され、そして

【００２３】１．水素、 ２．（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキル、 ３．（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリール、 ４．（Ｃ₃−Ｃ₁₄）−シクロアルキル、 ５．（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキル−（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリー
ル、 ６．（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキル−（Ｃ₃−Ｃ₁₄）−シクロ
アルキル、ここで２〜６に定義した基は、ハロゲン（フ
ッ素、塩素、臭素またはヨウ素）；ニトロ；ヒドロキシ
ル；カルボキシル；テトラゾール；ヒドロキサメート；
スルホンアミド；トリフルオロイミド；ホスホネート；
Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル；Ｃ₆−Ｃ₁₄−アリール；ベンジ
ル；Ｃ₃−Ｃ₁₄−シクロアルキル；ＣＯＲ^24aまたはＣＯ
ＮＲ²⁵Ｒ²⁶よりなる群から選択される基１つ以上で置換
されていることができるもの；ただしここで、Ｒ^24aは
Ｃ₁−Ｃ₈−アルコキシ；Ｃ₃−Ｃ₁₂−アルケンオキシ；
Ｃ₆−Ｃ₁₂−アリールオキシ；ジ−((Ｃ₁−Ｃ₈）−アル
キル）アミノ−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルコキシ；アシルアミ
ノ−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルコキシ、例えばアセチルアミノ
エトキシ、ニコチノイルアミノエトキシ、スクシンアミ
ドエトキシまたはピバロイルエトキシ；または（Ｃ₆−
Ｃ₁₂）−アリール−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルコキシよりなる
群から選択される基であり、ここでアリール基は場合に
より、ニトロ、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシ、
アミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ₂−Ｃ₈−アルコ
キシまたはジヒドロキシ−Ｃ₃−Ｃ₈−アルコキシよりな
る群から選択される１〜３つの基で置換されていること
ができ；Ｒ²⁵およびＲ²⁶は相互に独立して水素、Ｃ₁−
Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀−アルケニル、Ｃ₆−Ｃ₁₄−
アリールまたはＣ₁−Ｃ₆−アルキル−Ｃ₆−Ｃ₁₀−アリ
ールであるか、またはＲ²⁵とＲ²⁶は一緒になってトリメ
チレン、テトラメチレン、ペンタメチレンまたは３−オ
キソペンタメチレン基を形成するもの； ７．Ｑ²−Ｌ³、ただし、Ｑ²は水素またはＱ¹であり；そ
して、Ｌ³は化学結合、Ｌ¹またはＬ²であり；Ｑ¹は置換
または未置換の、正荷電の、窒素含有基であり、Ｌ¹は
メチレン基３〜９個を有する二価の基であり、ここで１
〜全てのメチレン基はアルケン基、アルキン基、アリー
ル基、または、Ｎ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ
原子を有する官能基１つ以上で置き換えられていること
ができ、そして、Ｌ²は場合により置換された二価の基
であるもの；であるものであり、ここでＱ¹、Ｌ¹および
Ｌ²の好ましい基は、ＵＳ ５,４０３,８３６号の２８９
欄、９行〜２９３欄、１７行（Ｑ¹）、２９３欄、１８
行〜２９５欄、２８行（Ｌ¹）および２９５欄、２９行
〜２９６欄、１１行（Ｌ²）に記載の基である〕の基
か、または、

【００２４】ｂ） ＷＯ ９５／０４０５７号に記載の
テンプレート、特に下記式：

【化６５】

【化６６】 〔式中、Ｒ^1bおよびＲ^2bについてはＵＳ ５,４０３,８
３６号、２４９欄、９行〜２２行のＲ¹およびＲ²と同様
に定義され；そして、Ｒ^1bおよびＲ^2bは相互に独立し
て、水素、ハロゲン、シアノ、カルボキサミド、カルバ
モイルオキシ、ホルミルオキシ、ホルミル、アジド、ニ
トロ、ウレイド、チオウレイド、ヒドロキシル、メルカ
プトまたはスルホンアミドよりなる群、あるいは、Ｃ₁
−Ｃ₁₂−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂−アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₁₂
−アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₁₂−シクロアルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₄
−アリール、Ｃ₆−Ｃ₁₀−アリール−Ｃ₁−Ｃ₈−アルキ
ル、Ｃ₁−Ｃ₁₂−アルキルオキシ、Ｃ₆−Ｃ₁₄−アリール
オキシおよびＣ₁−Ｃ₁₂−アシルアミノよりなる群から
選択される場合により置換された基、ただし置換基はハ
ロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、メル
カプト、スルホンアミド、ウレイド、チオウレイド、カ
ルボキサミド、カルバモイルオキシ、ホルミルオキシ、
ホルミル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、フェニルおよびフェ
ノキシよりなる群から選択される基であるもの、から選
択される１〜３個の基であり：Ｒ^25bおよびＲ^26BはＵＳ
５,５６５,４４９のＲ²⁵およびＲ²⁶と同様に定義さ
れ、そして；Ｒ^25bおよびＲ^26bは相互に独立して水素、
Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀−アルケニル、Ｃ₆−
Ｃ₁₄−アリールまたはＣ₁−Ｃ₆−アルキル−Ｃ₆−Ｃ₁₀
−アリールであるか、またはＲ^25bとＲ^26bは一緒になっ
てトリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンまた
は３−オキソペンタメチレン基を形成する〕の基か、ま
たは ｃ） ＥＰ−Ａ ０ ６５５ ４３９号に記載のテンプレ
ート、特に下記式：

【化６７】 〔式中(Ｒ₂)_pは６員の環の炭素原子１つ以上に結合して
おり、相互に独立して、Ｈ、アルキル、ハロゲン置換ア
ルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニ
ル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アラ
ルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アラルコキシ、カ
ルバモイル、アミノ、置換アミノ、アシル、シアノ、ハ
ロゲン、ニトロおよびスルホよりなる群から選択される
基であり；Ｒは（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであり、ｐは１
〜３の整数である〕の基か、または、

【００２５】ｄ） ＷＯ ９４／１２４７８に記載のテ
ンプレートであり、特に下記式：

【化６８】 〔式中Ｒ³′は水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルまたはア
リール−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルである〕の基か、または ｅ） ＷＯ ９４／１８９８１号に記載のテンプレート
であり、特に、 １．

【化６９】 〔式中、ＶはＣＲ^7aまたはＮであり、そしてＤ^aはＣ
Ｈ₂、ＣＨ₂−ＣＨ₂、ＣＨ₂Ｃ（Ｒ^7a)₂ＣＨ₂であるか

【化７０】 である〕； ２．

【化７１】 〔式中、ＸはＣＲ^3aまたはＮであり、ここでＲ^3aはＣ
Ｎ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^7a）Ｒ^8a、

【化７２】 である〕である； ３．

【化７３】 〔式中、ＶはＣＲ^7aまたはＮであり、そしてＤ^aはＣ
Ｈ₂、ＣＨ₂−ＣＨ₂、ＣＨ₂Ｃ（Ｒ^7a）₂ＣＨ₂であるか、
または

【化７４】 である〕； ４．

【化７５】 〔式中、ＸはＣＲ^3aまたはＮであり、ここで、Ｒ^3aはＣ
Ｎ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^7a）Ｒ^8a

【化７６】 である〕； ５．

【化７７】 ６．

【化７８】 および ７．

【化７９】 〔式中Ｙ³はＯまたはＨ₂であり、そして、Ｒ^7aは水素；
ＯＨまたは（Ｃ₁−Ｃ₄)−アルコキシで場合により置換
されたＣ₁−Ｃ₄−アルキル；（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシ
で場合により置換されたＣ₂−Ｃ₆−アルケニル；または
ＯＨ（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルアリール；またはハロゲ
ン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシ、ヒドロキシルまたは
（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルよりなる群から選択される同じ
かまたは異なる基で場合により置換されたアリールであ
り、Ｒ^8aは水素またはＣ₁−Ｃ₄−アルキルであり、ｎは
０〜７の整数であり、そしてｎ′は０〜３の整数であ
る〕の基か、または、

【００２６】ｆ） ＥＰ−Ａ ０ ５３１ ８８３号に記
載のテンプレート、特に、下記式、

【化８０】 〔式中Ｘ′は酸素、イオウまたは窒素原子であるかまた
は−ＮＲ^2b−基であり、ここで、Ｒ^2bは水素原子、炭素
原子１〜１５個を有する直鎖または分枝鎖のアルキル
基、各々炭素原子３〜１０個を有する直鎖または分枝鎖
のアルケニルまたはアルキニル基、ただし二重結合また
は三重結合が直接窒素原子に連結されていないもの、シ
クロアルキル部分に炭素原子３〜７個を各々有するシク
ロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基、アリール
基、Ｒ^3bＯ−、（Ｒ^3b）₂Ｎ−、Ｒ^4bＣＯ−ＮＲ^3b−、
アルキルスルホニル−ＮＲ^3b−、アリールスルホニル−
ＮＲ^3b−、アルキルスルフェニル、アルキルスルフィニ
ル、アルキルスルホニルまたはＲ^5b基により−ＮＲ^2b−
基の窒素原子に対してβ位以降で置換されている炭素原
子２〜６個を有するアルキル基、または、アリール基、
Ｒ^6bＯＣＯ−、（Ｒ^3b)₂ＮＣＯ−、Ｒ^5b−ＣＯ−、Ｒ^3b
Ｏ−ＣＯ−アルキレン−ＮＲ₃−ＣＯ−、（Ｒ^3b）₂Ｎ−
ＣＯ−アルキレン−ＮＲ^3b−ＣＯ−またはＲ^5bＣＯ−ア
ルキレン−ＮＲ^3b−ＣＯ−基の１つまたは２つで置換さ
れている炭素原子１〜６個を有するアルキル基（ここで
Ｒ^3bおよびＲ^5bは後に定義する通りであり、Ｒ^6bは水素
原子、炭素原子１〜６個を有するアルキル基、炭素原子
５〜７個を有するシクロアルキル基またはアラルキル基
である）であり、Ｙ′はＮＯ−基、窒素原子または場合
によりアルキル基で置換されたメチン基であり、Ｚ₁、
Ｚ₂、Ｚ₃およびＺ₄は同じかまたは異なっていて、メチ
ン基、炭素原子、イミノ基または窒素原子であり、ここ
で基Ｚ₁〜Ｚ₄の少なくとも１つは炭素原子を有し、そし
て窒素原子に隣接するメチン基１つまたは２つは各々カ
ルボニル基で置き換えられることができ、Ｚ₅およびＺ₆
は各々、炭素原子であるか、または基Ｚ₅およびＺ₆の一
方は窒素原子であり基Ｚ₅またはＺ₆のもう一方は炭素原
子であり、Ｒ^3bは水素原子、炭素原子１〜６個を有する
アルキル基、またはアリール、アラルキル、カルボキシ
アルキルまたはアルコキシカルボニルアルキル基であ
り、Ｒ^4bは水素原子、炭素原子１〜６個を各々有するア
ルキルまたはアルコキシ基、またはアルキル部分に炭素
原子１〜６個を有するアリールまたはアラルキル基であ
り、そして、Ｒ^5bはアゼチジノ、ピロリジノ、ヘキサメ
チレンイミノまたはヘプタメチレンイミノ基であるか、
または、４位のメチレン基が酸素原子によるか、スルフ
ェニル、スルフィニルまたはスルホニル基によるか、ま
たはＲ₃、Ｒ₄ＣＯ−、アルキルスルホニルまたはアリー
ルスルホニル基（Ｒ₃およびＲ₄は上記の通り定義され
る）で置換されているイミノ基により、置き換えられて
いることのできるピペリジノ基である〕の基であり；Ｆ
は直接結合、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルカンジイル、−Ｏ−、
−ＣＯ−ＮＲ²−、−ＮＲ²−ＣＯ−、−ＮＲ²−Ｃ
（Ｏ）−ＮＲ²−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
−ＣＯ−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｓ（Ｏ）₂−ＮＲ²−、−
ＮＲ²−Ｓ（Ｏ）₂−、−ＣＲ²＝ＣＲ³−、−Ｃ≡Ｃ−で
あり、これらは各々（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルにより１回
または２回置換されていることができ；

【００２７】Ｇは

【化８１】 であり；Ｒ²およびＲ³は相互に独立してＨ、（Ｃ₁−
Ｃ₆）−アルキルであり、これらは場合によりフッ素、
（Ｃ₅−Ｃ₆）−シクロアルキル、（Ｃ₅−Ｃ₆）−シクロ
アルキル−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₅−Ｃ₁₀）−
アリール、（Ｃ₅−Ｃ₁₀）−アリール−（Ｃ₁−Ｃ₄）−
アルキル、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁹、Ｒ⁸Ｒ⁸ＮＣ（Ｏ）Ｒ⁹ま
たはＲ⁸Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹で１回以上置換されており；Ｒ⁴、
Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は相互に独立してＨ、フッ素、Ｏ
Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₅−Ｃ₁₄）−シクロ
アルキル、（Ｃ₅−Ｃ₁₄）−シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ
₆）−アルキルまたはＲ⁸ＯＲ⁹、Ｒ⁸ＣＯ₂Ｒ⁹、Ｒ⁸ＯＣ
（Ｏ）Ｒ⁹、Ｒ⁸−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）−アリール−Ｒ⁹、Ｒ⁸
ＮＨＲ⁹、Ｒ⁸Ｒ⁸ＮＲ⁹、Ｒ⁸ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ⁹、Ｒ⁸Ｓ
（Ｏ)_nＮＨＲ⁹、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ⁹、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）Ｎ
ＨＲ⁹、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、Ｒ⁸ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ⁹、Ｒ⁸
ＮＨＳ（Ｏ)_nＮＨＲ⁹、Ｒ⁸ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ⁹またはＲ⁸Ｎ
ＨＳ（Ｏ)_nＲ⁹であり、ここで基Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ
⁷のうち少なくとも１つの基は、ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ、シクロヘキシルメチルカルボニルアミノ等
のような親油性の基であり；Ｒ⁸はＨ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−
アルキル、（Ｃ₅−Ｃ₁₄）−シクロアルキル、（Ｃ₅−Ｃ
₁₄）−シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ
₅−Ｃ₁₀）−アリールまたは（Ｃ₅−Ｃ₁₀）−アリール−
（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであり、ここでアルキル基はフ
ッ素原子１〜６個で置換されていることができ；Ｒ⁹は
直接結合または（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルカンジイルであり；
Ｒ¹⁰はＣ（Ｏ）Ｒ¹¹であり；Ｒ¹¹はＯＨ、（Ｃ₁−Ｃ₆）
−アルコキシ、（Ｃ₅−Ｃ₁₀）−アリール−（Ｃ₁−
Ｃ₆）−アルコキシ、（Ｃ₅−Ｃ₁₀）−アリールオキシ、
（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ₁−
Ｃ₄）−アルコキシ、（Ｃ₅−Ｃ₁₀）−アリール−（Ｃ₁
−Ｃ₄）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−
アルコキシ、ＮＨ₂、モノ−またはジ−(Ｃ₁−Ｃ₆−アル
キル）−アミノであり；Ｒ¹²はＨ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アル
キルであり、これらは場合によりフッ素、（Ｃ₃−Ｃ₆）
−シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキル−
（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₅−Ｃ₁₀）−アリール、
（Ｃ₅−Ｃ₁₀）−アリール−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、
Ｈ₂Ｎ、Ｒ⁸ＯＲ⁹、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁹、Ｒ⁸−（Ｃ₅−Ｃ
₁₀）−アリール−Ｒ⁹、Ｒ⁸Ｒ⁸ＮＲ⁹、Ｒ⁸ＮＨＣ（Ｏ）
Ｒ⁹、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ⁹、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−、Ｈ
₂Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−または＝Ｏで１回以上置換
されており；ここでＲ¹²の隣接する２置換基は一緒にな
って−ＯＣＨ₂Ｏ−または−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−を形成す
ることもでき；ｎは１または２であり；ｐおよびｑは相
互に独立して０または１である、全ての立体異性体およ
びあらゆる比率のその混合物、およびその生理学的に許
容しうる塩である。

【００２８】極めて好ましい式Ｉの化合物は、Ａ＝Ａ₁
またはＡ₂であり、ここで、

【化８２】 であり、そして

【化８３】 であり、ここでＡ₁またはＡ₂における基

【化８４】 は、

【化８５】 から選択される基であり；Ｂは（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルカン
ジイル、フェニレン、ピリジンジイル、チオフェンジイ
ル、フランジイルまたは−ＣＲ²＝ＣＲ³−であり、これ
らは各々（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルにより１回または２回
置換されていることができ；Ｄは直接結合、（Ｃ₁−
Ｃ₄）−アルカンジイル、−Ｏ−、−ＮＲ²−、−ＮＲ²
−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ²−、−ＮＲ²−Ｃ（Ｏ）−
ＮＲ²−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＲ²＝ＣＲ³−であ
り、これらは各々（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルにより１回ま
たは２回置換されていることができ；Ｅは、 ａ） ＷＯ ９３／０８１７４号、ＵＳ ５ ２５０ ６７
９号、ＵＳ ５ ４０３８３６号またはＵＳ ５,５６５,
４４９号に記載のテンプレート、特に、下記式：

【化８６】 〔式中、Ｒ^1a、Ｒ^20a、Ｒ^21a、Ｒ^22aおよびＲ^22bについ
ては：Ｒ^1aは相互に独立して、水素およびハロゲン（フ
ッ素、塩素、臭素またはヨウ素）よりなる群から選択さ
れる１〜３個の基であり；Ｒ^20aは水素であり；

【００２９】Ｒ^21aおよびＲ^22aは相互に独立して、 １．水素、 ２．（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、 ３．（Ｃ₆−Ｃ₁₂）−アリール、 ４．（Ｃ₆−Ｃ₁₂）−シクロアルキル、 ５．（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−（Ｃ₆−Ｃ₁₂）−アリー
ル、 ６．（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−（Ｃ₆−Ｃ₁₂）−シクロ
アルキル、ここで２〜６に定義した基は、フッ素、塩
素、ヒドロキシル、ヒドロキサメート、スルホンアミ
ド、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₂）−アリー
ル、ベンジルまたは（Ｃ₆−Ｃ₁₂）−シクロアルキルよ
りなる群から選択される基１つ以上で置換されているこ
とができるもの；Ｒ^22bは、 １．水素、 ２．（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキル、 ３．（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリール、 ４．（Ｃ₃−Ｃ₁₄）−シクロアルキル、 ５．（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキル−（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリー
ル、 ６．（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキル−（Ｃ₃−Ｃ₁₄）−シクロ
アルキル、ここで２〜６に定義した基は、ハロゲン（フ
ッ素、塩素、臭素またはヨウ素）；ニトロ；ヒドロキシ
ル；カルボキシル；テトラゾール；ヒドロキサメート；
スルホンアミド；トリフルオロイミド；ホスホネート；
Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル；Ｃ₆−Ｃ₁₄−アリール；ベンジ
ル；Ｃ₃−Ｃ₁₄−シクロアルキル；ＣＯＲ^24aまたはＣＯ
ＮＲ²⁵Ｒ²⁶よりなる群から選択される基１つ以上で置換
されていることができるもの；ただしここで、Ｒ^24aは
Ｃ₁−Ｃ₈−アルコキシ；Ｃ₃−Ｃ₁₂−アルケンオキシ；
Ｃ₆−Ｃ₁₂−アリールオキシ；ジ−Ｃ₁−Ｃ₈−アルキル
アミノ−Ｃ₁−Ｃ₈−アルコキシ；アシルアミノ−Ｃ₁−
Ｃ₈−アルコキシ、例えばアセチルアミノエトキシ、ニ
コチノイルアミノエトキシ、スクシンアミドエトキシま
たはピバロイルエトキシ；またはＣ₆−Ｃ₁₂−アリール
−Ｃ₁−Ｃ₈−アルコキシよりなる群から選択される基で
あり、ここでアリールは場合により、ニトロ、ハロゲ
ン、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、ヒ
ドロキシ−Ｃ₂−Ｃ₈−アルコキシおよびジヒドロキシ−
Ｃ₃−Ｃ₈−アルコキシよりなる群から選択される１〜３
つの基で置換されていることができ；Ｒ²⁵およびＲ²⁶は
相互に独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀
−アルケニル、Ｃ₆−Ｃ₁₄−アリールまたはＣ₁−Ｃ₆−
アルキル−Ｃ₆−Ｃ₁₀−アリールであるか、またはＲ²⁵
とＲ²⁶は一緒になってトリメチレン、テトラメチレン、
ペンタメチレンまたは３−オキソペンタメチレン基を形
成するもの； ７．Ｑ²−Ｌ³、ただし、Ｑ²は水素またはＱ¹であり；そ
して、Ｌ³は化学結合またはＬ¹であり；Ｑ¹はアミノ、
アミジノ、アミノアルキレンイミノ、イミノアルキレン
アミノまたはグアニジノ基、好ましくはアミジノ基であ
り、Ｌ¹はＣ₆−Ｃ₁₄−アリール−Ｃ₂−Ｃ₄−アルキニレ
ン；Ｃ₆−Ｃ₁₄−アリール−Ｃ₁−Ｃ₃−アルキレン；Ｃ₆
−Ｃ₁₄−アリール−Ｃ₁−Ｃ₃−アルキルオキシエンまた
は−Ｒ^14c−ＣＯ−ＮＲ^6cＲ^15c−であり、ここで、Ｒ^6c
は水素、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルま
たはハロゲン−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルであり；Ｒ^14cは化
学結合、Ｃ₁−Ｃ₈−アルキレン、Ｃ₃−Ｃ₇−シクロアル
キレン、Ｃ₂−Ｃ₅−アルケニレン、Ｃ₃−Ｃ₅−アルキニ
レン、Ｃ₆−Ｃ₁₀−アリーレン、Ｃ₁−Ｃ₃−アルキル−
Ｃ₆−Ｃ₁₂−アリーレン、Ｃ₁−Ｃ₂−アルキル−Ｃ₆−Ｃ
₁₀−アリール−Ｃ₁−Ｃ₂−アルキレン、Ｃ₆−Ｃ₁₀−ア
リール−Ｃ₁−Ｃ₂−アルキレンまたはＣ₆−Ｃ₁₀−アリ
ールオキシ−Ｃ₁−Ｃ₂−アルキレンであり、そして、Ｒ
^15cは化学結合、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキレン、Ｃ₂−Ｃ₄−ア
ルケニレン、Ｃ₂−Ｃ₄−アルキニレン、Ｃ₆−Ｃ₁₀−ア
リーレンまたはＣ₁−Ｃ₃−アルキル−Ｃ₆−Ｃ₁₂−アリ
ーレンである〕の基であるか、または、

【００３０】ｂ） ＷＯ ９５／０４０５７号記載のテ
ンプレート、特に下記式：

【化８７】 〔式中、Ｒ^1b、Ｒ^2b、Ｒ^25bおよびＲ^26bについては：Ｒ
^1bおよびＲ^2bは相互に独立して、水素およびハロゲン
（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）よりなる群から選
択される１〜３個の基であり；Ｒ^25bおよびＲ^26bは相互
に独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀−ア
ルケニル、Ｃ₆−Ｃ₁₄−アリールまたはＣ₁−Ｃ₆−アル
キル−Ｃ₆−Ｃ₁₀−アリールであるか、またはＲ^25bとＲ
^26bは一緒になってトリメチレン、テトラメチレン、ペ
ンタメチレンまたは３−オキソペンタメチレン基を形成
する〕の基か、または、 ｃ） ＥＰ ０ ６５５ ４３９号に記載のテンプレー
ト、特に下記式：

【化８８】 の基か、または ｄ） ＷＯ ９４／１２４７８号に記載のテンプレー
ト、特に下記式：

【化８９】 の基か、または ｅ） ＷＯ ９４／１８９８１号に記載のテンプレー
ト、特に

【化９０】 〔式中Ｙ³、ＶおよびＤ^aは前述した通りである〕の基
か、または、 ｆ） ＥＰ ０ ５３１ ８８３号に記載のテンプレー
ト、特に

【化９１】 〔式中Ｘ′は酸素、イオウまたは窒素原子であるかまた
は−ＮＲ^2b−基であり、ここで、Ｒ^2bは水素原子、炭素
原子１〜１５個を有する直鎖または分枝鎖のアルキル
基、各々炭素原子３〜１０個を有する直鎖または分枝鎖
のアルケニルまたはアルキニル基、ただし二重結合また
は三重結合が直接窒素原子に連結されていないもの、シ
クロアルキル部分に炭素原子３〜７個を各々有するシク
ロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基、アリール
基、Ｒ^3bＯ−、（Ｒ^3b)₂Ｎ−、Ｒ^4bＣＯ−ＮＲ^3b−、ア
ルキルスルホニル−ＮＲ^3b−、アリールスルホニル−Ｎ
Ｒ^3b−、アルキルスルフェニル、アルキルスルフィニ
ル、アルキルスルホニルまたはＲ^5b基により−ＮＲ^2b−
基の窒素原子に対してβ位以降で置換されている炭素原
子２〜６個を有するアルキル基、または、アリール基、
Ｒ^6bＯＣＯ−、（Ｒ^3b)₂ＮＣＯ−、Ｒ^5b−ＣＯ−、Ｒ^3b
Ｏ−ＣＯ−アルキレン−ＮＲ^3b−ＣＯ−、（Ｒ^3b)₂Ｎ−
ＣＯ−アルキレン−ＮＲ^3b−ＣＯ−またはＲ^5bＣＯ−ア
ルキレン−ＮＲ^3b−ＣＯ−基の１つまたは２つで置換さ
れている炭素原子１〜６個を有するアルキル基（ここで
Ｒ^3bおよびＲ^5bは後に定義する通りであり、Ｒ^6bは水素
原子、炭素原子１〜６個を有するアルキル基、炭素原子
５〜７個を有するシクロアルキル基、またはアラルキル
基である）であり、Ｙ′はＮＯ−基、窒素原子、または
場合によりアルキル基で置換されたメチン基であり、Ｚ
₁、Ｚ₂、Ｚ₃およびＺ₄は同じかまたは異なっていて、メ
チン基、炭素原子、イミノ基または窒素原子であり、こ
こで基Ｚ₁〜Ｚ₄の少なくとも１つは炭素原子を有し、そ
して窒素原子に隣接するメチン基１つまたは２つは各々
カルボニル基で置き換えられることができ、Ｚ₅および
Ｚ₆は各々、炭素原子であるか、または基Ｚ₅またはＺ₆
の一方は窒素原子でありＺ₅またはＺ₆のもう一方は炭素
原子であり、Ｒ^3bは水素原子、炭素原子１〜６個を有す
るアルキル基、またはアリール、アラルキル、カルボキ
シアルキルまたはアルコキシカルボニルアルキル基であ
り、Ｒ^4bは水素原子、炭素原子１〜６個を各々有するア
ルキルまたはアルコキシ基、またはアルキル部分に炭素
原子１〜６個を有するアリールまたはアラルキル基であ
り、そして、

【００３１】Ｒ^5bはアゼチジノ、ピロリジノ、ヘキサメ
チレンイミノまたはヘプタメチレンイミノ基であるか、
または、４位のメチル基が酸素原子によるか、スルフェ
ニル、スルフィニルまたはスルホニル基によるか、また
はＲ^3b、Ｒ^4bＣＯ−、アルキルスルホニルまたはアリー
ルスルホニル基（Ｒ^3bおよびＲ^4bは上記の通り定義され
る）で置換されているイミノ基により、置き換えられて
いることのできるピペリジノ基である〕の基であり；Ｆ
は直接結合、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルカンジイル、−Ｏ−、
−ＣＯ−ＮＲ²−、−ＮＲ²−ＣＯ−、−ＮＲ²−Ｃ
（Ｏ）−ＮＲ²−、−Ｓ（Ｏ)₂−ＮＲ²−、−ＮＲ²−Ｓ
（Ｏ)₂−、−ＣＲ²＝ＣＲ³−または−Ｃ≡Ｃ−であり、
これらは各々（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルにより１回または
２回置換されていることができ；Ｇは

【化９２】 であり；Ｒ²およびＲ³は相互に独立してＨ、（Ｃ₁−
Ｃ₄）−アルキル、トリフルオロメチル、ペンタフルオ
ロエチル、（Ｃ₅−Ｃ₆）−シクロアルキル、（Ｃ₅−
Ｃ₆）−シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、フ
ェニルまたはベンジルであり；Ｒ⁴は（Ｃ₁₀−Ｃ₁₄）−
シクロアルキル、（Ｃ₁₀−Ｃ₁₄）−シクロアルキル−
（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルまたはＲ¹⁶ＯＲ⁹、Ｒ¹⁶ＮＨ
Ｒ⁹、Ｒ¹⁶ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ⁹、Ｒ¹⁶Ｓ（Ｏ)_nＮＨＲ⁹、
Ｒ¹⁶ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ⁹、Ｒ¹⁶Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ⁹、Ｒ¹⁶Ｃ
（Ｏ）Ｒ⁹、Ｒ¹⁶ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ⁹またはＲ¹⁶ＮＨＳ
（Ｏ)_nＲ⁹であり；Ｒ⁵はＨ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、
（Ｃ₅−Ｃ₆）−シクロアルキル、（Ｃ₅−Ｃ₆）−シクロ
アルキル−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、トリフルオロメチ
ル、ペンタフルオロエチル、フェニルまたはベンジルで
あり；Ｒ⁸はＨ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₅−
Ｃ₆）−シクロアルキル、（Ｃ₅−Ｃ₆）−シクロアルキ
ル−（Ｃ₁−Ｃ₂）−アルキル、フェニル、ベンジル、ト
リフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルであり；
Ｒ⁹は直接結合または（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルカンジイルで
あり；Ｒ¹⁰はＣ（Ｏ）Ｒ¹¹であり；Ｒ¹¹はＯＨ、（Ｃ₁
−Ｃ₆）−アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、
（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ₁−
Ｃ₄）−アルコキシ、ＮＨ₂またはモノ−またはジ−(Ｃ₁
−Ｃ₆−アルキル）アミノであり；Ｒ¹²はＨ、（Ｃ₁−Ｃ
₄）−アルキル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロ
エチル、（Ｃ₅−Ｃ₆）−シクロアルキル、（Ｃ₅−Ｃ₆）
−シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₂）−アルキル、（Ｃ₅−
Ｃ₆）−アリール、（Ｃ₅−Ｃ₆）−アリール−（Ｃ₁−Ｃ
₂）−アルキル、Ｈ₂Ｎ、Ｒ⁸Ｒ⁸ＮＲ⁹、Ｒ⁸ＮＨＣ（Ｏ）
Ｒ⁹、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）またはＨ₂Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）
−ＮＨ−であり；ここでＲ¹²の隣接する２置換基は−Ｏ
ＣＨ₂Ｏ−または−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−であることもで
き；Ｒ¹⁶は（Ｃ₁₀−Ｃ₁₄）−シクロアルキルまたは（Ｃ
₁₀−Ｃ₁₄）−シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル
であり、これらは場合により、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキ
ル、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジル、（Ｃ₁
−Ｃ₄）−アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、
＝Ｏまたはモノ−またはジ−((Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）
−アミノで１回または２回置換されていることができ、
ここでシクロアルキル基は好ましくは１−アダマンチル
または２−アダマンチルであり、これは上記した通り置
換されていることができ；ｎは１または２であり；そし
て、ｑは０または１である；全ての立体異性体およびあ
らゆる比率のその混合物、およびその生理学的に許容し
うる塩である。

【００３２】Ａ、Ｂ、Ｄ、ＦおよびＧが式Ｉの極めて好
ましい化合物に関して上記定義したものであり、ＥがＷ
Ｏ ９５／０４０５７号、ＥＰ ０ ６５５ ４３９号、Ｗ
Ｏ９４／１８９８１号、ＷＯ ９４／０８９６２号、Ｅ
Ｐ ０ ６６８ ２７８号、ＷＯ ９４／１２４７８号また
はＥＰ ０ ５３１ ８８３号に記載のテンプレートであ
る式Ｉの化合物が好ましく、後者は好ましくは式Ｉの特
に好ましい化合物に関して定義した通りであり、そし
て、特に好ましくは、式Ｉの極めて好ましい化合物に関
して定義した通りである。本発明のこの他の主題は、Ｒ
¹⁰と最初のＮ原子との間の距離がこれらの原子の間の最
短距離に沿ってＡ１で１２〜１３、Ａ２で１１〜１２共
有結合であるような式Ｉの通り定義される基Ａ−Ｂ−Ｄ
とフィブリノーゲン受容体拮抗剤の（スペーサーを有す
る）塩基性の基とを置き換えることにより、それ自体知
られているフィブリノーゲン受容体拮抗剤を選択的ビト
ロネクチン受容体拮抗剤に変換できる点である。一般的
に、式Ｉの化合物は例えば集中的な合成の過程の間に式
Ｉからレトロ合成的に誘導できるフラグメント２つ以上
を連結することにより調製できる。式Ｉの化合物を調製
する際には一般的な方法においては合成の過程の間に当
業者の知る通り、特定の合成段階において望ましくない
反応や副反応をもたらす可能性のある官能基を一時的に
ブロックするために合成上の問題点に沿った保護基の使
用が必要となる。フラグメント連結の方法は後述する実
施例には限定されず、一般的に式Ｉの化合物の合成に適
用されるものである。

【００３３】例えば、下記式Ｉ： Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ²−Ｇ 〔式中Ｆ＝Ｃ（Ｏ）ＮＲ²である〕の化合物は、下記式I
I： Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｍ II 〔式中Ｍはヒドロキシカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アル
コキシカルボニルまたは活性カルボン酸誘導体、例えば
酸クロリド、活性エステルまたは混合無水物である〕の
化合物をＨＮＲ²−Ｇと縮合させることにより調製でき
る。アミド結合を形成しながら２つのフラグメントを縮
合させるためには、ペプチド化学においてそれ自体知ら
れているカップリング方法を好都合に使用することがで
きる（例えばHouben-Weyl, Methoden der Organischen
Chemie〔有機化学の方法〕、15／１および15／２巻、Ge
org Thieme Verlag, Stuttgart, 1974参照）。このため
には通則として存在する非反応アミノ基を縮合の間可逆
的保護基で保護する必要がある。同様のことが反応に関
与しないカルボキシル基にもあてはまるが、このカルボ
キシル基は好ましくは（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ベンジ
ルまたはｔ−ブチルエステルとして使用する。形成され
る予定のアミノ基がこの時点でなおニトロまたはシアノ
基として存在し、カップリング反応が起こった後に水素
化により形成されるものである場合は、アミノ基を保護
する必要はない。カップリングが起こった後、存在する
保護基を適当な方法で除去する。例えば、ＮＯ₂基（グ
アニジノ保護）、ベンジルオキシカルボニル基およびベ
ンジルエステルは水素化により除去できる。ｔ−ブチル
型の保護基は酸性条件下除去するが、９−フレオレニル
メチルオキシカルボニル基は第２アミンを用いて除去す
る。

【００３４】Ｒ¹⁰＝ＳＯ₂Ｒ¹¹である式Ｉの化合物は例
えば文献既知（Houben-Weyl, Methoden der Organische
n Chemie、Ｅ12／２巻、Georg Thieme Verlag, Stuttga
rt, 1985, pp 1058 ff参照）の方法を用いてＲ¹⁰＝ＳＨ
である式Ｉの化合物を酸化し、Ｒ¹⁰＝ＳＯ₃Ｈである式
Ｉの化合物とし、これから、直接、またはエステル化ま
たはアミド結合の形成により相当するスルホニルハライ
ドを介して、Ｒ¹⁰＝ＳＯ₂Ｒ¹¹（Ｒ¹¹≠ＯＨ）である式
Ｉの化合物とすることにより調製する。アミノ、アミジ
ノまたはグアニジノ基のような分子中の酸化感受性基
は、必要に応じて適当な保護基で保護した後に酸化を行
う。Ｒ¹⁰＝Ｓ（Ｏ）Ｒ¹¹である式Ｉの化合物を調製する
には、例えば、Ｒ¹⁰＝ＳＨの式Ｉの化合物を相当するス
ルフィド（Ｒ¹⁰＝Ｓ^-）に変換し、次いでｍ−クロロ過
安息香酸で酸化してスルフィン酸（Ｒ¹⁰＝ＳＯ₂Ｈ）と
し（Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie、
Ｅ11／１巻、Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1985,
pp 618ｆ参照）、これから文献既知の方法を用いて相当
するスルフィン酸エステルまたはアミドＲ¹⁰＝Ｓ（Ｏ）
Ｒ¹¹（Ｒ¹¹≠ＯＨ）を調製できる。一般的な方法におい
ては、文献既知の別の方法を用いてＲ¹⁰＝Ｓ（Ｏ)_nＲ¹¹
（ｎ＝１または２）の式Ｉの化合物を調製することがで
きる（Houben-Weyl, Methodender Organischen Chemi
e、Ｅ11／１巻、Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 198
5, pp 618ｆまたはＥ11／２巻、Stuttgart, 1985, pp 1
055fF参照）。Ｒ¹⁰＝Ｐ（Ｏ)(Ｒ¹¹)_n（ｎ＝１または
２）の式Ｉの化合物は適当な前駆体から、文献既知の方
法（Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie、
Ｅ１およびＥ２巻、Georg Thieme Verlag, Stuttgart,
1982参照）を用いて合成するが、その際、目標分子に応
じて合成方法を適宜選択する必要がある。Ｒ¹⁰＝Ｃ
（Ｓ）Ｒ¹¹の式Ｉの化合物は、文献既知の方法を用いて
調製できる（Houben-Weyl, Methoden der Organischen
Chemie、Ｅ５／１およびＥ５／２巻、Georg Thieme Ver
lag, Stuttgart, 1985参照）

【００３５】Ｒ¹⁰＝Ｓ（Ｏ)_nＲ¹¹（ｎ＝１または２）、
Ｐ（Ｏ)(Ｒ¹¹)_n（ｎ＝１または２）またはＣ（Ｓ）Ｒ¹¹
の式Ｉの化合物は当然ながら上記した通りフラグメント
連結法により調製することもできるが、この方法は例え
ば（市販の）アミノスルホン酸、アミノスルフィン酸、
アミノホスホン酸またはアミノホスフィン酸またはエス
テルまたはアミドのようなこれらの誘導体が式ＩのＦ−
Ｇ中に存在する場合に推奨される。Ａ＝Ａ₁＝Ｒ²Ｒ³Ｎ
−Ｃ（＝ＮＲ²）−ＮＲ²−Ｃ（Ｏ）−または下記型

【化９３】 の環状アシルグアニジンである式Ｉの化合物は、例え
ば、下記式III Ｑ（Ｏ）Ｃ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ III 〔式中、Ｑは容易に求核置換される脱離基である〕の化
合物を下記型

【化９４】 の相当するグアニジン（誘導体）、または、下記型

【化９５】 の環状グアニジン（誘導体）と反応させることにより調
製できる。Ｑがアルコキシ、好ましくはメトキシ基、フ
ェノキシ基、フェニルチオ、メチルチオまたは２−ピリ
ジルチオ基または窒素複素環、好ましくは１−イミダゾ
リルである式IIIの活性化酸誘導体は基となるカルボン
酸（Ｑ＝ＯＨ）またはカルボン酸クロリド（Ｑ＝Ｃｌ）
から、それ自体知られた方法で好都合に得られる。この
後者の物質は、それ自体知られた方法で相当するカルボ
ン酸（Ｑ＝ＯＨ）から、例えばチオニルクロリドと反応
させることにより得られる。カルボニルクロリド（Ｑ＝
Ｃｌ）の他に、Ｑ（Ｏ）Ｃ−型の他の活性化酸誘導体も
またそれ自体知られた方法で、相当するカルボン酸（Ｑ
＝ＯＨ）から直接、例えばメチルエステル（Ｑ＝ＯＣＨ
₃）からメタノール中ガス状態塩酸で処理することによ
り、イミダゾリド（Ｑ＝１−イミダゾリル）からカルボ
ニルジイミダゾールで処理することにより〔Staab, Ang
ew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367(1962)〕、そし
て、混合無水物（Ｑ＝Ｃ₂Ｈ₅ＯＣ（Ｏ）ＯまたはＴｏｓ
Ｏ）からＣｌ−ＣＯＯＣ₂Ｈ₅またはトシルクロリドを不
活性溶媒中トリエチルアミン存在下に用いることによ
り、調製することもできる。カルボン酸はまたジシクロ
カルボジイミド（ＤＣＣＩ）またはＯ−〔（シアノ（エ
トキシカルボニル）メチレン）アミノ〕−１,１,３,３
−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
(“ＴＯＴＵ")〔Weiss and Krommer, Chemiker-Zeitung
98, 817(1974)〕およびペプチド化学で慣用的な他の活
性化試薬を用いて活性化することもできる。式IIの活性
化カルボン酸誘導体を調製するための多くの適当な方法
はJ. MarchのAdvanced Organic Chemistry Third Editi
on(John Wiley & Sons, 1985) p. 350とその参考文献に
記載されている。

【００３６】式IIIの活性化カルボン酸誘導体はプロト
ン性または非プロトン性の極性の、ただし不活性の有機
溶媒中、それ自体知られた方法で対応するグアニジン
（誘導体）と反応させる。その際、２０℃〜溶媒沸点温
度で、メタノール、イソプロパノールまたはテトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）を使用することが、メチルエステル
（Ｑ＝Ｍｅ）を対応するグアニジンと反応させる場合に
好都合であることが解っている。塩非含有グアニジンと
式IIIの化合物の反応の大部分はＴＨＦ、ジメトキシエ
タンおよびジオキサンのような非プロトン性不活性溶媒
中で好都合に行われ得る。しかしながら、塩基（ＮａＯ
Ｈ等）を使用する場合は、式IIIの化合物をグアニジン
と反応させる際の溶媒として水を使用することもでき
る。Ｑ＝Ｃｌである場合は、反応はハロゲン化水素酸を
結合するために例えば過剰のグアニジン（誘導体）の形
態で添加された酸捕獲剤の存在下好都合に行われる。Ａ
＝Ａ₁＝Ｒ¹Ｒ²Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ²）−ＮＲ²−Ｃ（Ｓ）−
または

【化９６】 の式の化合物は、下記式XI Ｑ（Ｓ）Ｃ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ （XI） 〔式中Ｑは上記定義した通りである〕の化合物を下記

【化９７】 の型の相当するグアニジン（誘導体）と、または下記

【化９８】 の環状グアニジン（誘導体）と反応させることにより、
相当する開環型または環状のアシルグアニジン（誘導
体）の合成に関する記載の通り、調製できる。Ａ＝Ａ₁
がＲ²Ｒ³Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ²）−ＮＲ²−Ｓ（Ｏ)_n−（ｎ＝
１または２）または、

【化９９】 の型のスルホニルグアニジンまたはスルホキシルグアニ
ジンである式Ｉの化合物は、文献既知の方法を用いて、
Ｒ²Ｒ³Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ³）ＮＲ²Ｈまたは

【化１００】 を下記式IV Ｑ−Ｓ（Ｏ)_n−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ IV 〔式中Ｑは例えばＣｌまたはＮＨ₂である〕のスルフィ
ン酸誘導体またはスルホン酸誘導体と反応させることに
より、S.Birtwell等の方法（J. Chem. Soc. (1946), 49
1）またはHouben-Weyl, Methoden der Organischen Che
mie、Ｅ４巻、Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 198
3；p 620 ffの記載と同様にして、調製する。

【００３７】Ｆが−Ｒ²Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ²−または−
Ｒ²Ｎ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ²−である式Ｉの化合物を調製す
るには、例えば下記式VII： Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−ＨＮＲ² VII の化合物を文献既知の方法を用いてイソシアネートＯＣ
Ｎ−ＧまたはイソチオシアネートＳＣＮ−Ｇと反応させ
る。Ｆが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ²−、−ＳＯ₂ＮＲ²−または−
Ｃ（Ｏ）Ｏ−である式Ｉの化合物は、例えば、 Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｃ（Ｏ）Ｑ または Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−
ＳＯ₂Ｑ 〔式中Ｑは容易に求核置換される脱離基、例えばＯＨ、
Ｃｌ、ＯＭｅ等である〕の文献既知の方法を用いてＨＲ
²Ｎ−ＧまたはＨＯ−Ｇと反応させることにより得るこ
とができる。Ａ＝Ａ₂＝

【化１０１】 である式Ｉの化合物は、例えば、

【化１０２】 をＯ＝Ｃ（Ｒ²）−型のケトンまたはアルデヒドまたは
相当するアセタールまたはケタールと、文献既知の方法
を用いて、例えば、Desideri等、Arch. Pharm. 325(199
2) 773-777, A. Alves等、Eur. J. Med. Chem. Chim. T
her. 21(1986) 297-304, D. Heber等、Pharmazie 50(19
95) 663-667, T. P. Wunz等、J. Med. Chem. 30(1987)
1313-1321, K. -H. Buchheit等、J. Med. Chem. 38(199
5) 2331-2338の記載として、縮合させることにより調製
する。上記したグアニルヒドラゾンはＥ／Ｚ異性体混合
物として得られる場合があるが、これは慣用的なクロマ
トグラフィー法により分割できる。Ｄが−Ｃ≡Ｃ−であ
る式Ｉの化合物は、例えば、式IX Ｘ−Ｅ−Ｆ−Ｇ IX 〔式中ＸはＩまたＢｒである〕の化合物を、例えばArca
di等(Tetrahedron Lett.1993, 34, 2813)またはE. C. T
aylor等（J. Org. Chem. 1990, 55, 3222)の記載に従っ
て、パラジウム触媒反応において、Ａ−Ｂ−Ｃ≡ＣＨの
型の化合物と反応させることにより調製できる。同様に
して、Ｆが−Ｃ≡Ｃ−である式Ｉの化合物は、例えば、
式Ｘ Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｘ Ｘ 〔式中ＸはＩまたはＢｒである〕の化合物を、パラジウ
ム触媒反応において、ＨＣ≡Ｃ−Ｇの型の化合物と連結
することにより調製できる。フィブリノーゲン受容体拮
抗剤テンプレートＥは関連特許、特許出願または公報に
記載の通り合成し、その際、テンプレートの合成中また
は合成後、好ましくはテンプレートの合成中、官能基を
テンプレートに組み込むかテンプレートに連結するが、
その基はＷＯ ９４／１８９８１のテンプレートについ
て例示のために後に記載する通りフラグメント連結によ
りＡ−Ｂ−ＤおよびＦ−Ｇの後の連結を可能にするよう
な基とする。

【００３８】

【化１０３】 Ａ−Ｂ−ＤおよびＦ−Ｇの連結の例

【化１０４】 文献既知の調製方法は、例えば、J. March, Advanced O
rganic Chemistry, 第３版（John Wiley & Sons, 1985)
に記載されている。式Ｉの化合物および生理学的に許容
しうるその塩は動物に、好ましくは哺乳類に、特にヒト
に、そのままの薬剤として、相互に混合して、または経
腸または非経口用途を可能とし、そして、慣用的な製薬
上許容しうる担体および補助物質と共に式Ｉの化合物ま
たはその塩の少なくとも１種の有効量を活性成分として
含有する医薬組成物の形態で投与してよい。製薬は通常
は治療活性化合物約０.５〜９０重量％を含有する。薬
剤は経口で、例えば、丸薬、錠剤、ラッカー処理錠剤、
コーティング錠剤、顆粒、ハードおよびソフトゼラチン
カプセル、溶液、シロップ、乳液、懸濁液またはエアゾ
ロル混合物の形態で投与してよい。しかしながら、投与
は肛門投与により例えば坐薬の形態で、または非経口投
与により例えば注射または輸液用の溶液、マイクロカプ
セルまたはロッド剤の形態で、経皮投与により例えば軟
膏またはチンキの形態で、または、経鼻投与により例え
ば鼻用スプレーの形態で投与することもできる。製剤は
それ自体知られた方法で、製薬上不活性の無機または有
機の担体物質を用いながら調製する。例えば乳糖、コー
ンスターチまたはそれらの誘導体、ステアリン酸または
その塩などを用いて、丸薬、錠剤、コーティング錠剤お
よびハードゼラチンカプセルを調製することができる。
ソフトゼラチンカプセルおよび坐薬のための担体物質の
例は、脂肪、ワックス、半固体および液体のポリオール
類、天然油および硬化油などである。溶液およびシロッ
プを調製するための適当な担体物質の例は水、スクロー
ス、転化糖、グルコース、ポリオール等である。注射用
溶液を調製するための適当な担体物質は水、アルコー
ル、グリセロール、ポリオール、植物油などである。マ
イクロカプセル、移植片またはロッド剤のための適当な
担体物質は、グリコール酸と乳酸の混合重合体である。
活性化合物および担体物質の他に、製剤は更に、充填
剤、増量剤、錠剤崩壊剤、結合剤、滑剤、湿潤剤、安定
化剤、乳化剤、保存剤、甘味剤、染料、着香剤また芳香
剤、粘稠化剤、希釈剤または緩衝物質のような添加物、
そして更に、溶媒または可溶化剤、または遅延放出作用
を得るための物質、浸透圧調節のための塩類、コーティ
ング剤または抗酸化剤を含有してよい。これらは２種以
上の式Ｉの化合物または生理学的に許容しうるその塩を
含有してよく、そして更に式Ｉの化合物少なくとも１種
に加えて１種以上の別の治療活性化合物を含有してもよ
い。用量は広範囲に変化してよく、個々の症例における
個体別の状況に応じて調節しなければならない。経口投
与の場合は、一日当たり用量は効果的な結果を得るため
には０.０１〜１００mg／kg、好ましくは０.１〜５mg／
kg、特に０.３〜０.５mg／kg体重であってよい。静脈内
投与の場合は、一日当たり用量は一般的に約０.０１〜
１００mg／kg、好ましくは０.０５〜１０mg／kg体重で
ある。比較的多量を投与する場合は、一日当たり用量を
数回、例えば２、３または４回にわけ、間隔をおいて投
与することができる。個々の応答に応じて記載した一日
当たり用量の範囲から外れることが必要な場合もある。
活性薬剤物質としての他に、式Ｉの化合物は、診断法に
おいて、例えばin vitroの診断において、または生化学
研究における手段として、ビトロネクチン受容体の抑制
が意図される場合に使用してよい。

【００３９】

【実施例】生成物は質量スペクトルおよび／またはＮＭ
Ｒスペクトルで同定した。 実施例１ （２Ｓ）−３−〔５−（２−グアニジノカルボニルエチ
ル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−４−オキソピラゾ
ロ〔１,５−ａ〕ピラジン−２−カルボニルアミノ〕−
２−〔ベンジルオキシカルボニルアミノ〕プロピオン酸
（１.８） 合成は、以下の反応順路に従って行った。

【化１０５】

【化１０６】 ジベンジルピラゾール−３,５−ジカルボキシレート
（１.１） ４−ジメチルアミノピリジン０.７７ｇ（６.３ミリモ
ル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物８.５
３ｇ（６３.１ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１２.１
ｇ（６３.１ミリモル）およびベンジルアルコール６.５
ml（６.８ｇ、６２.８ミリモル）を塩化メチレン１５０
ml中のピラゾール−３,５−ジカルボン酸一水和物５.０
ｇ（２８.７ミリモル）の混合物に添加した。混合物を
反応が終了するまで（薄層クロマトグラフィー（ＴＬ
Ｃ）：シリカゲル；エチルエーテル／ペンタン ５０／
５０）窒素雰囲気下約２０時間室温で撹拌した。反応混
合物を水１００mlで希釈し、次に濾過し、有機層を分離
し、水２×１００ml、５％酢酸２×５０mlおよび水１０
０mlで洗浄した。硫酸ナトリウム上に乾燥した後、溶媒
を真空下に除去した。残存物をシリカゲル上のクロマト
グラフィー（メタノール／塩化メチレン ５／９５）に
付した。収量：４.３ｇ（４５％） 融点：１２０℃（Kofler段階) ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.３(シリカゲル；ジエチルエーテル／
ペンタン ５０／５０)IR(CHCl₃)：3420(=C-NH), 1728(C
O), 1558-1495cm^-1(C=O)¹ H NMR(CDCl₃)250 MHz：5.38(s, 2CH₂), 7.38(s, CH),
7.37(m, Ph), 11.5ppm(bs, NH) ＣＨＮ元素分析値 計算値：Ｃ ６７.８５ Ｈ ４.７９ Ｎ ８.３３ 測定値：Ｃ ６７.５ Ｈ ４.６ Ｎ ８.２ ジベンジル１−（２−ブロモエチル）ピラゾール−３,
５−ジカルボキシレート（１.２） アセトニトリル１０ml中のジベンジルピラゾール−３,
５−ジカルボキシレート４００mg（１.１９ミリモ
ル）、炭酸カリウム２２５ｇ（１.６３ミリモル）およ
び１,２−ジブロモエタン１.０４ml（２.２７ｇ、１２.
０ミリモル）を反応が終了するまで（約２時間；ＴＬ
Ｃ；シリカゲル；メタノール／塩化メチレン ５／９
５）窒素雰囲気下還流下に加熱した。反応混合物を濾過
し、真空下に濃縮した。残存物をシリカゲル上のクロマ
トグラフィーに付した（塩化メチレン、次いで、メタノ
ール／塩化メチレン ２／９８）。収量：４５０mg（８
５％） 融点：１１２℃（Kofler段階) ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.３(シリカゲル；塩化メチレン) IR(CHCl₃)：1727(CO), 1588-1529-1498cm^-1(C=O)¹ H NMR(CDCl₃)250 MHz：3.72(t, CH₂), 5.03(t, CH₂),
5.34(s, CH₂Ph), 5.38(s, CH₂Ph), 7.30-7.47ppm(m, 11
CH) ＣＨＮ元素分析値 計算値：Ｃ ５６.９０ Ｈ ４.３２ Ｎ ６.３２ Ｂｒ １８.０２ 測定値：Ｃ ５６.９ Ｈ ４.２ Ｎ ６.２ Ｂｒ １８.０

【００４０】ベンジル５−(２−エトキシカルボニルエ
チル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−４−オキソピラ
ゾロ〔１,５−ａ〕ピラジン−２−カルボキシレート
（１.３） ジオキサン２５０ml中のジベンジル１−（２−ブロモエ
チル）ピラゾール−３,５−ジカルボキシレート（１.
２）４.００ｇ（９.０２ミリモル）、炭酸カリウム３.
１１ｇ（２２.５ミリモル）、ヨウ化カリウム３００mg
および塩酸エチル３−アミノプロピオネート１.５２ｇ
（９.９０ミリモル）の混合物を反応が終了するまで
（約４８時間；ＴＬＣ；シリカゲル；メタノール／塩化
メチレン ５／９５）還流下窒素雰囲気下に加熱した。
反応混合物を濾過し、真空下に濃縮した。残存物をシリ
カゲル上のクロマトグラフィー（塩化メチレン〜メタノ
ール／塩化メチレン １／９９）に付した。収量：１.６
０ｇ（４８％）。油状物。 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.４（シリカゲル；メタノール／塩化メ
チレン ５／９５） IR(CHCl₃)：1729-1666(CO), 1552-1497cm^-1(C=N, C=C)¹ H NMR(CDCl₃)250 MHz：1.26(t, CH₃), 2.73(t, CH₂),
3.79(t, CH₂), 3.94(m, CH₂), 4.14(q, CH₂), 4.44(m,
CH₂), 5.38(s, CH₂Ph), 7.35(s, CH), 7.28-7.47ppm(m,
5CH) 質量スペクトル：計算値 371.40，測定値 372（MH＋） ５−（２−エトキシカルボニルエチル）−４,５,６,７
−テトラヒドロ−４−オキソピラゾロ〔１,５−ａ〕ピ
ラジン−２−カルボン酸（１.４） エタノール５０ml中のベンジル５−（２−エトキシカル
ボニルエチル）４,５,６,７−テトラヒドロ−４−オキ
ソピラゾロ〔１,５−ａ〕ピラジン−２−カルボキシレ
ート（１.３）６００mg（１.６１ミリモル）およびパラ
ジウム（活性炭上５％）２００mgの混合物を反応が終了
するまで（約４時間：ＴＬＣ；シリカゲル；メタノール
／塩化メチレン ５／９５）水素下撹拌した。触媒を濾
去し、濾液を真空下に濃縮した。収量：４２０mg（９２
％）、不定形粉末。 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.１（シリカゲル；メタノール／塩化メ
チレン １０／９０） IR(CHCl₃)：3510(OH), 1724-1709-1667(CO), 1553-1503
-1495cm^-1(C=N, C=C)¹H NMR(CDCl₃)250 MHz：1.26(t, C
H₂), 2.75(t, CH₂), 3.81(t, CH₂), 3.98(m, CH₂), 4.1
5(q, CH₂), 4.48(m, CH₂), 6.39(bs, COOH), 7.41ppm
(s, CH) 質量スペクトル：計算値 281.27，測定値 282（MH
＋），288（MLi＋）

【００４１】ｔ−ブチル（２Ｓ）−３−〔５−（２−エ
トキシカルボニルエチル）−４,５,６,７−テトラヒド
ロ−４−オキソピラゾロ〔１,５−ａ〕ピラジン−２−
カルボニルアミノ〕−２−〔ベンジルオキシカルボニル
アミノ〕プロピオネート(１.５) ジメチルホルムアミド５０ml中の５−（２−エトキシカ
ルボニル−１−エチル）−４,５,６,７−テトラヒドロ
−４−オキソピラゾロ〔１,５−ａ〕ピラジン−２−カ
ルボン酸（１.４）４２０mg（１.４９ミリモル）、ジイ
ソプロピルエチルアミン０.８２ml（６０８ｇ、４.７１
ミリモル）、Ｏ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ,Ｎ,
Ｎ′,Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボ
レート６８５mg（２.１３ミリモル）およびｔ−ブチル
（２Ｓ）−３−アミノ−２−〔ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ〕プロピオネート（１.６）４１４mg（１.４１
ミリモル）の混合物を窒素雰囲気下一夜撹拌した。反応
混合物を酢酸エチル５０mlで希釈し、有機層を１Ｎ塩酸
１０mlで２回、重炭酸ナトリウム飽和溶液３０mlで２
回、そして塩化ナトリウム飽和溶液３０mlで２回洗浄し
た。硫酸ナトリウム上に乾燥し濾過した後、溶媒を真空
下に除去し、残存物をシリカゲル上のクロマトグラフィ
ー（塩化メチレン〜メタノール／塩化メチレン ２／９
８）に付した。収量：４５０mg（５３％）、油状物。 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.６（シリカゲル；メタノール／塩化メ
チレン １０／９０） 〔α〕_D ²⁰＝＋１０°（ＣＨ₂Ｃｌ₂，ｃ＝１.４９） IR(CHCl₃)：3420(NH), 1722-1677(CO), 1546-1506cm
^-1(C=N, C=C, N-CO)¹ H NMR(CDCl₃)250 MHz：1.26(t, CH₃), 1.45(s, tBu),
2.73(t, CH₂), 3.79(t, CH₂), 3.80-4.00(m, 2CH₂), 4.
14(q, CH₂), 4.35(m, CH₂), 4.42(m, CH), 5.11(s, CH₂
Ph), 5.78(d, NH), 7.13(t, NH), 7.26-7.40ppm(m, 6C
H) 質量スペクトル：計算値 557.61，測定値 558（MH
＋），564（MLi＋）

【００４２】ｔ−ブチル（２Ｓ）−３−アミノ−２−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノプロピオネート（１.
６） （２Ｓ）−３−アミノ−２−ベンジルオキシカルボニル
アミノプロピオン酸１０ｇ（４２ミリモル）をジオキサ
ン１００ml、イソブチレン１００mlおよび濃硫酸８mlの
混合物中、２０気圧の窒素加圧下オートクレーブ中３日
間振盪した。過剰のイソブチレンを気化除去し、残存す
る溶液にジエチルエーテル１５０mlおよび炭酸水素ナト
リウム飽和溶液１５０mlを添加した。層を分離させ、水
層を各々１００mlのジエチルエーテルで２回抽出した。
合わせた有機層を水２×１００mlで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄
上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後、化合物
（１.６）９.５８ｇ（７８％）を淡黄色の油状物として
得た。 ｔ−ブチル(２Ｓ)−３−〔５−(２−グアニジノカルボ
ニルエチル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−４−オキ
ソピラゾロ〔１,５−ａ〕ピラジン−２−カルボニルア
ミノ〕−２−〔ベンジルオキシカルボニルアミノ〕プロ
ピオネート(１.７) ジメチルホルムアミド１５ml中のｔ−ブチル（２Ｓ）−
３−〔５−（２−エトキシカルボニルエチル）−４,５,
６,７−テトラヒドロ−４−オキソピラゾロ〔１,５−
ａ〕ピラジン−２−カルボニルアミノ〕−２−〔ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ〕プロピオネート(１.５)３
００mg（０.５４ミリモル）およびグアニジン６４mg
（１.０８ミリモル）を窒素雰囲気下一夜撹拌した。反
応混合物を真空下に濃縮し、残存物を数回シリカゲル上
のクロマトグラフィー（塩化メチレン〜メタノール／塩
化メチレン １５／９５、次いでメタノール／塩化メチ
レン／酢酸／水 １５／８５／２／２）に付した。収
量：４０mg(１３％）、油状物。 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.４（シリカゲル；メタノール／塩化メ
チレン／酢酸／水 １５／８５／２／２）¹ H NMR（DMSO-d₆)300MHz：1.34(s, tBu), 2.43(t, C
H₂), 3.40-3.75(m, 2CH₂), 3.84(m, CH₂), 4.14(m, C
H), 4.39(m, CH₂), 5.04(s, CH₂Ph), 6.94(s, NH),6.98
(s, CH), 7.35(m, 5CH), 7.73(d, NH), 8.35ppm(m, NH) 質量スペクトル：計算値 570.61，測定値 571（MH＋） （２Ｓ）−３−〔５−（２−グアニジノカルボニルエチ
ル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−４−オキソピラゾ
ロ〔１,５−ａ〕ピラジン−２−カルボニルアミノ〕−
２−〔ベンジルオキシカルボニルアミノ〕プロピオン酸
（１.８） 塩化メチレン５.０ml中のｔ−ブチル（２Ｓ）−３−
〔５−（２−グアニジノカルボニルエチル）−４,５,
６,７−テトラヒドロ−４−オキソピラゾロ〔１,５−
ａ〕ピラジン−２−カルボニルアミノ〕−２−〔ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ〕プロピオネート（１.６）
４０mg（０.０７ミリモル）およびトリフルオロ酢酸１.
０mlを反応が終了するまで（約３時間；ＴＬＣ；シリカ
ゲル；メタノール／塩化メチレン／酢酸／水 １５／８
５／２／２）窒素雰囲気下撹拌した。反応混合物をトル
エン５mlで希釈し、真空下に濃縮した。残存物を酢酸エ
チル中に溶解し、沈殿を濾取し、数回酢酸エチルで洗浄
し、次に真空下に乾燥した。収量：２５mg（７０％）、
不定形粉末。 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.２０（シリカゲル；メタノール／塩化
メチレン／酢酸／水１５／８５／２／２）¹ H NMR（DMSO-d₆)300MHz：2.60(m, CH₂), 3.56(m, C
H₂), 3.69(m, CH₂), 3.84(m, CH₂), 4.38(m, CH₂), 4.0
5(m, CH), 5.02(s, CH₂Ph), 6.98(m, CH), 7.34(m, 5C
H), 7.70(m, NH), 8.24(ブロードm, NH), 8.50(m, H) 質量スペクトル：計算値 514.50，測定値 515（MH＋）

【００４３】実施例２ （２Ｓ）−３−〔５−（３−グアニジノカルボニルプロ
ピル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−４−オキソピラ
ゾロ〔１,５−ａ〕ピラジン−２−カルボニルアミノ〕
−２−〔ベンジルオキシカルボニルアミノ〕プロピオン
酸（２.７） 合成は以下の反応順路に従って行った。

【化１０７】 ジベンジル５−（３−エトキシカルボニルプロピル）−
４,５,６,７−テトラヒドロ−４−オキソピラゾロ〔１,
５−ａ〕ピラジン−２−カルボキシレート（２.３） アセトニトリル５０ml中のジベンジル１−（２−ブロモ
メチル）ピラゾール−３,５−ジカルボキシレート５０
０mg（１.１３ミリモル）（１.２；実施例１参照）、炭
酸カリウム３１５mg（２.２８ミリモル）、ヨウ化カリ
ウム２０mgおよび塩酸エチル４−アミノブチレート２０
６mg（１.２３ミリモル）を反応が終了するまで（約４
０時間；ＴＬＣ：シリカゲル；メタノール／塩化メチレ
ン １０／９０）窒素雰囲気下還流下加熱した。反応混
合物を濾過し、真空下に濃縮した。残存物をシリカゲル
上のクロマトグラフィー（塩化メチレン、次いでメタノ
ール／塩化メチレン １／９９）に付した。収量：２４
０mg（５５％）、油状物。 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.６（シリカゲル；メタノール／塩化メ
チレン ５／９５） IR(CHCl₃)：1729-1667(CO)；1552-1496cm^-1(C=N, C=C)¹ H NMR(CDCl₃)250MHz：1.24(t, CH₃), 1.96(m, CH₂),
2.40(t, CH₂), 3.61(t,CH₂), 3.81(m, CH₂), 4.10(q, C
H₂), 4.48(m, CH₂), 5.40(s, CH₂Ph), 7.36(s,CH), 7.3
0-7.48ppm(m, 5CH) 質量スペクトル：計算値 385.42，測定値 386（MH＋),
392(MLi＋) ５−（３−エトキシカルボニルプロピル）−４,５,６,
７−テトラヒドロ−４−オキソピラゾロ〔１,５−ａ〕
ピラジン−２−カルボン酸（２.４） エタノール５０ml中のベンジル５−（３−エトキシカル
ボニルプロピル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−４−
オキソピラゾロ〔１,５−ａ〕ピラジン−２−カルボキ
シレート（２.３）７００mg（１.８２ミリモル）および
パラジウム（活性炭上５％）２１７mgを反応が終了する
まで（約４時間；ＴＬＣ：シリカゲル；メタノール／塩
化メチレン １０／９０）水素下撹拌した。触媒を濾去
し、濾液を真空下に濃縮した。収量：２４０mg（７５
％）、不定形粉末。 融点：１７５℃（Kofler段階) ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.１（シリカゲル；メタノール／塩化メ
チレン １０／９０） IR(ヌジョール)：1715-1625(CO)；1580-1554cm^-1(C=N,
C=C)¹ H NMR(DMSO-d₆)300MHz：1.16(t, CH₃), 1.81(m, CH₂),
2.34(t, CH₂), 3.48(t, CH₂), 3.81(m, CH₂), 4.03(q,
CH₂), 4.45(m, CH₂), 7.03(s, CH), 13.0ppm(s, COOH) 質量スペクトル：計算値 295.30，測定値 296（MH＋),
318(MNa＋)

【００４４】ｔ−ブチル（２Ｓ）−３−〔５−（３−エ
トキシカルボニルプロピル）−４,５,６,７−テトラヒ
ドロ−４−オキソピラゾロ〔１,５−ａ〕ピラジン−２
−カルボニルアミノ〕−２−〔ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ〕プロピオネート（２.５） ジメチルホルムアミド５０ml中の５−（３−エトキシカ
ルボニルプロピル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−４
−オキソピラゾロ〔１,５−ａ〕ピラジン−２−カルボ
ン酸（２.４）４００mg（１.３５ミリモル）、ジイソプ
ロピルエチルアミン０.７０ml（５１９mg；４.０１ミリ
モル）、Ｏ−ベンゾトリアゾル−１−イルＮ,Ｎ,Ｎ′,
Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
５８９mg（１.８３ミリモル）およびｔ−ブチル（２
Ｓ）−３−アミノ−２−〔ベンジルオキシカルボニルア
ミノ〕プロピオネート（１.６）（合成は実施例１参
照）３５６mg（１.２１ミリモル）を窒素雰囲気下４８
時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル５０mlで希釈
し、有機層を２回１Ｎ塩酸１０mlで、２回重炭酸ナトリ
ウム飽和溶液２０mlで、そして、２回塩化ナトリウム飽
和溶液３０mlで洗浄した。硫酸ナトリウム上に乾燥した
後、有機層を真空下に濃縮し、残存物をシリカゲル上の
クロマトグラフィー（塩化メチレン〜メタノール／塩化
メチレン ２／９８）に付した。収量：４４０mg（５７
％）、油状物。 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.２（シリカゲル；メタノール／塩化メ
チレン ５／９５） 〔α〕_D ²⁰＝＋５°（ＣＨ₂Ｃｌ₂，ｃ＝０.５８） IR(CHCl₃)：3420(NH), 1722-1676(CO), 1547-1505cm
^-1(C=N, C=C, N-CO)¹ H NMR(CDCl₃)250MHz：1.23(t, CH₃), 1.45(s, tBu),
1.96(m, CH₂), 2.39(t,CH₂), 3.60(t, CH₂), 3.78(t, C
H₂), 3.87(m, CH₂), 4.10(q, CH₂), 4.32(t, CH₂), 4.4
0(m, CH), 5.14(s, CH₂Ph), 5.81(d, NH), 7.17(t, N
H), 7.32ppm(m, 6CH) 質量スペクトル：計算値 571.64，測定値 572（MH＋),
610(MK＋)

【００４５】ｔ−ブチル（２Ｓ）−３−〔５−（３−グ
アニジノカルボニルプロピル）−４,５,６,７−テトラ
ヒドロ−４−オキソピラゾロ〔１,５−ａ〕ピラジン−
２−カルボニルアミノ〕−２−〔ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ〕プロピオネート（２.６） ジメチルホルムアミド１０ml中のｔ−ブチル（２Ｓ）−
３−〔５−（３−エトキシカルボニルプロピル）−４,
５,６,７−テトラヒドロ−４−オキソピラゾロ〔１,５
−ａ〕ピラジン−２−カルボニルアミノ〕−２−〔ベン
ゾイルオキシカルボニルアミノ〕プロピオネート（２.
５）２００mg（０.３５ミリモル）およびグアニジン４
２mg（０.７１ミリモル)を窒素雰囲気下一夜室温で撹拌
した。反応混合物を真空下に濃縮し、残存物をシリカゲ
ル上のクロマトグラフィー（塩化メチレン〜メタノール
／塩化メチレン １５／８５、次いでメタノール／塩化
メチレン／酢酸／水 １５／８５／２／２）に付した。
収量：６０mg（２９％）、油状物。 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.３（シリカゲル；メタノール／塩化メ
チレン／酢酸／水 １５／８５／２／２）¹ H NMR(DMSO-d₆)300MHz：1.33(s, tBu), 1.78(m, CH₂),
2.19(t, CH₂), 3.30-3.70(m, 2CH₂), 3.83(m, CH₂),
4.42(m, CH₂), 4.13(m, CH), 5.03(s, CH₂Ph),6.99(m,
CH), 7.36(m, 5CH), 7.75(d, NH), 8.35ppm(m, NH) 質量スペクトル：計算値 584.64，測定値 585（MH＋),
607(MNa＋) （２Ｓ）−３−〔５−（３−グアニジノカルボニルプロ
ピル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−４−オキソピラ
ゾロ〔１,５−ａ〕ピラジン−２−カルボニルアミノ〕
−２−〔ベンジルオキシカルボニルアミノ〕プロピオン
酸（２.７） 塩化メチレン１.５ml中のｔ−ブチル（２Ｓ）−３−
〔５−（３−グアニジノカルボニルプロピル）−４,５,
６,７−テトラヒドロ−４−オキソピラゾロ〔１,５−
ａ〕ピラジン−２−カルボニルアミノ〕−２−〔ベンゾ
イルオキシカルボニルアミノ〕プロピオネート（２.
６）３５mg（０.０６ミリモル）およびトリフルオロ酢
酸０.５mlを反応が終了するまで（約１時間；ＴＬＣ：
シリカゲル：メタノール／塩化メチレン／酢酸／水 １
５／８５／２／２）窒素雰囲気下撹拌した。反応混合物
をトルエン５mlで希釈し、真空下に濃縮した。残存物を
エチルエーテル／塩化メチレン混合物で希釈し、沈殿を
濾取し、数回エチルエーテル／塩化メチレンで洗浄し、
次に真空下に乾燥した。収量：３０mg（９５％）、不定
形粉末。 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.１５（シリカゲル；メタノール／塩化
メチレン／酢酸／水１５／８５／２／２）¹ H NMR(DMSO-d₆)300MHz：1.84(m, CH₂), 2.45(m, CH₂),
3.51(m, 2CH₂), 3.81(m, CH₂), 4.09(m, CH), 4.44(m,
CH₂), 5.02(s, CH₂Ph), 7.01(m, CH), 7.34(m, 5H),
8.24ppm(ブロードm, H) 質量スペクトル：計算値 528.53，測定値 529（MH＋),
551(MNa＋)

【００４６】実施例３ ３−〔２−（グアニジノカルボニルメチル）−２,３−
ジヒドロ−３−オキソ〔１,２,４〕トリアゾロ〔４,３
−ａ〕ピリジン−６−カルボニルアミノ〕−２−〔フェ
ニルメトキシ）カルボニルアミノ〕プロピオン酸（３.
５） 合成は以下の操作法に従って実施した。 ２−（エトキシカルボニルメチル）−２,３−ジヒドロ
−３−オキソ〔１,２,４〕トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピ
リジン−６−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３.１）

【化１０８】 アセトニトリル（５０ml）中の２,３−ジヒドロ−３−
オキソ〔１,２,４〕トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジン
−６−カルボン酸ｔ−ブチルエステル〔ＷＯ ９４−１
８９８１の記載の通り調製〕（３５０mg、１.４９ミリ
モル）、炭酸セシウム（４８５mg、１.４９ミリモル）
およびエチル２−ブロモアセテート（０.２６ml、２.２
６ミリモル）の混合物を１時間還流した。室温に冷却し
た後、沈殿を濾過して捨て、濾液を減圧下蒸発乾固させ
た。残存物をクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離
剤：クロロホルム／酢酸エチル ８０／２０ v/v）に付
し、個体をジイソプロピルエーテルから再結晶させ明黄
色結晶（３３０mg、６８％）を得た。 融点：１０８℃ ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.６０(シリカゲル；クロロホルム／酢
酸エチル ８０／２０ v/v） IR(CHCl₃)：1751, 1734, 1718(C=O), 1643, 1559, 1539
cm^-1(C=N＋C=C)¹ H NMR(CDCl₃)250MHz：1.30(t, 3H, CH₃), 1.59(s, 9H,
t-Bu), 4.26(q, 2H,CH₂), 4.77(s, 2H, CH₂), 7.08(d
d, 1H, 芳香族), 7.59(dd, 1H, 芳香族), 8.47ppm(t, 1
H, 芳香族) ＣＨＮ元素分析値 計算値：Ｃ ５６.０７ Ｈ ５.９６ Ｎ １３.０８ 測定値：Ｃ ５６.３ Ｈ ６.１ Ｎ １２.８

【００４７】２−（エトキシカルボニルメチル）−２,
３−ジヒドロ−３−オキソ〔１,２,４〕トリアゾロ
〔４,３−ａ〕ピリジン−６−カルボン酸（３.２）

【化１０９】 ジクロロメタン（５ml）中の２−（エトキシカルボニル
メチル）−２,３−ジヒドロ−３−オキソ〔１,２,４〕
トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジン−６−カルボン酸ｔ
−ブチルエステル（３００mg、０.９３ミリモル）の０
℃に冷却した溶液にトリフルオロ酢酸（５ml）を添加し
た。混合物を０℃で４時間撹拌した。減圧下蒸発乾固さ
せたのち、固体の残存物をジイソプロピルエーテル／イ
ソプロパノールから再結晶させて、結晶（１５５mg、６
３％）を得た。 融点：１８８℃ ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.２０(シリカゲル；ジクロロメタン／
メタノール ８０／２０v/v） IR(CHCl₃)：1743, 1734, 1700(C=O), 1641, 1558, 1536
cm^-1(C=N＋C=C)¹ H NMR(DMSO-d₆)250MHz：1.21(t, 3H, CH₃), 4.17(q, 2
H, CH₂), 4.84(s, 2H,CH₂), 7.30(dd, 1H, 芳香族), 7.
55(dd, 1H, 芳香族), 8.29(dd, 1H, 芳香族),13.44ppm
(ブロードs，1H, COOH） ＣＨＮ元素分析値 計算値：Ｃ ４９.８１ Ｈ ４.１８ Ｎ １５.８４ 測定値：Ｃ ４９.７ Ｈ ４.０ Ｎ １５.７ ３−〔２−（エトキシカルボニルメチル）−２,３−ジ
ヒドロ−３−オキソ〔１,２,４〕トリアゾロ〔４,３−
ａ〕ピリジン−６−カルボニルアミノ〕−２−〔（フェ
ニルメトキシ）カルボニルアミノ〕プロピオン酸ｔ−ブ
チルエステル（３.３）

【化１１０】 乾燥ジメチルホルムアミド（５ml）中の２−（エトキシ
カルボニルメチル）−２,３−ジヒドロ−３−オキソ
〔１,２,４〕トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジン−６−
カルボン酸（２２０mg、０.８３ミリモル）の溶液に、
順次、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.４３５
ml、２.５ミリモル）、Ｏ−ベンゾトリアゾル−１−イ
ル−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラ
フルオロボレート（３６２mg、１.１３ミリモル）およ
び３−アミノ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）プロパン酸ｔ−ブチルエステル（２４４mg、０.８
３ミリモル）を添加し、混合物を一夜不活性雰囲気下室
温で撹拌した。酢酸エチル（１５０ml）を添加した後、
有機層を１Ｎ塩酸（２×５０ml）、飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液（２×５０ml）、塩水（１×５０ml）で洗浄
し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、減圧下蒸発乾固させ
た。残存物をクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離
剤：酢酸エチル／トリエチルアミン ９８／２ v/v）に
付し、明黄色油状物（１７０mg、３８％）を得た。 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.７０(シリカゲル；酢酸エチル／トリ
エチルアミン ９８／２v/v） IR(CHCl₃)：3414(NH), 1729, 1672(C=O), 1642, 1630,
1560, 1532, 1506cm^-1(C=C＋C=N＋アミド)¹ H NMR(CDCl₃)250MHz：1.30(t, 3H, CH₃), 1.48(s, 9H,
t-Bu), 3.79(m, 2H,CH₂), 4.27(q, 2H, CH₂), 4.45(m,
1H, CH), 4.77(s, 2H, CH₂), 5.14(s, 2H, CH₂Ph), 5.
89(d, 1H, NH), 7.08(dd, 1H, 芳香族), 7.33(m, 6H,
芳香族＋NH), 7.41(d, 1H, 芳香族), 8.31ppm(s，1H,
芳香族） ＣＨＮ元素分析値 計算値：Ｃ ５７.６６ Ｈ ５.７７ Ｎ １２.９３ 測定値：Ｃ ５７.６ Ｈ ５.９ Ｎ １２.６

【００４８】３−〔２−（グアニジノカルボニルメチ
ル）−２,３−ジヒドロ−３−オキソ〔１,２,４〕トリ
アゾロ〔４,３−ａ〕ピリジン−６−カルボニルアミ
ノ〕−２−〔（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ〕
プロピオン酸ｔ−ブチルエステル（３.４）

【化１１１】 乾燥テトラヒドロフラン（１０ml）およびｔ−ブタノー
ル（０.５ml）中の３−〔２−（エトキシカルボニルメ
チル）−２,３−ジヒドロ−３−オキソ〔１,２,４〕ト
リアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジン−６−カルボニルアミ
ノ〕−２−〔（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ〕
プロピオン酸ｔ−ブチルエステル（１７０mg、０.３１
ミリモル）およびグアニジン塩基（３０mg、０.５１ミ
リモル）の混合物を一夜不活性雰囲気下室温で撹拌し
た。混合物を減圧下蒸発乾固させ、残存物をクロマトグ
ラフィー（シリカゲル；溶離剤：ジクロロメタン／メタ
ノール８５／１５ v/v）に付し、無色の油状物（１００
mg、５８％）を得た。 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.４０(シリカゲル；ジクロロメタン／
メタノール ８５／１５v/v） IR(CHCl₃)：3505, 3405, 3310(NH/NH₂), 1731, 1714(C=
O), 1667, 1627, 1607, 1532cm^-1(C=O＋C=N＋C=C＋NH/N
H₂)¹ H NMR(DMSO-d₆)300MHz：1.35(s, 9H, tBu), 3.58(m, 2
H, CH₂), 4.22(m, 1H,CH), 4.46(s, 2H, CH₂), 5.05(m,
2H, CH₂Ph), 6.66(ブロードs, NH), 7.27(d,1H, 芳香
族), 7.34(m, 5H, 芳香族), 7.52(dd, 1H, 芳香族), 7.
69(d, 1H, NH), 7.73(ブロードs, NH), 8.47(ブロード
s, 1H, 芳香族), 8.67ppm(t，1H, NH) 質量スペクトル：555（MH＋), 577(MNa＋) ＣＨＮ元素分析値 計算値：Ｃ ５４.１５ Ｈ ５.４５ Ｎ ２０.２１ 測定値：Ｃ ５２.５ Ｈ ５.２ Ｎ １９.０

【００４９】３−〔２−（グアニジノカルボニルメチ
ル）−２,３−ジヒドロ−３−オキソ〔１,２,４〕トリ
アゾロ〔４,３−ａ〕ピリジン−６−カルボニルアミ
ノ〕−２−〔（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ〕
プロピオン酸（３.５）

【化１１２】 ０℃に冷却したジクロロメタン（５ml）中の３−〔２−
（グアニジノカルボニルメチル）−２,３−ジヒドロ−
３−オキソ〔１,２,４〕トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリ
ジン−６−カルボニルアミノ〕−２−〔（フェニルメト
キシ）カルボニルアミノ〕プロピオン酸ｔ−ブチルエス
テル（９５mg、０.１７ミリモル）の溶液にトリフルオ
ロ酢酸（２ml）を添加した。室温に達した後、溶液を更
に３時間撹拌した。トルエン（２０ml）添加後混合物を
減圧下に蒸発乾固させた。残存物をクロマトグラフィー
（シリカゲル；溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／
水酸化アンモニウム ７０／３０／４ v/v/v）に付し、
淡黄色粉末（２０mg、２４％）を得た。 融点：＞２５０℃分解 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.３０(シリカゲル；ジクロロメタン／
メタノール／水酸化アンモニウム ７０／３０／４ v/v/
v） IR(ヌジョール)：3374(NH/OH), 1710(C=O), 1654(C=O＋
C=N), 1632, 1525cm^-1(芳香族＋アミド）¹ H NMR(DMSO-d₆)300MHz：3.59(m, 2H, CH₂), 4.23(q, 1
H, CH), 4.46(s, 2H,CH₂), 5.03(AB, 2H, CH₂Ph), 6.71
(ブロードs, 1H, NH), 7.09(ブロードs, NH),7.26(d, 1
H, 芳香族), 7.33(ブロードs, 5H, 芳香族), 7.53(ブロ
ードd, 1H,芳香族), 7.78(ブロードs, NH), 8.47(ブロ
ードs, 1H, 芳香族), 8.72ppm(t，NH) 質量スペクトル：499（MH＋) ＣＨＮ元素分析値 計算値：Ｃ ５０.６０ Ｈ ４.４５ Ｎ ２２.４８ 測定値：Ｃ ４８.１ Ｈ ４.６ Ｎ １９.０

【００５０】実施例４ ２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−〔〔２
−（２−グアニジルカルボニル）−１−エチル）−５−
ベンズイミダゾリル〕カルボニルアミノ〕プロパン酸
（４.５） 合成は以下の操作法に従って実施した。 ３−〔５−カルボキシ−２−ベンズイミダゾリル〕プロ
パン酸メチルエステル（４.１）

【化１１３】 テトラヒドロフラン（４００ml）中の３,４−ジアミノ
安息香酸（３.０ｇ、２０ミリモル）およびトリエチル
アミン（５.５ml、４０ミリモル）の混合物に、室温不
活性雰囲気下、２０分以内に、テトラヒドロフラン（１
００ml）中の３−カルボメトキシプロピオニルクロリド
（２.４ml、２０ミリモル）の溶液を添加した。茶色の
混合物を２４時間室温で撹拌し、形成した固体を濾過し
て除去し、濾液を減圧下蒸発乾固させた。残存物に酢酸
（３００ml）を添加し、全体を５時間還流した。混合物
を減圧下蒸発乾固させ、残存物をクロマトグラフィー
（シリカゲル；溶離剤ジクロロメタン／酢酸エチル ５
０／５０ v/v、次いでジクロロメタン／酢酸エチル／メ
タノール ５０／５０／５ v/v/v、最後にジクロロメタ
ン／酢酸エチル／メタノール／酢酸 ５０／５０／５／
２ v/v/v/v)に付し、不定形の固体（２.６ｇ、５２％）
を得た。 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.０５(シリカゲル；酢酸エチル） IR(ヌジョール)：3250(OH, NH), 1717, 1685(C=O), 162
4, 1593, 1542, 1480cm^-1(C=N＋芳香族）¹ H NMR(DMSO-d₆)250MHz：2.91(m, 2H, CH₂), 3.12(m, 2
H, CH₂), 3.61(s, 3H,CH₃), 7.52(d, 1H, 芳香族), 7.7
7(dd, 1H, 芳香族), 8.06(ブロードs, 1H, 芳香族), 1
2.60ppm(ブロードm，2H, NH＋OH) 質量スペクトル：248（M＋)

【００５１】３−〔５−〔２−（ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ）−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１−エチ
ルアミノカルボニル〕−２−ベンズイミダゾリル〕プロ
パン酸メチルエステル（４.２）

【化１１４】 乾燥ジメチルホルムアミド（５０ml）中３−〔５−カル
ボキシ−２−ベンズイミダゾリル〕プロパン酸メチルエ
ステル（１.７ｇ、６.８ミリモル）、３−アミノ−２−
（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロパン酸ｔ−ブ
チルエステル（２.６ｇ、８.８ミリモル）、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（１.１ｇ、８.１ミリモル）、
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミド塩酸塩（１.７ｇ、８.８ミリモル）およびＮ
−メチルモルホリン（１.５ml、１３.６ミリモル）の混
合物を４８時間不活性雰囲気下室温で撹拌した。混合物
を減圧下蒸発乾固させ、残存物をクロマトグラフィー
（シリカゲル；酢酸エチル）に付し、不定形の個体
（２.０ｇ、５５％）を得た。 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.４０(シリカゲル；酢酸エチル） IR(CHCl₃)：3445, 3413(NH), 1722, 1661(C=O), 1626,
1600, 1580, 1536(芳香族), 1440(COOMe), 1370cm^-1(CO
OtBu）¹ H NMR(CDCl₃)300MHz：1.45(s, 9H, t-Bu), 2.90(m, 2
H, CH₂), 3.23(m, 2H,CH₂), 3.72(s, 3H, CH₃), 3.87
(t, 2H, CH₂), 4.43(q, 1H, CH), 5.10(ブロードs, 2H,
CH₂Ph), 6.05(d, 1H, NH), 7.05(t, 1H, NH), 7.29(m,
5H, 芳香族), 7.54(m, 1H, 芳香族), 7.59(m, 1H, 芳
香族), 7.98ppm(ブロードs，1H, 芳香族) 質量スペクトル：525（MH＋), 547(MNa＋）

【００５２】３−〔５−〔２−（ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ）−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１−エチ
ルアミノカルボニル〕−１−ｔ−ブトキシカルボニル−
２−ベンズイミダゾリル〕プロパン酸メチルエステルお
よび３−〔５−〔２−（ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１−エチルアミノ
カルボニル〕−３−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ベン
ズイミダゾリル〕プロパン酸メチルエステル（４.３）

【化１１５】 不活性雰囲気下ジクロロメタン（８０ml）中の３−〔５
−〔２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−ｔ
−ブトキシカルボニル−１−エチルアミノカルボニル〕
−２−ベンズイミダゾリル〕プロパン酸メチルエステル
（９６５mg、１.８４ミリモル）、（Ｂｏｃ)₂Ｏ（４０
５mg、１.８５ミリモル）および４−ジメチルアミノピ
リジン（２２４mg、１.８３ミリモル）の混合物に室温
でトリエチルアミン（２６０μl、１.８６ミリモル）を
添加した。３０分間撹拌した後、ジエチルエーテル（１
００ml）および水（５０ml）を添加した。有機層を分離
し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、減圧下に蒸発乾固さ
せた。残存物をクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配
溶離：ジクロロメタン／ジエチルエーテル １００／０
〜０／１００に付し、不定形の白色個体（７９０mg、６
８％）を得た。 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.９０(シリカゲル；酢酸エチル） IR(CHCl₃)：3416(NH), 1736, 1661(C=O), 1620, 1588,
1507cm^-1(芳香族＋アミド）¹ H NMR(DMSO-d₆)300MHz：1.30および1.36(2s, 2×9H, t
Bu), 2.91(t, 2H, CH₂), 3.40(td, 2H, CH₂), 3.62(sd,
3H, CH₃),3.69および3.96(2m, 2H, CH₂), 5.03-5.20
(m, 3H, CH＋CH₂Ph), 7.30-7.34(m, 5H, 芳香族), 7.68
および7.93(2d, 1H, 芳香族), 7.75および7.82(2d, 1H,
芳香族), 8.10および8.40(2s, 1H, 芳香族), 8.75ppm
(d，1H, NH) 質量スペクトル：625（MH＋), 647(MNa＋） ２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−〔〔２
−（２−グアニジルカルボニル）−１−エチル）−５−
ベンズイミダゾリル〕カルボニルアミノ〕プロピオン酸
ｔ−ブチルエステル（４.４）

【化１１６】 乾燥ジメチルホルムアミド（３０ml）中の３−〔５−
〔２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−ｔ−
ブトキシカルボニル−１−エチルアミノカルボニル〕−
１（および３）−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ベンズ
イミダゾリル〕プロパン酸メチルエステル（７９０mg、
１.２６ミリモル）およびグアニジン塩基（７８０mg、
１３ミリモル）の混合物を１時間不活性雰囲気下室温で
撹拌した。混合物を減圧下に蒸発乾固させ、残存物をク
ロマトグラフィー（シリカゲル；勾配溶離：ジクロロメ
タン／メタノール／水／酢酸 ９０／１０／１／１〜８
５／１５／２／２、最後に７０／３０／６／３ v/v/v/
v）に付し、白色粉末（８６０mg）を得た。個体をメタ
ノール（６ml）に添加し、溶液を濾過し、濾液を酢酸エ
チル／ジエチルエーテル／ペンタンの混合物（６００m
l、１／１／１ v/v/v）に注ぎこんだ。沈殿を濾過し、
ペンタンで洗浄し、真空下に乾燥し、不定形の固体（４
７０mg、６８％）を得た。 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.２８(シリカゲル；ジクロロメタン／
メタノール／水／酢酸８５／１５／２／２ v/v/v/v） IR(ヌジョール)：1730, 1701(C=O), 1623, 1540cm^-1(C=
O＋C=N＋芳香族＋アミド）¹ H NMR(DMSO-d₆)300MHz：1.33および1.40(2s, 9H, t-B
u), 2.92(t, 2H, CH₂),3.09(t, 2H, CH₂), 3.58および
3.70(m, 2H, CH₂), 4.24(q, 1H, CH), 5.05(s,2H, CH₂P
h), 7.11(ブロードs, NH), 7.32(ブロードm, NH), 7.35
(s, 5H, 芳香族), 7.48(d, 1H, 芳香族), 7.62(ブロー
ドd, 1H, 芳香族), 7.71(ブロードd, NH), 7.90(ブロー
ドs, 1H, 芳香族), 8.42ppm(ブロードm，NH) 質量スペクトル：552（MH＋)

【００５３】２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）
−３−〔〔２−（２−グアニジルカルボニル）−１−エ
チル）−５−ベンズイミダゾリル〕カルボニルアミノ〕
プロパン酸（４.５）

【化１１７】 ジクロロメタン（１０ml）中の２−（ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）−３−〔〔２−（２−グアニジルカル
ボニル）−１−エチル）−５−ベンズイミダゾリル〕カ
ルボニルアミノ〕プロパン酸ｔ−ブチルエステル（２３
０mg、０.４２ミリモル）の懸濁液に、トリフルオロ酢
酸（２ml）を滴加した。混合物を２時間室温で撹拌し、
次にトルエン（５０ml）を添加した。混合物を減圧下蒸
発乾固させ、残存物をメタノール（１.５ml）に溶解し
た。この溶液をジエチルエーテル−酢酸エチルの溶液
（２００ml、１／１）に注ぎこみ、沈殿を収集し、濾過
し真空下乾燥した後に同様の操作で再沈殿させ、不定形
の粉末（８５mg、４１％）を得た。 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.０５(シリカゲル；ジクロロメタン／
メタノール／水／酢酸８５／１５／２／２ v/v/v/v）¹ H NMR(DMSO-d₆)300MHz：3.04(m, 2H, CH₂), 3.14(m, 2
H, CH₂), 3.62(m, 2H,CH₂), 4.24(m, 1H, CH), 5.02(ブ
ロードs, 2H, CH₂Ph), 7.32(m, 5H, 芳香族),7.51(m, 2
H, 芳香族＋NH), 7.65(d, 1H, 芳香族), 7.99(ブロード
s, 1H, 芳香族), 8.20-8.70(ブロードm, 4H, NH), 12.5
3ppm(m，2H, NH＋COOH) 質量スペクトル：518(MNa＋), 496（MH＋)

【００５４】実施例５ ３−〔２−（２−グアニジノカルボニル−１−エチル）
−２,３−ジヒドロ−３−オキソ−〔１,２,４〕トリア
ゾロ〔４,３−ａ〕ピリジン−６−カルボニルアミノ〕
−２−〔（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ〕プロ
パン酸（５.５） 合成は以下の操作法に従って行った。 ２−（２−エトキシカルボニル−１−エチル）−２,３
−ジヒドロ−３−オキソ〔１,２,４〕トリアゾロ〔４,
３−ａ〕ピリジン−６−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
（５.１）

【化１１８】 アセトニトリル（５０ml）中の２,３−ジヒドロ−３−
オキソ〔１,２,４〕トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジン
−６−カルボン酸ｔ−ブチルエステル〔ＷＯ ９４−１
８９８１に記載の通り調製〕（５００mg、２.１ミリモ
ル）、炭酸セシウム（１.３８ｇ、４.２ミリモル)およ
びエチル３−ブロモプロピオネート（０.４ml、３.２ミ
リモル）の混合物を８時間還流し、一夜室温で撹拌し
た。沈殿を濾過して除き、濾液を減圧下蒸発乾固させ
た。残存物をクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離
剤：ジクロロメタン／酢酸エチル ８０／２０ v/v)に付
し、明黄色の油状物（５００mg、７１％）を得た。 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.７１(シリカゲル；クロロホルム／酢
酸エチル ６０／４０ v/v） IR(CHCl₃)：1717(C=O), 1641, 1557, 1535cm^-1(C=N＋C=
C)¹ H NMR(CDCl₃)250MHz：1.25(t, 3H, CH₃), 1.58(s, 9H,
t-Bu), 2.87(t, 2H,CH₂), 4.16(q, 2H, CH₂), 4.31(t,
2H, CH₂), 7.06(dd, 1H, 芳香族), 7.56(dd,1H, 芳香
族), 8.45ppm(t，1H, 芳香族) ＣＨＮ元素分析値 計算値：Ｃ ５７.３０ Ｈ ６.３１ Ｎ １２.５３ 測定値：Ｃ ５７.３ Ｈ ６.２ Ｎ １２.４

【００５５】２−（２−エトキシカルボニル−１−エチ
ル）−２,３−ジヒドロ−３−オキソ〔１,２,４〕トリ
アゾロ〔４,３−ａ〕ピリジン−６−カルボン酸（５.
２）

【化１１９】 ジクロロメタン（２０ml）中の２−（２−エトキシカル
ボニル−１−エチル）２,３−ジヒドロ−３−オキソ
〔１,２,４〕トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジン−６−
カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１.３ｇ、３.９ミリモ
ル）の０℃に冷却した溶液にトリフルオロ酢酸（２０m
l）を添加した。混合物を０℃で１時間、次に室温で２
４時間撹拌した。減圧下蒸発乾固させた後、個体の残存
物をジイソプロピルエーテルから再結晶させ、結晶（８
００mg、７４％）を得た。 融点：１３８℃ ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.３０(シリカゲル；クロロホルム／酢
酸エチル ６０／４０ v/v） IR(CHCl₃)：1731, 1701(C=O), 1640, 1560, 1538cm^-1(C
=N＋C=C)¹ H NMR(CDCl₃)300MHz：1.26(t, 3H, CH₃), 2.90(t, 2H,
CH₂), 4.17(q, 2H, CH₂), 4.34(t, 2H, CH₂), 7.13(d
d, 1H, 芳香族), 7.61(dd, 1H, 芳香族), 8.71(m, 1H,
芳香族), 10.00ppm(ブロードs，1H, COOH) ＣＨＮ元素分析値 計算値：Ｃ ５１.６１ Ｈ ４.６９ Ｎ １５.０５ 測定値：Ｃ ５１.７ Ｈ ４.７ Ｎ １４.７ ３−〔２−（２−エトキシカルボニル−１−エチル）−
２,３−ジヒドロ−３−オキソ−〔１,２,４〕トリアゾ
ロ〔４,３−ａ〕ピリジン−６−カルボニルアミノ〕−
２−〔（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ〕プロパ
ン酸ｔ−ブチルエステル（５.３）

【化１２０】 乾燥ジメチルホルムアミド（２０ml）中の２−（２−エ
トキシカルボニル−１−エチル）−２,３−ジヒドロ−
３−オキソ〔１,２,４〕トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリ
ジン−６−カルボン酸（８００mg、２.８６ミリモル）
の溶液に、順次、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
（１.５ml、８.６ミリモル）、Ｏ−ベンゾトリアゾル−
１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチルウロニウム
テトラフルオロボレート（１.２５ｇ、３.９ミリモル）
および３−アミノ−２−（ベンジルオキシカルボニルア
ミノ）プロパン酸ｔ−ブチルエステル（７６０mg、２.
５８ミリモル）を添加し、混合物を６時間不活性雰囲気
下室温で撹拌した。酢酸エチル（１００ml）を添加した
後、有機層を１Ｎ塩酸（２×５０ml）、飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液（２×５０ml）、塩水（１×５０ml）で洗
浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、減圧下蒸発乾固さ
せた。残存物をクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離
剤：酢酸エチル／トリエチルアミン １００／２ v/v）
に付し、明黄色油状物（８００mg、５０％）を得た。 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.７３(シリカゲル；酢酸エチル／トリ
エチルアミン ９８／２０ v/v） IR(CHCl₃)：3409, 3344(NH), 1729, 1670(C=O), 1641,
1628, 1560, 1529, 1507cm^-1(C=C＋C＝N＋アミド)¹ H NMR(CDCl₃)300MHz：1.24(t, 3H, CH₃), 1.47(s, 9H,
t-Bu), 2.87(t, 2H,CH₂), 3.82(m, 2H, CH₂), 4.15(q,
2H, CH₂), 4.30(t, 2H, CH₂), 4.47(m, 1H,CH), 5.12
(AB, 2H, CH₂Ph), 5.93(ブロードd, 1H, NH), 7.06(dd,
1H, 芳香族),7.20-7.40(m, 6H, 5芳香族＋NH), 7.44(d
d, 1H, 芳香族), 8.36ppm(ブロードs，1H, 芳香族) ＣＨＮ元素分析値 計算値：Ｃ ５８.３７ Ｈ ５.９９ Ｎ １２.６１ 測定値：Ｃ ５８.１ Ｈ ６.０ Ｎ １２.６

【００５６】３−〔２−（２−グアニジノカルボニル−
１−エチル）−２,３−ジヒドロ−３−オキソ−〔１,
２,４〕トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジン−６−カルボ
ニルアミノ〕−２−〔（フェニルメトキシ）カルボニル
アミノ〕プロパン酸ｔ−ブチルエステル（５.４）

【化１２１】 乾燥ジメチルホルムアミド（１０ml）中の３−〔２−
（２−エトキシカルボニル−１−エチル）−２,３−ジ
ヒドロ−３−オキソ−〔１,２,４〕トリアゾロ〔４,３
−ａ〕ピリジン−６−カルボニルアミノ〕−２−〔（フ
ェニルメトキシ）カルボニルアミノ〕プロパン酸ｔ−ブ
チルエステル（３００mg、０.５４ミリモル）およびグ
アニジン塩基（１６０mg、２.７１ミリモル）の混合物
を３０時間不活性雰囲気下室温で撹拌した。混合物を減
圧下蒸発乾固させ、残存物をクロマトグラフィー（シリ
カゲル；溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／水／酢
酸９０／１０／１／１ v/v/v/v）に付し、無色の粉末
（９０mg、２９％）を得た。 融点：１２０℃分解 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.２６(シリカゲル；ジクロロメタン／
メタノール／水／酢酸９０／１０／１／１ v/v/v/v） IR(CHCl₃)：3360(NH/NH₂), 1730, 1714(C=O), 1670, 16
03, 1539, 1531cm^-1(C=O＋C=N＋C=C＋NH/NH₂)¹ H NMR(DMSO-d₆)300MHz：1.35(s, 9H, tBu), 2.61(t, 2
H, CH₂), 3.57(m, 2H,CH₂), 4.10(t, 2H, CH₂), 4.22
(q, 1H, CH), 5.05(AB, 2H, CH₂Ph), 6.66(ブロードm,
NH), 7.25-7.40(m, 5H, 芳香族), 7.29(m, 1H, 芳香
族), 7.53(dd, 1H,芳香族), 7.68(d, 1H, NH), 7.70(ブ
ロードm, NH), 8.44(ブロードs, 1H, 芳香族), 8.65ppm
(t，1H, NH) 質量スペクトル：569(MH＋） ＣＨＮ元素分析値 計算値：Ｃ ５４.９２ Ｈ ５.６７ Ｎ １９.７１ 測定値：Ｃ ５２.５ Ｈ ５.９ Ｎ １７.６

【００５７】３−〔２−（２−グアニジノカルボニル−
１−エチル）−２,３−ジヒドロ−３−オキソ〔１,２,
４〕トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジン−６−カルボニ
ルアミノ〕−２−〔（フェニルメトキシ）カルボニルア
ミノ〕プロパン酸（５.５）

【化１２２】 ０℃に冷却したジクロロメタン（１０ml）中の３−〔２
−（２−グアニジノカルボニル−１−エチル）−２,３
−ジヒドロ−３−オキソ−〔１,２,４〕トリアゾロ
〔４,３−ａ〕ピリジン−６−カルボニルアミノ〕−２
−〔（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ〕プロパン
酸ｔ−ブチルエステル（８５mg、０.１５ミリモル）の
溶液に、トリフルオロ酢酸（３ml）を添加した。室温に
達した後、溶液を更に５時間撹拌した。トルエン（２０
ml）を添加した後、混合物を減圧下蒸発乾固させた。残
存物を２回クロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤：
クロロホルム／メタノール／水／酢酸 ７０／３０／６
／３ v/v/v/v）に付し、淡黄色粉末（４５mg、５８％）
を得た。 融点：１２５℃分解 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.３９(シリカゲル；クロロホルム／メ
タノール／水／酢酸 ７０／３０／６／３ v/v/v/v） IR(ヌジョール)：3340(NH/OH), 1706(C=O), 1653(C=O＋
C=N), 1600, 1545, 1530, 1499cm^-1(芳香族＋アミド)¹ H NMR(DMSO-d₆)300MHz：2.63(t, 2H, CH₂), 3.48(m, 2
H, CH₂), 3.92(m, 1H,CH), 4.09(t, 2H, CH₂), 4.99(A
B, 2H, CH₂Ph), 6.73(d, 1H, NH), 7.00(ブロードm, N
H), 7.15-7.40(m, 7H, 芳香族＋NH), 7.48(ブロードd,
1H, 芳香族), 8.00(ブロードm, NH), 8.34(s, 1H, 芳香
族), 8.70(sl，NH) 質量スペクトル：513(MH＋）, 535(MNa＋), 551(MK＋） ＣＨＮ元素分析値 計算値：Ｃ ５１.５６ Ｈ ４.７２ Ｎ ２１.８６ 測定値：Ｃ ４８.７ Ｈ ４.７ Ｎ １８.２

【００５８】実施例６ ３−〔２−（３−グアニジノカルボニル−１−プロピ
ル）−２,３−ジヒドロ−３−オキソ−〔１,２,４〕ト
リアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジン−６−カルボニルアミ
ノ〕−２−〔（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ〕
プロパン酸(６.５) 合成は以下の操作法に従って行った。 ２−（３−エトキシカルボニル−１−プロピル）−２,
３−ジヒドロ−３−オキソ〔１,２,４〕トリアゾロ
〔４,３−ａ〕ピリジン−６−カルボン酸ｔ−ブチルエ
ステル（６.１）

【化１２３】 アセトニトリル（１００ml）中の２,３−ジヒドロ−３
−オキソ〔１,２,４〕トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジ
ン−６−カルボン酸ｔ−ブチルエステル〔ＷＯ９４−１
８９８１に記載の通り調製〕（１.００ｇ、４.２５ミリ
モル）、炭酸セシウム（２.７０ｇ、８.２８ミリモル）
およびエチル３−ブロモブチレート（１.２４ｇ、６.３
６ミリモル）の混合物を１時間還流し、一夜室温で撹拌
した。沈殿を濾過して除き、濾液を減圧下蒸発乾固させ
た。残存物をクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離
剤：ジクロロメタン／酢酸エチル ８０／２０ v/v)に付
し、明黄色の油状物（１.３０ｇ、８７％）を得た。 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.５８（シリカゲル；クロロホルム／酢
酸エチル ６０／４０v/v） IR(CHCl₃)：1717(C=O), 1641, 1557, 1536cm^-1(C=N＋C=
C)¹ H NMR(CDCl₃)250MHz：1.25(t, 3H, CH₃), 1.58(s, 9H,
t-Bu), 2.18(m, 2H,CH₂), 2.40(m, 2H, CH₂), 4.07(t,
2H, CH₂), 4.13(q, 2H, CH₂), 7.07(dd, 1H,芳香族),
7.57(dd, 1H, 芳香族), 8.46ppm(t，1H, 芳香族) ＣＨＮ元素分析値 計算値：Ｃ ５８.４４ Ｈ ６.６４ Ｎ １２.０３ 測定値：Ｃ ５８.４ Ｈ ６.７ Ｎ １１.９ ２−（３−エトキシカルボニル−１−プロピル）−２,
３−ジヒドロ−３−オキソ〔１,２,４〕トリアゾロ
〔４,３−ａ〕ピリジン−６−カルボン酸(６.２）

【化１２４】 ジクロロメタン（２０ml）中の２−（３−エトキシカル
ボニル−１−プロピル）−２,３−ジヒドロ−３−オキ
ソ〔１,２,４〕トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジン−６
−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１.３ｇ、３.７ミリ
モル）の溶液にトリフルオロ酢酸（２０ml）を添加し
た。混合物を０℃で１時間、次に室温で６時間撹拌し
た。減圧下蒸発乾固させた後、固体の残存物をジイソプ
ロピルエーテルから再結晶させ、結晶（７５０mg、６８
％）を得た。 融点：１４０℃ ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.１６(シリカゲル；クロロホルム／酢
酸エチル ６０／４０ v/v） IR(CHCl₃)：1728, 1701(C=O), 1640, 1560, 1535cm^-1(C
=N＋C=C)¹ H NMR(CDCl₃)300MHz：1.25(t, 3H, CH₃), 2.20(m, 2H,
CH₂), 2.42(t, 2H, CH₂), 4.10(m, 2H, CH₂), 4.14(q,
2H, CH₂), 7.04(dd, 1H, 芳香族), 7.62(dd,1H, 芳香
族), 8.72(t，1H, 芳香族), 8.70ppm(ブロードs, 1H, C
OOH) ＣＨＮ元素分析値 計算値：Ｃ ５３.２４ Ｈ ５.１６ Ｎ １４.３３ 測定値：Ｃ ５３.３ Ｈ ５.１ Ｎ １４.３

【００５９】３−〔２−（３−エトキシカルボニル−１
−プロピル）−２,３−ジヒドロ−３−オキソ−〔１,
２,４〕トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジン−６−カルボ
ニルアミノ〕−２−〔（フェニルメトキシ）カルボニル
アミノ〕プロパン酸ｔ−ブチルエステル（６.３）

【化１２５】 乾燥ジメチルホルムアミド（２０ml）中の２−（３−エ
トキシカルボニル−１−プロピル）−２,３−ジヒドロ
−３−オキソ−〔１,２,４〕トリアゾロ〔４,３−ａ〕
ピリジン−６−カルボン酸（９５０mg、３.２４ミリモ
ル）の溶液に、順次、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルア
ミン（１.６９ml、９.７０ミリモル）、Ｏ−ベンゾトリ
アゾル−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチルウ
ロニウムテトラフルオロボレート（１.４１ｇ、４.４０
ミリモル）および３−アミノ−２−（ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）プロパン酸ｔ−ブチルエステル（９０
０mg、３.０６ミリモル）を添加し、混合物を４８時間
不活性雰囲気下室温で撹拌した。酢酸エチル（１００m
l）を添加した後、有機層を１Ｎ塩酸（２×５０ml）、
飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×５０ml）、塩水（１
×５０ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、減
圧下蒸発乾固させた。残存物をクロマトグラフィー（シ
リカゲル；溶離剤：酢酸エチル／トリエチルアミン ９
８／２ v/v)に付し、明黄色油状物（１.００ｇ、５４
％）を得た。 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.７５(シリカゲル；酢酸エチル／トリ
エチルアミン ９８／２v/v） IR(CHCl₃)：3409, 3344(NH), 1726, 1670(C=O), 1641,
1629, 1560, 1529, 1506cm^-1(C=C＋C=N＋アミド)¹ H NMR(CDCl₃)300MHz：1.24(t, 3H, CH₃), 1.47(s, 9H,
t-Bu), 2.17(m, 2H,CH₂), 2.39(t, 2H, CH₂), 3.81(m,
2H, CH₂), 4.06(t, 2H, CH₂), 4.12(q, 2H,CH₂), 4.46
(m, 1H, CH), 5.12(AB, 2H, CH₂Ph), 5.96(ブロードd,
1H, NH), 7.07(dd, 1H, 芳香族), 7.31(m, 5H, 芳香
族), 7.34(m, 1H, NH), 7.44(dd, 1H, 芳香族), 8.36pp
m(ブロードs, 1H, 芳香族) ＣＨＮ元素分析値 計算値：Ｃ ５９.０４ Ｈ ６.１９ Ｎ １２.２９ 測定値：Ｃ ５８.７ Ｈ ６.１ Ｎ １２.２

【００６０】３−〔２−（３−グアニジノカルボニル−
１−プロピル）−２,３−ジヒドロ−３−オキソ−〔１,
２,４〕トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジン−６−カルボ
ニルアミノ〕−２−〔（フェニルメトキシ）カルボニル
アミノ〕プロパン酸ｔ−ブチルエステル（６.４）

【化１２６】 乾燥ジメチルホルムアミド（１０ml）中の３−〔２−
（３−エトキシカルボニル−１−プロピル）−２,３−
ジヒドロ−３−オキソ−〔１,２,４〕トリアゾロ〔４,
３−ａ〕ピリジン−６−カルボニルアミノ〕−２−
〔（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ〕プロパン酸
ｔ−ブチルエステル（２９５mg、０.５２ミリモル）お
よびグアニジン塩基（１５２mg、２.５７ミリモル）の
混合物を３０時間不活性雰囲気下室温で撹拌した。混合
物を減圧下蒸発乾固させ、残存物をクロマトグラフィー
（シリカゲル；溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／
水／酢酸７０／３０／１／１ v/v/v/v）に付し、明るい
着色された粉末（６０mg、２０％）を得た、 融点：１１０℃分解 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.２０(シリカゲル；ジクロロメタン／
メタノール／水／酢酸９０／１０／１／１ v/v/v/v） IR(CHCl₃)：3364(NH/NH₂), 1713(C=O), 1669, 1602, 15
32cm^-1(C=O＋C=N＋C=C＋NH/NH₂)¹ H NMR(DMSO-d₆)300MHz：1.35および1.39(s, 9H, tBu),
1.95(m, 2H, CH₂), 2.17(t, 2H, CH₂), 3.57(m, 2H, C
H₂), 3.90(t, 2H, CH₂), 4.21(q, 1H, CH), 5.04(AB, 2
H, CH₂Ph), 7.25-7.40(m, 5H, 芳香族), 7.27(d, 1H,
芳香族), 7.52(dd, 1H, 芳香族), 7.70(ブロードd, N
H), 8.45(ブロードs, 1H, 芳香族), 8.65ppm(t, 1H, N
H) 質量スペクトル：583(MH＋) ＣＨＮ元素分析値 計算値：Ｃ ５５.６６ Ｈ ５.８８ Ｎ １９.２３ 測定値：Ｃ ５１.８ Ｈ ６.１ Ｎ １４.８ ３−〔２−（３−グアニジノカルボニル−１−プロピ
ル）−２,３−ジヒドロ−３−オキソ−〔１,２,４〕ト
リアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジン−６−カルボニルアミ
ノ〕−２−〔(フェニルメトキシ)カルボニルアミノ〕プ
ロパン酸（６.５）

【化１２７】 ０℃に冷却したジクロロメタン（１０ml）中の３−〔２
−（３−グアニジノカルボニル−１−プロピル）−２,
３−ジヒドロ−３−オキソ−〔１,２,４〕トリアゾロ
〔４,３−ａ〕ピリジン−６−カルボニルアミノ〕−２
−〔（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ〕プロパン
酸ｔ−ブチルエステル（６０mg、０.１０ミリモル）の
溶液に、トリフルオロ酢酸（３ml）を添加した。室温に
達した後、溶液を更に７時間撹拌した。トルエン（２０
ml）を添加した後、混合物を減圧下蒸発乾固させた。残
存物をクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤：クロ
ロホルム／メタノール／水／酢酸 ７０／３０／６／３
v/v/v/v）に付し、淡黄色粉末（１７mg、３１％）を得
た。 融点：１９０℃分解 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.５０(シリカゲル；クロロホルム／メ
タノール／水／酢酸 ７０／３０／６／３ v/v/v/v） IR(ヌジョール)：1705(C=O), 1650(C=O＋C=N), 1595, 1
525cm^-1(芳香族＋アミド)¹ H NMR(DMSO-d₆)300MHz：1.98(m, 2H, CH₂), 2.34(t, 2
H, CH₂), 2.50(埋没ピークm, 2H, CH₂), 3.89(t, 2H, C
H₂), 3.95(q, 1H, CH), 4.99(m, 2H, CH₂Ph),6.81(ブロ
ードs, 1H, NH), 7.20-7.38(m, 7H, 芳香族＋NH), 7.47
(d, 1H, 芳香族), 8.30(ブロードs, 1H, NH), 8.36(s,
1H, 芳香族), 8.44(ブロードs, NH) 質量スペクトル：527(MH＋）, 549(MNa＋)

【００６１】実施例７ ２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔６−（グ
アニジノカルボニルメチルオキシ）−３,４−ジヒドロ
−１−オキソ−２（１Ｈ）−イソキノリル〕プロパン酸
（７.１０) 合成は以下の操作法に従って行った。 ２−（アセチルアミノ）−３−〔６−（ベンジルオキ
シ）−３,４−ジヒドロ−１−オキソ−２（１Ｈ）−イ
ソキノリル〕プロパン酸メチルエステル（７.１）

【化１２８】 不活性雰囲気下のテトラヒドロフラン（１５ml）中の６
−（ベンジルオキシ）−３,４−ジヒドロ−１−オキソ
−２（１Ｈ）−イソキノリン〔J. Med. Chem. (1997),
40(13), 2085-2101に記載の通り調製〕（１.４１ｇ、
５.５７ミリモル）および乾燥フッ化セシウム（１.６８
ｇ、１１.０６ミリモル）の懸濁液に室温でテトラメト
キシシラン（４ml、２７.１２ミリモル）を添加した。
混合物を１時間室温で撹拌し、次に５０℃に加熱した。
この温度で、１時間以内に、テトラヒドロフラン（７m
l）中のメチル２−アセトアミドアクリレート（１.６０
ｇ、１１.１８ミリモル）の溶液を添加した。混合物を
１時間５０℃に維持し、室温に冷却した後、減圧下に蒸
発乾固させた。残存物をクロマトグラフィー（シリカゲ
ル；溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタン ５０／５０
v/v）に付し、油状物として所望の化合物（０.７ｇ、３
１％）を得た。 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.２６(酢酸エチル／ジクロロメタン ６
０／４０ v/v）¹ H NMR(CDCl₃)250MHz：1.95(s, 3H, CH₃), 2.80-3.30
(m, 2H, CH₂), 3.40-3.65(m, 2H, CH₂), 3.65-3.80(m,
1H, CH₂), 3.70(s, 3H, CH₃), 3.90-4.05(m, 1H,CH₂),
4.60-4.80(m, 1H, CH), 5.05(s, 2H, CH₂Ph), 6.70(d,
1H, 芳香族), 6.90(dd, 1H, 芳香族), 7.05(d, 1H, N
H), 7.25-7.45(m, 5H, 芳香族), 7.95 ppm(d, 1H, 芳香
族) ２−アミノ−３−〔６−（ベンジルオキシ）−３,４−
ジヒドロ−１−オキソ−２（１Ｈ）−イソキノリル〕プ
ロパン酸メチルエステル（７.２）

【化１２９】 メタノール（２５ml）および濃塩酸（４.２ml）中の２
−（アセチルアミノ）−３−〔６−（ベンジルオキシ）
−３,４−ジヒドロ−１−オキソ−２（１Ｈ）−イソキ
ノリル〕プロパン酸メチルエステル（０.９７ｇ、２.４
５ミリモル）の混合物を９２時間５０℃で撹拌した。室
温に冷却した後、混合物を減圧下蒸発乾固させ、クロマ
トグラフィー（シリカゲル；溶離剤：メタノール／ジク
ロロメタン ３／９７ v/v)に付し、結晶（０.１９ｇ、
２１％）を得た。 融点：１０４℃ ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.０５（シリカゲル；メタノール／ジク
ロロメタン ５／９５v/v） IR(CHCl₃)：3390, 3316(NH₂), 1737, 1643(C=O), 1606,
1578, 1498cm^-1(芳香族＋NH₂)¹ H NMR(CDCl₃)250MHz：1.67(ブロードs, 2H, NH₂), 2.8
5-3.05(m, 2H, CH₂),3.50-3.95(m, 5H, 2CH₂＋CH), 3.7
5(s, 3H, CH₃), 5.20(s, 2H, CH₂), 6.75(d,1H, 芳香
族), 6.91(dd, 1H, 芳香族), 7.25-7.45(m, 5H, 芳香
族), 8.00ppm(d,1H, 芳香族) 質量スペクトル：355(MH＋), 377(MNa＋) ＣＨＮ元素分析値 計算値：Ｃ ６７.７８ Ｈ ６.２６ Ｎ ７.９０ 測定値：Ｃ ６７.３ Ｈ ６.４ Ｎ ７.９

【００６２】２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３
−〔６−（ベンジルオキシ）−３,４−ジヒドロ−１−
オキソ−２（１Ｈ）−イソキノリル〕プロパン酸メチル
エステル（７.３）

【化１３０】 １,２−ジメトキシエタン（６ml）中の２−アミノ−３
−〔６−（ベンジルオキシ）−３,４−ジヒドロ−１−
オキソ−２（１Ｈ）−イソキノリル〕プロパン酸メチル
エステル（０.６１ｇ、１.７２ミリモル）の懸濁液に、
不活性雰囲気下室温で、１,２−ジメトキシエタン（１
３ml）中のＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）ス
クシンイミド（０.４５ｇ、１.８０ミリモル）の溶液を
添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下に蒸発
乾固させた。残存物をクロマトグラフィー（シリカゲ
ル；溶離剤メタノール／ジクロロメタン ３／９７ v/v)
に付し、油状物（０.８４ｇ、定量的）を得た。 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.２５（シリカゲル；メタノール／ジク
ロロメタン ５／９５v/v） IR(CHCl₃)：3422(NH), 1746, 1719, 1642(C=O), 1606,
1578, 1512, 1500, 1480cm^-1(芳香族＋アミド)¹ H NMR(CDCl₃)300MHz：2.81(t, 2H, CH₂), 3.45-3.60
(m, 2H, CH₂), 3.76(s,3H, CH₃), 3.80(dd, 1H, CH₂),
4.03(dd, 1H, CH₂), 4.45-4.57(m, 1H, CH), 5.06(m, 4
H, CH₂Ph), 6.14(ブロードd, 1H, NH), 6.73(d, 1H, 芳
香族), 6.92(dd,1H, 芳香族), 7.28(m, 5H, 芳香族),
7.40(m, 5H, 芳香族), 7.97ppm(d, 1H,芳香族) 質量スペクトル：489(MH＋）, 511(MNa＋) ２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔６−（ベ
ンジルオキシ）−３,４−ジヒドロ−１−オキソ−２
（１Ｈ）−イソキノリル〕プロパン酸（７.４）

【化１３１】 メタノール（６ml）中に溶解した２−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−３−〔６−（ベンジルオキシ）−３,
４−ジヒドロ−１−オキソ−２（１Ｈ）−イソキノリ
ル〕プロパン酸メチルエステル（０.８４ｇ、１.７２ミ
リモル）に室温で２Ｎ ＮａＯＨ溶液（１.２ml、２.４
ミリモル）を添加し、混合物を２時間この温度で撹拌し
た。減圧下に蒸発乾固させた後、残存物をクロマトグラ
フィー（シリカゲル；溶離剤：ジクロロメタン／メタノ
ール／酢酸 ９８／２／１ v/v/v）に付し、油状物（０.
７３ｇ、８９％）を得た。 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.３６(シリカゲル；メタノール／ジク
ロロメタン １０／９０v/v） IR(CHCl₃)：3412(NH), 1746, 1714, 1637(C=O), 1604,
1577, 1507, 1498cm^-1(芳香族＋アミド)¹ H NMR(CDCl₃)250MHz：2.85(m, 2H, CH₂), 3.45-4.50
(m, 5H, 2CH₂＋CH), 5.06(ブロードs, 4H, 2CH₃Ph), 6.
68(ブロードs, 1H, 芳香族), 6.85(m, 1H, 芳香族), 7.
20-7.40(m, 10H, 芳香族), 7.94ppm(m, 1H, 芳香族) 質量スペクトル：473(M-H)

【００６３】２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３
−〔６−（ベンジルオキシ）−３,４−ジヒドロ−１−
オキソ−２（１Ｈ）−イソキノリル〕プロパン酸ｔ−ブ
チルエステル（７.５）

【化１３２】 ２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔６−（ベ
ンジルオキシ）−３,４−ジヒドロ−１−オキソ−２
（１Ｈ）−イソキノリル〕プロパン酸（０.７１ｇ、１.
４９ミリモル）とジメチルホルムアミドｔ−ブチルアセ
タール（１５ml）との混合物を不活性雰囲気下３時間９
０℃で加熱した。溶液を減圧下蒸発乾固させ、残存物を
クロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤：メタノール
／ジクロロメタン １／９９ v/v）に付し、油状物（０.
５７ｇ、７２％）を得た。 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.７３(シリカゲル；メタノール／ジク
ロロメタン １０／９０v/v） IR(CHCl₃)：3424(NH), 1740, 1714, 1648, 1631(C=O),
1606, 1579, 1505, 1499cm^-1(芳香族＋アミド)¹ H NMR(CDCl₃)250MHz：1.35(s, 9H, tBu), 2.80-3.10
(m, 2H, CH₂), 3.50-3.75(m, 2H, CH₂), 3.85(mAB, 2H,
CH₂), 4.45(m, 1H, CH), 5.05(s, 2H, CH₂Ph),5.10(s,
2H, CH₂Ph), 5.90(ブロードd, 1H, NH), 6.65(d, 1H,
芳香族), 6.90(dd, 1H, 芳香族), 7.10-7.40(m, 10H,
芳香族), 7.90ppm(d, 1H, 芳香族) 質量スペクトル：553(MNa＋) ２−アミノ−３−〔３,４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ
−１−オキソ−２（１Ｈ）−イソキノリル〕プロパン酸
ｔ−ブチルエステル（７.６）

【化１３３】 メタノール（１５ml）中の２−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−３−〔６−（ベンジルオキシ）−３,４−ジ
ヒドロ−１−オキソ−２（１Ｈ）−イソキノリル〕プロ
パン酸ｔ−ブチルエステル（０.５５ｇ、１.０３ミリモ
ル）、チャコール上２０％水酸化パラジウム（０.２８
ｇ）およびシクロヘキサン（２.４ml）の混合物を３時
間還流した。チャコール上で濾過した後、濾液を減圧下
蒸発乾固させた。残存物をクロマトグラフィー（シリカ
ゲル；溶離剤：メタノール／ジクロロメタン ５／９５
v/v）に付し、油状物（０.１１ｇ、３４％）を得た。 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.１５(シリカゲル；ジクロロメタン／
メタノール／酢酸／水９０／１０／１／１ v/v/v/v）¹ H NMR(CDCl₃)250MHz：1.40(s, 9H, t-Bu), 2.65-2.80
(m, 2H, CH₂), 3.45-3.75(m, 4H, CH₂＋交換性), 3.80-
4.20(m, 4H, CH＋CH₂＋交換性), 6.35(ブロードs, 1H,
芳香族), 6.55(dd, 1H, 芳香族), 7.65ppm(d, 1H, 芳香
族) 質量スペクトル：305(M-H), 249(M-tBu), 162

【００６４】２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３
−〔３,４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−１−オキソ−
２（１Ｈ）−イソキノリル〕プロパン酸ｔ−ブチルエス
テル（７.７）

【化１３４】 １,２−ジメトキシエタン（１.３ml）中の２−アミノ−
３−〔３,４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−１−オキソ
−２（１Ｈ）−イソキノリル〕プロパン酸ｔ−ブチルエ
ステル（０.１１０ｇ、０.３６ミリモル）の溶液に、
１,２−ジメトキシエタン（３ml）中のＮ−（ベンジル
オキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（０.０９４
ｇ、０.３８ミリモル）の溶液を不活性雰囲気下室温で
滴加した。混合物を２時間室温で撹拌し、減圧下に蒸発
乾固させ、残存物をクロマトグラフィー（シリカゲル；
溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９７／３ v/v）
に付し、油状物（０.１６ｇ、定量的）を得た。 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.５０(シリカゲル；ジクロロメタン／
メタノール ９０／１０v/v） IR(CHCl₃)：3594(OH), 3424(NH), 1744, 1715, 1642(C=
O), 1611, 1587, 1507, 1480cm^-1(芳香族＋アミド)¹ H NMR(CDCl₃)250MHz：1.43(s, 9H, t-Bu), 2.85(m, 2
H, CH₂), 3.58(m, 2H,CH₂), 3.78および3.99(AB, dd, 2
H, CH₂), 4.47(m, 1H, CH), 5.06(s, 2H, CH₂Ph), 5.84
(ブロードd, 1H, NH), 6.59(d, 1H, 芳香族), 6.75(dd,
1H, 芳香族),7.27(ブロードs, 5H, 芳香族), 7.90(d,
1H, 芳香族) 質量スペクトル：439(M-H), 275, 162 ２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔３,４−
ジヒドロ−６−（メトキシカルボニルメチルオキシ）−
１−オキソ−２（１Ｈ）−イソキノリル〕プロパン酸ｔ
−ブチルエステル（７.８）

【化１３５】 アセトニトリル（１０ml）中の２−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−３−〔３,４−ジヒドロ−６−ヒドロキ
シ−１−オキソ−２（１Ｈ）−イソキノリル〕プロパン
酸ｔ−ブチルエステル（１４０mg、０.３２ミリモ
ル）、炭酸セシウム（２２０mg、０.６７ミリモル）お
よびメチルブロモアセテート（５６mg、０.３７ミリモ
ル）の混合物を３０分還流した。混合物を減圧下蒸発乾
固させ、残存物をクロマトグラフィー（シリカゲル；溶
離剤：ジクロロメタン／酢酸エチル ９０／１０ v/v)に
付し、油状物（１１７mg、７２％）を得た。 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.４５(シリカゲル；ジクロロメタン／
酢酸エチル ８０／２０v/v） IR(CHCl₃)：3420(NH), 1754, 1737, 1717, 1644(C=O),
1607, 1580, 1513, 1502(芳香族＋アミド), 1440(CO₂M
e), 1370cm^-1(CO₂tBu)¹ H NMR(CDCl₃)250MHz：1.43(s, 9H, tBu), 2.90(t, 2H,
CH₂), 3.59(m, 2H, CH₂), 3.82(s, 3H, CH₃), 3.90-4.
20(m, 2H, CH₂), 4.47(m, 1H, CH), 4.68(s, 2H, CH₂C
O), 5.04(s, 2H, CH₂Ph), 5.89(d, 1H, NH), 6.67(d, 1
H, 芳香族), 6.82(dd, 1H, 芳香族), 7.24-7.40(m, 5H,
芳香族), 8.00ppm(d, 1H, 芳香族) 質量スペクトル：535(MNa＋)

【００６５】２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３
−〔６−（グアニジノカルボニルメチルオキシ）−３,
４−ジヒドロ−１−オキソ−２（１Ｈ）−イソキノリ
ル〕プロパン酸ｔ−ブチルエステル（７.９）

【化１３６】 乾燥ジメチルホルムアミド（１ml）中の２−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−３−〔３,４−ジヒドロ−６−
（メトキシカルボニルメチルオキシ）−１−オキソ−２
（１Ｈ）−イソキノリル〕プロパン酸ｔ−ブチルエステ
ル（５５mg、０.１１ミリモル）およびグアニジン塩基
（１３mg、０.２２ミリモル）の混合物を１時間不活性
雰囲気下室温で撹拌した。混合物を減圧下蒸発乾固さ
せ、残存物を最少量のジクロロメタンおよびメタノール
に溶解し、ジイソプロピルエーテルに注ぎこんだ。固体
を濾取し、真空下に乾燥し、不定形の粉末（１８mg、３
１％）を得た。 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.６０(シリカゲル；ジクロロメタン／
メタノール／酢酸／水８５／１５／２／２ v/v/v/v） IR(CHCl₃)：3508, 3475, 3418(NH/NH₂), 1736, 1716(C=
O), 1639(C=O), 1606,1577, 1516, 1500, 1480cm^-1(C=N
＋芳香族＋アミド＋NH/NH₂)¹ H NMR(DMSO-d₆)300MHz：1.26-1.34(2s, 9H, tBu), 2.6
3(m, 2H, CH₂), 3.31(m, 1H, CH₂), 3.53(m, 2H, CH₂),
4.11(dd, 1H, CH₂), 4.29(m, 1H, CH), 4.49(s, 2H, C
H₂CO), 5.02(s, 2H, CH₂Ph), 6.69(d, 1H, 芳香族), 6.
78(dd, 1H, 芳香族), 7.26-7.31(m, 5H, 芳香族), 7.74
ppm(d, 1H, 芳香族) 質量スペクトル：562(MNa＋)，540(MH＋）, 484(M-tB
u), 440, 423 ＣＨＮ元素分析値 計算値：Ｃ ６０.１０ Ｈ ６.１６ Ｎ １２.９８ 測定値：Ｃ ５８.５ Ｈ ６.１ Ｎ １２.８

【００６６】２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３
−〔６−（グアニジノカルボニルメチルオキシ）−３,
４−ジヒドロ−１−オキソ−２（１Ｈ）−イソキノリ
ル〕プロパン酸（７.１０）

【化１３７】 ジクロロメタン（１０ml）中の２−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−３−〔６−（グアニジノカルボニルメチ
ルオキシ）−３,４−ジヒドロ−１−オキソ−２（１
Ｈ）−イソキノリル〕プロパン酸ｔ−ブチルエステル
（３７.８mg、０.０７ミリモル）の溶液に、トリフルオ
ロ酢酸（３.５ml）を室温で滴加した。混合物を３時間
室温で撹拌し、トルエン（２０ml）を添加し、全体を減
圧下に蒸発乾固させた。残存物を酢酸に溶解し、イソプ
ロピルエーテルを析出させた。得られた粉末を真空下に
乾燥し、不定形の固体（８.７mg、２５％）を得た。 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.２５(シリカゲル；ジクロロメタン／
メタノール／酢酸／水８５／１５／２／２ v/v/v/v） IR(ヌジョール)：1704, 1634(C=O), 1602cm^-1(芳香族＋
アミド)¹ H NMR(DMSO-d₆)300MHz：2.79(m, 2H, CH₂), 3.52(m, 2
H, CH₂), 3.52および3.85(2m, 2H, CH₂), 4.11(m, 1H,
CH), 4.49-4.86(2s, 2H, CH₂CO), 4.95(AB, 2H, CH₂P
h), 6.66および6.70(2d, 1H, 芳香族), 6.77および6.87
(2dd, 1H, 芳香族), 7.25-7.31(m, 5H, 芳香族), 7.74
および7.78ppm(2d, 1H, 芳香族) 質量スペクトル：506(MNa＋), 484(MH＋) 新しい化合物による骨吸収の抑制は、例えばＷＯ ９５
／３２７１０号と同様にして。破骨細胞吸収試験(ＰＩ
Ｔ ＡＳＳＡＹ）を用いて、調べることができる。ビト
ロネクチン受容体α_vβ₃に対する新しい化合物の拮抗作
用を調べるために用いることができる試験法を以下に記
載する。

【００６７】試験法１： ヒトビトロネクチン受容体（ＶｎＲ）α_vβ₃へのヒトビ
トロネクチン（Ｖｎ）の結合の抑制：ＥＬＩＳＡ試験
（試験法１はＶｎ／ＶｎＲと略記） １．ヒトビトロネクチンの精製 ヒトビトロネクチンはYatohyo等(Cell Structure and F
unction, 1988, 23, 281-292)の方法を用いてヒト血漿
から単離し、アフィニティークロマトグラフィーで精製
する。 ２．ヒトビトロネクチン受容体（α_Vβ₃）の精製 ヒトビトロネクチン受容体はPytela等(Methods Enzymo
l. 1987, 144, 475）に記載の方法を用いてヒト胎盤か
ら単離する。ヒトビトロネクチン受容体α_vβ₃はまた、
ビトロネクチン受容体の両方のサブユニット即ちα_vお
よびβ₃のＤＮＡ配列でコトランスフェクトしてある幾
つかの細胞系統（例えば、ヒト胚腎細胞系統である２９
３細胞）から単離することもできる。サブユニットをオ
クチルグリコシドで抽出し、次にコンカナバリンＡ、ヘ
パリン−セファロースおよびＳ−３００を通してクロマ
トグラフィーに付す。 ３．モノクローナル抗体 ビトロネクチン受容体のβ₃サブユニットに特異的なネ
ズミモノクローナル抗体をNewman等（Blood, 1985, 227
-232)の方法を用いるか、または同等の方法により調製
する。ホースラディシュペルオキシダーゼコンジュゲー
トウサギＦａｂ２抗マウスＦｃ（抗マウスＦｃ ＨＲ
Ｐ）はPel Freezeより入手した(カタログ番号No. 715 3
05-1）。

【００６８】４．ＥＬＩＳＡ試験 NuncのMaxisorp ９６ウエルマイクロタイタープレート
をＰＢＳ（リン酸塩緩衝塩化ナトリウム溶液）中のヒト
ビトロネクチン（０.００２mg／ml、０.０５ml／ウエ
ル）の溶液で一夜４℃でコーティングする。プレートを
２回ＰＢＳ／０.０５％ツイーン２０で洗浄し、トリス
塩酸（５０mM）、ＮａＣｌ（１００mM）、ＭｇＣｌ
₂（１mM）、ＣａＣｌ₂（１mM）、ＭｎＣｌ₂（１mM）、p
H７中のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ，０.５％、ＲＩＡ
用等級以上）とともにインキュベート（６０分）するこ
とによりブロックする。既知抑制剤および試験物質の２
×１０^-12〜２×１０^-6mol／リットルの濃度の溶液を検
定緩衝液〔トリス塩酸（５０mM）、ＮａＣｌ（１００m
M）、ＭｇＣｌ₂（１mM）、ＣａＣｌ₂（１mM）、ＭｎＣ
ｌ₂（１mM）、pH７中ＢＳＡ（０.５％、ＲＩＡ用等級以
上）〕中に調製する。ブロックしたプレートをからに
し、所定濃度（２×１０^-12〜２×１０^-6mol／リット
ル）の既知抑制剤または試験物質を含有する上記溶液各
々０.０２５mlを各ウエルに添加する。試験緩衝液中の
ビトロネクチン受容体の溶液（０.０３mg／ml）０.０２
５mlをプレートの各ウエルに分注し、プレートを６０〜
１８０分室温で振盪器上インキュベートする。同時に、
ビトロネクチン受容体のβ₃サブユニットに特異的なネ
ズミモノクローナル抗体溶液（６ml／プレート）を検定
緩衝液中に調製する（０.００１５mg／ml）。第２のウ
サギ抗体即ち抗マウスＦｃ ＨＲＰ抗体コンジュゲート
をこの溶液に添加し（保存溶液０.００１ml／ネズミモ
ノクローナル抗β₃抗体溶液６ml）、ネズミ抗β₃抗体お
よびウサギ抗マウスＦｃ ＨＲＰ抗体コンジュゲートを
含有するこの混合物を受容体／阻害剤インキュベーショ
ンの時間中インキュベートしたままとする。試験プレー
トを４回０.０５％ツイーン２０含有ＰＢＳ溶液で洗浄
し、各々抗体混合物０.０５ml／ウエルをプレートの各
ウエルに分注し、プレートを６０〜１８０分インキュベ
ートする。プレートを４回ＰＢＳ／０.０５％ツィーン
２０で洗浄し、次に０.６７mg／ml ｏ−フェニレンジア
ミンおよび０.０１２％Ｈ₂Ｏ₂を含有するＰＢＳ溶液０.
０５ml／ウエルで発色させる。あるいは、ｏ−フェニレ
ンジアミンはＮａ₃ＰＯ₄（５０mM）およびクエン酸を含
有する緩衝液（pH５）中で用いることもできる。発色は
１Ｎ Ｈ₂ＳＯ₄（０.０５ml／ウエル）で停止させる。各
ウエルの吸収を４９２〜４０５nmで測定し、データは標
準的に方法で評価する。

【００６９】試験法２ ヒトビトロネクチン受容体（ＶｎＲ）α_vβ₃へのキスト
リンの結合の抑制：ＥＬＩＳＡ試験（試験法２はキスト
リン／ＶｎＲと略記） １．キストリンの精製 キストリンはProc. Natl. Acad. Sci. USA 1989, 87, 2
471-2475およびPROTEINS：Structure, Function and Ge
netics 1993, 15, 312-321に記載の通り、 Dennis等の方
法を用いて精製する。 ２．ヒトビトロネクチン受容体（α_vβ₃）の精製 試験法１参照 ３．モノクローナル抗体 試験法１参照 ４．ＥＬＩＳＡ試験 ビトロネクチン受容体へのキストリンの結合を抑制する
物質の能力はＥＬＩＳＡ試験を用いて確認できる。この
目的のために、Ｎｕｎｃの９６ウエルマイクロタイター
プレートをPROTEINS：Structure, Function and Geneti
cs 1993, 15, 312-321に記載の通り、 Dennis等の方法を
用いてキストリン溶液（０.００２mg／ml）でコーティ
ングする。その後のＥＬＩＳＡ試験の操作法は試験法１
の第４項に記載の通りである。

【００７０】試験法３ ヒトビトロネクチンへのα_vβ₃−トランスフェクト２９
３細胞の結合の抑制（試験法３はＶｎ／２９３細胞試験
と略記） 細胞試験 ビトロネクチン受容体α_vβ₃のα_vおよびβ₃サブユニッ
トのＤＮＡ配列でコトランスフェクトしたヒト胚腎細胞
系統２９３細胞から高い発現率（＞５００,０００α_vβ
₃受容体／細胞）を有するものをＦＡＣＳ法を用いて選
択する。選択された細胞を培養しＦＡＣＳで再検索し、
これにより細胞当たり＞１,０００,０００コピーのα_v
β₃の発現率を有する安定な細胞系統（１５Ｄ）を得
る。平らな底部を有するLimbroの９６ウエル組織培養プ
レートをリン酸塩緩衝塩化ナトリウム溶液（ＰＢＳ)中
ヒトビトロネクチン（０.０１mg／ml、０.０５ml／ウエ
ル）で一夜４℃でコーティングし、次に０.５％ＢＳＡ
でブロックする。１０^-10〜２×１０^-3モル／リットル
の濃度の試験物質溶液をグルコース含有ＤＭＥＭ培地中
に調製し、各溶液０.５ml／ウエルをプレートに添加す
る。α_vβ₃を高水準で発現する細胞（例えば１５Ｄ）を
グルコース含有ＤＭＥＭ培地に懸濁し、懸濁液を２５,
０００細胞／０.０５ml培地の含有量に調節する。次に
この細胞懸濁液０.０５mlを各々ウエルに添加し、プレ
ートを９０分間３７℃でインキュベートする。プレート
を３回温ＰＢＳで洗浄することにより未結合細胞を除去
する。結合細胞を０.２５％トリトンＸ−１００含有ク
エン酸塩緩衝液（２５mM、pH５.０）中で溶解する。次
にヘキソースアミダーゼ基質であるｐ−ニトロフェニル
−Ｎ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミニドを添加し、プ
レートを９０分間３７℃でインキュベートする。グリシ
ン（５０mM）／ＥＤＴＡ（５ｍ）緩衝液（pH１０.４）
で反応を停止し、各ウエルの吸収を４０５〜６５０nmで
測定する。フィブリノーゲン受容体α_IIbβ₃に対する本
発明の化合物の拮抗作用は、特に選択性に関して調べる
ためには、ＵＳ ５ ４０３ ８３６号ｐ２３７の記載に
従って確認することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＢＥ Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＢＥ 31/47 ＡＢＮ 31/47 ＡＢＮ Ｃ０７Ｃ 311/64 Ｃ０７Ｃ 311/64 313/30 313/30 327/00 327/00 Ｃ０７Ｄ 217/24 Ｃ０７Ｄ 217/24 235/16 235/16 239/00 239/00 471/04 １０１ 471/04 １０１ 487/04 １４１ 487/04 １４１ (72)発明者 ハンス・ウルリヒ・シユテイルツ ドイツ連邦共和国65929フランクフルト. ヨハネスアレー18 (72)発明者 アヌーシルヴアーン・パイマン ドイツ連邦共和国65779ケルクハイム．ツ アイルスハイマーシユトラーセ46 (72)発明者 ヨーヒエン・クノレ ドイツ連邦共和国65830クリフテル．ヘー ヒスターシユトラーセ21 (72)発明者 ジヤン−マリ・リユクセ フランス国92130イシレムリノ．エスプラ ナドドウラマヌフアクテユール12 (72)発明者 デニ・カルニアト フランス国91460マルクシ．アヴエヌドウ レタンヌフ10 (72)発明者 ジヤン−ミシエル・ルフランスワ フランス国931390リヴリガルガン．アレデ ユボワサーンドル13 (72)発明者 トマス・リチヤード・ガーデク アメリカ合衆国カリフオルニア州94611. オークランド．チエルシードライブ2838 (72)発明者 ロバート・マクダウエル アメリカ合衆国カリフオルニア州94114. サンフランシスコ．チヤーチストリート 1264

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 全ての立体異性体およびあらゆる比率の
   その混合物、およびその生理学的に許容しうる塩として
   の、下記式Ｉ： Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ （Ｉ） 〔式中、 Ａ＝Ａ₁またはＡ₂であり、ここで、 Ａ₁＝Ｒ²Ｒ³Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ²)ＮＲ²Ｃ（Ｏ）−、Ｒ²Ｒ³
   Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ²)ＮＲ²Ｃ（Ｓ）−、Ｒ²Ｒ³Ｎ−Ｃ（＝
   ＮＲ²）ＮＲ²Ｓ（Ｏ)_n−、 【化１】 であり、そして、 【化２】 であり、ここでＡ₁およびＡ₂における 【化３】 は、基 【化４】 を含み、さらに、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ
   原子１〜４個を有することができる５員〜１０員の単環
   または多環の芳香族または非芳香族の環系であり、そし
   て適切には、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵で１回あるい
   は１回以上置換されていることができ；Ｂは直接結合、
   （Ｃ₁−Ｃ₈）−アルカンジイル、−ＣＲ²＝ＣＲ³−、
   （Ｃ₅−Ｃ₁₀）−アリーレン、（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロア
   ルキレン、−Ｃ≡Ｃ−であり、これらは各々（Ｃ₁−
   Ｃ₈）−アルキルにより１回または２回置換されるてい
   ることができ；Ｄは直接結合、（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルカン
   ジイル、（Ｃ₅−Ｃ₁₀）−アリーレン、−Ｏ−、−ＮＲ²
   −、−ＣＯ−ＮＲ²−、−ＮＲ²−ＣＯ−、−ＮＲ²−Ｃ
   （Ｏ）−ＮＲ²−、−ＮＲ²−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ²−、−Ｏ
   Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−
   Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ)₂−、−Ｓ（Ｏ)₂−ＮＲ²−、−
   Ｓ（Ｏ）−ＮＲ²−、−ＮＲ²−Ｓ（Ｏ）−、−ＮＲ²−
   Ｓ（Ｏ)₂−、−Ｓ−、−ＣＲ²＝ＣＲ³−、−Ｃ≡Ｃ−、
   −ＮＲ²−Ｎ＝ＣＲ²−、−Ｎ＝ＣＲ²、−Ｒ²Ｃ＝Ｎ−、
   −ＣＨ（ＯＨ）−であり、これらは各々（Ｃ₁−Ｃ₈）−
   アルキル、−ＣＲ²＝ＣＲ²−または（Ｃ₅−Ｃ₆）−アリ
   ールにより１回または２回置換されるていることができ
   るが、Ｂが直接結合の場合、Ｄは直接結合またはＤで定
   義した通り１回または２回置換されいおり、そしてこれ
   らの置換基の１つを介してＢに連結されており；Ｅは一
   連のフィブリノーゲン受容体拮抗剤から選択されるテン
   プレートであり；ＦはＤと同様に定義され；Ｇは 【化５】 であり；Ｒ²およびＲ³は相互に独立してＨ、（Ｃ₁−Ｃ
   ₁₀）−アルキルであり、これらは場合によりフッ素、
   （Ｃ₃−Ｃ₁₂）−シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₁₂）−シク
   ロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、（Ｃ₅−Ｃ₁₄）
   −アリール、（Ｃ₅−Ｃ₁₄）−アリール−（Ｃ₁−Ｃ₈)−
   アルキル、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁹、Ｒ⁸Ｒ⁸ＮＣ（Ｏ）Ｒ⁹ま
   たはＲ⁸Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹で１回あるいは１回以上置換されて
   おり；Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は相互に独立してＨ、フ
   ッ素、ＯＨ、（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₁₄）
   −シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₁₄）−シクロアルキル−
   （Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキルまたはＲ⁸ＯＲ⁹、Ｒ⁸ＳＲ⁹、Ｒ
   ⁸ＣＯ₂Ｒ⁹、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁹、Ｒ⁸−（Ｃ₅−Ｃ₁₄）−
   アリール−Ｒ⁹、Ｒ⁸Ｎ（Ｒ²)Ｒ⁹、Ｒ⁸Ｒ⁸ＮＲ⁹、Ｒ⁸Ｎ
   （Ｒ²)Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ)_nＮ（Ｒ²)Ｒ⁹、Ｒ⁸Ｏ
   Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²)Ｒ⁹、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²)Ｒ⁹、Ｒ⁸Ｎ
   （Ｒ²)Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²)Ｒ⁹、Ｒ⁸Ｎ（Ｒ²)Ｓ（Ｏ)_nＮ
   （Ｒ²)Ｒ⁹、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ)_nＲ⁹、Ｒ⁸ＳＣ（Ｏ)Ｎ(Ｒ²)
   Ｒ⁹、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、Ｒ⁸Ｎ（Ｒ²)Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹または
   Ｒ⁸Ｎ（Ｒ²)Ｓ（Ｏ)_nＲ⁹であり；Ｒ⁸はＨ、（Ｃ₁−
   Ｃ₈）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₁₄）−シクロアルキル、
   （Ｃ₃−Ｃ₁₄）−シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アル
   キル、（Ｃ₅−Ｃ₁₄）−アリールまたは（Ｃ₅−Ｃ₁₄）−
   アリール−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキルであり、ここでアル
   キル基はフッ素により１回あるいは１回以上置換されて
   いることができ；Ｒ⁹は直接結合または（Ｃ₁−Ｃ₈）−
   アルカンジイルであり；Ｒ¹⁰はＣ（Ｏ）Ｒ¹¹、Ｃ（Ｓ）
   Ｒ¹¹、Ｓ（Ｏ)_nＲ¹¹、Ｐ（Ｏ)(Ｒ¹¹)_nまたはＮ、Ｏおよ
   びＳから選択されるヘテロ原子１、２、３または４個を
   有する４員〜８員の飽和または不飽和の複素環であり；
   Ｒ¹¹はＯＨ、（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルコキシ、（Ｃ₅−
   Ｃ₁₄）−アリール−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルコキシ、（Ｃ₅
   −Ｃ₁₄）−アリールオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキルカ
   ルボニルオキシ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシ、（Ｃ₅−
   Ｃ₁₄）−アリール−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキルカルボニル
   オキシ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシ、ＮＨ₂、モノ−ま
   たはジ−((Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル）−アミノ、（Ｃ₅−
   Ｃ₁₄）−アリール−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキルアミノ、
   （Ｃ₁−Ｃ₈）−ジアルキルアミノカルボニルメチルオキ
   シ、（Ｃ₅−Ｃ₁₄）−アリール−（Ｃ₁−Ｃ₈）−ジアル
   キルアミノカルボニルメチルオキシまたは（Ｃ₅−
   Ｃ₁₄）−アリールアミノまたはＬ−アミノ酸またはＤ−
   アミノ酸の基であり；Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は相
   互に独立してＨ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）−アルキルであり、こ
   れらは場合によりフッ素、（Ｃ₃−Ｃ₁₂）−シクロアル
   キル、（Ｃ₃−Ｃ₁₂）−シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₈）
   −アルキル、（Ｃ₅−Ｃ₁₄）−アリール、（Ｃ₅−Ｃ₁₄）
   −アリール−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、、Ｈ₂Ｎ、Ｒ⁸Ｏ
   ＮＲ⁹、Ｒ⁸ＯＲ⁹、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ)Ｒ⁹、Ｒ⁸Ｒ⁸ＮＲ⁹、Ｒ⁸
   −（Ｃ₅−Ｃ₁₄）−アリール−Ｒ⁹、ＨＯ−（Ｃ₁−Ｃ₈）
   −アルキル−Ｎ（Ｒ²)Ｒ⁹、Ｒ⁸Ｎ（Ｒ²)Ｃ(Ｏ）Ｒ⁹、Ｒ
   ⁸Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）Ｒ⁹、Ｒ⁸Ｃ(Ｏ）Ｒ⁹、Ｒ²Ｒ³Ｎ−Ｃ
   （＝ＮＲ²）−ＮＲ²、Ｒ²Ｒ³Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ²）、＝Ｏ
   または＝Ｓで１回あるいは１回以上置換されており；こ
   こでＲ¹²〜Ｒ¹⁵のうちの隣接する２置換基は一緒になっ
   て−ＯＣＨ₂Ｏ−、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−または−ＯＣ
   （ＣＨ₃)Ｏ−を形成することもでき；ｎは１または２で
   あり；ｐおよびｑは相互に独立して０または１である〕
   の式Ｉの化合物、ただし、Ｅが、 ａ） Ｎ原子４個までを有することができ同じかまたは
   異なる任意の置換基１〜４個で置換されることのできる
   ６員の芳香族環系、または、 ｂ） ４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラ
   ヒドロ−１−Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン、である化
   合物を除く、上記化合物。
2. 【請求項２】 Ａ＝Ａ₁またはＡ₂であり、ここでＡ₁＝
   Ｒ²Ｒ³Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ²)ＮＲ²Ｃ（Ｏ）−または 【化６】 であり、そして、 【化７】 であり、ここでＡ₁およびＡ₂における 【化８】 は、基 【化９】 を含み、さらに、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ
   原子１〜４個を有することができる５員〜１０員の単環
   または多環の芳香族または非芳香族の環系であり、そし
   て適当な場合には、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵で１回
   あるいは１回以上置換されていることができ；Ｂは直接
   結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルカンジイ
   ル、（Ｃ₅−Ｃ₈）−アリーレン、（Ｃ₅−Ｃ₆）−シクロ
   アルキレン、−ＣＲ²＝ＣＲ³−、−Ｃ≡Ｃ−であり、こ
   れらは各々（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルにより１回または２
   回置換されていることができ；Ｄは直接結合、（Ｃ₁−
   Ｃ₈）−アルカンジイル、（Ｃ₅−Ｃ₁₀）−アリーレン、
   −Ｏ−、−ＮＲ²−、−ＣＯ−ＮＲ²−、−ＮＲ²−ＣＯ
   −、−ＮＲ²−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ²−、−ＮＲ²−Ｃ（Ｓ）
   −ＮＲ²−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯ
   −、−Ｓ（Ｏ)₂−、−Ｓ（Ｏ)₂−ＮＲ²−、−ＮＲ²−Ｓ
   （Ｏ)₂−、−Ｓ−、−ＣＲ²＝ＣＲ³−、−Ｃ≡Ｃ−、−
   Ｎ＝ＣＲ²−、−Ｒ²Ｃ＝Ｎ−であり、これらは各々（Ｃ
   ₁−Ｃ₈）−アルキル、−ＣＲ²＝ＣＲ³−または（Ｃ₅−
   Ｃ₆）−アリールにより１回または２回置換されている
   ことができるが、Ｂが直接結合の場合、Ｄも直接結合ま
   たはＤで定義した基であることが可能であり、その基は
   Ｄで定義した通り１回または２回置換されており、そし
   てこれらの置換基の１つを介してＢに連結されており；
   ＦはＤと同様に定義され；Ｇは 【化１０】 であり；Ｒ²およびＲ³は相互に独立してＨ、（Ｃ₁−Ｃ
   ₁₀）−アルキルであり、これらは場合によりフッ素、
   （Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロ
   アルキル−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₅−Ｃ₁₂）−
   アリール、（Ｃ₅−Ｃ₁₂）−アリール−（Ｃ₁−Ｃ₆）−
   アルキル、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁹、Ｒ⁸Ｒ⁸ＮＣ（Ｏ）Ｒ⁹ま
   たはＲ⁸Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹で１回あるいは１回以上置換されて
   おり；Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は相互に独立してＨ、フ
   ッ素、ＯＨ、（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、（Ｃ₅−Ｃ₁₄）
   −シクロアルキル、（Ｃ₅−Ｃ₁₄）−シクロアルキル−
   （Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキルまたはＲ⁸ＯＲ⁹、Ｒ⁸ＳＲ⁹、Ｒ
   ⁸ＣＯ₂Ｒ⁹、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁹、Ｒ⁸−（Ｃ₅−Ｃ₁₄）−
   アリール−Ｒ⁹、Ｒ⁸Ｎ（Ｒ²)Ｒ⁹、Ｒ⁸Ｒ⁸ＮＲ⁹、Ｒ⁸Ｎ
   （Ｒ²）Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_nＮ（Ｒ²)Ｒ⁹、Ｒ⁸
   ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）Ｒ⁹、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²)Ｒ⁹、Ｒ
   ⁸Ｎ（Ｒ²)Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²)Ｒ⁹、Ｒ⁸Ｎ（Ｒ²）Ｓ（Ｏ)_n
   Ｎ（Ｒ²)Ｒ⁹、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ)_nＲ⁹、Ｒ⁸ＳＣ（Ｏ）Ｎ
   （Ｒ²）Ｒ⁹、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、Ｒ⁸Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｒ
   ⁹またはＲ⁸Ｎ（Ｒ²）Ｓ（Ｏ)_nＲ⁹であり；Ｒ⁸はＨ、
   （Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₅−Ｃ₁₄）−シクロアル
   キル、（Ｃ₅−Ｃ₁₄）−シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₆）
   −アルキル、（Ｃ₅−Ｃ₁₂）−アリールまたは（Ｃ₅−Ｃ
   ₁₂）−アリール−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルであり、ここ
   でアルキル基はフッ素により１回あるいは１回以上置換
   されていることができ；Ｒ⁹は直接結合または（Ｃ₁−Ｃ
   ₆）−アルカンジイルであり；Ｒ¹⁰はＣ（Ｏ）Ｒ¹¹、Ｃ
   （Ｓ）Ｒ¹¹、Ｓ（Ｏ)_nＲ¹¹、Ｐ（Ｏ)(Ｒ¹¹)_nまたはＮ、
   ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子１、２、３または
   ４個を有する４員〜８員の飽和または不飽和の複素環で
   あり；Ｒ¹¹はＯＨ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシ、（Ｃ₅
   −Ｃ₁₂）−アリール−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシ、（Ｃ
   ₅−Ｃ₁₂）−アリールオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル
   カルボニルオキシ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシ、（Ｃ₅
   −Ｃ₁₂）−アリール−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルカルボニ
   ルオキシ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシ、ＮＨ₂、モノ−
   またはジ−((Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル）−アミノ、（Ｃ₅
   −Ｃ₁₂）−アリール−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルアミノ、
   （Ｃ₁−Ｃ₆）−ジアルキルアミノカルボニルメチルオキ
   シであり；Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は相互に独立し
   てＨ、（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキルであり、これらは場合に
   よりフッ素、（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキル、（Ｃ₃−
   Ｃ₈）−シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、
   （Ｃ₅−Ｃ₁₂）−アリール、（Ｃ₅−Ｃ₁₂）−アリール−
   （Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、、Ｈ₂Ｎ、Ｒ⁸ＯＮＲ⁹、Ｒ⁸Ｏ
   Ｒ⁹、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁹、Ｒ⁸−（Ｃ₅−Ｃ₁₂）−アリー
   ル−Ｒ⁹、Ｒ⁸Ｒ⁸ＮＲ⁹、ＨＯ−（Ｃ₁−Ｃ₈)−アルキル
   −Ｎ（Ｒ²)Ｒ⁹、Ｒ⁸Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、Ｒ⁸Ｃ
   （Ｏ）Ｎ（Ｒ²）Ｒ⁹、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、Ｒ²Ｒ³Ｎ−Ｃ
   （＝ＮＲ²）、Ｒ²Ｒ³Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ²）−ＮＲ²、＝Ｏ
   または＝Ｓで１回あるいは１回以上置換されており；ま
   たはここでＲ¹²〜Ｒ¹⁵のうちの隣接する２置換基は一緒
   になって−ＯＣＨ₂Ｏ−、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−または−
   ＯＣ（ＣＨ₃）₂Ｏ−を形成することもでき；ｎは１また
   は２であり；ｐおよびｑは相互に独立して０または１で
   り；そしてＥは請求項１と同様に定義される、全ての立
   体異性体およびあらゆる比率のその混合物、およびその
   生理学的に許容しうる塩としての、請求項１記載式Ｉの
   化合物。
3. 【請求項３】 Ａ＝Ａ₁またはＡ₂であり、ここで、 【化１１】 であり、そして 【化１２】 であり、ここでＡ₁およびＡ₂における基 【化１３】 【化１４】 【化１５】 〔式中Ｙ＝ＮＲ²、ＯまたはＳである〕から選択される
   基であり；Ｂは直接結合、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルカンジイ
   ル、（Ｃ₅−Ｃ₆）−アリーレン、−ＣＲ²＝ＣＲ³−であ
   り、これらは各々（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルにより１回ま
   たは２回置換されていることができ；Ｄは直接結合、
   (Ｃ₁−Ｃ₆)−アルカンジイル、(Ｃ₅−Ｃ₆)−アリーレ
   ン、−Ｏ−、−ＮＲ²−ＣＯ−、−ＮＲ²−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ
   ²−、−ＮＲ²Ｃ(Ｓ)−ＮＲ²−、−ＯＣ(Ｏ)−、−ＣＯ
   −、−Ｓ(Ｏ)₂−ＮＲ²−、−ＮＲ²−Ｓ(Ｏ)₂−、−ＮＲ
   ²−Ｓ(Ｏ)−、−ＮＲ²−Ｓ(Ｏ)₂−または−ＣＲ²＝ＣＲ
   ³−であり、これらは各々(Ｃ₁−Ｃ₆)−アルキル、−Ｃ
   Ｈ＝ＣＨ−またはフェニルによりにより１回または２回
   置換されていることができるが、Ｂが直接結合の場合Ｄ
   も直接結合またはＤで定義した基であることが可能であ
   り、その基はＤで定義した通り１回または２回置換され
   ており、そしてこれらの置換基の１つを介してＢに連結
   されており;Ｅは、 ａ） 下記式： 【化１６】 【化１７】 〔式中、Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ｒ^20a、Ｒ^21aおよびＲ^22aについ
   ては：Ｒ^1aおよびＲ^2aは相互に独立して、水素、ハロゲ
   ン、シアノ、カルボキサミド、カルバモイルオキシ、ホ
   ルミルオキシ、ホルミル、アジド、ニトロ、ウレイド、
   チオウレイド、ヒドロキシル、メルカプトまたはスルホ
   ンアミドよりなる群、あるいは、Ｃ₁−Ｃ₁₂−アルキ
   ル、Ｃ₂−Ｃ₁₂−アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₁₂−アルキニル、
   Ｃ₃−Ｃ₁₂−シクロアルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₄−アリール、Ｃ
   ₆−Ｃ₁₀−アリール−Ｃ₁−Ｃ₈−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₂−
   アルキルオキシ、Ｃ₆−Ｃ₁₄−アリールオキシおよびＣ₁
   −Ｃ₁₂−アシルアミノよりなる群から選択される場合に
   より置換された基、ただし置換基はハロゲン、シアノ、
   アジド、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、スルホン
   アミド、ウレイド、チオウレイド、カルボキサミド、カ
   ルバモイルオキシ、ホルミルオキシ、ホルミル、Ｃ₁−
   Ｃ₄−アルコキシ、フェニルおよびフェノキシよりなる
   群から選択される基であるものから選択される１〜３個
   の基であり；Ｒ^20aは水素、ハロゲン（フッ素、塩素、
   臭素またはヨウ素）、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄
   −アルキル、フェニル、ベンジルまたはハロゲン−Ｃ₁
   −Ｃ₄−アルキルであり；Ｒ^21aおよびＲ^22aは相互に独
   立して、 １．水素、 ２．（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキル、 ３．（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリール、 ４．（Ｃ₃−Ｃ₁₄）−シクロアルキル、 ５．（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキル−（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリー
   ル、 ６．（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキル−（Ｃ₃−Ｃ₁₄）−シクロ
   アルキル、ここで２〜６に定義した基は、ハロゲン（フ
   ッ素、塩素、臭素またはヨウ素）；ニトロ；ヒドロキシ
   ル；カルボキシル；テトラゾール；ヒドロキサメート；
   スルホンアミド；トリフルオロイミド；ホスホネート；
   Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル；Ｃ₆−Ｃ₁₄−アリール；ベンジ
   ル；Ｃ₃−Ｃ₁₄−シクロアルキル；ＣＯＲ^24aまたはＣＯ
   ＮＲ²⁵Ｒ²⁶よりなる群から選択される基１つまたはそれ
   以上で置換されていることができるもの；ただしここ
   で、 Ｒ^24aはＣ₁−Ｃ₈−アルコキシ；Ｃ₃−Ｃ₁₂−アルケンオ
   キシ；Ｃ₆−Ｃ₁₂−アリールオキシ；ジ−Ｃ₁−Ｃ₈−ア
   ルキルアミノ−Ｃ₁−Ｃ₈−アルコキシ；アシルアミノ−
   Ｃ₁−Ｃ₈−アルコキシ；アセチルアミノエトキシ；ニコ
   チノイルアミノエトキシ；スクシンアミドエトキシ；ピ
   バロイルエトキシ；またはＣ₆−Ｃ₁₂−アリール−Ｃ₁−
   Ｃ₈−アルコキシよりなる群から選択される基であり、
   ここでアリール基は場合により、ニトロ、ハロゲン、Ｃ
   ₁−Ｃ₄−アルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、ヒドロキ
   シ−Ｃ₂−Ｃ₈−アルコキシまたはジヒドロキシ−Ｃ₃−
   Ｃ₈−アルコキシよりなる群から選択される１〜３つの
   基で置換されていることのでき；Ｒ²⁵およびＲ²⁶は相互
   に独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀−ア
   ルケニル、Ｃ₆−Ｃ₁₄−アリールまたはＣ₁−Ｃ₆−アル
   キル−Ｃ₆−Ｃ₁₀−アリールであるか、またはＲ²⁵とＲ
   ²⁶は一緒になってトリメチレン、テトラメチレン、ペン
   タメチレンまたは３−オキソペンタメチレン基を形成す
   るもの； ７．Ｑ²−Ｌ³、ただし、 Ｑ²は水素またはＱ¹であり；そして、 Ｌ³は化学結合、Ｌ¹またはＬ²であり；Ｑ¹は置換または
   未置換の、正荷電の、窒素含有基であり、 Ｌ¹はメチレン基３〜９個を有する２価の基であり、こ
   こで１〜全てのメチレン基はアルケン基、アルキン基、
   アリール基、または、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘ
   テロ原子を有する官能基１つまたはそれ以上で置き換え
   られていることができ、そして、 Ｌ²は場合により置換された２価の基であるもの；であ
   り；そして、Ｒ^22bは、 １．水素、 ２．（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキル、 ３．（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリール、 ４．（Ｃ₃−Ｃ₁₄）−シクロアルキル、 ５．（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキル−（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリー
   ル、 ６．（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキル−（Ｃ₃−Ｃ₁₄）−シクロ
   アルキル、ここで２〜６に定義した基は、ハロゲン（フ
   ッ素、塩素、臭素またはヨウ素）；ニトロ；ヒドロキシ
   ル；カルボキシル；テトラゾール；ヒドロキサメート；
   スルホンアミド；トリフルオロイミド；ホスホネート；
   Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル；Ｃ₆−Ｃ₁₄−アリール；ベンジ
   ル；Ｃ₃−Ｃ₁₄−シクロアルキル；ＣＯＲ^24aまたはＣＯ
   ＮＲ²⁵Ｒ²⁶よりなる群から選択される基１つまたはそれ
   以上で置換されることができるもの；ただしここで、 Ｒ^24aはＣ₁−Ｃ₈−アルコキシ；Ｃ₃−Ｃ₁₂−アルケンオ
   キシ；Ｃ₆−Ｃ₁₂−アリールオキシ；ジ−Ｃ₁−Ｃ₈−ア
   ルキルアミノ−Ｃ₁−Ｃ₈−アルコキシ；アシルアミノ−
   Ｃ₁−Ｃ₈−アルコキシ；アセチルアミノエトキシ；ニコ
   チノイルアミノエトキシ；スクシンアミドエトキシ；ピ
   バロイルエトキシ；またはＣ₆−Ｃ₁₂−アリール−Ｃ₁−
   Ｃ₈−アルコキシよりなる群から選択される基であり、
   ここでアリール基は場合により、ニトロ、ハロゲン、Ｃ
   ₁−Ｃ₄−アルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、ヒドロキ
   シ−Ｃ₂−Ｃ₈−アルコキシまたはジヒドロキシ−Ｃ₃−
   Ｃ₈−アルコキシよりなる群から選択される１〜３つの
   基で置換されていることができ；Ｒ²⁵およびＲ²⁶は相互
   に独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀−ア
   ルケニル、Ｃ₆−Ｃ₁₄−アリールまたはＣ₁−Ｃ₆−アル
   キル−Ｃ₆−Ｃ₁₀−アリールであるか、またはＲ²⁵とＲ
   ²⁶は一緒になってトリメチレン、テトラメチレン、ペン
   タメチレンまたは３−オキソペンタメチレン基を形成す
   るもの； ７．Ｑ²−Ｌ³、ただし、 Ｑ²は水素またはＱ¹であり；そして、 Ｌ³は化学結合、Ｌ¹またはＬ²であり；Ｑ¹は置換または
   未置換の、正荷電の、窒素含有基であり、 Ｌ¹はメチレン基３〜９個を有する２価の基であり、こ
   こで１〜全てのメチレン基はアルケン基、アルキン基、
   アリール基、または、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘ
   テロ原子を有する官能基１つまたはそれ以上で置き換え
   られていることができ、そして、 Ｌ²は場合により置換された２価の基であるもの；であ
   るもの；である〕の基か、または、 ｂ） 下記式： 【化１８】 【化１９】 〔式中、Ｒ^1bおよびＲ^2bについては：Ｒ^1bおよびＲ^2bは
   相互に独立して、水素、ハロゲン、シアノ、カルボキサ
   ミド、カルバモイルオキシ、ホルミルオキシ、ホルミ
   ル、アジド、ニトロ、ウレイド、チオウレイド、ヒドロ
   キシル、メルカプトまたはスルホンアミドよりなる群、
   あるいは、Ｃ₁−Ｃ₁₂−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂−アルケニ
   ル、Ｃ₃−Ｃ₁₂−アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₁₂−シクロアルキ
   ル、Ｃ₆−Ｃ₁₄−アリール、Ｃ₆−Ｃ₁₀−アリール−Ｃ₁
   −Ｃ₈−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₂−アルキルオキシ、Ｃ₆−
   Ｃ₁₄−アリールオキシおよびＣ₁−Ｃ₁₂−アシルアミノ
   よりなる群から選択される場合により置換された基、た
   だし置換基はハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、ヒド
   ロキシル、メルカプト、スルホンアミド、ウレイド、チ
   オウレイド、カルボキサミド、カルバモイルオキシ、ホ
   ルミルオキシ、ホルミル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、フェ
   ニルおよびフェノキシよりなる群から選択される基であ
   るもの、から選択される１〜３個の基であり；Ｒ^25bお
   よびＲ^26bは相互に独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキ
   ル、Ｃ₃−Ｃ₁₀−アルケニル、Ｃ₆−Ｃ₁₄−アリールまた
   はＣ₁−Ｃ₆−アルキル−Ｃ₆−Ｃ₁₀−アリールである
   か、またはＲ^25bとＲ^26bは一緒になってトリメチレン、
   テトラメチレン、ペンタメチレンまたは３−オキソペン
   タメチレン基を形成する〕の基か、または ｃ） 下記式： 【化２０】 〔式中(Ｒ₂)_pは６員の環の炭素原子１つまたはそれ以上
   に結合しており、相互に独立して、Ｈ、アルキル、ハロ
   ゲン置換アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、
   アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールオキ
   シ、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アラルコ
   キシ、カルバモイル、アミノ、置換アミノ、アシル、シ
   アノ、ハロゲン、ニトロおよびスルホよりなる群から選
   択される基であり；Ｒは（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであ
   り、 ｐは１〜３の整数である〕の基か、または、 ｄ） 下記式： 【化２１】 〔式中Ｒ³′は水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルまたはア
   リール−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルである〕の基か、または、 ｅ） １． 【化２２】 〔式中、ＶはＣＲ^7aまたはＮであり、そしてＤ^aはＣ
   Ｈ₂、ＣＨ₂−ＣＨ₂、ＣＨ₂Ｃ（Ｒ^7a）₂ＣＨ₂であるか 【化２３】 である〕； ２． 【化２４】 〔式中、ＸはＣＲ^3aまたはＮであり、ここでＲ^3aはＣ
   Ｎ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^7a）Ｒ^8a、 【化２５】 である〕； ３． 【化２６】 〔式中、ＶはＣＲ^7aまたはＮであり、そしてＤ^aはＣ
   Ｈ₂、ＣＨ₂−ＣＨ₂、ＣＨ₂Ｃ（Ｒ^7a）₂ＣＨ₂であるか 【化２７】 である〕； ４． 【化２８】 〔式中、ＸはＣＲ^3aまたはＮであり、ここで、Ｒ^3aはＣ
   Ｎ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^7a）Ｒ^8a、 【化２９】 である〕； ５． 【化３０】 ６． 【化３１】 および ７． 【化３２】 〔式中Ｙ³はＯまたはＨ₂であり、そして、 Ｒ^7aは水素；ＯＨまたは（Ｃ₁−Ｃ₄)−アルコキシで場
   合により置換されたＣ₁−Ｃ₄−アルキル；（Ｃ₁−Ｃ₄)
   −アルコキシで場合により置換されたＣ₂−Ｃ₆−アルケ
   ニル；またはＯＨ(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキルアリール；また
   はハロゲン、(Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシ、ヒドロキシル
   または（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルよりなる群から選択され
   る同じかまたは異なる基で場合により置換されたアリー
   ルであり、Ｒ^8aは水素またはＣ₁−Ｃ₄−アルキルであ
   り、 ｎは０〜７の整数であり、そしてｎ′は０〜３の整数で
   ある〕の基か、または、 ｆ） 【化３３】 〔式中Ｘ′は酸素、イオウまたは窒素原子であるかまた
   は−ＮＲ^2b−基であり、ここで、 Ｒ^2bは水素原子、炭素原子１〜１５個を有する直鎖また
   は分枝鎖のアルキル基、各々炭素原子３〜１０個を有す
   る直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニル基た
   だし二重結合または三重結合が直接窒素原子に連結され
   ていないもの、シクロアルキル部分に炭素原子３〜７個
   を各々有するシクロアルキルまたはシクロアルキルアル
   キル基、アリール基、Ｒ^3bＯ、（Ｒ^3b)₂Ｎ−、Ｒ^4bＣＯ
   −ＮＲ^3b−、アルキルスルホニル−ＮＲ^3b−、アリール
   スルホニル−ＮＲ^3b−、アルキルスルフェニル、アルキ
   ルスルフィニル、アルキルスルホニルまたはＲ^5b基によ
   り−ＮＲ^2b−基の窒素原子に対してβ位以降で置換され
   ている炭素原子２〜６個を有するアルキル基、または、
   アリール基、Ｒ^6bＯＣＯ−、（Ｒ^3b)₂ＮＣＯ−、Ｒ^5b−
   ＣＯ−、Ｒ^3bＯ−ＣＯ−アルキレン−ＮＲ₃−ＣＯ−、
   （Ｒ^3b)₂Ｎ−ＣＯ−アルキレン−ＮＲ^3b−ＣＯ−または
   Ｒ^5bＣＯ−アルキレン−ＮＲ^3b−ＣＯ−基の１つまたは
   ２つで置換されている炭素原子１〜６個を有するアルキ
   ル基（ここでＲ^3bおよびＲ^5bは後に定義する通りであ
   り、Ｒ^6bは水素原子、炭素原子１〜６個を有するアルキ
   ル基、炭素原子５〜７個を有するシクロアルキル基また
   はアラルキル基である）であり、 Ｙ′はＮＯ−基、窒素原子または場合によりアルキル基
   で置換されたメチン基であり、 Ｚ₁、Ｚ₂、Ｚ₃およびＺ₄は同じかまたは異なっていて、
   メチン基、炭素原子、イミノ基または窒素原子であり、
   ここで基Ｚ₁〜Ｚ₄の少なくとも１つは炭素原子を有し、
   そして窒素原子に隣接するメチン基１つまたは２つは各
   々カルボニル基で置き換えられることができ、 Ｚ₅およびＺ₆は各々、炭素原子であるか、または基Ｚ₅
   およびＺ₆の一方は窒素原子でありＺ₅およびＺ₆のもう
   一方は炭素原子であり、 Ｒ^3bは水素原子、炭素原子１〜６個を有するアルキル
   基、またはアリール、アラルキル、カルボキシアルキル
   またはアルコキシカルボニルアルキル基であり、Ｒ^4bは
   水素原子、炭素原子１〜６個を各々有するアルキルまた
   はアルコキシ基、またはアルキル部分に炭素原子１〜６
   個を有するアリールまたはアラルキル基であり、そし
   て、 Ｒ^5bはアゼチジノ、ピロリジノ、ヘキサメチレンイミノ
   またはヘプタメチレンイミノ基であるか、または、４位
   のメチレン基が酸素原子によるか、スルフェニル、スル
   フィニルまたはスルホニル基によるか、またはＲ₃、Ｒ₄
   ＣＯ−、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル
   基（Ｒ₃およびＲ₄は上記の通り定義される）で置換され
   ているイミノ基により、置き換えられていることのでき
   るピペリジノ基である〕の基であり；Ｆは直接結合、
   （Ｃ₁−Ｃ₆）−アルカンジイル、−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＲ
   ²−、−ＮＲ²−ＣＯ−、−ＮＲ²−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ²−、
   −ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ
   （Ｏ)₂−、−Ｓ（Ｏ)₂−ＮＲ²−、−ＮＲ²−Ｓ（Ｏ)
   ₂−、−ＣＲ²＝ＣＲ³−、−Ｃ≡Ｃ−であり、これらは
   各々（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルにより１回または２回置換
   されることができ；Ｇは 【化３４】 であり；Ｒ²およびＲ³は相互に独立してＨ、（Ｃ₁−
   Ｃ₆）−アルキルであり、これらは場合によりフッ素、
   （Ｃ₅−Ｃ₆）−シクロアルキル、（Ｃ₅−Ｃ₆）−シクロ
   アルキル−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₅−Ｃ₁₀）−
   アリール、（Ｃ₅−Ｃ₁₀）−アリール−（Ｃ₁−Ｃ₄）−
   アルキル、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁹、Ｒ⁸Ｒ⁸ＮＣ（Ｏ)Ｒ⁹また
   はＲ⁸Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹で１回あるいは１回以上置換されてお
   り；Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は相互に独立してＨ、フッ
   素、ＯＨ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₅−Ｃ₁₄）−
   シクロアルキル、（Ｃ₅−Ｃ₁₄）−シクロアルキル−
   （Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルまたはＲ⁸ＯＲ⁹、Ｒ⁸ＣＯ
   ₂Ｒ⁹、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁹、Ｒ⁸−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）−アリー
   ル−Ｒ⁹、Ｒ⁸ＮＨＲ⁹、Ｒ⁸Ｒ⁸ＮＲ⁹、Ｒ⁸ＮＨＣ（Ｏ）
   ＯＲ⁹、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ)_nＮＨＲ⁹、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ⁹、
   Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ⁹、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、Ｒ⁸ＮＨＣ
   （Ｏ）ＮＨＲ⁹、Ｒ⁸ＮＨＳ（Ｏ)_nＮＨＲ⁹、Ｒ⁸ＮＨＣ
   （Ｏ）Ｒ⁹またはＲ⁸ＮＨＳ（Ｏ)_nＲ⁹であり、ここで
   Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷のうち少なくとも１つの基は親
   油性の基であり；Ｒ⁸はＨ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、
   （Ｃ₅−Ｃ₁₄）−シクロアルキル、（Ｃ₅−Ｃ₁₄）−シク
   ロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₅−Ｃ₁₀）
   −アリールまたは（Ｃ₅−Ｃ₁₀）−アリール−（Ｃ₁−Ｃ
   ₄）−アルキルであり、ここでアルキル基はフッ素原子
   １〜６個で置換されていることができ；Ｒ⁹は直接結合
   または（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルカンジイルであり；Ｒ¹⁰はＣ
   （Ｏ）Ｒ¹¹であり；Ｒ¹¹はＯＨ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコ
   キシ、（Ｃ₅−Ｃ₁₀）−アリール−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アル
   コキシ、（Ｃ₅−Ｃ₁₀）−アリールオキシ、（Ｃ₁−
   Ｃ₆）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−ア
   ルコキシ、（Ｃ₅−Ｃ₁₀）−アリール−（Ｃ₁−Ｃ₄）−
   アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキ
   シ、ＮＨ₂、モノ−またはジ−((Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキ
   ル）−アミノであり；Ｒ¹²はＨ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキ
   ルであり、これらは場合によりフッ素、（Ｃ₃−Ｃ₆）−
   シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキル−（Ｃ
   ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₅−Ｃ₁₀）−アリール、（Ｃ₅
   −Ｃ₁₀）−アリール−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、Ｈ
   ₂Ｎ、Ｒ⁸ＯＲ⁹、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁹、Ｒ⁸−（Ｃ₅−
   Ｃ₁₀）−アリール−Ｒ⁹、Ｒ⁸Ｒ⁸ＮＲ⁹、Ｒ⁸ＮＨＣ
   （Ｏ）Ｒ⁹、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ⁹、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）
   −、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−または＝Ｏで１回あ
   るいは１回以上置換されており；ここでＲ¹²の隣接する
   ２置換基はまた−ＯＣＨ₂Ｏ−または−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ
   −であることができ；ｎは１または２であり；そして、 ｐおよびｑは相互に独立して０または１である、全ての
   立体異性体およびあらゆる比率のその混合物、およびそ
   の生理学的に許容しうる塩としての、請求項１および／
   または２記載の式Ｉの化合物。
4. 【請求項４】 Ａ＝Ａ₁またはＡ₂であり、ここで、 【化３５】 であり、そして 【化３６】 であり、ここでＡ₁およびＡ₂における基 【化３７】 【化３８】 から選択される基であり；Ｂは（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルカン
   ジイル、フェニレン、ピリジニル、チオフェンジイル、
   フランジイルまたは−ＣＲ²＝ＣＲ³−であり、これらは
   各々（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルにより１回または２回置換
   されていることができ；Ｄは直接結合、（Ｃ₁−Ｃ₄）−
   アルカンジイル、−Ｏ−、−ＮＲ²−、−ＮＲ²−ＣＯ
   −、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ²−、−ＮＲ²−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ²
   −、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＲ²＝ＣＲ³−であり、これ
   らは各々（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルにより１回または２回
   置換されていることができ；Ｅは、 ａ） 下記式： 【化３９】 〔式中、Ｒ^1a、Ｒ^20a、Ｒ^21a、Ｒ^22aおよびＲ^22bについ
   ては：Ｒ^1aは相互に独立して、水素およびハロゲン（フ
   ッ素、塩素、臭素またはヨウ素）よりなる群から選択さ
   れる１〜３個の基であり；Ｒ^20aは水素であり；Ｒ^21aお
   よびＲ^22aは相互に独立して、 １．水素、 ２．（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、 ３．（Ｃ₆−Ｃ₁₂）−アリール、 ４．（Ｃ₆−Ｃ₁₂）−シクロアルキル、 ５．（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−（Ｃ₆−Ｃ₁₂）−アリー
   ル、 ６．（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−（Ｃ₆−Ｃ₁₂）−シクロ
   アルキル、ここで２〜６に定義した基は、フッ素、塩
   素、ヒドロキシル、ヒドロキサメート、スルホンアミ
   ド、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₂）−アリー
   ル、ベンジルまたは（Ｃ₆−Ｃ₁₂）−シクロアルキルよ
   りなる群から選択される基１つまたはそれ以上で置換さ
   れていることができるもの；Ｒ^22bは、 １．水素、 ２．（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキル、 ３．（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリール、 ４．（Ｃ₃−Ｃ₁₄）−シクロアルキル、 ５．（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキル−（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリー
   ル、 ６．（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキル−（Ｃ₃−Ｃ₁₄）−シクロ
   アルキル、ここで２〜６に定義した基は、ハロゲン（フ
   ッ素、塩素、臭素またはヨウ素）；ニトロ；ヒドロキシ
   ル；カルボキシル；テトラゾール；ヒドロキサメート；
   スルホンアミド、トリフルオロイミド；ホスホネート；
   Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル；Ｃ₆−Ｃ₁₄−アリール；ベンジ
   ル；Ｃ₃−Ｃ₁₄−シクロアルキル；ＣＯＲ^24aまたはＣＯ
   ＮＲ²⁵Ｒ²⁶よりなる群から選択される基１つまたはそれ
   以上で置換されていることができるもの；ただしここ
   で、 Ｒ^24aはＣ₁−Ｃ₈−アルコキシ；Ｃ₃−Ｃ₁₂−アルケンオ
   キシ；Ｃ₆−Ｃ₁₂−アリールオキシ；ジ−Ｃ₁−Ｃ₈−ア
   ルキルアミノ−Ｃ₁−Ｃ₈−アルコキシ；アシルアミノ−
   Ｃ₁−Ｃ₈−アルコキシ；アセチルアミノエトキシ；ニコ
   チノイルアミノエトキシ；スクシンアミドエトキシ；ピ
   バロイルエトキシ；またはＣ₆−Ｃ₁₂−アリール−Ｃ₁−
   Ｃ₈−アルコキシよりなる群から選択される基であり、
   ここでアリール基は場合により、ニトロ、ハロゲン、Ｃ
   ₁−Ｃ₄−アルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、ヒドロキ
   シ−Ｃ₂−Ｃ₈−アルコキシおよびジヒドロキシ−Ｃ₃−
   Ｃ₈−アルコキシよりなる群から選択される１〜３つの
   基で置換されていることができ；Ｒ²⁵およびＲ²⁶は相互
   に独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀−ア
   ルケニル、Ｃ₆−Ｃ₁₄−アリールまたはＣ₁−Ｃ₆−アル
   キル−Ｃ₆−Ｃ₁₀−アリールであるか、またはＲ²⁵とＲ
   ²⁶は一緒になってトリメチレン、テトラメチレン、ペン
   タメチレンまたは３−オキソペンタメチレン基を形成す
   るもの； ７．Ｑ²−Ｌ³、ただし、 Ｑ²は水素またはＱ¹であり；そして、 Ｌ³は化学結合またはＬ¹であり；Ｑ¹はアミノ、アミジ
   ノ、アミノアルキレンイミノ、イミノアルキレンアミノ
   またはグアニジノ基、好ましくはアミジノ基であり；Ｌ
   ¹はＣ₆−Ｃ₁₄−アリール−Ｃ₂−Ｃ₄−アルキニレン；Ｃ
   ₆−Ｃ₁₄−アリール−Ｃ₁−Ｃ₃−アルキレン；Ｃ₆−Ｃ₁₄
   −アリール−Ｃ₁−Ｃ₃−アルキルオキシエンまたは−Ｒ
   ^14c−ＣＯ−ＮＲ^6cＲ^15cであり、ここで、 Ｒ^6cは水素、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキ
   ルまたはハロゲン−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルであり；Ｒ^14c
   は化学結合、Ｃ₁−Ｃ₈−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇−シクロア
   ルキレン、Ｃ₂−Ｃ₅−アルケニレン、Ｃ₃−Ｃ₅−アルキ
   ニレン、Ｃ₆−Ｃ₁₀−アリーレン、Ｃ₁−Ｃ₃−アルキル
   −Ｃ₆−Ｃ₁₂−アリーレン、Ｃ₁−Ｃ₂−アルキル−Ｃ₆−
   Ｃ₁₀−アリール−Ｃ₁−Ｃ₂−アルキレン、Ｃ₆−Ｃ₁₀−
   アリール−Ｃ₁−Ｃ₂−アルキレンまたはＣ₆−Ｃ₁₀−ア
   リールオキシ−Ｃ₁−Ｃ₂−アルキレンであり、そして、 Ｒ^15cは化学結合、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキレン、Ｃ₂−Ｃ₄−
   アルケニレン、Ｃ₂−Ｃ₄−アルキニレン、Ｃ₆−Ｃ₁₀−
   アリーレンまたはＣ₁−Ｃ₃−アルキル−Ｃ₆−Ｃ₁₂−ア
   リーレンである〕の基であるか、または、 ｂ） 下記式： 【化４０】 〔式中、Ｒ^1b、Ｒ^2b、Ｒ^25bおよびＲ^26bについては：Ｒ
   ^1bおよびＲ^2bは相互に独立して、水素およびハロゲン
   （フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）よりなる群から選
   択される１〜３個の基であり；そしてＲ^25bおよびＲ^26b
   は相互に独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₃−Ｃ
   ₁₀−アルケニル、Ｃ₆−Ｃ₁₄−アリールまたはＣ₁−Ｃ₆
   −アルキル−Ｃ₆−Ｃ₁₀−アリールであるか、またはＲ
   ^25bとＲ^26bは一緒になってトリメチレン、テトラメチレ
   ン、ペンタメチレンまたは３−オキソペンタメチレン基
   を形成する〕の基か、または、 ｃ） 下記式： 【化４１】 の基か、または、 ｄ） 下記式： 【化４２】 の基か、または、 ｅ） 下記式： 【化４３】 〔式中、Ｙ³、ＶおよびＤ^aは前述した通りである〕の基
   か、または、 ｆ） 下記式： 【化４４】 〔式中Ｘ′は酸素、イオウまたは窒素原子であるかまた
   は−ＮＲ^2b−基であり、ここで、 Ｒ^2bは水素原子、炭素原子１〜１５個を有する直鎖また
   は分枝鎖のアルキル基、各々炭素原子３〜１０個を有す
   る直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニル基た
   だし二重結合または三重結合が直接窒素原子に連結され
   ていないもの、シクロアルキル部分に炭素原子３〜７個
   を各々有するシクロアルキルまたはシクロアルキルアル
   キル基、アリール基、Ｒ^3bＯ、（Ｒ^3b）₂Ｎ−、Ｒ^4bＣ
   Ｏ−ＮＲ^3b−、アルキルスルホニル−ＮＲ^3b−、アリー
   ルスルホニル−ＮＲ^3b−、アルキルスルフェニル、アル
   キルスルフィニル、アルキルスルホニルまたはＲ^5b基に
   より−ＮＲ^2b−基の窒素原子に対してβ位以降で置換さ
   れている炭素原子２〜６個を有するアルキル基、また
   は、アリール基、Ｒ^6bＯＣＯ−、（Ｒ^3b）₂ＮＣＯ−、
   Ｒ^5b−ＣＯ−、Ｒ^3bＯ−ＣＯ−アルキレン−ＮＲ^3b−Ｃ
   Ｏ−、（Ｒ^3b）₂Ｎ−ＣＯ−アルキレン−ＮＲ^3b−ＣＯ
   −またはＲ^5bＣＯ−アルキレン−ＮＲ^3b−ＣＯ−基の１
   つまたは２つで置換されている炭素原子１〜６個を有す
   るアルキル基（ここでＲ^3bおよびＲ^5bは後に定義する通
   りであり、Ｒ^6bは水素原子、炭素原子１〜６個を有する
   アルキル基、炭素原子５〜７個を有するシクロアルキル
   基またはアラルキル基である）であり、 Ｙ′はＮＯ−基、窒素原子または場合によりアルキル基
   で置換されたメチン基であり、 Ｚ₁、Ｚ₂、Ｚ₃およびＺ₄は同じかまたは異なっていて、
   メチン基、炭素原子、イミノ基または窒素原子であり、
   ここで基Ｚ₁〜Ｚ₄の少なくとも１つは炭素原子を有し、
   そして窒素原子に隣接するメチン基１つまたは２つは各
   々カルボニル基で置き換えられることができ、 Ｚ₅およびＺ₆は各々、炭素原子であるか、または基Ｚ₅
   およびＺ₆の一方は窒素原子でありＺ₅およびＺ₆のもう
   一方は炭素原子であり、 Ｒ^3bは水素原子、炭素原子１〜６個を有するアルキル
   基、またはアリール、アラルキル、カルボキシアルキル
   またはアルコキシカルボニルアルキル基であり、Ｒ^4bは
   水素原子、炭素原子１〜６個を各々有するアルキルまた
   はアルコキシ基、またはアルキル部分に炭素原子１〜６
   個を有するアリールまたはアラルキル基であり、そし
   て、 Ｒ^5bはアゼチジノ、ピロリジノ、ヘキサメチレンイミノ
   またはヘプタメチレンイミノ基であるか、または、４位
   のメチレン基が酸素原子によるか、スルフェニル、スル
   フィニルまたはスルホニル基によるか、またはＲ^3b、Ｒ
   ^4bＣＯ−、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニ
   ル基（Ｒ^3bおよびＲ^4bは上記の通り定義される）で置換
   されているイミノ基により、置き換えられていることの
   できるピペリジノ基である〕の基であり；Ｆは直接結
   合、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルカンジイル、−Ｏ−、−ＣＯ−
   ＮＲ²−、−ＮＲ²−ＣＯ−、−ＮＲ²−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ²
   −、−Ｓ（Ｏ）₂−ＮＲ²−、−ＮＲ²−Ｓ（Ｏ）₂−、−
   ＣＲ²＝ＣＲ³−または−Ｃ≡Ｃ−であり、これらは各々
   （Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルにより１回または２回置換され
   ていることができ；Ｇは 【化４５】 であり；Ｒ²およびＲ³は相互に独立してＨ、（Ｃ₁−
   Ｃ₄）−アルキルであり、トリフルオロメチル、ペンタ
   フルオロエチル、（Ｃ₅−Ｃ₆）−シクロアルキル、（Ｃ
   ₅−Ｃ₆）−シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、
   フェニルまたはベンジルであり；Ｒ⁴は（Ｃ₁₀−Ｃ₁₄）
   −シクロアルキル、（Ｃ₁₀−Ｃ₁₄）−シクロアルキル−
   （Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキルまたはＲ¹⁶ＯＲ⁹、Ｒ¹⁶ＮＨ
   Ｒ⁹、Ｒ¹⁶ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ⁹、Ｒ¹⁶Ｓ（Ｏ)_nＮＨＲ⁹、
   Ｒ¹⁶ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ⁹、Ｒ¹⁶Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ⁹、Ｒ¹⁶Ｃ
   （Ｏ）Ｒ⁹、Ｒ¹⁶ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ⁹またはＲ¹⁶ＮＨＳ
   （Ｏ）_nＲ⁹であり；Ｒ⁵はＨ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキ
   ル、（Ｃ₅−Ｃ₆）−シクロアルキル、（Ｃ₅−Ｃ₆）−シ
   クロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、トリフルオロ
   メチル、ペンタフルオロエチル、フェニルまたはベンジ
   ルであり；Ｒ⁸はＨ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₅−
   Ｃ₆）−シクロアルキル、（Ｃ₅−Ｃ₆）−シクロアルキ
   ル−（Ｃ₁−Ｃ₂）−アルキル、フェニル、ベンジル、ト
   リフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルであり；
   Ｒ⁹は直接結合または（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルカンジイルで
   あり；Ｒ¹⁰はＣ（Ｏ）Ｒ¹¹であり；Ｒ¹¹はＯＨ、（Ｃ₁
   −Ｃ₆）−アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、
   （Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ₁−
   Ｃ₄）−アルコキシ、ＮＨ₂またはモノ−またはジ−((Ｃ
   ₁−Ｃ₆）−アルキル）−アミノであり；Ｒ¹²はＨ、（Ｃ
   ₁−Ｃ₄）−アルキル、トリフルオロメチル、ペンタフル
   オロエチル、（Ｃ₅−Ｃ₆）−シクロアルキル、（Ｃ₅−
   Ｃ₆）−シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₂）−アルキル、
   （Ｃ₅−Ｃ₆）−アリール、（Ｃ₅−Ｃ₆）−アリール−
   （Ｃ₁−Ｃ₂）−アルキル、Ｈ₂Ｎ、Ｒ⁸Ｒ⁸ＮＲ⁹、Ｒ⁸Ｎ
   ＨＣ（Ｏ）Ｒ⁹、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）またはＨ₂Ｎ−Ｃ
   （＝ＮＨ）−ＮＨ−であり；ここでＲ¹²の隣接する２置
   換基は−ＯＣＨ₂Ｏ−または−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−である
   こともでき；Ｒ¹⁶は（Ｃ₁₀−Ｃ₁₄）−シクロアルキル、
   （Ｃ₁₀−Ｃ₁₄）−シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アル
   キルであり、これらは場合により、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アル
   キル、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジル、（Ｃ
   ₁−Ｃ₄）−アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、
   ＝Ｏまたはモノ−またはジ−((Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）
   −アミノで１回または２回置換されることができ、ここ
   でシクロアルキル基は好ましくは１−アダマンチルまた
   は２−アダマンチルであり、これは上記した通り置換さ
   れていることができ；ｎは１または２であり；そして、 ｑは０または１である；全ての立体異性体およびあらゆ
   る比率のその混合物、およびその生理学的に許容しうる
   塩としての、請求項１〜３の１つ以上に記載の式Ｉの化
   合物。
5. 【請求項５】 Ｒ¹⁰と最初のＮ原子との間の距離が、原
   子の間の最短経路に沿って、Ａ１では１２〜１３、Ａ２
   では１１〜１２共有結合である、全ての立体異性体およ
   びあらゆる比率のその混合物、およびその生理学的に許
   容しうる塩としての請求項１〜４の１つ以上に記載の式
   Ｉの化合物。
6. 【請求項６】 式Ｉからレトロ合成的に誘導できるフラ
   グメント２個以上をフラグメント縮合により連結するこ
   とを包含する請求項１〜５の１つ以上に記載の式Ｉの化
   合物の調製方法。
7. 【請求項７】 医薬として使用するための請求項１〜５
   の１つ以上に記載の式Ｉの化合物および／または生理学
   的に許容しうるその塩。
8. 【請求項８】 破骨細胞による骨吸収の抑制剤、腫瘍生
   育または腫瘍転移の抑制剤、炎症抑制剤として使用する
   ための、心臓血管疾患の治療または予防のため、神経病
   または網膜症の治療または予防のための、または、細胞
   −細胞または細胞−マトリックスの相互作用過程におい
   てビトロネクチン受容体とそのリガンドとの間の相互作
   用に基づく疾患の治療または予防のためのビトロネクチ
   ン受容体拮抗剤としての、請求項１〜５の１つ以上に記
   載の式Ｉの化合物および／または生理学的に許容しうる
   その塩。
9. 【請求項９】 製薬上許容しうる担体および補助剤とと
   もに請求項１〜５の１つ以上に記載の式Ｉの化合物およ
   び／または生理学的に許容しうるその塩の少なくとも１
   種を含有する製剤。