JPH10509464A

JPH10509464A - Ｌ−ヌクレオシド二量体組成物およびその治療目的の使用

Info

Publication number: JPH10509464A
Application number: JP9512922A
Authority: JP
Inventors: エル．ヴァイス，アレクサンダー; テイー．グッドヒュー，チャールス; プレンシラン，キルパセヴイ
Original assignee: リピテックインターナショナルインク．
Priority date: 1995-09-21
Filing date: 1996-09-23
Publication date: 1998-09-14
Also published as: US6242428B1; WO1997011087A1; US6207649B1; CA2206878A1; EP0793669A1; AU7077396A; AU713715B2; US5939402A; US6025335A; EP0793669A4

Abstract

(57)【要約】本発明は、少なくとも一つのＬ−糖類を含んだジヌクレオシド二量体を提供すること及びそれを用いた腫瘍性疾患の治療法である。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称Ｌ−ヌクレオシド二量体組成物およびその治療目的の使用発明の分野本発明はジヌクレオシド二量体およびそうした二量体の合成において有益なその中間物又は誘導物、その調製のためのプロセス、それらを含む医薬品組成物、および種々の疾病、特に哺乳動物における癌を措置するためにそうした組成物を取り扱うための方法に関するものである。より具体的には、本発明はそれらヌクレオシドの少なくとも一つの糖成分がＬ構成を有しているＬ−デオキシリボフラノシル・ヌクレオシド・ホスホジエステル二量体に関連している。発明の背景修飾ヌクレオシド類似物は利用可能な抗腫瘍および抗ウィルス薬品としては重要なものである。現在、これらヌクレオシド類似物の二量体に基づいた治療用組成物は存在していない。自然発生的なＤ−デオキシリボフラノシル・ヌクレオシドの二量体は良く知られているが、一つ又は両方のヌクレオシドが天然のＬ構成のものである二量体はそれほど知られておらず、腫瘍およびウィルス性疾患の治療におけるその使用は知られていない。ＤＮＡに関連したオリゴマーの合成において、ヌクレオシド二量体の種々のタイプは全体的なプロセスの一部として合成される。これらの二量体は通常自然発生するＤＮＡおよびＲＮＡ配列からの塩基を含んでいる。ヌクレオシド・モノフォスフェート二量体についてはこの技術分野ではずっと良く知られている。これらの組成物の多くは合成されており、市販もされている。しかしながら、これらの二量体はＤ構成の糖成分を含んだヌクレオシドからつくられている。 Reese，C．B.，Tetrahedron 34（1978）3143はホスホトリエステル方式で十分に保護されたジヌクレオシド・モノホスフェートの合成について述べている。 Littauer，U．Z.，およびSoreg，H.（1982）のThe Enzyme，Vol XV，Academic Press，NY，ｐ.517はジヌクレオシドの酵素合成について述べた標準的な参考文献である。 hyaya，S.，Acta Chem．Scand．B 39（1985）657−669は種々のＡpＧヌクレオシド・ホスフェート二量体の合成において用いられる方法の一例を提供してくれる。３′→５′ホスフェートおよび２′→５′ホスフェートを溶液相化学反応によって合成することに関する参考文献および方法を本明細書に示す。 Gait，M.，“Oligonucleotide Synthesis”，IRL Press，Ltd.，Oxford，Engl and，1984は一般的な参考文献であり、オリゴヌクレオチド合成に関する概要書としては有益である。これらの方法は溶液相および固体相法の両方で二量体を合成するのに適用することができる。ヌクレオシドを結合させるためのホスフィテトリエステル法およびホスホトリエステル法の両方について述べている。この固体相法は二量体を合成する上で有益である。 Gulyawa，V．およびHoly，A.，Coll．Czec．Chem．Commun 44 613（1979）は２′，−３′循環ホスフェート・ドナーとリボヌクレオシド受容体との反応による一連の二量体の酵素を用いた合成について述べている。この反応は非固有RNas eによって触媒される。ドナーが５′位置でホスホリル化されると、以下の化合物がつくりだされる：ドナー・ヌクレオシド−（３′→５′）受容体ヌクレオシド−（３′→５′）受容体ヌクレオシド。二量体は受容体、β−Ｌ−シチジン、 β−Ｌ−アデノシン、および９（α−Ｌ−リキソフラノシル）アデニンでつくった。また、受容体５′−位置にＤ−ヌクレオシドを有する多数の二量体もつくられた。 Holy，A.，Sorm，F.，Collect．Czech．Chem．Commun.，34，3383（1969）は β−Ｄ−グアニリル−（３′→５′）−β−Ｌ−アデノシンおよびβ−Ｄ−グアニリル−（３′→５′）−β−Ｌ−シチジンの酵素による合成について述べている。 Schirmeister，HおよびPfleiderer，W.，Helv．Chim．Acta 77，10（1994）はすべてβ−Ｄ−ヌクレオシドからのトリマー合成および中間体二量体について述べている。彼らはホスホルアミダイト法を用いているが、収量は非常に高い。したがって、いずれかの位置にＬ−デオキシリボフラノシル成分を有する二量体は、ホスフェートヌクレオチド間結合の３′位置に結合したＬ−リボフラノシル成分を有する二量体と同様、新しいものである。修飾ヌクレオシド類似物は抗腫瘍および抗ウイルス薬の供給源としては重要な種類である。抗癌剤５−フルオロデオキシウリジン（フロキシウリジン）、シタラビン、およびデオキシコフォルミシンおよび抗ウィルス薬３′−アジドデオキシチミジン（ＡＺＴ）、ジオキシシチジン（ddＣ）、ジデオキシイノシン（ddＩ）、アシクロビル、５−イオドデオキシウリジン（イドキシウリジン）フラダラビン・ホスフェートおよびヴィダラビン（アデニン・アラビノシド／アラＡ）は治療的に用いられているこの種のタイプの単量体ヌクレオシド誘導化合物の代表である。より最近、修飾塩基および／又はホスホジエステル骨核を有する『アンチセンス』オリゴヌクレオチド類似物は抗ウィルス性および抗腫瘍剤として積極的に研究されている。この種類の化合物から臨床的に認められた薬品はまだ出てきていないが、現在でも依然として活発な研究領域である。最近、正反対のＬ−糖類に基づくヌクレオシドも強力な抗ウィルス薬として使われ始めているが、これはそれらが哺乳動物の酵素に影響を及ぼさずにウィルス性酵素を抑止し、同時併発的な哺乳動物に対する細胞毒性を発揮せずに選択的な抗ウィルス活性を示す薬剤をもたらすからである。ほとんどの天然発生的なヌクレオシドは糖成分にＤ構成を有している。Ｌ−ヌクレオシドの化学的な特性はそのβ−Ｄ−鏡像異性体の特性と類似しているが、それらは哺乳動物の細胞に非常に異なった生物学的特性を示し、正常なＤ−ヌクレオシドの輸送には干渉しない。例えば、β−Ｌ−ウリジンは鏡像異性体β−Ｄ −ウリジンを簡単にホスホリル化するヒト前立腺ホスホトランスフェラーゼによって５′位置でホスホリル化されない。一見したところ、Ｌ−ヌクレオシドは正常なヒト細胞キナーゼの基質ではないが、それらはウィルス性および癌性酵素によってホスホリル化することができ、それらを選択的な抗ウィルスおよび抗癌剤の設計に用いることを可能にしている。Ｌ−ヌクレオシドに基づくオリゴヌクレオチドはこれまでにも研究されている。α−およびβ−Ｌ−チミジンから誘導されたオクタマーは菌性ヌクレアーゼおよび対応するβ−Ｄ−オリゴヌクレオチドを簡単に劣化させてしまう仔ウシ脾臓ホスホジエステラーゼに対して抵抗性があることが認められている。Fujimoryら、S．Fujimory，K．Shudo，Y．Hashimoto，J．Am Chem．Soc.，112，7436は鏡像異性体ポリ−α−ＤＮＡが相補的ＲＮＡを識別するが相補的ＤＮＡは識別しないことを示した。この原理は治療的応用の可能性を有するヌクレアーゼに抵抗性を示すアンチセンス・オリゴヌクレオチドの設計に用いられている。したがって、Ｌ−ヌクレオシドに基づく化合物は腫瘍およびウィルス性疾病に対する薬品としての可能性を有している。Ｌ−糖誘導ヌクレオシドおよびそれらのオリゴヌクレオチドのそうした活性については幅広く評価が行われているが、Ｌ−ヌクレオシド置換によって得られた二量体などのより短いオリゴマーの生物学的活性に関してはほとんど知られていない。本発明は新しいＬ−ヌクレオシド誘導治療用抗腫瘍剤を内容としている。Ｌ− α−５−フルオロ−２′−デオキシウリジンに基づく新しいＬ−α−５−フルオロ誘導ジヌクレオシド・モノホスフェートはイン・ビトロでの抗癌アッセイで高い効力活性特性を示し、テロメラーゼの抑制を含む独特の作用メカニズムを示唆した。したがって、Ｌ−ヌクレオシドは低毒性という具体的な利点を有する新しい薬剤を作成するための土台として役立つことができる。発明の概要本発明の目的は少なくとも一つのＬ−糖類を含んだジヌクレオシド二量体を提供することにある。本発明の別の目的は少なくとも一つのＬ−糖類を含んだジヌクレオシド二量体を用いて腫瘍性疾患を措置するための方法である。本発明のさらに別の目的は少なくとも一つのＬ−糖類を有するジヌクレオシド二量体を含有する医薬品組成物を提供することである。したがって、上に述べるような目的の達成において、本発明の一つの側面に従って以下のような式を有する化合物：又は、薬学的に受け入れ可能なその塩類が提供され、ここでＡおよびＢはβ− Ｄ，β−Ｌ、およびα−Ｌヌクレオシドで構成されるグループから選択され、ここでＡ又はＢの少なくとも一つはβ−Ｌ又はα−Ｌヌクレオシド又はα−Ｌ又は β−Ｌフラノーズ糖類でなければならず、Ｒ₁およびＲ₂はシトシン、チミン、ウラシル、アデニン、グアニン、又はイノシン、５−フルオロウリジンおよびその他の５−ハロ・ウリジンで構成される塩基グループから選択され、Ｒ₁およびＲ₂ は同じ、又は異なった塩基あるいはメトキシなどのアルコキシ基であってもよく、Ａ又はＢがヌクレオチド間結合剤（ＩＢＡ）と５′位置に結合されており、該Ａ又はＢがβ−Ｌ又はα−Ｌであり、その場合該Ａ又はＢに結合したＲ₁又はＲ₂はシトシンであることはできず、そしてＩＢＡはホスホジエステル、メトキシ・ホスホ−トリエステル、メチルホスホネート、ホスホロジチオエート、ホスホロチオエート、シリル・エステル、スルホネート、およびエチレンジオキシ・エーテルなどで構成されるグループから選択される。有効な本発明による具体的な化合物としては、３′−Ｏ−（α−Ｌ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジル）−（３′→５′）−β−Ｄ−５−フルオロ−２ ′−デオキシウリジン（Ｌ−102）、３′−Ｏ−（β−Ｄ−５−フルオロ−２′ −デオキシウリジル）−（３′→５′）−α−Ｌ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン、（Ｌ−103）、３′−Ｏ−（β−Ｄ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジニル）−（３′→５′）−α−Ｌ−２′−デオキシウリジン、（Ｌ−10 7）、３′−Ｏ−（α−Ｌ−フルオロ−２′−デオキシウリジニル）−（３′→ ５′）−α−Ｌ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン、（Ｌ−108）、３′ −Ｏ−（α−Ｌ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジニル）−（３′→５′） −β−Ｌ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン、（Ｌ−109）、３′−Ｏ− （β−Ｄ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジニル）−（３′→５′）−β− Ｌ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン、（Ｌ−110）、３′−Ｏ−（β− Ｄ−Ｓ−フルオロ−２′−デオキシウルジニル）−（３′→５′）−α−Ｌ−２ ′−デオキシシチジン、（Ｌ−111）、５′−Ｏ−（β−Ｄ−５−フルオロ−２′−デオキシウルジニル）−（５′→５′）−α−Ｌ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン、（Ｌ−112）、３′−Ｏ−（β−Ｄ−５−フルオロ−２′−デオキシウルジニル）−（３′→５′）−２′−デオキシ−β−Ｌ−シチジン、（Ｌ−113）、３′−Ｏ−２′−デオキシ−β−Ｌ−シチジニル）−（３′→５′）−β−Ｄ −５−フルオロ−２′−デオキシウリジン（Ｌ−114）、３′−Ｏ−（２′−デオキシ−α−Ｌ−シチジニル）−（３′→５′）−β−Ｄ−５−フルオロ−２′ −デオキシウリジン（Ｌ−115）、３−Ｏ−β−Ｄ−５−フルオロ−２′−デオキシウルジニル）−（３′→５′）−β−Ｌ−２′−デオキシウリジン（Ｌ−11 7）、３′−Ｏ−（β−Ｌ−２′、３′−デオキシ−シチジニル）−（３′→５ ′）−β−Ｄ−５−フルオロ−デオキシウリジン（Ｌ−118）、３′−Ｏ−５− フルオロ−２′−デオキシウルジニル）−（３′→５′）−α−Ｌ−２′、３′ −ジデオキシシチジン（Ｌ−120）、３′−Ｏ−（β−Ｌ−５−フルオロ−２′ −デオキシウルジニル）−（３′→５′）−α−Ｌ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン（Ｌ−119）、３′−Ｏ−（β−Ｄ−５−フルオロ−２′−デオキシウルジニル）−（３′→３′）−α−Ｌ−５−フルオロ−２′−デオキシウルジニル（Ｌ−122）、３′−Ｏ−（β−Ｌ−２′−デオキシウルジニル）−（３ ′→５′）−β−Ｄ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン（Ｌ−124）、３ ′−Ｏ−（β−Ｄ−５−フルオロ−２′−デオキシウルジニル）−（３′→５′）−α−Ｌ−２′−デオキシウリジン（Ｌ−125）、３′−Ｏ−（β−Ｄ−５−フルオロ−２′−デオキシウルジニル）−（３′→ ５′）−α−Ｌ−チミジン（Ｌ−126）、３′−Ｏ−（β−Ｄ−５−フルオロ− ２′−デオキシウルジニル）−（３′→５′）−β−Ｌ−５−フルオロ−２′− デオキシウリジン・ホスホロチオネート（Ｌ−128）、３′−Ｏ−（β−Ｄ−５ −フルオロ−２′−デオキシウルジニル）−（３′→５′）−β−Ｌ−２′−デオキシグアノシン（Ｌ−133）、３′−Ｏ−（β−Ｄ−５−フルオロ−２′−デオキシウルジニル）−（３′→５′）−α−Ｌ−２′−デオキシグアノシン（Ｌ −134）、３′−Ｏ−（β−Ｌ−５−フルオロ−２′−（デオキシウルジニル） −（３′→５′）−メトキシ−２−デオキシリボース（Ｌ−136）、３−Ｏ−（ β−Ｄ−５−フルオロ−２′−デオキシウルジニル）−（３′→５′）−α−Ｌ −２′−デオキシグアノシン（Ｌ−138）、および３′−Ｏ−（β−Ｄ−５−フルオロ−２′−デオキシウルジニル）−（３′→５′）−β−Ｌ−１−メトキシ −２−デオキシリボース（Ｌ−142）などである。さらに具体的に、Ｌ−103，Ｌ−110およびＬ−117は好ましい化合物であることが分かっている。本発明の別の実施形態は、薬学的に受け入れ可能な基質と治療上有効な量の少なくとも一つの本発明の組成物で構成された医薬品化合物である。本発明のさらに別の実施形態は癌およびウィルス性感染症を措置するために本発明による化合物を治療上有効な量だけ投与することである。他の、さらなる目的、特徴、および利点は開示の目的のために本発明の現段階での以下の説明と、添付図面を参照することにより明らかになるであろう。図面の簡単な説明図１は本発明によるジヌクレオチド二量体の概要図である。図２Ａ，２Ｂ，および３−８は本発明による合成方式の概要を示したものである。図２Ａは本発明による化合物（２′−デオキシ−α−Ｌ−５−フルオロウリジン化合物）の合成方式の一部を示している。図２Ｂは化合物Ｎ⁴−ベンゾイル −２′−デオキシ−α−Ｌ−シチジン、上記二量体の合成における中間物の合成方式の一部を示している。図３はアルファ−ベータあるいはベータ−アルファ二量体の合成を示している。図４はα−Ｌ−５−フルオロウラシル−β−Ｄ−５フルオロウラシルの具体的合成を示している。図５は二量体化合物合成の別の経路を示している。図６は二量体化合物合成の別の経路を示している。図７Ａおよび図７Ｂはメトキシホスホトリエステルおよびメチル・ホスフェートを含む別の核を含むジヌクレオシド二量体を図式的に示したものである。図８Ａ，８Ｂ，８Ｃおよび８Ｄは実例で用いられたジヌクレオシド・ホスフェート二量体を図式的に示している。図８Ａはジヌクレオチド二量体Ｌ−102，Ｌ−103，Ｌ−107およびＬ−109を図式的に示している。図８Ｂは二量体Ｌ−110，Ｌ−113およびＬ−115を図式的に示している。図８Ｃは二量体Ｌ−117，Ｌ−119およびＬ−112を図式的に示したものであり、図８Ｄは二量体Ｌ−115およびＬ−116を図式的に示したものである。これらの図は必ずしも実寸を示すものではなく、発明のいくつかの特徴は寸法を拡大したり、明瞭性および簡潔さのために図式的な形態で示してある。発明の詳細な説明本発明の範囲及び精神を逸脱せずに種々の置換や修飾が可能であることは当業者には明らかであろう。ここで用いられる『二量体』という用語は図１の構造で定義されている。これらの化合物はＬ−ヌクレオシド誘導ジヌクレオシド・モノホスフェート類である。Ｂ₁およびＢ₂はβ−Ｄ，β−Ｌ、あるいはα−Ｌヌクレオシドで構成され、Ｂ₁ およびＢ₂の少なくとも一つはβ−Ｌ又はα−Ｌである。Ｒ₁およびＲ₂はピリミジン塩基シトシン、チミン、ウラシル、または５−フルオロウリジン（５−ＦＵ dＲ）、その他の５−ハロ化合物、又はプリン塩基、アデノシン、グアノシン、又はイノシンである。図１からも分かるように、これらの二量体は５′→３′，３′→５′，３′→３′，あるいは５′→５′の結合である。有効な本発明による具体的な化合物としては、３′−Ｏ− （α−Ｌ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジル）−（３′→５′）−β−Ｄ −５−フルオロ−２′−デオキシウリジン（Ｌ−102）、３′−Ｏ−（β−Ｄ− ５−フルオロ−２′−デオキシウリジル）−（３′→５′）−α−Ｌ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン、（Ｌ−103）、３′−Ｏ−（β−Ｄ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジニル）−（３′→５′）−α−Ｌ−２′−デオキシウリジン、（Ｌ−107）、３′−Ｏ−（α−Ｌ−フルオロ−２′−デオキシウリジニル）−（３′→５′）−α−Ｌ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン、（Ｌ−108）、３′−Ｏ−（α−Ｌ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジニル）−（３′→５′）−β−Ｌ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン、（Ｌ− 109）、３′−Ｏ−（β−Ｄ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジニル）−（３′→５′）−β−Ｌ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン、（Ｌ−110）、３′−Ｏ−（β−Ｄ−Ｓ−フルオロ−２′−デオキシウルジニル）−（３′→ ５′）−α−Ｌ−２′−デオキシシチジン、（Ｌ−111）、５′−Ｏ−（β−Ｄ −５−フルオロ−２′−デオキシウルジニル）−（５′→５′）−α−Ｌ−５− フルオロ−２′−デオキシウリジン、（Ｌ−112）、３′−Ｏ−（β−Ｄ−５− フルオロ−２′−デオキシウルジニル）−（３′→５′）−２′−デオキシ−β −Ｌ−シチジン、（Ｌ−113）、３′−Ｏ−２′−デオキシ−β−Ｌ−シチジニル）−（３′→５′）−β−Ｄ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン（Ｌ− 114）、３′−Ｏ−（２′−デオキシ−α−Ｌ− シチジニル）−（３′→５′）−β−Ｄ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン（Ｌ−115）、３−Ｏ−β−Ｄ−５−フルオロ−２′−デオキシウルジニル） −（３′→５′）−β−Ｌ２′−デオキシウリジン（Ｌ−117）、３′−Ｏ−（ β−Ｌ−２′，３′−デオキシ−シチジニル）−（３′→５′）−β−Ｄ−５− フルオロ−デオキシウリジン（Ｌ−118）、３′−Ｏ−５−フルオロ−２′−デオキシウルジニル）−（３′→５′）−α−Ｌ−２′，３′−ジデオキシシチジン（Ｌ−120）、３′−Ｏ−（β−Ｌ−５−フルオロ−２′−デオキシウルジニル）−（３′→５′）−α−Ｌ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン（Ｌ− 119）、３′−Ｏ−（β−Ｄ−５−フルオロ−２′−デオキシウルジニル）−（３′→３′）−α−Ｌ−５−フルオロ−２′−デオキシウルジニル（Ｌ−122）、３′−Ｏ−（β−Ｌ−２′−デオキシウルジニル）−（３′→５′）−β−Ｄ −５−フルオロ−２′−デオキシウリジン（Ｌ−124）、３′−Ｏ−（β−Ｄ− ５−フルオロ−２′−デオキシウルジニル）−（３′→５′）−α−Ｌ−２′− デオキシウリジン（Ｌ−１２５）、３′−Ｏ−（β−Ｄ−５−フルオロ−２′− デオキシウルジニル）−（３′→５′）−α−Ｌ−チミジン（Ｌ−126）、３′ −Ｏ−（β−Ｄ−５−フルオロ−２′−デオキシウルジニル）−（３′→５′） −β−Ｌ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン・ホスホロチオネート（Ｌ− 128）、３′−Ｏ−（β−Ｄ−５−フルオロ−２′−デオキシウルジニル）−（３′→５′）−β−Ｌ−２′−デオキシグアノシン（Ｌ− 133）、３′−Ｏ−（β−Ｄ−５−フルオロ−２′−デオキシウルジニル）−（３′→５′）−α−Ｌ−２′−デオキシグアノシン（Ｌ−134）、３′−Ｏ−（ β−Ｌ−５−フルオロ−２′−（デオキシウルジニル）−（３′→５′）−メトキシ−２−デオキシリボース（Ｌ−136）、３−Ｏ−（β−Ｄ−５−フルオロ− ２′−デオキシウルジニル）−（３′→５′）−α−Ｌ−２′−デオキシグアノシン（Ｌ−138）、および３′−Ｏ−（β−Ｄ−５−フルオロ−２′−デオキシウルジニル）−（３′→５′）−β−Ｌ−１−メトキシ−２−デオキシリボース（Ｌ−142）などである。『ヌクレオチド間結合剤』あるいは『ＩＢＡ』という用語はヌクレオシド類を結合させる基本結合を意味している。当業者なら種々の他の基本化合物を本発明において用いることができ、有益であることが分かるであろう。例えば、図７で、メトキシ・ホスホルトリエステル、メチルホスホネート、およびホスホロチオネートが示されている。図式的に３′→５′として示されているが、ＩＢＡは糖類５′→３′，３′→５′，３′→３′，あるいは５′→５′を結合させるために用いることもできる。好ましい実施形態においては、化合物のＩＢＡはホスホジエステル又はホスホロシオエートのいずれかである。ここで用いられている『抗疾患』という用語は抗腫瘍、抗癌、抗寄生虫、および抗ウィルス活性を含む病状に影響を及ぼす本発明による化合物のいずれかの活性を意味している。化合物又は組成物は、その投与が受容哺乳動物によって許容される場合に『薬学的に受け入れ可能』とされる。こうした薬剤は、投与された量が生理学的に有意義であれば、『治療上有効な量』で投与されると表現される。その存在が受容哺乳動物の生理において技術的な変化をもたらした場合、その薬剤は生理学的に有意である。例えば、癌または腫瘍性疾患の措置において、腫瘍の成長を抑制したり、腫瘍のサイズを減少させたりする化合物は治療上有効であり、ウィルス性疾患の措置において、その疾患の進行を遅らせたり、その疾患を完全に治癒させる薬剤は治療的に有効であると考えられる。投与量および調製本発明による抗疾患性化合物（活性成分）をその活性成分が哺乳動物の体内でその薬剤の作用部位と接触するような方法で種々の疾病状態（腫瘍、癌、寄生虫、およびウィルス性疾患を含む）を抑制するために調製、投与することができる。それらは個別的な治療用活性成分としても、あるいは複数の治療用活性成分の組み合わせとしてでも、医薬品との組み合わせで使用し得る従来のどの方法ででも投与することができる。単独ででも投与することはできるが、一般的には選ばれた投与ルートおよび標準医薬品処方基準に基づいて選ばれた基剤と共に投与される。以下に示す投与量は腫瘍、腫瘍性疾患、および癌の治療に通常用いられる投与量である。抗寄生虫および抗ウィルス性応用の場合の投与量は、一般的には抗癌的使用の場合の10〜 50％である。投与される量は治療上有効な活性成分の量であり、もちろん、特定の活性成分の薬力学的特性やそのモード、およびその投与経路；年齢、性別、受容者の健康状態や体重；同時並行的に行われる治療のタイプ、治療の頻度、そして望まれる効果など、知られているファクターによって変化する。通常、活性成分の一日分の投与量（治療上有効な量）は体重１キログラムあたり５〜400ミリグラムである。また通常、１日当たり体重１キログラムあたり10〜200ミリグラム、そして好ましくは10〜50ミリグラムを２回から４回に分けて、あるいは持続的な放出形態で投与するのが望ましい結果を得る上で有効である。体内投与に適した投与形態（組成物）は１単位当たり1.0〜500ミリグラムの活性成分を含んでいる。これらの医薬品組成物で、活性成分は通常その組成物の総重量に対して0.05〜95％の割合で存在している。活性成分はカプセルや錠剤、あるいは粉末などの固体投与形態、あるいはエリキシル、シロップ、乳剤、および懸濁液などの液体で投与しても差し支えない。活性成分はまた注射、静脈注射、鼻腔粘膜吸収、あるいは皮膚吸収など皮膚を経由した投与のために調製することもできる。またこの薬剤は皮下、静脈注射、あるいは坐薬などの形で投与することもできる。ゼラチン・カプセルは活性成分とラクトース、サクロース、マンニトール、澱粉、セルロース誘導物、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などの粉末化された基剤とを含んでいる。圧縮された錠剤をつくるために同様の希釈剤を使うこともできる。錠剤とカプセルの両方とも数時間にわたって薬が持続的に放出されるように製造することができる。圧縮された錠剤は不快な味を隠すために、あるいは錠剤を空気から護ったりするために糖やフィルムでコーティングしたり、あるいは胃腸管内で選択的に遊離させるために腸内でコーティングすることができる。経口投与のための液体形態は患者が受け入れやすくするために色剤や香料を添加することができる。一般的に、水、適切な油、食塩、水性デキストロース（グルコース）、および関連糖溶液およびプロピレン・グリコールやポリエチレン・グリコールなどのグリコールが経皮投与のための適切な基剤である。経皮投与のための溶液は好ましくは活性成分の水溶性塩、適切な安定剤、そして必要であれば緩衝剤を含んでいる。硫酸水素ナトリウム、硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸エステル単独又はそれらの組み合わせが適切な安定剤である。クエン酸およびその塩類、そしてナトリウムＥＤＴＡなども用いられている。加えて、経皮溶液は塩化ベンズアルコニウム、メチル−又はプロピル−パラベンおよびクロロブタノールなどの保存剤を含むこともできる。適切な医薬用基剤はこの分野の標準的な参考文献であるRemington's Pharmaceutical Sciencesに述べてある。さらに、作用の持続時間を制御するために標準的な薬学的方法を用いることができる。これらはこの分野では良く知られており制御放出製剤を含み、適切なマクロ分子、例えばポリマー、ポリエステル、ポリアミノ酸、ポリビニル、ピロリドン、エチレンビニルアセテート、メチル・セルロース、カルボキシメチル・セルロース、又は硫酸プロタミンなどを含むことができる。これらマクロ分子の濃度およびそれらを組み込む方法は放出をコントロールするために調節することができる。さらに、薬剤はポリエステル、ポリアミノ酸、ヒドロゲル、ポリ（乳酸）又はエチレンビニルアセテート・コポリマーなどの重合物の分子に組み込むこともできる。組み込まれるばかりでなく、これらの薬剤はマイクロカプセル内の化合物を捕まえるために用いることもできる。本発明の化合物の投与のための有用な医薬品投与形態は以下に示す通りである。カプセル：カプセルはそれぞれ粉末化された活性成分100ミリグラム、ラクトース175ミリグラム、タルク24ミリグラム、そしてステアリン酸マグネシウム６ミリグラムを標準的な２個の固いゼラチン・カプセルそれぞれに充填することによってつくられる。柔らかいゼラチン・カプセル：大豆油に活性成分を入れた混合物をつくりピストン式ポンプを用いてゼラチン内に注入し100ミリグラムの活性成分を含む柔らかいゼラチン・カプセルをつくる。これらのカプセルは洗浄したり、乾燥させたりすることができる。錠剤：錠剤は投与単位が活性成分100ミリグラムとなるように通常の手順でつくられる。コロイド状二酸化珪素0.2ミリグラム、ステアリン酸マグネシウム５ミリグラム、マイクロクリスタリン・セルロース275ミリグラム、コーンスターチ11ミリグラム、およびラクトース98.8ミリグラム。味をよくしたり、吸収を遅らせたりするために適切なコーティング剤を用いてもよい。注射剤：注射によって投与するのに適した経皮組成物は水に10％のポリプロピレン・グリコールを解かしたものに中に活性成分を1.5重量％入れて攪拌することによりつくられる。この溶液は塩化ナトリウムによって等張性にし、滅菌される。懸濁液：水溶液は経口投与のために各５ミリメートルが最終的に分割された活性成分100ミリグラム、ナトリウム・カルボキシメチル・セルロース200ミリグラム、ナトリウム・ベンゾエート５ミリグラム、ソルビトール溶液Ｕ.Ｓ.Ｐ．1.0 グラム、およびバニリン0.025ミリメートルを含むようにつくられる。ここで述べられている研究のためにつくられた二量体は図１および図６に示してある。これら二量体の具体的な組み合わせは表１に示す。図２〜６までに示す合成手順はこれら二量体の一般的な合成経路を示す。具体的な合成経路は実施例で詳細に説明する。以下のような式を有する化合物：又は、薬学的に受け入れ可能なその塩類、ここでＢ₁およびＢ₂はβ−Ｄ，β− Ｌ、およびα−Ｌヌクレオシドで構成されるグループから選択され、ここでＢ₁ 又はＢ₂の少なくともひとつはβ−Ｌ又はα−Ｌヌクレオシド又はα−Ｌ又はβ −Ｌフラノーズ糖類でなければならず、Ｒ₁およびＲ₂はシトシン(Ｃ)、チミン( Ｔ)、ウラシル(Ｕ)、アデニン(Ａ)、グアニン(Ｇ)、又はイノシン(Ｉ)、５−フルオロウリジン(５ＦＵdＲ)およびその他の５−ハロ塩基で構成される塩基グループから選択され、Ｒ₁およびＲ₂は同じ、又は異なった塩基あるいはメトキシなどのアルコキシ基であってもよく、Ａ又はＢがヌクレオチド間結合剤（ＩＢＡ）と５′位置に結合されており、該Ａ又はＢがβ−Ｌ又はα−Ｌであり、その場合該Ａ又はＢに結合したＲ₁又はＲ₂はシトシンであることはできず、そしてＩＢＡはホスホジエステル、メトキシ・ホスホ−トリエステル、メチルホスホネート、およびホスホロジチオエートなどで構成されるグループから選択される。有効な本発明による具体的な化合物としては、３′−Ｏ−（α−Ｌ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジル）−（３′−５′）−β−Ｄ−５−フルオロ−２ ′−デオキシウリジン（Ｌ−102）、３′−Ｏ−（β−Ｄ−５−フルオロ−２′ −デオキシウリジル）−α−Ｌ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン、（Ｌ −103）、３′−Ｏ−（β−Ｄ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジニル）− α−Ｌ−２′−デオキシウリジン、（Ｌ−107）、３′−Ｏ−（α−Ｌ−フルオロ−２′−デオキシウリジニル）−α−Ｌ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン、（Ｌ−108）、３′−Ｏ−（α−Ｌ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジニル）−β−Ｌ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン、（Ｌ−109）、３ ′−Ｏ−（β−Ｄ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジニル）−β−Ｌ−５− フルオロ−２′−デオキシウリジン、（Ｌ−110）、３′−Ｏ−（β−Ｄ−Ｓ− フルオロ−２′−デオキシウルジニル）−α−Ｌ−２′−デオキシシチジン、（Ｌ−111）、３′−Ｏ−（β−Ｄ−５−フルオロ−２′−デオキシウルジニル） −−２′−デオキシ−β−Ｌ−シチジン、（Ｌ−113）、３′−Ｏ−２′−デオキシ−β−Ｌ−シチジニル）−β−Ｄ−５− フルオロ−２′−デオキシウリジン（Ｌ−114）、３′−Ｏ−（２′−デオキシ −α−Ｌ−シチジニル）−β−Ｄ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン（Ｌ −115）、３′−Ｏ−（β−Ｌ−５−フルオロ−２′−デオキシウルジニル）− α−Ｌ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン（Ｌ−119）、３′−Ｏ−（β −Ｄ−５−フルオロ−２′−デオキシウルジニル）−α−Ｌ−５−フルオロ−２ ′−デオキシウルジニル（Ｌ−122）などがある。より具体的には、Ｌ−103，Ｌ−110およびＬ−117が好ましい化合物であることが分かっている。本発明の別の実施形態は、薬学的に受け入れ可能な基質と治療上有効な量の少なくともひとつの本発明の化合物で構成された医薬品化合物である。本発明のさらに別の実施形態は癌およびウィルス性感染症を措置するために本発明による化合物を治療上有効な量だけ投与することである。以下の実施例は説明のために提供されるものであって、いかなる方法でも発明の範囲を限定することは意図していない。実施例で述べられる合成ヌクレオシドおよび二量体は前に述べた置換基のいずれかを含んでいてもよい。骨核および塩基修飾基をつけ加えてもよい。置換基はその親和性、化学的安定性、および特定の二量体治療のカプセル摂取特性を増大させる。実施例１２′−デオキシ−α−Ｌ−５−フルオロウリジンの合成 β−Ｄ−５−フルオロ−デオキシウリジンは市販されており、α−Ｌ−アイソマ２′−デオキシ−α−Ｌ−５−フルオロウリジンは市販されていないので、上記二量体のこの成分はＬ−アラビノースから合成した。１−（２′，３′，５′−トリ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｌ−アラビノフラノシル）−５−フルオロウラシル（３）５−フルオロウラシル（4.01ｇ，30.87mmol）および化合物２（15.57ｇ，30.8 7mmol）を無水ＭeＣＮに入れた混合物にＨＭＤＳ（5.20ml，24.69mmol）、ＣlＳ iＮe₃（3.10ml，24.69mmol）、およびＳnＣl₄（4.30ml，37.04mmol）を連続的に加えた。結果として得られる澄んだ溶液を１時間リフラックスさせた。その後溶剤を蒸発させて残留物をＥtＯＡc（750ml）に溶かし、Ｈ₂Ｏおよび飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で洗浄した。ＥtＯＡc層は硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過、蒸発させて原製品をつくった。この原製品を40〜50％ＥtＯＡc／石油エーテルを用いてシリカ・ゲル・カラムを用いて精製したところ白色フォームとして純粋な化合物３（11.7ｇ，66.0％イールド）が得られた。ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃）δ＝4.65（dd，１Ｈ），4.78（dd，１Ｈ），4.97（dd，１Ｈ），5.75〜5.88（２ｔ，２Ｈ），6.27（ｄ，１Ｈ），7.36〜7.62および8.00 〜8.10（ｍ，５Ｈ），8.94（ｄ，１Ｈ）。１−α−Ｌ−アラビノフラノシル−５−フルオロウラシル（４）化合物３（11.7ｇ，20.37mmol）をＮａＯＨ（300ml）に入れた混合物に、Ｎa ＯＭe（メタノール25％ｗ/ｖ溶液4.2ml）に加え、その溶液を反応が終了するまで攪拌した。その後この溶液を蒸発させて残留物を水（200ml）に溶かし、エーテルで洗浄してDowex50イオン交換樹脂で中和した。樹脂上でろ過後、この水溶液を蒸発させたところ、化合物４（4.92ｇ，92％イールド）が白色フォームとして得られた。ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ＝3.48（ｍ，２Ｈ），3.93〜4.00（２ｔ，２Ｈ），4.16（ｑ，１Ｈ），5.69（dd，１Ｈ），8.03（ｄ，１Ｈ）。１−［３′，５′−Ｏ−（１，１，３，４−テトライソプロピルジシロキサン− １，３−ジイル）−α−Ｌ−アラビノウラシル］−５−フルオロウラシル（５）ピリジン（20ml）に化合物４（6.43ｇ，24.53mmol）を入れて攪拌した懸濁液に１，３−ジクロロ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン（10.3 ml，29.43mmol）を加えた。これを反応が完了するまで（５時間）、室温で攪拌した。溶剤を蒸発させて、残留物をＥtＯＡc内に溶解し、Ｈ₂Ｏ、５％ＨＣｌ、飽和ＮaＨＣＯ₃及び塩水で連続的に洗浄した。ＥtＯＡc部分をＮa₂ＳＯ₄上で乾燥させた後、溶液をろ過し、蒸発させたところ、原製品５が得られ、これを次のステップでさらに精製することなく用いた。１−［２′−Ｏ−フェノキシチオカルボニル−３′，５′−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１３−ジイル）−α−Ｌ−アラビノフラノシル］−５−フルオロウラノシル（６）無水ＭｅＣＮ（300ml）に化合物５（24.52mmol）に入れた溶液に４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（5.80ｇ，47.58mmol）、およびフェニルクロロチオノフォルメート（3.85ml，26.98mmol）を加えた。この溶液を室温で24時間攪拌した。次に溶剤を蒸発させて、残留物をＥtＯＡcに溶かし、Ｈ₂Ｏ、５％ＨＣｌ、Ｈ₂Ｏ、飽和ＮaＨＣＯ₃、および塩水で連続的に洗浄した。Ｎａ₂ＳＯ₄上でＥtＯＡc部分を乾燥させた後、溶液をろ過して蒸発させ、オイルを得た。このオイルをシリカ・ゲル・カラム上で30％ＥtＯＡcエーテルを用いて精製したところ、純粋な化合物６（8.9ｇ，56.7％イールド）が黄色フォームとして得られた。ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃）δ＝4.02（ｍ，２Ｈ），4.32（ｍ，１Ｈ），4.76（dd，１Ｈ），6.10（dd，１Ｈ），6.18（dd，１Ｈ），7.07〜7.48（ｍ，６Ｈ），8.41 （br s，１Ｈ）。３′，５′−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３ −ジイル）−α−Ｌ−２′−デオキシ−５−フルオロウリジン（７）化合物６（8.92ｇ，13.91mmol）を乾燥トルエン（300ml）に入れた溶液にＡＩＢＮ（0.46ｇ，2.78mmol）を加え、その後Ｂu₃ＳnＨ（20.0ml，69.53mmol）を加えた。この溶液をアルゴンで脱酸素して75℃の温度で４時間加熱した。溶剤を蒸発させ、残留物をシリカ・ゲル・カラム上で30％ＥtＯＡc／石油エーテルを用いて精製し、純粋な化合物７（5.44ｇ，80％イールド）を白色フォームとして得た。ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃）δ＝2.16（ｍ，１Ｈ），2.84（ｍ，１Ｈ），3.78（ｍ，１Ｈ），4.07（ｍ，１Ｈ），4.60（ｍ，１Ｈ），6.19（ddd，１Ｈ），7.92（ｍ，１Ｈ）。２′−デオキシ−α−Ｌ−５−フルオロウリジン（８）化合物７（5.44ｇ，11.13mmol）およびＮＨ₄Ｆ（4.12ｇ，111.3mmol）をＭeＯＨに入れた溶液を油槽内で60℃の温度で３時間撹拌した。シリカ・ゲル（３ｇ）を加えてから、その混合物を蒸発させて乾燥粉末を得た。この粉末をシリカ・カラムに入れて10〜15％ＭeＯＨ/ＣＨＣl₃で溶出させ、純粋な化合物８（2.4ｇ，8 7.6％イールド）を白色フォームとして得た。ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ＝1.90（ｍ，１Ｈ），2.55（ｍ，１Ｈ），3.33（ｍ，２Ｈ），4.19（ｍ，２Ｈ），4.86（br s，１Ｈ），5.43（br s，１Ｈ），6. 10（dd，１Ｈ），8.15（ｄ，１Ｈ），11.78（br s，１Ｈ）。実施例２２′−デオキシ−α−Ｌ−ウリジンの合成１−（２′，３′，５′−トリ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｌ−アラビノフラノシル）ウラシル（９）無水ＭeＣＨにウラシル（7.06ｇ，62.98mmol）と化合物２（31.7ｇ，62.98mmol）を入れた混合物にＨＭＤＳ（10.6ml，50.38mmol）、Ｃl ＳiＭe₃（6.4ml，50.38mmol）、およびＳnＣl₄（8.8ml，75.57mmol）を連続的に加えた。その結果得られた澄んだ溶液を１時間リフラックスさせた。その後溶剤を蒸発させ、残留物をＥtＯＡc（1.21ml）に溶かして、Ｈ₂Ｏおよび飽和ＮaＨＣＯ₃溶液で洗浄した。ＥtＯＡc層をＮＡ₂ＳＯ₄上で蒸発させ、原製品を得た。この原製品をシリカ・ゲル・カラム上でＥtＯＡc／石油エーテルを用いて精製し、純粋な化合物２（20.2ｇ，57.7％イールド）を白色フォームとして得た。ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃）δ＝4.65（ｍ，２Ｈ），4.95（ｍ，１Ｈ），5.79（dd，１Ｈ），5.94（ｔ，１Ｈ），6.20（ｄ，１Ｈ），7.35〜7.63（ｍ，10Ｈ），7.98 〜8.10（ｍ，６Ｈ），8.58（br s，１Ｈ）。１−α−Ｌ−アラビノフラノシル−ウラシル（10）ＭeＯＨ（400ml）に化合物８（17.83ｇ，32.03mmol）を入れた溶液に、ＮaＯＭe（メタノリック25％ｗ／ｖ溶液5.0ml）を加えて、その溶液を反応が完了するまで撹拌した。その後溶剤を蒸発させて、残留物をＨ₂Ｏ（250ml）に溶かし、エーテルで洗浄してから、Dowex50イオン交換樹脂で中和した。これを次のステップでさらに精製したすることなく用いた。１−［３′，５′−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン− １，３−ジイル）−α−Ｌ−アラビノウラシル］−ウラシル（11）ピリジン内に化合物10（7.4ｇ，30.3mmol）を入れて撹拌した懸濁液に１，３ −ジクロロ−１，１，３−３−テトライソプロピルジシロキサン（12.74ml，36. 36mmol）を加えた。これを反応が完了するまで室温で撹拌した（５時間）。溶剤を蒸発させて、残留物をＥtＯＡc（500ml）溶解かして、Ｈ₂Ｏ、５％ＨＣl、飽和ＮaＨＣＯ₃、および塩水で連続的に洗浄した。Ｎa₂ＳＯ₄上でＥtＯＡc部分を乾燥させた後、溶液をろ過して、蒸発させたところ、原製品11が得られ、これを次のステップでさらに精製することなく用いた。１−［２′−Ｏ−フェノキシチオカルボニル−３′，５′−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１３−ジイル）−α−Ｌ−Ｌ−アラビノフラノシル］−ウラシル（12）無水ＭｅＣＮに化合物11（30.3mmol）を溶かした溶液に４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）(7.2ｇ，58.78mmol)、およびフェニルクロロチオノフォルメート（4.7ml，33.33mmol）を加えた。この溶液を室温で24時間撹拌した。次に、溶剤を蒸発させて残留物をＥtＯＡc（750ml）に溶解し、Ｈ₂Ｏ、５％ＨＣｌ、Ｈ₂ Ｏ、飽和ＮaＨＣＯ₃、および塩水で連続的に洗浄した。Ｎa₂ＳＯ₄上でＥtＯＡc 部分を乾燥した後、溶液をろ過、蒸発させてオイルを得た。このオイルをシリカ・ゲル・カラム上で30％ＥtＯＡc／石油エーテルを用いて精製し、純粋な化合物12 （13.14ｇ，74.5％イールド）を白色フォームとして得た。ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃）δ＝4.04（ｍ，２Ｈ），4.38（ｍ，１Ｈ），4.73（dd，１Ｈ），5.79（dd，１Ｈ），5.93（ｄ，１Ｈ），6.31（dd，１Ｈ），7.08〜7.33 （ｍ，６Ｈ），9.2（br s，１Ｈ）。３′，５′−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３ −ジイル）−α−Ｌ−２′−デオキシウリジン（13）乾燥トルエン（300ml）に化合物12（13.14ｇ，21.09mmol）を加えた混合物にＡＩＢＮ（0.69ｇ，4.2mmol）、そして次にＢu₃ＳnＨ（28.4ml，105.4mmol）を加えた。この溶液をアルゴンで脱酸素して、75℃の温度で４時間加熱した。溶剤を蒸発させ、残留物をシリカ・ゲル・カラム上で30％ＥtＯＡc／石油エーテルを用いて精製し、純粋な化合物13（9.29ｇ，88.4％イールド）が白色フォームとして得られた。ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃）δ＝2.15（２ｔ，１Ｈ），2.81（ｍ，１Ｈ），3.82（dd ，１Ｈ），4.05（ｍ，２Ｈ），4.56（ｑ，１Ｈ），5.75（dd，１Ｈ），6.16（ｔ，１Ｈ），7.69（ｄ，１Ｈ），9.38（br s，１Ｈ）。２′−デオキシ−α−Ｌ−ウリジン（14）化合物13（9.2ｇ，18.63mmol）とＮＨ₄Ｆ（6.9ｇ，186.3mmol）をＭeＯＨ（20 0ml）に入れた混合物を油槽内で60℃の温度で３時間拡販した。シリカ・ゲル（５ｇ）を加えて、この混合物を蒸発させ、乾燥粉末を得た。この粉末をシリカ・カラムに加えて、10〜15％ＭeＯＨ/ＣＨＣl₃で溶出させ、純粋な化合物（3.70ｇ，83％イールド）を白色フォームとして得た。ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ＝1.87（ｍ，１Ｈ），2.56（ｍ，１Ｈ），3.41（ｍ，２Ｈ），4.15（ｍ，１Ｈ），4.22（ｍ，１Ｈ），4.44（ｔ，１Ｈ），4.92（ｔ，１Ｈ），5.38（ｄ，１Ｈ），5.62（ｄ，１Ｈ），6.09（dd，１Ｈ）。実施例３２′−デオキシ−α−Ｌ−シチジンの合成３′，５′−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２′−デオキシ−α−Ｌ−ウリジン（15）ＭeＣＮ（10ml）内にＢzＣＮ（0.61ｇ，4.67mmol）を入れた溶液を化合物14（ 0.43ｇ，1.87mmol）を入れた懸濁液に滴下させ、その後、Ｅt₃Ｎ（0.1ml）を加えた。この反応物を室温で３時間撹拌して蒸発させ、その後溶剤を蒸発させて乾燥させた。原製品をシリカ・ゲル・カラム上で50％ＥtＯＡc／石油エーテルを用いて精製し、純粋な化合物15（0.57ｇ，70％イールド）を黄色フォームとして得た。ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃）δ＝2.55（ｄ，１Ｈ），2.96（dt，１Ｈ），4.56（ｍ，２Ｈ），4.86（ｔ，１Ｈ），5.61（ｄ，１Ｈ），5.73（dd，１Ｈ），6.31（dd，１Ｈ），7.40〜7.63（ｍ，７Ｈ），7.87〜8.06（ｍ，４Ｈ），8.82（br s，１Ｈ）。３′，５′−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２′−デオキシ−４−チオ−α−Ｌ−ウリジン（16）無水ジオキサンに化合物15（0.54ｇ，1.25mmol）を入れた沸騰溶液をＰ₂Ｓ₅（ 0.61ｇ，2.75mmol）で措置し、その混合物を窒素雰囲気下で１時間リフラックスさせた。残留固形物を熱い溶液からろ過して、フィルター上で追加ジオキサンで洗浄した。ろ液を蒸発させて乾燥させ、原製品をシリカ・ゲル・カラム上で30％ＥtＯＡc／石油エーテルを用いて精製し、純粋な化合物16（0.42ｇ，74％イールド）を黄色フォームとして得た。ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃）δ＝2.59（ｄ，１Ｈ），2.93（dt，１Ｈ），4.58（ｍ，２Ｈ），4.89（ｔ，１Ｈ），5.63（ｄ，１Ｈ），6.26（dd，１Ｈ），6.41（dd，１Ｈ），7.40〜8.10（ｍ，11Ｈ），9.54（br s，１Ｈ）。２′−デオキシ−α−Ｌ−シチジン（17）化合物16（0.42ｇ，9.28mmol）をスチール製ボンベ内でＮＨ₃／ＭeＯＨ（50ml ）で100℃の温度下で10時間措置した。冷却後、溶剤を蒸発、乾燥させ、残留物を水（50ml）に溶解させて、エーテル（３×50ml）で洗浄した。水層を木炭で処理し、セライトでろ過し、ＥtＯＨとの共蒸発で乾燥するまで蒸発させた。得られた準固体をＥtＯＨ／エーテルから結晶化させ、化合物17（0.18ｇ，85.7％イールド）を得た。ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ＝1.86（ｄ，Ｈ），2.50（ｍ，１Ｈ），3.40（ｍ，１Ｈ），4.12（ｍ，１Ｈ），4.15（ｍ，１Ｈ），4.86（ｔ，１Ｈ），5.21（ｄ，１Ｈ），5.69（ｄ，１Ｈ），6.03（dd，１Ｈ），7.02（br d ，１Ｈ），7.74（ｄ，１Ｈ）。Ｎ⁴−ベンゾイル−デオキシ−α−Ｌ−シチジン（18）ピリジン（50ml）に化合物17（0.82ｇ，3.61mmol）に入れて撹拌した懸濁液を氷槽で冷却したものにＣlＳiＭe₃（2.3ml，18.05mmol）を30分間滴下した。次にベンジルクロリド（2.1ml，18.05mmol）を滴下して、その反応混合物を室温で２時間冷却させた。この反応混合物を氷槽内で再度冷やしてから、冷たい水（10ml ）を滴下した。15分後に、濃縮したＮＨ₄ＯＨを加えて２Ｈ程度の溶液アンモニア濃度を得た。アンモニア溶液を加えてから30分後、溶剤を蒸発させ、水に溶かしてエーテルで洗浄した。この水溶液を蒸発させて、原製品(18)を得、これを次のステップでさらに精製することなく用いた。Ｎ⁴−ベンゾイル−５′−Ｏ−（ジ−Ｏ−メトキシトリチル）−２′−α−Ｌ− シチジン（19）乾燥ピリジンに化合物18を溶かした溶液に４，４′−塩化ジメトキシトリチル（1.34ｇ，3.96mmol）、ＤＭＡＰ(0.888ｇ，0.72mmol)、およびトリエチルアミン（0.8ml，5.54mmol）を加えた。反応混合物を室温で一昼夜撹拌した。ＥtＯＡ c溶液を水、飽和ＮaＨＣＯ₃および塩水で洗浄した。この溶液をＮa₂ＳＯ₄上で乾燥させ、ろ過、蒸発させて乾燥させた。この原製品をシリカ・ゲル・カラム上で５％ＭeＯＨ/ＣＨＣl₃を用いて精製し、純粋な化合物19（1.08ｇ，47％イールド）を得た。開始物質18の一部は回収、再使用された。ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃）β＝2.60（ｄ，１Ｈ），2.82（ｍ，１Ｈ），3.18（dd，１Ｈ），3.30（dd，１Ｈ），3.80（ｓ，１Ｈ），4.50（ｄ，１Ｈ），4.55（ｔ，１Ｈ），6.18（ｄ，１Ｈ），6.82（ｄ，４Ｈ），7.20〜7.65（ｍ，14），7.90（ｄ，１Ｈ），8.12（ｄ，１Ｈ）。10％ＭeＯＨ/ＣＨＣl₃内に0.46。この化合物をピリジン（10ml）内に再び溶解した。酢酸無水物（２ml）を加えて、その混合物を室温で3.5時間撹拌した。ピリジンを取り出し残留物をＥtＯＡ cおよび0.1ＮＨＣl間で分けた。次に、有機層を飽和ＮaＨＣＯ₃と塩水で連続的に洗浄した。ＥtＯＡc溶液をＮa₂ＳＯ₄上で乾燥、蒸発させて無色のフォーム（754mg）を得た。ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ₆）β＝1.95（ｓ，３Ｈ），2.36（ｍ，１Ｈ），3.75〜3 .85（ｍ，２Ｈ），4.08（ｍ，１Ｈ），4.45（ｍ，１Ｈ），6.26（ｔ，１Ｈ），8 .05（ｄ，１Ｈ）。実施例４二量体の合成方式２に示している一般的な方式で単量体物質から二量体をつくった。 A. α−Ｌ，β−Ｄ５ＦＵdＲ二量体（Ｌ−103）５′−Ｏ−ジメトキシトリチル−α−Ｌ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン（20ａ） α−Ｌ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン（19ａ）を乾燥した蒸留ピリジン10ml内に溶解した。この溶液に４，４′−塩化ジメトキシトリチル（813mg ，2.4mmol）と４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（50mg，0.4mmol）を加えた。この混合物をアルゴン雰囲気下で16時間撹拌した。この後、ピリジンを真空内でストリッピングした。残留物をジクロロメタン（50ml）内に溶解した。有機層を0.3ＮＨＣl、塩水、飽和ＮaＨＣＯ₃、水、そして再度塩水で洗浄した。この有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、ろ過後、真空内で蒸発させて、残留物をシリカ・ゲル・カラム上で10％ＭeＯＨ/ＣＨＣl₃を用いて精製した。純粋な画分をプールして蒸発させたところ、純粋な製品がやや白色フォーム（679mg，86％イールド）として得られた。Ｒf＝10％ＭeＯＨ/ＣＨＣl₃内に0.48。ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ＝2.3（dd，１Ｈ），2.72〜2.81（ｍ，１Ｈ），3. 15〜3.26（ｍ，２Ｈ），3.75（ｓ，６Ｈ），4.45（ｍ，２Ｈ），6.23（dd，１Ｈ），6.92（ｄ，１Ｈ），7.2〜7.3（ｍ，13Ｈ），7.94（ｄ，１Ｈ）。５′−Ｏ−ジメトキシトリチル−α−Ｌ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン−３′−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルメトキシ−ホスホルアミジト（21ａ）５′−Ｏ−ジメトキシトリチル−α−Ｌ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン（20ａ，548mg，１mmol）を無水ジクロロメタン（20ml）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（518mg，700，μl）を隔壁を介して加え、その後、クロロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルメトキシホスフィン（297mg）をアルゴン雰囲気下で加えた。反応物を30分間撹拌した。溶剤を蒸発させ、残留物を50％ＥtＯＡc／トリエチルアミン混合物と塩水との間で分割した。有機性残留物を蒸発させて乾燥させ、残留物をシリカ・ゲル・カラム上でジクロロメタン、ＥtＯＡc、トリエチルアミンの混合物（45：45：10；Ｒf＝0.69）を用いて精製した。生成物（390mg）を黄色フォームとして分離し、これを次のステップでさらに精製することなしに用いた。３′−Ｏ−アセトキシ５′−ジメトキシトリチル β−Ｄ−５−フルオロ−２ ′−デオキシウリジン（23ｂ） β−Ｄ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン（22ｂ，492mg，２mmol）を乾燥、蒸留ピリジン10mlに溶解した。この溶液に４，４′−塩化ジメトキシトリチル(813mg，2.4mmol)とＤＭＡＰ（50mg，0.4mmol）を加えた。この混合物をアルゴン雰囲気下で16時間撹拌した。その後、ピリジンを真空内でストリッピングした。残留物をジクロロメタン（50ml）に溶解した。有機層を0.3ＮＨＣl、塩水、飽和ＮaＨＣＯ₃、そして再度塩水で洗浄した。この有機層をＮa₂ＳＯ₄上で乾燥させ、ろ過、真空内蒸発させて、残留物をシリカ・ゲル・カラム上で10％ＭeＯＨ/ＣＨＣl₃を用いて精製した。純粋な画分をプールして蒸発させ、純粋な生成物をやや白色のフォーム（694mg，88％イールド）として得た。Ｒf＝10％ＮaＯＨ/ＣＨＣl₃内に0.46。この化合物をピリジン(10)に再度溶解した。無水酢酸（２ml）を加えて、その混合物を室温で3.5時間撹拌した。ピリジンを真空内で取り除いて、残留物をＥl ＯＡcと0.1ＮＨＣlとの間に分けた。その後、有機層を飽和ＮaＨＣＯ₃および塩水で連続的に洗浄した。ＥtＯＡc溶液をＮa₂ＳＯ₄上で蒸発させ無色のフォーム（754mg）を得た。ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ＝1.95（ｓ，３Ｈ），2.36（ｍ，１Ｈ），3.75〜3 .85（ｍ，２Ｈ），4.08（ｍ，１Ｈ），4.45（ｍ，１Ｈ），6.26（ｔ，１Ｈ），8 .05（ｄ，１Ｈ）。５′−Ｏ−ジメトキシトリチル−３′−［Ｏ−（３′−Ｏ−アセチル）−β−Ｄ −５−フルオロ−２′−デオキシウリジニル］−α−Ｌ−５−フルオロ−２′− デオキシウリジンメチル・ホスファイト・エステル（25ａ）３′−アセチル−β−Ｄ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン（355mg、0 .62mmol）を乾燥アセトニトリル（５ml）内に溶解した。昇華させた１Ｈ−テトラソル（80mg）を加えて、その混合物をアルゴン雰囲気下で15分間撹拌した。化合物21ａ（380mg，0.6mmol）を乾燥アセトニトリル５mlに溶解した溶液を注射器を用いて反応溶液に５分間かけて加えた。その混合物を室温で３時間撹拌した。アセトニトリルを真空内で蒸発させて残留物を得た。この残留物を70％ＥtＯＡc混合物とともに粉末化した。溶けなかったテトラソルはろ過除去して、ろ液を蒸発させたところ乾燥した黄色フォームが得られた（468mg）。このフォームを次のステップでさらに精製することなく用いた。（３′−アセトキシ−β−Ｄ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジニル）−α −Ｌ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン・メチル・ホスフェート・エステル（26ａ）二量体25ａ（504mg）をＴＨＦ８mgと0.2mlの水を含んだ２，６ルチジンとの溶液に溶解した。ヨード結晶（26mg）を加えて、ゆるやかに栓をしたフラスコの中味を2.5時間撹拌した。過剰のヨードを１、２滴の飽和ナトリウム・チオスルフェートを加えて除去した。この反応混合物を蒸発させて乾燥した。残留物（530m g）を80％酢酸と水の溶液に溶かして、３時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、残留物をシリカ・ゲル・カラム上で20％ＭeＯＨ/ＣＨＣl₃を用いて精製した。ＴＬＣ（10％ＭeＯＨ/ＣＨＣl₃、Ｒf＝0.35）による１スポットを含んだ画分をプールして蒸発させたところ、純粋な生成物（316mg）が得られた。ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ＝1.96（ｓ，３Ｈ），2.2〜2.4（ｍ，２Ｈ），2.6 5〜2.72（ｍ，１Ｈ），3.54〜3.85 （ｍ，４Ｈ），4.02（ｍ，１Ｈ），4.45（ｍ，２Ｈ），6.08（dd，１Ｈ），6.26 （dt，１Ｈ），8.05（ｄ，１Ｈ），8.08（ｄ，１Ｈ）。Ｐ³¹ ＮＭＲ：（ＣＤ₃ＯＤ）δ＝0.77（ｓ），1.16（ｓ）。３′−Ｏ−（β−Ｄ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジニル）−α−Ｌ−５ −フルオロ−２′−デオキシウリジン（27ａ）［α−Ｌ，β−Ｄ、５ＦＵdＲ二量体−３′→５′−1037 Ｏ−保護二量体26ａ（280mg）を飽和メタノール性アンモニア20mlを用いて室温で16時間措置した。溶剤を真空でストリッピングして、残留物をクロロフォルム（３×20ml）を用いて粉末化させた。この粉末をデカント・オフして残留物をシリカ・ゲル・クロマトグラフィーで30％ＭeＯＨ/ＣＨＣl₃を用いて精製した。純粋な画分を蒸発、乾燥させて純粋な生成物（162mg）を得た。ＮＭＲ：（Ｄ₂Ｏ）δ＝2.2〜2.4（ｍ，２Ｈ），2.65〜2.71（ｍ，１Ｈ），3.54 〜3.85（ｍ，５Ｈ），4.05（ｔ，１Ｈ），4.42（ｍ，２Ｈ），6.06（dd，１Ｈ），6.24（dt，１Ｈ），8.04（ｄ，１Ｈ），8.06（ｄ，１Ｈ）。Ｐ³¹ ＮＭＲ：（ＣＤ₇ＯＤ）δ＝0.04（ｓ）。５′−Ｏ−ジメトキシトリチル−β−Ｄ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン−３′−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルメトキシ・ホスホラミジト（21ｂ）５′−Ｏ−ジメトキシトリチル−β−Ｄ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン（20ａ，548mg，１mmol）を無水ジクロロメタン（20ml）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（518mg，700ml）を隔膜を介して加え、その後クロロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルメトキシホスフェート（297mg）をアルゴン雰囲気下で加えた。この反応物を蒸発させ、残留物を80 ％ＥtＯＡc／トリエチルアミン混合物および塩水間で分けた。有機層を0.1ＮＨＣl。飽和ＮaＨＣＯ₃溶液および塩水で洗浄した。有機残留物を蒸発乾燥させ、残留物をシリカ・ゲル・カラム上でジクロロメタン、ＥtＯＡc、およびトリエチルアミン（45：45：10、Ｒf＝0.62）の混合物を用いて精製した。生成物（431mg ）を黄色フォームとして分離し、次のステップでさらに精製することなく用いた。 B. β−Ｄ，α−Ｌ，５ＦＵdＲ二量体５′−Ｏ−ジメトキシトリチル−３′−［Ｏ−（３′−Ｏ−アセチル）−α−Ｌ −５−フルオロ−２′−デオキシウリジニル］−β−Ｄ−５−フルオロ−２′− デオキシウリジン・メチル・ホスフェート・エステル（25ｂ）３′−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン、化合物24（355mg，0.62mmol）を乾燥アセトニトリル（５ml）に溶解した。昇華させた１Ｈ−テトラゾル（80mg）を加えて、その混合物をアルゴン雰囲気下で15分間撹拌した。化合物21（380mg，0.6mmol）を乾燥アセトニトリル５ml内に溶かした溶液を注射器を用いてこの反応溶液に５分間かけて加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。アセトニトリルを真空内で蒸発させて残留物を得た。この残留物を70％ＥtＯＡc／エーテル混合物と共に粉末化した。溶けなかったテトラゾルをろ過除去して、ろ液を蒸発させ黄色フォーム（484mg）を得た。このフォームを次のステップでさらに精製することなしに用いた。（３′−アセトキシ−α−Ｌ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジニル）−β −Ｄ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン・メチル・ホスフェート・エステル（26ｂ）還元形態の二量体、化合物25ｂ（526mg）をＴＨＦ８ml及び0.2mlの水を含む2. 6ルチジンに溶かした。ヨード結晶（26mg）を加え、ゆるく栓をしたフラスコの中味を2.5時間撹拌した。過剰なヨードを飽和ナトリウム・トリスルフェートを加えて除去した。この反応混合物を蒸発乾燥させた。残留物（578mg）を80％酢酸／水溶液に解かして、３時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、残留物をシリカ・ゲル・カラム上で20％ＭeＯＨ/ＣＨＣl₃を用いて精製した。ＴＬＣで１スポット含んだ画分（10％ＭeＯＨ/ＣＨＣl₃、Ｒf−0.35）をプールして、乾燥させ、純粋な生成物（342mg）を得た。ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ＝1.98（ｓ，３Ｈ），2.2〜2.4（ｍ，２Ｈ），2.6 2〜2.71（ｍ，１Ｈ），3.5〜3.8（ｍ，４Ｈ），4.02（ｍ，１Ｈ），4.42（ｍ，２Ｈ），6.10（dd，１Ｈ），6.26（dt，１Ｈ），8.00（ｄ，１Ｈ），8.04（ｄ，１Ｈ）。３′−Ｏ−（α−Ｌ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジニル）（３′→５′ ）−β−Ｄ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン［β−Ｄ，α−Ｌ５ＦＵ dＲ二量体］，Ｌ−102（27ｂ）Ｏ−保護二量体、化合物26ｂ（170mg）を飽和メタノール性アンモニア20mlを用いて室温で16時間措置した。溶剤を真空内でストリッピングして、残留物をクロロフォルム（３×20ml）で粉末化した。この粉末をデカント・オフして、その残留物をシリカ・ゲル・クロマトグラフィーで、30％ＭeＯＨ/ＣＨＣl₃を用いて精製した。純粋な画分を蒸発乾燥させ、純粋な化合物（89mg）を得た。ＮＭＲ：（Ｄ₂Ｏ）δ＝2.2〜2.4（ｍ，２Ｈ），2.65〜2.71（ｍ，１Ｈ），3.54 〜3.85（ｍ，５Ｈ），4.05（ｔ，１Ｈ），4.42（ｍ，２Ｈ），6.06（dd，１Ｈ），6.23（dt，１Ｈ），8.00（ｄ，１Ｈ），8.04（ｄ，１Ｈ）。 C. α−ＬｄＵ，β−Ｄ５ＦＵdＲ二量体（Ｌ−107）５′−Ｏ−（ジメトキシトリチル）−２′−デオキシ−α−Ｌ−ウリジン（20ｃ） α−Ｌ−２′−デオキシウリジン（1.5ｇ，6.57mmol）を乾燥した蒸留ピリジン25mlに溶解した。この溶液に４，４′−塩化ジメトキシトリシル（2.9ｇ，7.8 9mmol）及び４−ジメチルアミノ・ピリジン（ＤＭＡＰ）（160mg，1.31mmol）を加えた。混合物をアルゴン雰囲気下で16時間撹拌した。その後、ピリジンを真空内でストリッピングした。この残留物をジクロロメタン（50ml）に溶解した。有機層を0.3ＮＨＣl、塩水、飽和ＮaＨＣＯ₃、および再度塩水で洗浄した。この有機層をＮa₂ＳＯ₄上で乾燥、ろ過させ、真空内で蒸発させ、残留物をシリカ・ゲル・カラム上で５％ＭeＯＨ/ＣＨＣl₃を用いて精製した。純粋な画分をプールし、蒸発させたところ、純粋な生成物をやや白色のフォーム（2.84ｇ，81％イールド）として得た。ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ＝2.29（ｄ，１Ｈ），2.70（ｍ，２Ｈ），3.17（ｍ，２Ｈ），3.78（ｓ，６Ｈ），4.44（ｍ，２Ｈ），5.63（ｄ，１Ｈ），6.19（ｄ，１Ｈ），6.83（ｄ，４Ｈ），7.28（ｍ，９Ｈ），7.68（ｄ，１Ｈ），9.30（ br s，１Ｈ）。５′−Ｏ−（ジメトキシトリチル）−α−Ｌ−２′−デオキシウリジン−３′− Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルメトキシ・ホスホルアミジト（21ｃ）５′−Ｏ−ジメトキシトリチル−α−Ｌ−２′−デオキシウリジン（2.35ｇ， 4.43mmol）を無水ジクロロメタン（50ml）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（3.1ml，17.72mmol）を隔膜を介して付加し、その後クロロ−ｎ，Ｎ−ジイソプロピルメトキシホスフィン（1.3ml，6.64mmol）をアルゴン雰囲気下で加えた。この反応物を30分間撹拌した。溶剤を蒸発させ、残留物を80％Ｅt ＯＡc／トリエチルアミン混合物および塩水間に分けた。有機層を0.01ＮＨＣl 、飽和ＮaＨＣＯ₃溶液、そして塩水で洗浄した。この有機残留物を蒸発乾燥させて、その残留物をシリカ・ゲル・カラム上でジクロロメタン、Ｅt ＯＡc、およびトリエチルアミンの混合物（40：50：10；Ｒf＝0.69）を用いて精製した。生成物を定量的に黄色フォームとして単離し、次のステップでさらに精製することなく用いた。３′−アセトキシ−５′−Ｏ−ジメトキシトリチル−３′−［Ｏ−５−β−Ｄ− フルオロ−２′−デオキシウリジニル］−２′−デオキシ−α−Ｌ−ウリジン・メチル・ホスフェート・エステル（25ｃ）３′−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン（0.95 ｇ，3.29mmol）を乾燥アセトニトリル（125ml）に溶解した。昇華させた１Ｈ− テトラゾル（350mg，4.91）を付加し、混合物をアルゴン雰囲気下で15分間撹拌した。化合物21ｃ（4.91mmol）を乾燥アセトニトリル５ml内に溶かした溶液を注射器で反応物溶液に５分間かけて加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。アセトニトリルを真空内で還元して残留物を得た。この残留物を70％ＥtＯＡc／エーテル混合物と共に粉末化した。溶けなかったテトラゾルをろ過除去して、ろ過物を蒸発させ、乾燥した黄色フォームを得た。この化合物をシリカ・ゲル・カラム上で５％ＭeＯＨ/ＣＨＣl₃を用いてさらに精製し、純粋な生成物（2.81ｇ， 97％イールド）を得た。３′−アセトキシ−β−Ｄ−５′−フルオロ−２′−デオキシウリジニル−α− Ｌ−２′−デオキシウリジン・メチル／ホスフェート・エステル（26ｃ）還元形態の二量体、化合物25ｃ（2.81ｇ，3.2mmol）をＴＨＦ：ルチジン：水（25：６：0.6）の混合物に溶解した。ヨード結晶（150mg）を加え、緩く栓をしたフラスコの中味を2.5時間撹拌した。過剰なヨードを飽和ナトリウム・トリスルフェートを数滴滴下付加して取り除いた。この反応物混合物を蒸発乾燥させた。残留物（1.48ｇ）を80％酢酸／水溶液25mlに溶解して、３時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、残留物をシリカ・ゲル・カラム上で10％ＭeＯＨ/ＣＨＣl₃を用いて精製した。ＴＬＣで１スポットを含む画分（10％ＭeＯＨ/ＣＨＣl₃、Ｒf＝0.35 ）をプールし、蒸発させて、純粋な生成物（0.465ｇ，25％イールド）を得た。ＮＭＲ：（ＣＤ₃ＯＤ）δ＝2.09（ｄ，３Ｈ），2.40（ｍ，３Ｈ），2.80（ｍ，１Ｈ），3.78（dd，３Ｈ），4.30（ｍ，３Ｈ），4.63（ｍ，１Ｈ），5.05（ｍ，１Ｈ），5.23（ｍ，１Ｈ），5.70（ｄ，１Ｈ），6.13（ｍ，１Ｈ），6.20（ｍ，１Ｈ），7.73（ｄ，１Ｈ），7.82（ｄ，１Ｈ）。Ｐ³¹ ＮＭＲ：（ＣＤ₃ＯＤ）δ＝0.56（ｓ），0.84（ｓ）。３′−Ｏ−（β−Ｄ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジニル）（３′→５′ ）−α−Ｌ−２′−デオキシウリジン（Ｌ−107）（27ｃ）Ｏ−保護二量体、化合物26ｃ（465mg，0.78mmol）を室温で飽和メタノール性アンモニア50mlで処理した。溶剤を真空内でストリッピングして、残留物をクロロフォルム（３×20ml）と共に粉末化した。この粉末をデカント・オフして残留物をシリカ・ゲル・クロマトグラフィーで30％ＭeＯＨ/ＣＨＣl₃を用いて精製した。純粋な画分を蒸発乾燥して、純粋な生成物（370mg，87. 7％イールド）を得た。ＮＭＲ：（ＣＤ₃ＯＤ）δ＝2.23（ｍ，２Ｈ），2.29（ｄ，１Ｈ），2.73（ｍ，１Ｈ），4.0（ｄ，２Ｈ），4.42（ｍ，１Ｈ），4.56（ｍ，１Ｈ），4.81（ｍ，１Ｈ），5.69（ｄ，１Ｈ），6.24（ｍ，２Ｈ），7.85（ｄ，１Ｈ），8.02（ｄ，１Ｈ）。Ｐ³¹ ＮＭＲ：（ＣＤ₃ＯＤ）δ＝1.25（ｓ） D. （Ｌ−109）β−Ｌ，β−Ｌ５ＦＵdＲ二量体５′−Ｏ−ジメトキシトリチル−β−Ｌ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン（20ｄ） β−Ｌ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン（19ｄ，1.42ｇ，5.77mmol）を乾燥した蒸留ピリジン25ml内に溶解した。この溶液に４，４′−塩化ジメトキシトリチル（2.34ｇ，6.92mmol）と４−ジメチルアミノ・ピリジン（ＤＭＡＰ）（140mg，1.15mmol）を加えた。この混合物をアルゴン雰囲気下で16時間撹拌した。その後、ピリジンを真空内でストリッピングした。残留物をジクロロメタン（50ml）内に溶解した。有機層を0.3ＮＨＣl、塩水、飽和ＮaＨＣＯ₃、そして再度塩水で洗浄した。この有機層をＮa₂ＳＯ₄上で乾燥して、ろ過し、真空内で蒸発させて、残留物をシリカ・ゲル・カラム上で５％ＭeＯＨ/ ＣＨＣl₃を用いて精製した。純粋な画分をプールし、蒸発させて純粋な生成物をやや白色フォーム（2.88ｇ，88.7％イールド）として得た。ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃）δ＝2.25（ｍ，１Ｈ），2.50（ｍ，１Ｈ），3.50（ｍ，２Ｈ），3.80（ｓ，６Ｈ），4.08（ｍ，１Ｈ），4.58（ｍ，１Ｈ），6.30（ｔ，１Ｈ），6.84（ｄ，４Ｈ），7.28（ｍ，９Ｈ），7.82（ｄ，１Ｈ），8.58（br s ，１Ｈ）。３′−Ｏ−アセトキシ−５′−Ｏ−ジメトキシトリチル−β−Ｄ−５−フルオロ −２′−デオキシウリジン（23ｄ） β−Ｌ−５−フルオロ−２′デオキシウリジン（20ｄ，800mg，1.46mmol）を乾燥した蒸留ピリジン30ml内に溶解した。この溶液に４，４′−塩化ジメトキシトリチル（813mg，2.4mmol）およびＤＭＡＰ（40mg，0.29mmol）を加えた。この混合物をアルゴン雰囲気下で16時間撹拌した。その後、ピリジンを真空内でストリッピングした。残留物をジクロロメタン（50ml）内に溶解した。有機層を0.3 ＮＨＣl、飽和ＮaＨＣＯ₃、及び塩水で洗浄した。有機層をＮa₂ＳＯ₄上で乾燥して、ろ過し、真空内で蒸発させて、残留物をシリカ・ゲル・カラム上で10％Ｍ eＯＨ/ＣＨＣl₃を用いて精製した。純粋な画分をプールして蒸発させ、純粋な生成物をやや白色のフォーム（694mg，88％イールド）として得た。Ｒf＝10％Ｍe ＯＨ／ＣＨＣl₃内で0.46。この化合物をピリジン（10ml）に再溶解した。酢酸無水物（２ml）を加え、混合物を室温で3.5時間撹拌した。ピリジンを真空内で除去して、残留物をＥtＯＡ cと0.1ＮＨＣl間で分けた。その後、有機層を飽和ＮaＨＣＯ₃および塩水で連続的に洗浄した。ＥtＯＡcをＮa₂ＳＯ₄上で乾燥して、蒸発させ、無色のフォームを得た。このフォームを80％ＨＯＡc20ml内に溶解して、３時間撹拌した。溶剤を真空内で蒸発させ、残留物をシリカ・ゲル・カラム上で10％ＭeＯＨ/ＣＨＣl₃で精製して、（340mg、80％イールド）を得た。５′−Ｏ−ジメトキシトリチル−β−Ｌ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン−３′−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルメトキシ・ホスホルアミジト（21ｄ）５′−Ｏ−ジメトキシトリチル−β−Ｌ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン（20ｄ，840mg，1.53mmol）を無水ジクロロメタン（50ml）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（1.1ml，6.13mmol）を隔壁を介して加え、その後、クロロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルメトキシホスフィン（0.42ml，2.3mmo l）をアルゴン雰囲気下で加えた。この反応物を30分間撹拌した。溶剤を蒸発させ、残留物を80％ＥtＯＡc／トリエチルアミン混合物、及び塩水間で分けた。有機層を0.1ＮＨＣl、飽和ＮaＨＣＯ₃溶液、および塩水で洗浄した。有機性残留物を蒸発乾燥し、残留物をシリカ・ゲル・カラム上でジクロロメタン、ＥtＯＡc 、およびトリエチルアミン（45：45：10；Ｒf＝0.69）の混合物を用いて精製した。生成物（700mg，65 ％）を黄色フォームとして単離し、次のステップでさらに精製せずに用いた。５′−Ｏ−ジメトキシトリチル−３′−［Ｏ−（３′−Ｏ−アセチル）−β−Ｌ −５−フルオロ−２′−デオキシウリジニル］−β−Ｌ−５−フルオロ−２′− デオキシウリジン・メチル・ホスファイト・エステル（25ｄ）３′−アセチル−β−Ｌ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン、化合物24 ｄ（330mg，1.15mmol）を乾燥アセトニトリル（50ml）に溶解した。昇華させた１Ｈ−テトラゾル（120mg，1.77mmol）を加えて、その混合物をアルゴン雰囲気下で15分間撹拌した。化合物21ｄ（950mg，1.36mmol）を乾燥アセトニトリルに解かした溶液を注射器で反応物混合物に５分間かけて加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。アセトニトリルを真空内で蒸発して、残留物を得た。この残留物を70％ＥtＯＡc／エーテル混合物で粉末化した。溶けなかったテトラゾルをろ過除去して、ろ液を蒸発させ、乾燥した黄色フォームを得た。このフォームをシリカ・ゲル・カラム上で５％ＭeＯＨ/ＣＨＣl₃を用いて精製し、純粋な生成物（960mg，93％イールド）を得た。ＮＭＲ：（ＣＤＣl₃）δ＝2.10（ｄ，３Ｈ），2.28（ｍ，２Ｈ），2.49（ｍ，２Ｈ），3.42（ｍ，３Ｈ），3.51（dd，３Ｈ），3.76（ｓ，６Ｈ），4.07（ｍ，１Ｈ），4.55（ｍ，１Ｈ），4.87（ｍ，１Ｈ），5.23（ｍ，１Ｈ），6.30（ｍ，２Ｈ），6.84（ｄ，４Ｈ），7.30（ｍ，９Ｈ），7.82（ｍ，２Ｈ）。（３′−アセトキシ−β−Ｄ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジニル）−α −Ｌ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン・メチル・ホスフェート・エステル（26ｄ）還元形態の二量体、化合物25ｄ（960mg，1.07mmol）をＴＨＦ：ルチジン：水（12：３：0.3）を含んでいる混合物に溶解した。ヨード結晶（50mg）を加えて、緩く栓をしたフラスコの中味を2.5時間撹拌した。過剰なヨードは１，２滴の飽和ナトリウム・チオスルフェートを加えて取り除いた。この反応混合物を蒸発乾燥した。残留物（530mg）を80％酢酸／水溶液に溶かして、３時間撹拌した。溶剤を蒸発して、残留物をシリカ・ゲル・カラム上で、10％ＭeＯＨ/ＣＨＣl₃を用いて精製した。ＴＬＣ（10％ＭeＯＨ/ＣＨＣl₃；Ｒf＝0.35）で１スポットを含んでいる画分をプールして、純粋な生成物（310mg，46％イールド）を得た。ＮＭＲ：（ＣＤ₃ＯＤ）δ＝2.08（ｓ，３Ｈ），2.35〜2.54（ｍ，４Ｈ），3.79 （ｍ，２Ｈ），3.83（dd，３Ｈ），4.18（ｍ，２Ｈ），5.08（ｍ，１Ｈ），5.29 （ｍ，１Ｈ），6.24（ｍ，１Ｈ），7.86（dd，１Ｈ），8.19（dd，１Ｈ）。Ｐ³¹ ＮＭＲ：（ＣＤ₃ＯＤ）δ＝0.82（ｓ），1.03（ｓ）。３′−Ｏ−（β−Ｌ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジニル）−（３′→５ ′）−β−Ｌ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン（27ｄ）［Ｌ−109］Ｏ−保護二量体、化合物26ｄ（300mg，0.49mmol）を飽和メタノール性アンモニアを用いて16時間室温で処理した。溶剤を真空内でストリッピングして、残留物をクロロフォルム（３×20ml）で粉末化した。この粉末をデカント・オフして残留物をシリカ・ゲル・クロマトグラフィー上で30％ＭeＯＨ/ＣＨＣl₃を用いて精製した。純粋な画分を蒸発乾燥させ、純粋な生成物（240mg，85％イールド）を得た。ＮＭＲ：（ＣＤ₃ＯＤ）δ＝2.25（ｍ，３Ｈ），2.50（ｍ，１Ｈ），3.79（ｄ，２Ｈ），4.03（ｍ，１Ｈ），4.08（ｍ，２Ｈ），4.18（ｍ，１Ｈ），4.44（ｍ，１Ｈ），4.90（ｍ，１Ｈ），6.25（ｔ，１Ｈ），8.01（ｄ，１Ｈ），8.24（ｄ，１Ｈ）。Ｐ³¹ ＮＭＲ：（ＣＤ₃ＯＤ）δ＝0.18（ｓ） E. β−Ｌ，β−Ｄ−５ＦＵｄＲ二量体Ｌ−110 ５′−Ｏ−ジメトキシトリチル−３′−［Ｏ−（３′−Ｏ−アセチル）−β−Ｄ −５−フルオロ−２′−デオキシウリジニル］−β−Ｄ−５−フルオロ−２′− デオキシウリジン・メチル・ホスファイト・エステル（25ｅ）３′−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン（250m g，0.97mmol）を乾燥アセトニトリル（50ml）に溶解した。昇華させた１Ｈ−テトラゾル（100mg，1.46mmol）を加えて、その混合物をアルゴン雰囲気下で15分間撹拌した。化合物21ａ（1.02ｇ，1.46mmol）の溶液を注射器を介して反応溶液に５分間かけて加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。アセトニトリルを真空内で蒸発して、残留物を得た。この残留物を70％ＥtＯＡc／エーテル混合物を使って粉末化した。溶解しなかったテトラゾルをろ過して、ろ液を蒸発し、乾燥した黄色フォームを得た。このフォームをシリカ・ゲル・カラム上で５％ＭeＯＨ/ＣＨＣl₃を用いて精製し、純粋な生成物を定量的に得た。（３′−アセトキシ−β−Ｌ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジニル）−β −Ｄ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン・メチル・ホスフェート・エステル（26ｅ）還元形態の二量体、化合物25ｅ（700mg，0.78mmol）をＴＨＦ：ルチジン：水（25：６：0.6）を含んだ混合物に溶解した。ヨード結晶（100mg）を加えて、緩く栓をしたフラスコの中味を2.5時間撹拌した。過剰のヨードは１，２滴の飽和ナトリウム・チオスルフェートを滴下して取り除いた。この反応混合物を蒸発乾燥した。残留物を80％酢酸／水溶液に溶解して、３時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、残留物をシリカ・ゲル・カラム上で10％ＭeＯＨ/ＣＨＣl₃を用いて精製した。ＴＬＣ（10％ＭeＯＨ/ＣＨＣl₃；Ｒf＝0.35）を含んでいる画分をプールして、蒸発させ、純粋な生成物（340mg，71.4％イールド）を得た。ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ＝2.06（ｓ，３Ｈ），2.37（ｍ，４Ｈ），3.45（ｍ，２Ｈ），3.65（ｄ，３Ｈ），4.20（ｍ，３Ｈ），4.95（ｍ，１Ｈ），5.30（ｍ，１Ｈ），5.96（ｍ，１Ｈ），6.15（ｔ，２Ｈ），7.99（ｄ，１Ｈ），8.16 （ｄ，１Ｈ），11.90（br s，２Ｈ）。Ｐ³¹ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ＝1.93（ｓ），2.01（ｓ）。３′−Ｏ−（β−Ｌ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジニル）−（３′→５ ′）−β−Ｄ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン（27ｅ）［Ｌ−110］Ｏ−保護二量体、化合物26ｅ（340mg，0.57mmol）を飽和メタノール性アンモニア100mlで16時間室温で処理した。溶剤を真空内でストリッピングし、残留物をクロロフォルム（３×20ml）で粉末化した。この粉末をデカント・オフして、残留物をシリカ・ゲル・クロマトグラフィーで30％ＭeＯＨ/ＣＨＣl₃で精製した。純粋な画分を蒸発乾燥させ、純粋な生成物（200mg，66.9％イールド）を得た。ＮＭＲ：（ＣＤ₃ＯＤ）δ＝2.20（ｍ，３Ｈ），2.53（ｍ，１Ｈ），3.79（ｄ，２Ｈ），4.05（ｍ，３Ｈ），4.16（ｍ，１Ｈ），4.45（ｍ，１Ｈ），6.27（ｔ，２Ｈ），8.01（ｄ，１Ｈ），8.04（ｄ，１Ｈ），8.26（ｄ，１Ｈ）。 F. α−Ｌ，β−Ｄ−５ＦＵdＲ二量体（３′→３′）（Ｌ−122）５′−Ｏ−（ジメトキシトリチル）−α−Ｌ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン−３′−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルシアノエチル・ホスホルアミジト（21ｆ）５′−Ｏ−ジメトキシトリチル−α−Ｌ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン（1.48ｇ，2.71mmol）を無水ジクロロメタン（50ml）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（1.9ml，1 0.84mmol）を隔壁を通じて加え、その後、アルゴン雰囲気下で２′−シアノエチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルクロロホルムアミジト（0.78ml，3.52mmol）を加えた。反応物を30分間撹拌した。溶剤を蒸発させ、残留物を80％ＥtＯＡc／トリエチルアミン混合物および塩水間で分けた。有機層を飽和ＮaＨＣＯ₃溶液、および塩水で洗浄した。この有機性残留物を蒸発乾燥させ、残留物をシリカ・ゲル・カラム上で、ジクロロメタン、ＥtＯＡc、およびトリエチルアミン（45：45：10；Ｒf＝0.7）の混合物を用いて精製した。生成物を黄色フォームとして定量的に単離し、次のステップでさらに精製せずに用いた。５′−Ｏ−ジメトキシトリチル−３′−［Ｏ−（５′−Ｏ−ジメチトキシトリチル）−β−Ｄ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジニル−α−Ｌ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン・シアノエチル・ホスファイト・エステル（25ｆ）５′−Ｏ−ジメトキシトリチル−β−Ｄ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン（0.44ｇ，0.81mmol）を乾燥アセトニトリル（20ml）に溶解した。昇華１Ｈ −テトラゾル（90mg）を加えて、その混合物をアルゴン雰囲気下で15分間撹拌した。化合物21ｆ（0.51mg，0.67mmol）を乾燥アセトニトリル10mlに溶解した溶液を注射器で反応溶液に５分間をかけて加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。アセトニトリルを真空内で蒸発させて残留物を得た。この残留物を70％Ｅt ＯＡc／エーテル混合物で粉末化した。溶解しなかったテトラゾルをろ過で除去して、ろ液を蒸発させ、乾燥した黄色フォーム（970mg）を得た。このフォームを次のステップでさらに精製せずに用いた。（β−Ｄ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジニル）−α−Ｌ−５−フルオロ −２′−デオキシウリジン・シアノエチル・ホスフェート・エステル（26ｆ）二量体、化合物25ｆ（970mg）をＴＨＦ16mlおよび水0.4mlを含むピリジン４ml に溶解した。ヨード結晶（50mg）を加えて、緩く栓をしたフラスコの中味を１時間撹拌した。過剰なヨードは飽和ナトリウム・チオスルフェートを数滴滴下して取り除いた。この反応混合物を蒸発乾燥した。粗生成物をＥtＯＡc内で飽和Ｎa ＨＣＯ₃溶液および塩水で洗浄した。有機層をＮa₂ＳＯ₄上で乾燥、ろ過し、その後真空内で蒸発させた。残留物を80％酢酸／水溶液の20mlに溶解して、反応が終了するまで撹拌した。溶剤を蒸発させ、残留物をシリカ・ゲル・カラム上で、10 〜15％ＭeＯＨ/ＣＨＣl₃を用いて精製した。ＴＬＣ（10％ＭeＯＨ/ＣＨＣl₃；Ｒ f=0.35）で１スポットを含む画分をプールして蒸発させ、純粋な生成物を得た（ 330mg）。３′−Ｏ−（β−Ｄ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジニル）−（３′→３ ′）−α−Ｌ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン（27ｆ）［Ｌ−122］Ｏ−保護二量体、化合物26ｆ（200mg）を反応が終了するまで濃縮アンモニア溶液20mlで処理した。溶剤を真空内でストリッピングし、残留物をＤＥＡＥセルロース・イオン交換樹脂カラム上で0.02〜0.2ＭのＮＨ₄ＣＯ₃ 緩衝液の勾配を用いて精製した。純粋な画分を高度の真空内で40℃の温度で蒸発乾燥して、純粋な生成物（79mg）を得た。ＮＭＲ：（ＣＤ₃ＯＤ）δ＝2.45（ｍ，３Ｈ），2.69（ｍ，１Ｈ），3.67（ｍ，２Ｈ），3.76（ｍ，２Ｈ），4.13（ｔ，１Ｈ），4.65（ｍ，２Ｈ），6.19（ｍ，２Ｈ），7.96（td，２Ｈ）。Ｐ³¹ ＮＭＲ：（Ｄ₂Ｏ）δ＝−1.0（ｓ）５′−Ｏ−ジメトキシトリチル−３′−［Ｏ−（３′−Ｏ−アセチル）−β−Ｌ −５−フルオロ−２′−デオキシウリジニル］−α−Ｌ−５−フルオロ−２′− デオキシウリジン（25ｇ）３′−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン（0.19 ｇ，0.67mmol）を乾燥アセトニトリル（20ml）に溶解した。昇華させた１Ｈ−テトラゾル（70mg）を加えて、その混合物をアルゴン雰囲気下で15分間攪拌した。化合物21ｆ（0.51mg，0.67mmol）を乾燥アセトニトリルに溶かした溶液を注射器で反応溶液に５分間かけて加えた。この混合物を室温で３時間攪拌した。アセトニトリルを真空内で蒸発させて、残留物を得た。この残留物を70％ＥtＯＡc／エーテル混合物で粉末化した。溶けなかったテトラゾルはろ過除去して、ろ液を蒸発させ、乾燥した黄色フォーム（611mg）を得た。このフォームを次のステップでさらに精製することなく用いた。（３′−アセトキシ−β−Ｌ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジニル）−α −Ｌ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン・シアノエチル・ホスフェート・エステル（26ｇ）二量体、化合物25ｇ（611mg）をＴＨＦ８mlと0.2mlの水を含むピリジン２mlに溶解した。ヨード結晶（30mg）を加えて、緩く栓をしたフラスコの中味を室温で１時間撹拌した。過剰のヨードは飽和ナトリウム・チオスルフェートを数滴滴下して取り除いた。反応混合物を蒸発乾燥させた。粗生成物をＥtＯＡc内で飽和Ｎ aＨＣＯ₃溶液および塩水で洗浄した。有機層をＮa₂ＳＯ₄上で乾燥、ろ過し、真空内で蒸発させた。残留物を80％酢酸／水溶液20ml内に溶かし、反応が完了するまで攪拌した。溶剤を蒸発させ、残留物をシリカ・ゲル・カラム上で10〜15％Ｍ eＯＨ/ＣＨＣl₃を用いて精製した。ＴＬＣ（10％ＭeＯＨ/ＣＨＣl₃ Ｒf＝0.35 ）で１スポットを含む画分をプールして、蒸発させ、純水の精製物（200mg）を得た。３′−Ｏ−（β−Ｌ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジニル）−（３′→５ ′）−α−Ｌ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン（27ｇ）［α−Ｌ，β− Ｌ５ＦＵdＲ二量体、Ｌ−119］Ｏ−保護二量体、化合物26ｇ（200mg）を濃縮アンモニア溶液で反応が終了するまで処理した。溶液を真空内でストリッピングして、残留物をＤＥＡＥセルロース・イオン交換樹脂上で0.02〜0.2Ｍの範囲のＮＨ₄ＣＯ₃緩衝液の勾配を用いて精製した。純粋な画分を高度の真空内で40℃で蒸発乾燥させ、純粋な生成物（134mg）を得た。ＮＭＲ：（Ｄ₂Ｏ）δ＝2.30（ｍ，３Ｈ），2.71（ｍ，１Ｈ），3.65（ｍ，２Ｈ），4.03（ｍ，２Ｈ），4.08（ｔ，１Ｈ），4.47（ｍ，１Ｈ），4.68（ｍ，２Ｈ），6.13（ｄ，１Ｈ），6.24（td，１Ｈ），7.89（ｄ，１Ｈ），7.95（ｄ，１Ｈ）。５′−Ｏ−（ジメトキシトリチル）−β−Ｌ−２′−デオキシウリジン−３′− Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルメトキシ・ホスホルアミジト（21ｈ）５′−Ｏ−ジメトキシトリチル−α−Ｌ−２′−デオキシウリジン（1.0ｇ，1 .88mmol）を無水ジクロロメタン（50ml）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（1.31ml，7.55mmol）を隔壁を介して加え、その後、クロロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルメトキシホスフイン（0.55ml，2.83mmol）をアルゴン雰囲気下で加えた。この反応物を30分間攪拌した。溶剤を蒸発させ、残留物を80％Ｅt ＯＡc／トリエチルアミンおよび塩水間で分けた。有機層を飽和ＮaＨＣＯ₃溶液および塩水で洗浄した。有機性残留物を蒸発乾燥して、残留物をシリカ・ゲル・カラム上でジクロロメタン、ＥtＯＡc、及びトリメチルアミン（50：40：10；Ｒ f＝0.8）の混合物を用いて精製した。この生成物を黄色フォームとして定量的に単離し、それを次のステップでさらに精製することなく用いた。ッピングして、残留物をＤＥＡＥセルロース・イオン交換樹脂上で0.02〜0.2Ｍの範囲のＮＨ₄ＣＯ₃緩衝液の勾配を用いて精製した。純粋な画分を高度の真空内で40℃で蒸発乾燥させ、純粋な生成物（134mg）を得た。ＮＭＲ：（Ｄ₂Ｏ）δ＝2.30（ｍ，３Ｈ），2.71（ｍ，１Ｈ），3.65（ｍ，２Ｈ），4.03（ｍ，２Ｈ），4.08（ｔ，１Ｈ），4.47（ｍ，１Ｈ），4.68（ｍ，２Ｈ），6.13（ｄ，１Ｈ），6.24（td，１Ｈ），7.89（ｄ，１Ｈ），7.95（ｄ，１Ｈ）。５′−Ｏ−（ジメトキシトリチル）−β−Ｌ−２′−デオキシウリジン−３′− Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルメトキシ・ホスホルアミジト（21ｈ）５′−Ｏ−ジメトキシトリチル−α−Ｌ−２′−デオキシウリジン（1.0ｇ，1 .88mmol）を無水ジクロロメタン（50ml）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（1.31ml，7.55mmol）を隔壁を介して加え、その後、クロロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルメトキシホスフィン（0.55ml，2.83mmol）をアルゴン雰囲気下で加えた。この反応物を30分間攪拌した。溶剤を蒸発させ、残留物を80％Ｅt ＯＡc／トリエチルアミンおよび塩水間で分けた。有機層を飽和ＮaＨＣＯ₃溶液および塩水で洗浄した。有機性残留物を蒸発乾燥して、残留物をシリカ・ゲル・カラム上でジクロロメタン、ＥtＯＡc、及びトリメチルアミン（50：40：10；Ｒ f＝0.8）の混合物を用いて精製した。この生成物を黄色フォームとして定量的に単離し、それを次のステップでさらに精製することなく用いた。５′−Ｏ−ジメトキシトリチル−３′−［Ｏ−（３′−アセチル）−β−Ｄ−５ −フルオロ−２′−デオキシウルジニル］−Ｌ−２′−デオキシウリジン・メチル・ホスファイト・エステル（25ｈ）３′−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン（0.54 ｇ，1.88mmol）を乾燥アセトニトリル（50ml）内に溶解した。昇華させた１Ｈ− テトラゾル（200mg）を加えて、その混合物をアルゴン雰囲気下で15分間攪拌した。化合物21ｈ（1.88mmol）を乾燥アセトニトリル15mlに解かした溶液を注射器で反応溶液に５分間かけて加えた。この混合物を室温で３時間攪拌した。アセトニトリルを真空内で蒸発させて残留物を得た。この残留物を70％ＥtＯＡc／エーテル混合物を用いて粉末化した。溶けなかったテトラゾルはろ過除去して、ろ液を蒸発させ、黄色フォーム（1.08ｇ）を得た。このフォームを次のステップでさらに精製することなく用いた。（３′−アセトキシ−β−Ｄ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジニル）−β −Ｌ−２′−デオキシウリジン・メチル・ホスフェート・エステル（26ｈ）二量体、化合物25ｈ（1.08ｇ）をＴＨＦ15mlおよび0.3mlの水を含むピリジン３ml内に溶解した。ヨード結晶（100mg）を加えて、緩く栓をしたフラスコの中味を１時間攪拌した。過剰なヨードは飽和ナトリウム・チオスルフェート数滴を滴下させて除去した。この反応混合物を蒸発乾燥させた。粗生 I. β−Ｌ−dＣ，β−Ｄ−５ＦＵdＲ二量体（Ｌ−113）５′−Ｏ−ジメトキシトリチル−Ｎ⁴−ベンゾイル−２′−デオキシ−β−Ｌ− シチジン（20ｉ）Ｎ⁴−ベンゾイル−２′−デオキシ−β−Ｌ−シチジン（0.8ｇ，2.42）を乾燥した蒸留ピリジン50ml内に溶解した。この溶液に４，４′−塩化ジメトキシトリチル（3.0ｇ，8.85mmol）及び４−ジメチルアミノ／ピリジン（ＤＭＡＰ）（60m g，0.48mmol）を加えた。この混合物をアルゴン雰囲気下で16時間攪拌した。その後、ピリジンを真空内でストリッピングした。残留物をＥtＯＡc（100ml）に溶かした。有機層を水、飽和ＮaＨＣＯ₃、及び塩水で洗浄した。この有機層をＮ a₂ＳＯ₄上で乾燥、ろ過し、真空内で蒸発して、残留物をシリカ・ゲル・カラム上で10％ＭeＯＨ/ＣＨＣl₃を用いて精製した。純粋な画分をプールして、蒸発させ、純粋な生成物をやや白色のフォーム（1.49ｇ，97％イールド）を得た。Ｒf ＝10％ＭeＯＨ/ＣＨＣl₃中で0.48。ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃−ｄ₆）δ＝2.3（ｍ，１Ｈ），2.75（ｍ，１Ｈ），3.42（d d，２Ｈ），3.80（ｓ，６Ｈ），4.15（ｑ，２Ｈ），4.52（ｍ，１Ｈ），6.30（ｔ，１Ｈ），6.82（dd，４Ｈ），7.2〜7.6（ｍ，Ａr），7.85（ｄ，２Ｈ），8.3 2（ｄ，１Ｈ），8.76（bs s，１Ｈ）。５′−Ｏ−（ジメトキシトリチル）−Ｎ⁴−ベンゾイル−デオキシ−β−Ｌ−シチジン−３′−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルメチル・ホスホルアミジト（21ｉ）５′−Ｏ−ジメトキシトリチル−Ｎ⁴−ベンゾイル−２′−デオキシ−β−Ｌ −シチジン（0.6ｇ，0.95mmol）を無水ジクロロメタン（50ml）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（0.66ml，3.79mmol）を隔壁を介して加え、その後クロロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルメトキシホスフィン（0.28ml，1.42mmol ）をアルゴン雰囲気下で加えた。この反応物を30分間攪拌した。溶剤を蒸発させ、残留物を80％ＥtＯＡc／トリエチルアミン混合物および塩水間で分けた。有機層を飽和ＮaＨＣＯ₃溶液および塩水で洗浄した。有機性残留物を蒸発乾燥し、残留物をシリカ・ゲル・カラム上で、ジクロロメタン、ＥtＯＡc、及びトリエチルアミン（60：30：10；Ｒf＝0.8）の混合物を精製した。生成物は黄色フォームとして定量的に単離し、それを次のステップでさらに精製することなく用いた。５′−Ｏ−ジメトキシトリチル−３′−［Ｏ−（３′−Ｏ−アセチル）−β−Ｄ −５−フルオロ−２′−デオキシウリジニル］−Ｎ⁴−２′−デオキシ−β−Ｌ −シチジン・メチル・ホスファイト・エステル（25ｉ）３′−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン（0.23 ｇ，0.78mmol）を乾燥アセトニトリル（30ml）に溶解した。昇華させた１Ｈ−テトラゾル（110mg）を加えて、その混合物をアルゴン雰囲気下で15分聞攪拌した。化合物21ｉ（0.94mm ol）を乾燥したアセトニトリル15mlに溶かした溶液を注射器でこの反応溶液に５分間かけて加えた。この混合物を室温で３時間攪拌した。アセトニトリルを真空内で蒸発させて残留物を得た。この残留物を70％ＥtＯＡc／エーテルで粉末化した。溶けなかったテトラゾルをろ過除去して、ろ液を蒸発させ、乾燥した黄色フォーム（0.73ｇ）を得た。このフォームを次のステップでさらに精製することなく用いた。（３′−アセトキシ−β−Ｄ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジニル）−Ｎ ⁴−ベンゾイル−２′−デオキシ−β−Ｌ−シチジン・メチル・ホスフェート・エステル（26ｉ）二量体、化合物25ｉ（0.73ｇ）をＴＨＦ20mlおよび0.4mlの水を含んだピリジン４mlに溶解した。ヨード結晶（100mg）を加えて、緩く栓をしたフラスコの中味を１時間攪拌した。過剰なヨードは飽和ナトリウム・チオスルフェート数滴を滴下させて除去した。この反応混合物を蒸発乾燥させた。粗生成物をＥtＯＡc内で飽和ＮaＨＣＯ₃溶液および塩水を用いて洗浄した。有機層をＮa₂ＳＯ₄上で乾燥、ろ過し、真空内で蒸発させた。残留物を80％酢酸／水溶液25mlに溶かして、反応が完了するまで攪拌した。溶剤を蒸発させ、残留物をシリカ・ゲル・カラム上で10〜15％ＭeＯＨ/ＣＨＣl₃を用いて精製した。ＴＬＣ（10％ＭeＯＨ/ＣＨＣ l₃；Ｒf＝0.4）で１スポットを含む画分をプールし、蒸発させて、純粋な生成物（108mg）を得た。３′−Ｏ−（β−Ｄ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジニル）−（３′→５ ′）−２′−デオキシ−β−Ｌ−シチジン（27ｉ）（Ｌ−113）Ｏ−保護二量体、化合物26ｉ（108mg）をメタノール性アンモニア溶液で反応が完了するまで処理した。溶剤を真空内でストリッピングして、残留物をＤＥＡＥセルロース・イオン交換樹脂上で0.02〜0.2ＭのＮＨ₄ＣＯ₃緩衝液の勾配を用いて精製した。純粋な画分を高度の真空内で40℃の温度で蒸発乾燥させ、純粋な生成物（56mg）を得た。ＮＭＲ：（Ｄ₂Ｏ）δ＝Ｐ³¹ ＮＭＲ：（Ｄ₂Ｏ）δ＝0.05（ｓ） J. β−Ｄ−５ＦＵdＲ，β−Ｌ−dＣ二量体（Ｌ−114）５′−Ｏ−ジメトキシトリチル−３′−［Ｏ−（３′−Ｏ−アセチル）−Ｎ⁴− ベンゾイル−２′−デオキシ−β−Ｌ−シチジニル］−β−Ｄ−５−フルオロ− ２′−デオキシウリジン・シアノエチル・ホスファイト・エステル（25ｉ）３′−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン（0.25ｇ，0.67mmol）を乾燥アセトニトリル（30ml）に溶解した。昇華させた１Ｈ−テトラゾル（94mg）を加えて、その混合物をアルゴン雰囲気下で15分間攪拌した。化合物21ｊ（0.51ｇ，0.67mmol）を乾燥したアセトニトリル15mlに解かした溶液を注射器でこの反応溶液に５分間かけて加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。アセトニトリルを真空内で蒸発させて残留物を得た。この残留物を70％ＥtＯＡc／エーテルで粉末化した。解けなかったテトラゾルをろ過除去して、ろ液を蒸発させ、乾燥した黄色フォーム（0.49ｇ）を得た。このフォームを次のステップでさらに精製することなく用いた。（３′−アセトキシ−Ｎ⁴−ベンゾイル−２′デオキシ−β−Ｌ−シチジニル） −β−Ｄ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジニル・シアノエチル・ホスフェート・エステル（26ｉ）二量体、化合物25ｊ（0.49ｇ）をＴＨＦ８mlおよび0.2mlの水を含んだピリジン２mlに溶解した。ヨード結晶（30mg）を加えて、緩く栓をしたフラスコの中味を１時間攪拌した。過剰なヨードは飽和ナトリウム・チオスルフェート数滴を滴下させて除去した。この反応混合物を蒸発乾燥させた。粗生成物をＥtＯＡc内で飽和ＮaＨＣＯ₃溶液および塩水を用いて洗浄した。有機層をＮa₂ＳＯ₄上で乾燥、ろ過し、真空内で蒸発させた。残留物を80％酢酸／水溶液25mlに溶かして、反応が完了するまで攪拌した。溶剤を蒸発させ、残留物をシリカ・ゲル・カラム上で10〜15％ＭeＯＨ/ＣＨＣl₃を用いて精製した。ＴＬＣ（10％ＭeＯＨ/ＣＨＣl₃ ；Ｒf＝0.4）で１スポットを含む画分をプールし、蒸発させて、純粋な生成物（ 188mg）を得た。３′−Ｏ−（２′−デオキシ−β−Ｌ−シチジニル）−（３′→５′）−β−Ｄ −５−フルオロ−２′−デオキシウリジン（27ｊ）（Ｌ−114）Ｏ−保護二量体、化合物26ｊ（188mg）を濃縮アンモニア溶液100mlで反応が終了するまで処理した。溶液を真空内でストリッピングして、残留物をＤＥＡＥセルロース・イオン交換樹脂上で0.02〜0.2Ｍの範囲のＮＨ₄ＣＯ₃緩衝液の勾配を用いて精製した。純粋な画分を高度の真空内で40℃で蒸発乾燥させ、純粋な生成物（105ｇ）を得た。ＮＭＲ：（Ｄ₂Ｏ）δ＝2.30（ｍ，３Ｈ），2.50（ｍ，１Ｈ），3.80（ｍ，２Ｈ），4.05（ｍ，２Ｈ），4.10（ｍ，２Ｈ），4.20（ｍ，１Ｈ），4.52（ｍ，１Ｈ），4.75（ｍ，１Ｈ），6.05（ｄ，１Ｈ），6.29（ｑ，２Ｈ），7.89（ｄ，１Ｈ），9.03（ｄ，１Ｈ）。Ｐ³¹ ＮＭＲ：（Ｄ₂Ｏ）δ＝0.05（ｓ） K. β−Ｄ５ＦＵdＲ，α−Ｌ−ＤＣ二量体（Ｌ−115）５′−Ｏ−ジメトキシトリチル−３′−［Ｏ−（３′−Ｏ−アセチル）−Ｎ⁴ベンゾイル−２′−デオキシ−α−Ｌ−シチジニル］−β−Ｄ−５−フルオロ−２ ′−デオキシウリジン・シアノエチル・ホスファイト・エステル（25ｋ）３′−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン（0.19 ｇ，0.51mmol）を乾燥アセトニトリル（30ml）に溶解した。昇華させた１Ｈ−テトラゾル（80mg）を加えて、その混合物をアルゴン雰囲気下で15分間攪拌した。化合物21ｋ（0.45ｇ，0.61mmol）を乾燥したアセトニトリル15mlに溶かした溶液を注射器でこの反応溶液に５分間かけて加えた。この混合物を室温で３時間攪拌した。アセトニトリルを真空内で蒸発させて残留物を得た。この残留物を70％Ｅt ＯＡc／エーテル混合物で粉砕した。溶けなかったテトラゾルをろ過除去して、ろ液を蒸発させ、乾燥した黄色フォーム（0.42ｇ）を得た。このフォームを次のステップでさらに精製することなく用いた。（３′−アセトキシ−Ｎ⁴−ベンゾイル−２′−デオキシ−α−Ｌ−シチジニル）−β−Ｄ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジニル・シアノエチル・ホスフェート・エステル（26ｋ）二量体、化合物25ｋ（0.42ｇ）をＴＨＦ10mlおよび0.2mlの水を含んだピリジン２mlに溶解した。ヨード結晶（45mg）を加えて、緩く栓をしたフラスコの中味を１時間攪拌した。過剰なヨードは飽和ナトリウム・チオスルフェート数滴を滴下させて除去した。この反応混合物を蒸発乾燥させた。粗生成物をＥtＯＡc内で飽和ＮaＨＣＯ₃溶液および塩水を用いて洗浄した。有機層をＮa₂ＳＯ₄上で乾燥、ろ過し、真空内で蒸発させた。残留物を80％酢酸／水溶液25ml内に溶かして、反応が完了するまで攪拌した。溶剤を蒸発させ、残留物をシリカ・ゲル・カラム上で10〜15％ＭeＯＨ／ＣＨＣl₃を用いて精製した。ＴＬＣ（10％ＭeＯＨ/ＣＨＣl₃；Ｒf＝0.4）で１スポットを含む画分をプールし、蒸発させて、純粋な生成物（125mg）を得た。３′−Ｏ−（２′−デオキシ−α−Ｌ−シチジニル）−３′→５′−β−Ｄ−５ −フルオロ−２′−デオキシウリジン（27Ｋ）Ｏ−保護二量体、化合物26ｋ（125mg）を濃縮アンモニア溶液100mlで反応が終了するまで処理した。溶液を真空内でストリッピングして、残留物をＤＥＡＥセルロース・イオン交換樹脂上で0.02〜0.2Ｍの範囲のＮＨ₄ＣＯ₃緩衝液の勾配を用いて精製した。純粋な画分を高度の真空内で40℃で蒸発乾燥させ、純粋な生成物（40ｇ）を得た。ＮＭＲ：（Ｄ₂Ｏ）δ＝2.15（ｍ，１Ｈ），2.35（ｍ，１Ｈ），2.60（ｍ，１Ｈ），2.71（ｍ，１Ｈ），3.81（ｍ，２Ｈ），3.97（ｍ，１Ｈ），4.22（ｍ，１Ｈ），4.52（ｍ，１Ｈ），6.02（ｄ，１Ｈ），6.15（ｑ，２Ｈ），6.28（ｔ，１Ｈ），7.87（ｄ，１Ｈ），8.03（ｄ，１Ｈ）。Ｐ³¹ ＮＭＲ：（Ｄ₂Ｏ）δ＝−0.12（ｓ）実施例５Ｂ16メラトーマおよびＰ388白血病および 293 進行性テロメラーゼに関する抑止アッセイにおける二量体のインビトロ・テスト上記二量体の生物学的効果をＰ388白血病およびＢ16黒色腫細胞株に対するおよび293進行性テロメラーゼに対する抑止アッセイにおける単量体５−ＦＵdＲの生物学的効果と比較した。テロメラーゼ（telomerase）は正常な体細胞においては表現されず、通常、生殖細胞系および胎児細胞でだけ表現されるＤＮＡ進行性酵素である。多くのタイプの癌細胞で、酵素活性は再活性化され、その他のテロメラーゼ抑制因子は貴重な新しいタイプの抗腫瘍薬として役立つことができる。この結果は、プロトタイプ二量体がマウス培養白血病Ｐ388およびメラノーマＢ16細胞の成長を非常に大きな抗ウィルス性化合物（１nM以下のいくつかのＩＣ₅₀ 値）を抑制することを示している。このＩＣ₅₀値はＦuＤＲより何倍も強力である。これらの結果は予期されないもので、したがって、これらの化合物は非常にユニークなものである。テロメラーゼ抑制に関する予備的な結果は非常に興味深い。α−Ｌ，β−Ｄ二量体は比較対照と比較して84％酵素を抑止した。これらのデータはＬ糖類を含んでいる二量体は非常に興味深い特性を有しており、新しいタイプの強力な抗腫瘍薬を示している。これらＬ −二量体の活性特性は元の単量体薬品β−Ｄ−５ＦＵdＲとは異なっている。これら二量体の生物学的効果をＰ388白血病およびＢ16メラノーマ細胞株に対する単量体５−ＦＵdＲの効果と比較した。これらの結果を表３に示す。これらのデータはα−Ｌまたはβ−Ｌ−ヌクレオシドと結合したβ−Ｄ−５ＦＵｄＲを含んでいるジヌクレオシド・モノホスフェート化合物が、低ＩＣ₅₀値によって証拠づけられているようにマウスＰ388白血病およびＢ16メラノーマ細胞株に対してインビトロでの優れた作用を発揮することを示している。このことは、こうしたヌクレオシド二量体が実際に５−ＦＵdＲの作用とは異なったメカニズムによって示され、あるいは５−ＦＵdＲとは異なった形で代謝および／または輸送されることを示唆している。実施例６チミジレート・シンセターゼ活性の測定とインビトロでの完全なＬ1210白血病細胞におけるその抑止マウス白血病Ｌ1210細胞を細胞培養フラスコから取り出して、その細胞濃度を測定する。次にそれらの細胞を望ましい量の培養液内に再懸濁させて、細胞濃度５×10⁷細胞/mLを得る。テスト対象の化合物のストック溶液の一連の希釈液を調製する（濃度は10⁸Ｍから10^-8Ｍの範囲）。望ましい濃度のテスト対象化合物の溶液を微小遠心分離チューブに入れて37℃の温度でシェーキング・ウォーター・バスを用いて培養した。反応は80μlの細胞懸濁液を30または60分間予備培養して、シェーキング・ウーォーター・バス内で37℃の温度で30分間撹拌してから［５−³Ｈ］−２’−デオキシシチジン（10μL、ストック溶液の濃度−10^-5Ｍ）を加えることによって開始される。また反応は４％ＨＣｌＯ₄に10％木炭を加えたもの100μＬを加えることによって終了される。チューブは渦巻きを発生させることによって活発に撹拌してから、Beckman Microfuge内で10分間遠心分離をかける。各チューブから取った上澄液画分の100μLの放射活性をトルエン系シンチレーション混合物を用いてPackard Tri-Carb（モデル2450または3255）液体シンチレーション分光計でカウントした。トリチウムの放出は加えられた放射能の総量の割合として表現される。ドーズ応答曲線から判定されたＩＣ₅₀値はトリチウムの放出を50％抑止するのに必要な抑止因子の濃度を示している。以下の表４はトリチウム放出の分析およびＩＣ₅₀判定の分析結果を示している。実施例７Ｐ388白血病Ｂ16メラノーマにおける二量体のインビボ・テストＡ．実験 1. Ｐ388白血病腫瘍化Ｂ６Ｄ２Ｆ１マウスからＰ388細胞を含んだ腹水液を取り出して、その細胞を遠心分離し、その後食塩水に白血病細胞を再懸濁させることで調製したＰ 388マウス白血病細胞をＢ６Ｄ２Ｆ１マウスに接種した。マウスには１×10⁶個のＰ388細胞が日０に接種された。日１に、腫瘍化されたマウスを上記二量体および比較対象薬で措置した。薬品投与のルートは生殖腺経由であり、選択された投与スケジュールは１日５回であった。最大許容投与量（ＭＴＤ）は各二量体について200mg/kgで、これは腫瘍を形成していないマウスにおける初回投与実験で判定された。実際の実験ではＬ−103は100mg/kg及び50mg/kgの割合で投与された。 2. Ｂ16メラノーママウス体内で成長しているＢ16腫瘍から調製されたＢ16マウス黒色腫を生殖腺経由でＢ６Ｄ２Ｆ１マウスに接種した（日０）。日１に、腫瘍を形成したマウスを上記二量体と比較対象薬で措置した。薬品投与のルートは生殖腺経由で、選択された投与スケジュールは１日５回であった。最大許容投与量（ＭＴＤ）は各二量体について200mg/kgで、これは腫瘍を形成していないマウスにおける初回投与実験で測定された。実際の実験ではＬ−103は100mg/kg及び50mg/kgの割合で投与された。 3. 生存基準すべてのグループの平均生存時間を計算し、その結果を措置されたマウス／比較対象群の平均生き残り（Ｔ／Ｃ）×100％で示す。Ｔ／Ｃ値が150の場合、措置されたグループのマウスが比較対象群のマウスより50％以上長く生きたことを示しており、これは寿命、あるいはＩＬＳ値の増加と表現される場合もある。Ｐ388に関する研究では、30日間の生き残りは長期の生存または治癒とみなされ、Ｂ16の場合は、60日間生き延びるマウスは長期生存または治癒とみなされる。ＮＣＩで長年にわたって用いられている両方のモデルでの作用に関する一般的に受け入れられているカット・オフはＴ／Ｃ＝125である。長年にわたるＢ16およびＰ388のこれまでの使用で、以下の作用レベルが設定されている：Ｔ／Ｃ＜1 25：非活性；Ｔ／Ｃ＝125〜150、弱い活性；Ｔ／Ｃ150〜200、中程度の活性；Ｔ／Ｃ＝200〜300、高い活性；Ｔ／Ｃ＞300、長期生存；優れた治療活性。Ｂ．結果 1. Ｐ388白血病Ｌ−103はすべてのテストされたマウスでのＰ388白血病において中程度の活性を示した（表５）。Ｌ−103を生殖腺経由で１日５回100mg/kgおよび50mg/kgの割合で投与した場合、Ｔ／Ｃ値はそれぞれ149と144であった。フルオリデオキシウリジン（ＦＵdＲ）をこの研究で比較対象薬として用いたが、ＦＵｄＲはＰ388テストではＴ／Ｃ＝1 64であった（表５）。すべての薬剤はこの実験では高い許容性を示し、体重の減少はほとんど、あるいはまったくなく、毒による死亡の事例は記録されなかった。 2. Ｂ16メラノーマＬ−103はＢ16メラノーマを接種されたマウスで中程度の活性を示した（表６）。Ｌ−103（生殖腺経由；１日５回）はそれぞれＴ／Ｃ値が139および134であった。比較対象薬ＦudＲの場合、Ｂ16テストの場合中程度の効力を示し、135のＴ／Ｃ値が得られた（表６）。すべての薬品はすべてすぐれた許容性を示し、体重の減少はほとんど、あるいはまったく起こらなかった。そして薬に関連した死亡は起きなかった。Ｌ−103は２つの投与量でテストされたＰ388およびＢ16実験マウス腫瘍の両方に対して中程度の活性を示した。Ｌ−103はＢ16テストでは比較対象薬ＦＵdＲと同程度の活性を示し、Ｐ388テストではＦＵdＲよりやや低い活性を示した。上に述べたことから、Ｌ糖に基づくαおよびβ−反転ヌクレオシド、ヌクレオチド、および多様な高度に効果的な化学治療剤などその類似物の重要性は明らかである。５−ＦＵdＲの誘導物に関する我々の実験結果はアイソマーを含んでいるＬ−５−ＦＵdＲはβ−Ｄ−５ＦＵdＲを含んでいるものより毒性が低く、その理由はおそらくそれらがホスホリル化されておらず、あるいは後者として輸送されるからである。我々は、α−Ｌ−５ＦＵdＲから設計および調製された二量体誘導体はＰ388白血病細胞およびＢ16メラノーマ細胞株に対して、β−Ｄ−５ＦＵdＲを上回る非常に強力な活性を示すことを確認した。それらはテロメラーゼを含む通常ではない作用メカニズムを持っているようである。実施例８腫瘍における二量体の効果本明細書に述べられたすべての特許および出版物は本発明が関連する分野の当業者のレベルに対応するものである。すべての特許および出版物は、本明細書においては、個々の出版物が具体的、個別的に参照によって組み込まれるのと同じ程度の本明細書に組み込まれている。当業者であれば、本発明が上に述べた、およびそれと本質的に付随した目的を実行し、課題、および利点を達成するのによく適していることは容易に理解できるであろう。ここで述べられている二量体、医薬品組成物、措置、方法、手順、および技術は好ましい実施形態を現段階で代表するものであり、説明として提示されるものであって、本発明の範囲を限定することは意図していない。本発明の、あるいは添付特許請求の範囲によって定義された精神の範囲内で変更やその他の使用法は当業者には想起されるであろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者グッドヒュー，チャールステイー. アメリカ合衆国 78250 テキサス，サンアントニオ，ソレルプレイスドライブ４番地 (72)発明者プレンシラン，キルパセヴイアメリカ合衆国 78240 テキサス，サンアントニオ，ヴィラージパークウエイ 2514番地

Claims

【特許請求の範囲】１．以下の式を有する化合物：または、薬学的に受け入れ可能なその塩類において、ここで、Ｂ₁およびＢ₂はβ−Ｄ，β−Ｌ，およびα−Ｌの各ヌクレオシドで構成されるグループからそれぞれ選択され、Ｂ₁またはＢ₂の少なくともひとつは β−Ｌまたはα−Ｌヌクレオシドでなければならない。Ｒ₁およびＲ₂はシトシン、チミン、ウラシル、アデニン、グアニン、またはイノシン、５−フルオロウリジンおよびその他の５−ハロ塩基で構成されるピリミジン塩基グループから選択され、Ｒ₁およびＲ₂は同じ、または異なった塩基あるいはアルコキシ基であってもよく、Ｂ₁またはＢ₂がヌクレオチド間結合剤（ＩＢＡ）と５′ 位置に結合されており、該Ｂ₁またはＢ₂がβ−Ｌまたはα−Ｌであり、その場合該塩基に結合したＲ₁またはＲ₂はシトシンであることはできず、そして、ＩＢＡはホスホジエステル、ホスホロチオエート、メトキシ・ホスホトリエステル、メチルホスホネート、ホスホロジチオエート、ホスホロチオエート、シリル・エステル、スルホネート、およびエチレンジオキシ・エーテルで構成されるグループから選択されることを特徴とする上記式を有する化合物、または、薬学的に受け入れ可能なその塩類。２．該化合物は、３′−Ｏ−（α−Ｌ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジニル）−（３′→５′）−β−Ｄ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン（Ｌ− 102）、３′−Ｏ−（β−Ｄ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジニル）−（３′→５′）−α−Ｌ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン、（Ｌ−103）、３′−Ｏ−（β−Ｄ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジニル）−（３′→ ５′）−α−Ｌ−２′−デオキシウリジン、（Ｌ−107）、３′−Ｏ−（α−Ｌ −５−フルオロ−２′−デオキシウリジニル）−（３′→５′）−α−Ｌ−５− フルオロ−２′−デオキシウリジン、（Ｌ−108）、３′−Ｏ−（α−Ｌ−５− フルオロ−２′−デオキシウリジニル）−（３′→５′）−β−Ｌ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン、（Ｌ−109）、３′−Ｏ−（β−Ｄ−５−フルオロ−２′ −デオキシウリジニル）−（３′→５′）−β−Ｌ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン、（Ｌ−110）、３′−Ｏ−（β−Ｄ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジニル）−（３′→５′）−α−Ｌ−２′−デオキシシチジン、（Ｌ− 111）、５′−Ｏ−（β−Ｄ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジニル）−（５′→５′）−α−Ｌ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン、（Ｌ−112）、３′−Ｏ−（β−Ｄ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジニル）−（３′→ ５′）−２′−デオキシ−β−Ｌ−シチジン、（Ｌ−113）、３′−Ｏ−（２′ −デオキシ−β−Ｌ−シチジニル）−（３′→５′）−β−Ｄ−５−フルオロ− ２′−デオキシウリジン（Ｌ−114）、３′−Ｏ−（２′−デオキシ−α−Ｌ− シチジニル）−（３′→５′）−β−Ｄ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン（Ｌ−115）、３−Ｏ−（β−Ｄ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジニル）−（３′→５′）−β−Ｌ−２′−デオキシウリジン（Ｌ−117）、３′−Ｏ −（β−Ｌ−２′，３′−デオキシシチジニル）−（３′→５′）−β−Ｄ−５ −フルオロ−２′−デオキシウリジン（Ｌ−118）、３′−Ｏ−（β−Ｄ−５− フルオロ−２′−デオキシウリジニル）−（３′→５′）−α−Ｌ−２′，３′ −ジデオキシシチジン（Ｌ−120）、３′−Ｏ−（β−Ｌ−５−フルオロ−２′ −デオキシウリジニル）−(３′→５′)−α−Ｌ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン（Ｌ−119）、３′−Ｏ−（β−Ｄ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジニル）−（３′→３ ′）−α−Ｌ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン（Ｌ−122）、３′−Ｏ −（β−Ｌ−２′−デオキシウリジニル）−（３′→５′）−β−Ｄ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン（Ｌ−124）、３′−Ｏ−（β−Ｄ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジニル）−（３′→５′）−α−Ｌ−２′−デオキシアデノシン（Ｌ−125）、３′−Ｏ−（β−Ｄ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジニル）−（３′→５′）−α−Ｌ−チミジン（Ｌ−126）、３′−Ｏ−（β −Ｄ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジニル）−（３′→５′）−β−Ｌ− ５−フルオロ−２′−デオキシウリジン・ホスホロチオエート（Ｌ−128）、３ ′−Ｏ−（β−Ｄ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジニル）−（３′→５′ ）−β−Ｌ−２′−デオキシグアノシン（Ｌ−133）、３′−Ｏ−（β−Ｄ−５ −フルオロ−２′−デオキシウリジニル）−（３′→５′）−α−Ｌ−２′−デオキシグアノシン（Ｌ−134）、３′−Ｏ−（β−Ｌ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジニル）−（３′→５′）−メトキシ−２−デオキシリボース（Ｌ− 136）、３′−Ｏ−（β−Ｄ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジニル）−（３′→５′）−α−Ｌ−２′−デオキシアデノシン（Ｌ−138）、および３′− Ｏ−（β−Ｄ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジニル）−（３′→５′）− β−Ｌ− １−メトキシ−２−デオキシリボース（Ｌ−142）、または、治療的に受け入れ可能なその塩類で構成されるグループから選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。３．上記化合物において、上記式はＩ，Ｂ₁はβ−Ｄ，Ｂ₂はα−Ｌ，Ｒ₁とＲ₂は５ＦＵdＲ、およびＩＢＡはホスホジエステルであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。４．上記化合物において、上記式はII，Ｂ₁はα−Ｌ，Ｂ₂はβ−Ｄ，Ｒ₁とＲ₂は５−ＦＵdＲ、およびＩＮＢはホスホジエステルであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。５．上記化合物が３′−Ｏ−（β−Ｄ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジニル）−α−Ｌ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン、（Ｌ−103）であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。６．上記化合物が３′−Ｏ−（β−Ｄ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジニル）−（３′→５′）−β−Ｌ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン、（Ｌ −110）であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。７．上記化合物が３′−Ｏ−（β−Ｄ−５−フルオロ−２′−デオキシウリジニル）−（３′→５′）−β−Ｌ−２′−デオキシウリジン、（Ｌ−117）であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。８．薬学的に受け入れ可能なキャリアと、請求項１または２のうちの少なくとも一つの化合物について治療上の効果的な量とで構成されることを特徴とする医薬品組成物。９．癌疾患を持つ哺乳動物に対して、請求項１または２のうちの少なくとも一つの化合物について治療上効果的な量を与える措置を含んでいることを特徴とする哺乳動物における癌の治療方法。 10．癌疾患を持つ哺乳動物に対して、請求項１または２のうちの少なくとも一つの化合物について癌抑止に必要な量を与える措置を含んでいることを特徴とする哺乳動物における癌の治療方法。 11．寄生虫やウィルス性疾患を持つ哺乳動物に対して、請求項１または２のうちの少なくとも一つの化合物について治療上効果的な量を与える措置を含んでいることを特徴とする哺乳動物における寄生虫やウィルス性疾患の治療方法。