JPH10508463A

JPH10508463A - Ｆｃ結合能を有するポリペプチド

Info

Publication number: JPH10508463A
Application number: JP8509765A
Authority: JP
Inventors: ホガース，フィリップ，マーク; マッケンジー，イアン，ファークハー，キャンベル; ベイカー，ロス，イアン; ヒューレット，マーク，ダレン; ポウェル，マリー，シャーン
Original assignee: オースチンリサーチインスティテュートキャンサーアンドアンチインフラマトリーシンジケートナンバーワン
Priority date: 1994-09-16
Filing date: 1995-09-15
Publication date: 1998-08-25
Also published as: EP0773960A1; WO1996008512A1; EP1612223A2; US5985599A; EP0773960A4; CA2198248A1; EP1612223A3

Abstract

(57)【要約】本発明は、一般的に、Ｆｃレセプター様活性を有する分子等のＦｃ結合能を有する分子に関するものである。本発明はまた、このような分子、上記分子をコード化する核酸、アンタゴニスト化合物、上記分子及び化合物からなる薬剤組成物、潜在的なアンタゴニストの試験方法、ポリペプチドの製造方法、病気の処置方法および他の概念に関するものである。

Description

【発明の詳細な説明】Ｆｃ結合能を有するポリペプチド発明の分野本発明は、一般的に、Ｆｃレセプター様活性を有する分子等のＦｃ結合能を有する分子に関するものである。本発明はまた、このような分子、上記分子をコード化する核酸、アンタゴニスト化合物、上記分子及び化合物からなる薬剤組成物、潜在的なアンタゴニストの試験方法、ポリペプチドの製造方法、病気の処置方法および他の概念に関するものである。発明の背景ＩｇＧのＦｃ部分に対する細胞表面レセプター（ＦｃγＲ）は、ほとんどの造血細胞上で発現し、ＩｇＧとの結合を介して、免疫システムの止血及び感染に対する宿主の防護において鍵となる役割を果たす。一例を挙げると、ＦｃγＲＩＩは、本質的にＩｇＧ免疫複合体やＩｇＡ免疫複合体のみに結合するＩｇＧに対する低親和性レセプターであり、単球、マクロファージ、好中球、好酸球、血小板及びＢ細胞等の多様な細胞上で発現する（１−３）。ＦｃγＲＩＩは、抗体依存性細胞介在性細胞障害、免疫複合体のクリアランス、炎症性メディエイタの放出及び抗体の産生の調節等、数多くの免疫反応に係わっている（１−６）。同様にして、他のクラスの免疫グロブリンに対するＦｃレセプターもまた存在する。例えば、ＩｇＥに対するＦｃレセプターは肥満細胞、好塩基球やランゲルハンス細胞上に存在する。ＩｇＧ及びＩｇＥのＦｃレセプターは双方とも、Ｃ２セットの２つのＩｇ様ジスルフィド結合細胞外ドメインからなる細胞外Ｉｇ−相互作用領域を含む（７− １１）。これらのレセプターは構造上全てのＩｇ−超科白血球ＦｃＲ（ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩＩ、ＦｃεＲＩ及びＦｃαＲＩ等）において保存され、Ｉｇ−相互作用モチーフを表していると考えられる（１２−１６）。従来の研究により、発明者らはヒトのＦｃγＲＩＩのＩｇＧ結合領域を同定した（１７、１８）。キメラＦｃγＲＩＩ／ＦｃεＲＩ α鎖レセプターを用いることにより、ＦｃγＲＩＩの第二の細胞外ドメインがＩｇＧの結合に応答し、直接の結合領域が１５４番目のＡｓｎと１６１番目のＳｅｒとの間に位置することが示された。ＦｃγＲＩＩドメイン２の分子モデルにより、２つの逆並行βシート（それぞれ、ＡＣＦＧ及びＢＣ’Ｅストランドを含む）を形成する７個のβストランド（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｃ’、Ｅ、Ｆ、Ｇ）からなり、Ｂ及びＦストランド間のジスルフィド結合及び疎水性残基のコアによって安定化される構造が予想された（２０）。１５４番目のＡｓｎから１６１番目のＳｅｒまでの結合領域はドメイン１及び２の境界面での露出したループ領域（Ｆ−Ｇループ）を含むことが示された。本発明を導いた研究により、驚くべきことに、本発明者らは、Ｆｃレセプターのアミノ酸残基の変更によって免疫グロブリンの親和性が変化することを発見した。発明の要約本発明は、ポリペプチドを天然のＦｃレセプターと比べた際に１以上のアミノ酸の付加、欠損または置換により天然のＦｃレセプターに比べて変更させる、Ｆｃ結合能を有するポリペプチドに関するものである。本発明はまた、Ｆｃレセプターのアンタゴニストとしての作用能に関する化合物の試験方法、上記方法によって同定されるアンタゴニスト化合物、本発明のポリペプチドをコード化する核酸分子および上記核酸分子の作製方法に関するものである。さらに、本発明は、免疫グロブリンの検出方法、免疫グロブリンの除去方法、処置方法および本発明のペプチドまたはアンタゴニストを含む薬剤組成物に関するものである。図面の簡単な説明図１は、キメラＦｃレセプターのＩｇＧ複合体結合性を示すものである。ＣＯＳ−７細胞の単層にキメラｃＤＮＡ構築物：Ｄ１εＤ２γ（ａ）、γ１０９ −１１６ε（ｂ）、γ１３０−１３５ε（ｃ）、またはＦｃεＲＩ（ｄ）をランスフェクションさせた。ＩｇＧ免疫複合体の結合性を、マウスのＩｇＧ１感作赤血球を用いたＥＡロゼット形成により単層上で直接評価した。図２は、キメラＦｃレセプターのヒトのＩｇＧ１−２量体結合性を示すものである。放射線標識された２量体ヒトＩｇＧ１を野生型のＦｃγＲＩＩａ（■）または下記キメラレセプターｃＤＮＡ：Ｄ１εＤ２γ（□）、γ１０９−１１６ε （●）、γ１３０−１３５ε（○）でトランスフェクションさせたＣＯＳ−７細胞に滴定した(titrate)。全てのキメラは図１に示されるＥＡロゼット形成により決定されるように細胞表面上で発現した。図３は、ＦｃγＲＩＩａのアラニンの点変異によるヒトのＩｇＧ１−２量体結合性を示すものである。放射線標識された２量体ヒトＩｇＧ１を野生型のＦｃγ ＲＩＩａまたはアラニンの点変異；（Ａ）Ｂ−Ｃループ変異体、Ｌｙｓ¹¹³−Ａｌａ（□）、Ｐｒｏ¹¹⁴−Ａｌａ（▲）、Ｌｅｕ¹¹⁵−Ａｌａ（●）、Ｖａｌ¹¹⁶ −Ａｌａ（○）、（Ｂ）Ｃ’−Ｅループ変異体、Ｐｈｅ¹²⁹−Ａｌａ（＋）、Ｓｅｒ¹³⁰−Ａｌａ（◇）、Ａｒｇ／Ｈｉs¹³¹−Ａｌａ（◆）、Ｌｅｕ¹³²−Ａｌａ（Ｘ）、Ａｓｐ¹³³−Ａｌａ（□）、Ｐｒｏ¹³⁴−Ａｌａ（△）を含むＦｃγＲＩＩａでトランスフェクションさせたＣＯＳ−７細胞に滴定した(titrate)。野生型のＦｃγＲＩＩａに対する、ＦｃγＲＩＩ変異体；（Ｃ）Ｂ−Ｃループ変異体、（Ｄ）Ｃ’−Ｅループ変異体に結合するヒトＩｇＧ１２量体のレベルの比較を示すものである。野生型のＦｃγＲＩＩａの結合性を１００％の結合性とし、偽薬をトランスフェクションさせた細胞を０％の結合性とした。結果は、＋Ｓ．Ｅ．として表す。変異型ＦｃγＲＩＩＣＯＳ−７細胞のトランスフェクタント(t ransfectant)間の変動するレセプターの発現を制御するために、発現レベルを放射線標識された抗ＦｃγＲＩＩモノクローナル抗体８．２を用いて測定し、２量体の結合性を野生型のＦｃγＲＩＩで観察されたものに基準を合わせた。８．２の結合性の具体的なレベル（ｃｐｍ＋Ｓ．Ｅ．）は以下の通りである：ＷＴＦｃγＲＩＩ９５２７９；Ｌｙｓ¹³³−Ａｌａ７１６６０；Ｖａｌ¹¹⁴−Ａｌａ６１６３６；Ｌｅｕ¹¹⁵−Ａｌａ４４６９６；Ｐｒｏ¹¹⁶−Ａｌａ；Ｐｈｅ¹²⁹−Ａｌａ７４７０７；Ｓｅｒ¹³⁰−Ａｌａ１３９８０２；Ａｒｇ／Ｈｉｓ¹³¹−Ａｌａ１４０４７５；Ｌｅｕ¹³²−Ａｌａ１２１０９６；Ａｓｐ¹³³−Ａｌａ１００１４９；Ｐｒｏ¹³⁴−Ａｌａ１７２０４７。図４は、ＩｇＧ１との相互作用に係わると推定されるＦｃγＲＩＩの細胞外Ｉｇ相互作用領域の分子モデルを示すものである。ドメイン１及び２のループ及びＧ／Ａストランドの位置を示す。また、Ｐｈｅ¹⁶⁰やＧｌｙ¹⁵⁶等のＦｃレセプターの機能を変えるアミノ酸及び突然変異の例を示す。図５は、実施例２のＳＯＥ−ＰＣＲで使用されるオリゴヌクレオチドを示すものである。図６は、免疫グロブリンに結合するＩｇＥレセプターに関する突然変異の効果を示すヒストグラムである。図７は、ＩｇＧ１及びＩｇＧ２に結合するレセプター変異体の比較を示すヒストグラムである。図８は、キメラレセプターがＩｇＥ、εεγ（□）、γεγ（○）、ＣＣ’（ □）、ＥＦ（■）及びＧＣ（◇）に結合する効率を示すグラフである。図９は、Ｆａｂ’２断片（１３０２）ではなく、マウスＩｇＧ２ａ（γ２ａ）、ＩｇＧ２ｂ（γ２ｂ）及びＨＡＧＧに対する融合タンパク質、（ＨＳＡ：Ｆｃ γＲＩＩ）の特異性を示すＳＤＳ−ＰＡＧＥの写真である。これより、４つの異なる抗ＦｃγＲＩＩ抗体（８．２、８．２６、ＩＶ−３及び８．７）によって検出されるように融合タンパク質中に存在するエピトープが示される。この融合タンパク質を¹²⁵Ｉで放射線標識し、Ｉｇまたは示される抗体を用いて沈殿させた後、還元後ＳＤＳ−ＰＡＧＥにかけた。図１０ａは、血液中のＨＳＡ：ＦｃγＲＩＩ（−□−）及びＦｃγＲＩＩ（−●−）のクリアランスを示すグラフである。図１０ｂは、ＨＳＡ：ＦｃγＲＩＩが尿アフィニティー(urine affinity)中に蓄積しないことを示すグラフである。図１１は、ＨＳＡ：ＦｃγＲＩＩ−シリカ（●）及びＨＳＡ：シリカ（○）に対するＨＡＧＧの結合親和性を示すグラフである。ＨＡＧＧはＨＳＡ：シリカに結合しなかった。図１２は、ＨＳＡ：ＦｃγＲＩＩＤＮＡのヌクレオチド及び推定アミノ酸配列を示すものである。図１３は、融合タンパク質、ｒｓＨＳＡ−ＦｃＲ（−●−）の免疫複合体への結合能に関するＥＬＩＳＡの研究の結果を示すグラフである。組換レセプターｒｓＦｃＲは（−■−）によって示される。図１４ａは、リウマチ性関節炎の患者由来の血清のＥＬＩＳＡによる研究を示すものである。プレートを抗ＦｃγＲＩＩ抗体で、さらにｒｅｃ．ｓＦｃγＲＩＩで被覆した。図１４ｂは、ｒｅｃ．ｓＦｃγＲＩＩで被覆したプレートの結果を示すものである。図１５は、ＦｃγＲＩＩ−ＨＳＡシリカ（●）を用いた熱で消耗される(heat depleted)ＨＡＧＧのグラフである。これにより、免疫複合体は、ＨＳＡ−シリカ樹脂（○）ではなくＨＳＡ：ＦｃγＲＩＩタンパク質シリカ樹脂と共にインキュベートすることにより液体から消耗することが示される。シリカを含まないものは（■）によって示す。図１６は、ＦｃγＲＩＩ−ＨＳＡシリカを用いると単量体免疫グロブリンの消耗がないことを示すグラフである。これより、融合タンパク質は単量体のＩｇには結合しないことが示される。図１７は、様々な源由来のｒｓＦｃγＲＩＩの滴定(titration)を示すものである。様々な源由来の組換タンパク質の結合性を抗ＦｃＲＩＩ抗体８．２を用いることによって、さらにペルオキシダーゼで標識された抗マウスＩｇによって検出する。組換タンパク質の源は、ＣＨＯ細胞（ＣＨＯｒｓＦｃＲ）（−●−）、マルトース結合タンパク質に融合したＦｃγＲＩＩの細胞外ドメインから構成される融合タンパク質を発現する細菌（Ｃ２ＭＢＰ−ｒｓＦｃＲ）（−■−）、ＦｃγＲＩＩ−マルトース結合融合タンパク質から切り出されたＦｃγＲＩＩの細胞外ドメイン（Ｃ２ｒｓＦｃＲ）（−□−）である。融合タンパク質（ｄ２）（… …）をコントロールとして用いた。これは、単一のＦｃＲドメインを含み、機能的な活性を持たない。図１８は、リウマチ性因子及び血清によるＨＲＰ標識ｒｓＨＳＡ−ＦｃγＲＩＩの阻害を示すグラフである。ＨＲＰ−ＨＳＡ：ＦｃγＲＩＩＥＬＩＳＡアッセイにおける患者の血清の滴定を示すものである。患者の血清（カラム１〜１４）を、ＨＲＰ融合タンパク質結合体(conjugate)を添加する前に、Ｈａｇｇ被覆プレート上に滴定する。正常な血清の滴定もまた示す（カラム１５）。正常な血清では活性の阻害は示されなかったが、カラム１２を除く全ての血清はＨａｇｇに対するＦｃレセプターの結合を顕著に阻害した。図１９は、アンタゴニスト化合物に関する試験における様々なペプトイド(pep tiod)の名称及びその吸光度を示すものである。好ましい態様の詳細な説明本発明は、変更により天然のＦｃレセプターに比べて特性が向上するような１以上のアミノ酸の付加、欠損または置換によりポリペプチドを上記天然のレセプターに比べて変更する、Ｆｃ結合能を有するポリペプチドに関するものである。「Ｆｃ結合能を有するポリペプチド」ということばは、免疫グロブリンのＦｃ領域に結合できる天然のまたは合成アミノ酸からなるポリペプチドまたはタンパク質を意味するものである。免疫グロブリンは、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＡ、ＩｇＭまたはＩｇＤのいずれのクラスものであってもよい。また、免疫グロブリンは、ヒト、ラット、マウス、ウシ、ヒツジ、ヤギ及びニワトリ、ダチョウやエミューを含む、他の家畜動物等いずれの動物由来であってもよい。「天然のＦｃレセプターに比べて変更される」ということばは、ポリペプチドが天然のＦｃレセプターとは異なることを意味する。このような相違としては、免疫グロブリンの結合能の相違、治療能の相違、アミノ酸組成または溶解性などが挙げられる。「向上される特性」ということばは、天然のＦｃレセプターに比べて望ましい特性が得られることを意味する。この特性は、Ｆｃ結合能を促進若しくは減少させる、治療薬として使用されるポリペプチドの血清中の半減期を増加させるまたはポリペプチドを検出可能にするようなものであってもよい。第一の実施態様によると、本発明は、免疫グロブリンとの結合能の変化が免疫グロブリンとの結合に影響を与える１以上のアミノ酸残基の変更によって引き起こされるものである、ポリペプチドが免疫グロブリンとの結合能が変更されるＦｃレセプター様分子である、Ｆｃ結合能を有するポリペプチドに関するものである。「Ｆｃレセプター様分子」という表現は、少なくともある程度免疫グロブリンに結合できる分子を意味する。免疫グロブリンは、ＩｇＧ、ＩｇＥ，ＩｇＡ、ＩｇＭまたはＩｇＤのいずれであってもよい。分子は、一般的には、ペプチド、ポリペプチド若しくはタンパク質である、または、少なくとも一部は、アミノ酸からなる。最も一般的な形態としては、分子はペプチド結合によって連結される数多くのアミノ酸残基から構成されるペプチドである。アミノ酸成分は、天然であってもあるいは合成であってもよく、当該分野における当業者には既知である。「免疫グロブリンとの結合能の変化」という表現は、分子が１以上の天然のＦｃレセプターの免疫グロブリン結合活性とは異なる活性を有することを意味する。このようなものとしては、他の形態の免疫グロブリンと比較した場合のある一形態の免疫グロブリンとの分子の結合能、即ち、分子が天然のＦｃレセプターと比べた場合の免疫複合体、凝集体、２量体若しくは単量体免疫グロブリンとの結合能が変化することが挙げられる。分子の活性は、目的とする免疫グロブリンのクラスの天然のＦｃレセプターと比べると、向上または減少する。「免疫グロブリンとの結合能に影響を与える１以上のアミノ酸残基の変更」という表現は、天然のＦｃレセプターにおける免疫グロブリンの結合に関係する、相当するアミノ酸残基またはアミノ酸残基の領域がＦｃレセプター様分子内で変化することを意味する。免疫グロブリンの結合に関係するアミノ酸は、直接免疫グロブリンの結合で機能するものであってもあるいは結合が生じるようにレセプターの構造上の一体性を維持することなどにより間接的に生じるものであってもよい。このような変化は挿入、欠損または置換の結果であってもよい。本発明者らは、ＦｃγＲＩＩレセプター及びＦｃεＲＩレセプターの第一及び第二のドメインにおけるアミノ酸残基またはアミノ酸残基の領域が免疫グロブリンの結合において機能することを決定した。免疫グロブリンに対するＦｃレセプターの細胞外領域は保存されるので、ＩｇＡ、ＩｇＭ及びＩｇＤ等の他の免疫グロブリンに対するＦｃレセプターの同様の領域が免疫グロブリンの結合に関係する、すなわち、本発明の範囲内に含まれると予想される。好ましくは、Ｆｃレセプター様分子は単離された調製物の形態を有し、このことは他のタンパク質および／または非タンパク質性分子を除去してある程度精製されることを意味する。調製物の純度は、重量、活性、アミノ酸の類似性、抗体の反応性または他の既知の手段により測定された際の、非−Ｆｃレセプター様分子材料に対して、少なくとも４０％のＦｃレセプター様分子、好ましくは少なくとも６０％のＦｃレセプター様分子、より好ましくは少なくとも７５％のＦｃレセプター様分子、さらにより好ましくは少なくとも８５％のＦｃレセプター様分子、よりさらに好ましくは少なくとも９５％のＦｃレセプター様分子を表すものである。Ｆｃレセプター様分子は、細胞膜若しくは支持体手段に結合させても、または可溶性の形態を有するものであってもよい。薬剤として使用しようとする際には、分子は、例えば、遺伝子操作により可溶性の分子として、可溶性であることが好ましい。可溶性のＦｃレセプター様分子は、イエリノ(Ierino)ら、ジェーエックスプメド（１１月）(Ｊ.Ｅxp.Ｍed.)（１９９３年）の方法等の方法によって作製できる。この分子はまた、適当な条件下で、検出可能なシグナルを形成するリポーター分子で標識されてもよい。このようなリポーター分子としては、放射性ヌクレオチド(radio-nucleotide)、化学発光分子、生物発光分子、蛍光分子または酵素が挙げられる。一般的に使用される酵素としては、他のもののうち、西洋ワサビのペルオキシダーゼ、グルコースオキシダーゼ、β−ガラクトシダーゼ及びアルカリホスファターゼが挙げられる。好ましくは、Ｆｃレセプター様分子は、天然のＦｃレセプターのアミノ酸の突然変異体(mutant)、変異体(variant)または誘導体である。これは、Ｆｃレセプター様分子が天然のＦｃレセプターと比べてそのアミノ酸残基を欠損、挿入、置換または他に変更されたペプチドからなることを意味する。その突然変異体、変異体または誘導体の基礎を形成する天然のＦｃレセプターはヒトまたは動物種由来であってもよい。このような動物種は、マウス、ラット、ウサギ、ウシ、ヒツジ、ブタまたはヤギ種等の哺乳動物種であることが好ましい。本発明のＦｃレセプター様分子を製造するためのアミノ酸の欠損、挿入または置換は、既知の手段によって行われる。Ｆｃレセプター様分子が組換体由来である際には、この分子をコード化する核酸は、１以上のアミノ酸の挿入若しくは置換に関する適当なコードをその配列中に導入されてもまたはコーディング配列から適当に欠損させてもよい。レセプター様分子をｄｅｎｏｖｏペプチド合成により製造する際には、目的とするアミノ酸配列を導入してもよい。挿入または置換は、他のタイプのＦｃレセプター由来のアミノ酸残基のストレッチ(stretch)を構築しているＦｃレセプター様分子中に入れることによりなされてもよい。例えば、Ｆｃεレセプター等の一レセプター由来の第一のドメインを用いて、Ｆｃγレセプターの第一のドメインを置換し、目的とする結果を得てもよい。または、または上記に加えて、部位特異的突然変異誘発または他の技術を用いて、アミノ酸の置換を行ってもよい。欠損は１以上のアミノ酸を除去することによって行われる。アミノ酸の置換は１のアミノ酸を同様の性質を有する残基で置換することによる同類置換であってもよい。例えば、表１によるアミノ酸置換が挙げられる。または、天然のＦｃレセプターと比較する際に分子に異なる特性を付与する様々な化学的な特徴を有するアミノ酸による置換であってもよい。好ましい実施態様においては、本発明は、免疫グロブリンとの結合能の促進が免疫グロブリンの結合能に影響を与える１以上のアミノ酸残基の変更により生じるものである、免疫グロブリンとの結合能が促進されるＦｃレセプター様分子に関するものである。「免疫グロブリンとの結合能が促進される」という表現は、分子が目的とするクラスの天然のＦｃレセプターより高い免疫グロブリン結合活性を有する、または該天然のＦｃレセプターと比べると増加した免疫グロブリン結合活性を有するという意味である。１以上のアミノ酸残基の変更は第一または第二のドメイン内であってもよい。Ｆｃレセプター様分子が向上したＩｇＧ結合能を有する際には、第一のドメイン内の変更は、Ａ／Ｂ、Ｃ／Ｃ’および／またはＥ／Ｆループおよび／またはＧ／Ａストランドの変化を伴うものであることが好ましい。以降引用されるループは推定上の３次元構造において同定されたループまたは前記および実施例において同定されたレセプターに関する等価物である。「等価物」ということばは、推定のループを有する天然のＦｃレセプターの同じ位置に存在するアミノ酸残基を意味する。等価物はまた、他の天然のＦｃレセプターにおいて同等のループ構造を有する。さらに、本明細書中に記載されるすべてのアミノ酸残基の位置はＦｃ γＲＩＩまたはＦｃεＲＩのアミノ酸配列に対するものである。ＦｃγＲＩＩのループは下記の通りである：ドメイン１Ａ／ＢＧｌｕ¹⁰−Ｓｅｒ²¹ Ｃ／Ｃ’ Ａｓｎ⁴²−Ｉｌｅ⁴⁶ Ｅ／ＦＡｓｎ⁵⁹−Ａｓｐ⁶² ドメイン２Ｂ／ＣＳｅｒ¹⁰⁹−Ｖａｌ¹¹⁶ Ｃ’／ＥＰｈｅ¹²⁹−Ｐｒｏ¹³⁴ Ｆ／ＧＡｓｎ¹⁵⁴−Ｓｅｒ¹⁶¹ Ｇ／ＡストランドＶａｌ⁷⁹−Ｐｒｏ⁹³ ＦｃεＲＩのループは下記の通りである：ドメイン１Ａ／ＢＡｓｎ¹⁰−Ａｓｎ²¹ Ｃ／Ｃ’ Ａｓｎ⁴²−Ｌｅｕ⁴⁵ Ｅ／ＦＬｙｓ⁵⁹−Ｇｌｕ⁶¹ ドメイン２Ｂ／ＣＴｒｐ¹¹⁰−Ｌｙｓ¹¹⁷ Ｃ’／ＥＴｙr¹²⁹−Ｈｉｓ¹³⁴ Ｆ／ＧＬｙｓ¹⁵⁴−Ｉｌｅ¹⁶⁹ Ｇ／ＡストランドＶａｌ⁷⁹−Ｓｅｒ⁹³ ＩｇＧに特異的なＦｃレセプター様分子の第二のドメインの変更は、Ｂ／Ｃ、Ｃ’／Ｅおよび／またはＦ／Ｇループ、および／またはドメイン１及び２を連結するＧ／Ａストランドにおける変化を含む。好ましくは、上記変化は、１以上のアミノ酸の置換、特に同類置換からなる。このような変化としては、下記に限定されることはないが、アラニン、グリシン、セリン、アスパラギンまたは小さな合成の中性に荷電されるアミノ酸による置換が挙げられる。最も好ましくは、置換はアラニンによるものである。より好ましくは、変更は、１３３、１３４、１５８、１５９および／または１６０番目の位置で起こる。さらにより好ましくは、ＦｃγＲＩＩのＡｓｐ¹³³および／またはＰｒｏ¹³⁴残基がアラニンで置換される。Ｆｃレセプター様分子が促進したＩｇＥ結合能を有する際には、第一のドメインにおける変更がＡ／Ｂ、Ｃ／Ｃ’および／またはＥ／Ｆループおよび／またはドメイン１及び２を連結するＧ／Ａストランドにおける変化を含むことが好ましい。ＩｇＥに特異的なＦｃレセプター様分子の第二のドメインの変更としては、Ｂ／Ｃ、Ｃ’／Ｅおよび／またはＦ／Ｇループにおける変化が挙げられる。より好ましくは、変更は、１３０、１５６、１６０および／または１６１番目の位置で起こる。さらにより好ましくは、Ｔｒｐ¹³⁰、Ｔｒｐ¹⁵⁶、Ｔｙｒ¹⁶⁰および／またはＧｌｕ¹⁶¹がアラニンで置換される。他の好ましい実施態様によると、本発明は、免疫グロブリンの結合能の減少が免疫グロブリンの結合能に影響を与える１以上のアミノ酸残基の変更により生じるものである、免疫グロブリンとの結合能が減少するＦｃレセプター様分子に関するものである。「免疫グロブリンとの結合能が減少する」という表現は、分子が目的とするクラスの天然のＦｃレセプターより低い免疫グロブリン結合活性を有する、または該天然のＦｃレセプターと比べると減少した免疫グロブリン結合活性を有するという意味である。このようなものとしては、例えば、２量体の免疫グロブリン等のある形態の免疫グロブリンの結合活性が減少することが挙げられる。結合能の減少は、第一または第二のドメインにおけるアミノ酸残基の欠損、挿入または置換による起こる。挿入も明らかに含まれるが、好ましくは、結合能の減少は１以上のアミノ酸残基の置換または欠損の結果である。置換は問題となる関連した天然のＦｃレセプターにおける相当するアミノ酸とは異なる化学的な特性を有するアミノ酸残基（天然または合成）による置換であることが好ましい。例えば、置換されるアミノ酸が異なる電荷、酸性度または塩基性度を有する。付加、置換および／または欠損は上記標準的な方法に従ってなされる。Ｆｃレセプター様分子が減少したＩｇＧ結合能を有する際には、第一のドメイン内の置換が上記ドメインの置換またはＡ／Ｂ、Ｃ／Ｃ’若しくはＥ／ＦループまたはＧ／Ａストランドの変化を含むことが好ましい。より好ましくは、変化は、１０〜２１、４２〜４８および／または５９〜６２番目の位置で起こる。ＩｇＧに特異的なＦｃレセプター様分子の第二のドメインの変更は、Ｆ／Ｇ，Ｂ／ＣまたはＣ／Ｃ’ループの変化を含むことが好ましい。より好ましくは、変化は、１１３、１１４、１１５、１１６、１２９、１３１、１５５および／または１５６番目で起こる。さらにより好ましくは、第一のドメインが欠損するまたは他の免疫グロブリンのＦｃレセプター由来のドメインで置換される。または、ＦＣγＲＩＩのＬｙｓ¹¹³、Ｐｒｏ¹¹⁴、Ｌｅｕ¹¹⁵、Ｖａｌ¹¹⁶、Ｐｈｅ¹²⁹および／またはＡｒｇ／Ｈｉｓ¹³¹がアラニンで置換されることもさらにより好ましい。Ｆｃレセプター様分子が減少したＩｇＥ結合能を有する際には、第一のドメインにおける変更がＡ／Ｂ、Ｃ／Ｃ’またはＥ／Ｆループの変化を含むことが好ましい。より好ましくは、変化は、第一のドメイン内の１０〜２１、４２〜４８および／または５９〜６２番目の位置で起こる。ＩｇＥに特異的なＦｃレセプター様分子の第二のドメインの変更は、Ｆ／Ｇ、Ｃ’／ＥまたはＢ／Ｃループの変化を含むことが好ましい。より好ましくは、変化は、１３１、１３２、１５５、１５８および／または１５９番目の１以上の位置で起こる。さらにより好ましくは、ＦｃεＲＩのＢ／Ｃループ（Ｓｅｒ¹⁰⁹からＶａｌ¹¹⁶ ）が欠損するまたは他の免疫グロブリンのレセプター由来のＢ／Ｃで置換される。または、ＦｃεＲＩのＣ’／Ｅループ（Ｓｅｒ¹³⁰からＴｈｒ¹³⁵）が欠損するまたは他の免疫グロブリンのレセプター由来のＣ’／Ｅで置換されることがより好ましい。さらにより好ましくは、ＦｃεＲＩのＴｙｒ¹³¹、Ｇｌｕ¹³²、Ｖａｌ¹⁵⁵、Ｌｅｕ¹⁵⁸および／またはＡｓｐ¹⁵⁹がアラニンで置換される。前記変更に加えて、変更がポリペプチドを治療薬または試薬として有用にさせる他の変更であってもよい。したがって、変更が付加、欠損または置換の形態を有するものであってもよい。例えば、付加を使用する際には、ポリペプチドまたは他の適当な分子を、分子を大きさを大きくするまたは天然のＦｃレセプターとリポーター分子とを連結するリンカーを形成するために、天然のＦｃレセプターに付加してもよい。第二の実施態様によると、本発明は、ポリペプチドが、ポリペプチドの大きさが天然のＦｃレセプターに比べて大きくなるように天然のＦｃレセプターと比べて変更される、Ｆｃ結合能を有するポリペプチドに関するものである。本発明者らは、驚くべきことに、Ｆｃ結合能を有するポリペプチドへのアミノ酸配列の付加により、動物の体の寿命が延びるのみでなくＦｃ結合成分の生物学的な活性は維持されることを発見した。したがって、本ポリペプチドは、Ｆｃ結合能を有する可溶性のタンパク質と比較してより長い血清中の半減期を有するため、変更される可溶性の天然のＦｃレセプターより治療薬として有効である得る。Ｆｃ結合能を有するポリペプチドは、Ｆｃレセプター様分子に関して前記したように、単離された形態であることが好ましい。また、本発明のポリペプチドは、血清または可溶性を必要とする他の投与経路で使用しようとする際には、可溶性の形態を有することが好ましい。これは、通常、膜内外領域は含まれないが細胞内領域は含まれることを意味する。Ｆｃ結合ポリペプチドの主題(argumentation)は、第二のポリペプチドまたは他の適当な分子等のアミノ酸配列をＦｃ結合能を有するペプチドに連結することにより達成される。Ｆｃ結合能を有するペプチドは、前記したのと同様、天然のレセプター、修飾された天然のレセプター（例えば、膜内外または細胞質領域を持たないレセプター）またはＦｃレセプター様分子であってもよい。下記より小さい大きさのタンパク質は腎臓で排出されるので、Ｆｃ結合能を有するポリペプチドは、約６７ｋＤより大きな大きさを有することが好ましい。より好ましくは、ポリペプチドは６７〜１，０００ｋＤの範囲の大きさである。さらにより好ましくは、ポリペプチドは約１００ｋＤの大きさである。好ましくは、本主題は動物において良好に許容されるペプチド、ポリペプチドまたは他の分子を付加することによって達成される。このようなペプチドまたはポリペプチドとしては、ヒトの血清アルブミン（ＨＳＡ）、ウシの血清アルブミン、他のＦｃレセプター、いずれかの種由来の免疫グロブリン、サイトカイン、補体調節分子（例えば、ＣＤ４６、ＣＤ５５、ＣＤ５９）、補体レセプター及びサイトカインレセプターが挙げられる。このような付加は、同一のまたは異なるタイプの１を超える分子を含むものである。使用できる他の分子としては、デキストラン、炭水化物、ポリエチレングリコール及び合成ポリマーが挙げられる。ポリペプチドは、どのクラスのＩｇに対するものであってもよい。好ましくは、ポリペプチドは、ＩｇＧまたはＩｇＥに対するものである。より好ましくは、ポリペプチドは、本明細書中に記載されるように、ＨＳＡ：ＦｃγＲＩＩである。Ｆｃ結合能を有するポリペプチドは、融合タンパク質として組換ＤＮＡ技術を介するもの等の既知の手段によって製造されても、または２成分を別々に（組換ＤＮＡまたは他の手段によって）製造した後結合させてもよい。または、一方の若しくは双方の成分をペプチド合成を介して作製してもよい。これらの方法は以下でより詳細に説明する。第三の実施態様によると、本発明は、検出可能な成分からなるＦｃ結合能を有するポリペプチドに関するものである。「検出可能な成分」ということばは、ポリペプチドがリポーター分子、バイオセンサーまたは直接あるいは間接的に検出される分子等の検出可能なシグナルに連結されるまたはこのようなシグナルを含むことを意味する。このリポーターまたはラベルは放射線標識(radio labelling)、化学発光標識、蛍光標識、色素体標識または標識抗体結合等により検出可能な成分である。検出は、例えば、西洋ワサビのペルオキシダーゼやアルカリホスファターゼ等の他の酵素に共有結合するストレプトアビジン(streptavidin)に特異的に結合するビオチン等のリガンドによるポリペプチドの直接標識により達成される。検出可能な実際の成分は当業者によって適宜選択される。好ましくは、ポリペプチドは上記したのと同様単離された形態を有する。好ましくは、検出可能な成分を有するポリペプチドは、本発明の第一または第二の実施態様で記載されたポリペプチドからなる。また、検出可能な成分は本主題の一部上に存在するまたは一部からなることが好ましい。または、検出可能な成分は、Ｆｃ結合能を阻害しない場合には、分子のＦｃ結合部分上に存在してもよい。好ましくは、検出可能な成分は西洋ワサビのペルオキシダーゼ等の酵素である。他の実施態様によると、本発明は、化合物がＦｃ結合能を有するポリペプチドまたは天然のＦｃレセプターに結合できるのに十分な条件及び時間で化合物を該ポリペプチドまたはレセプターと接触させ、結合が生じるかどうかを測定することからなる、Ｆｃレセプターのアンタゴニストとしての作用能に関する化合物の試験方法に関するものである。上記で直接使用される「Ｆｃレセプター」ということばは、天然の若しくは非天然のＦｃレセプターまたはＦｃに結合する上記部分を含む。試験される化合物は、Ｆｃレセプターアンタゴニストとして有用である可能性を有するいずれの化合物でもよい。このような化合物としては、ポリクローナル及びモノクローナル抗体等の抗体、またはスクアンチボディー(scantibody)や抗体類似物質(antibody mimetic)（スマイスアンドフォンイズスタイン(Ｓm ythe＆von Ｉtzstein)）等の抗体の断片などである。上記化合物は、熱帯雨林の植物、サンゴ等の植物または動物から製造される抽出物であってもよい。また、上記化合物は、ペプチドであってもまたペプチド様物質であってもまたは組み合わせのライブラリー（ゲイセン(Ｇeysen)ら、１９９５年；ストラットン−トーマス(Ｓtratton-Ｔhomas)ら、１９９５年、ローンカンファレンスオンプロテインストラクチャーアンドファンクション( Ｌorne Ｃonference on Ｐrotein Ｓtructure and Ｆunction)、オーストラリア）由来の物質等の他の有機物質であってもよい。本発明の方法は、当業者に既知の適当な方法で行われてもよい。Ｆｃ結合能を有するポリペプチドまたはＦｃレセプターを、Ｆｃ結合部位は残して支持体に結合させ、次に、免疫グロブリン及び調査される化合物を結合したポリペプチドまたはＦｃレセプターに添加してもよい。または、Ｉｇ若しくはこのＦｃ断片を支持体に結合させてもよい。ポリペプチドまたはＦｃレセプター及び調査される化合物を結合したリガンドに添加してもよい。当業者にはまた、ポリペプチドまたは天然のＦｃレセプターを試験される化合物に結合させるのに必要な条件及び時間は公知である。結合が行われたかどうかの決定は既知の手段によって行われる。これは、標識されたポリペプチド若しくは標識されたＦｃＲを用いることによってまたは標識されたＩｇを用いることによって等の一般的な検出方法によって成される。このような検出方法は、当業者には既知であり、本明細書中に記載する。このような方法を用いて、いずれかのクラスの免疫グロブリンに対するレセプターの可能性ある阻害剤となる化合物をスクリーニングする。好ましくは、このような方法を用いて、ＦｃγレセプターまたはＦｃεレセプターへのＩｇの結合を遮断できる化合物をスクリーニングする。他の実施態様によると、本発明は、免疫グロブリンの結合に係わるＦｃレセプターのアミノ酸残基を干渉する上記方法によって同定されるアンタゴニスト化合物に関するものである。このような化合物は、免疫グロブリンの結合を干渉するまたは抑制するようにこれらのアミノ酸残基または残基の領域と相互作用する化合物を包含し、疎水的、静電的または他の化学的相互作用による上記残基または残基領域に結合する化合物が含まれる。また、これとしては、分子の構造上の一体性を干渉することにより免疫グロブリンに対する親和性を抑制する化合物、さらには免疫グロブリンの結合に係わるアミノ酸を直接干渉する化合物が挙げられる。また、そのレセプターとは相反して、Ｉｇに結合することによりレセプター−Ｉｇ相互作用を干渉する化合物もまた含まれる。アンタゴニストは、抗体、ペプチド、ペプチド様物質または上記した他の化合物であってもよい。好ましくは、アンタゴニストは、同定された際には、単離された形態を有する。このようなＦｃレセプターアンタゴニストは、喘息、リウマチ性関節炎、狼瘡、腎炎、免疫グロブリンＡ腎症等、及び免疫複合体の宿主及び下記に限られないが自己免疫疾患等の他の病気の処置に使用される。アンタゴニストがＩｇ結合性を遮断するまたは抑制しようとする際には、上記化合物は、第一のドメインのＡ／Ｂ、Ｃ／Ｃ’またはＥ／Ｆループとまたは第二のドメインのＦ／Ｇ、Ｂ／ＣまたはＣ’／ＥループまたはＧ／Ａストランドと相互作用することが好ましい。好ましくは、上記化合物は、１以上の天然のＦｃレセプターの下記残基：１０から２１、４２から４８、５９から６２、１１３、１１４、１１５、１１６、１２９、１３１、１３３、１５６、１５８、１５９および／または１６０番目の残基またはこれらの機能上の等価物に結合できるまたはこれらの機能を遮断できる。アンタゴニストが喘息またはアレルギーなどの病気においてＩｇＥ結合性を遮断または抑制しようとする際には、上記化合物は、第一のドメインのＡ／Ｂ、Ｃ／Ｃ’またはＥ／Ｆループおよび／または第二のドメインのＦ／Ｇ、Ｃ’／ＥまたはＢ／ＣループまたはＧ／Ａストランドと相互作用することが好ましい。好ましくは、上記化合物は、下記残基：１０から２１、４２から４８、５９から６２、１３１、１３２、１５５、１５８および／または１５９番目の残基に結合できるまたはこれらの機能を遮断できる。他の実施態様によると、本発明は、活性成分としての、処置される症状によって、上記Ｆｃレセプター様分子またはアンタゴニスト化合物などのＦｃ結合能を有するポリペプチド、および製薬上適当な担体または希釈剤を含む薬剤組成物に関するものである。例えば、免疫グロブリン結合能が促進したＦｃ結合能を有するポリペプチドまたはＦｃレセプター様分子は、下記に限られるものではないが、腎炎、狼瘡、喘息、ヘパリン誘導血小板減少性血栓症症候群(heparin induced thrombocytopoenia thrombosis syndrome)（ＨＩＴＴＳ）または特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、喘息、アレルギー、湿疹、免疫グロブリン腎症及びリウマチ性関節炎等の病気を処置するのに使用される。結合能が抑制されたＦｃレセプター様分子は、あるまたは特定の種類の免疫グロブリンのみを除去することが望ましい病気を処置するのに使用される。アンタゴニスト化合物は、不適当な若しくは過剰な免疫グロブリンレベルまたは凝集体または免疫複合体が喘息、アレルギー、リウマチ性関節炎等の病気の症状の一部である際に処置するのに使用される。薬剤組成物を説明するために、すべての上記分子及び化合物を、本明細書中、「活性分子」と称する。したがって、「活性分子」ということばの使用は、処置される症状によって１以上の上記分子として読むべきである。薬剤組成物の活性分子は、特定の症状によって変化する量を投与される際に治療活性を発揮するという意味である。この量は、例えば、動物や活性分子によって変化する。例えば、約０．０５μｇ〜約１００ｍｇのＦｃレセプター様分子またはアンタゴニスト化合物を、Ｆｃレセプター−免疫グロブリンの相互作用を変化させるために、毎日、体重１ｋｇ当たり投与する。投与量は最適な治療応答が得られるように調節される。例えば、数回に分けた投与物を、毎日、毎週、毎月、または他の適当な間隔をあけて投与してもよく、または投与物を、急迫した事情に示されるように比例して減少させてもよい。活性分子は、経口で、静脈内（水溶性の場合）に、腹腔内に、筋肉内に、皮下に、局所的に、鼻腔内に、皮内に若しくは座薬による経路または移植（例えば、緩慢な放出分子を使用する）によるなどの、既知の方法で投与される。投与経路によっては、活性分子は、当該成分を不活性化する酵素、酸及び他の自然条件の作用から当該分子を保護するために材料中に被覆する必要がある。また、活性分子を、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、および／またはこれらの混合物中で調製される分散液においておよび油において投与してもよい。一般的な貯蔵及び使用条件下では、これらの調製物は、微生物の成長を防止する防腐剤を含んでいる。他の実施態様によると、本発明は、ポリペプチドの構造が、変更により天然のＦｃレセプターに比べて特性が向上するように、核酸によってコード化されるアミノ酸の付加、欠損および／または置換によって該天然のレセプターと比較して変更されるＦｃ結合能を有するポリペプチドをコード化する核酸分子に関するものである。「核酸分子」ということばは、天然または合成プリン及びピリミジンから作製される分子を意味する。この核酸分子は、ＤＮＡであってもＲＡＮであっても、一重鎖であっても二重鎖であっても、直鎖状であっても環状であってもよく、さらに、より大きな核酸分子の一部を形成するものであってもよい。「Ｆｃ結合能を有するポリペプチド」ということばは、前記と同様の意味である。「ポリペプチドを天然のＦｃレセプターと比較して変更する」および「特性を向上させる」ということばは、前記と同様の意味である。好ましくは、核酸分子は、他の核酸および／または非核酸分子を除去して精製されることを意味する、単離された形態を有する。調製物の純度は、核酸の相同性、配列または他の既知の手段により測定された際の、Ｆｃ結合能を有するポリペプチドをコード化しない核酸分子に対して、少なくとも４０％のＦｃ結合能を有するポリペプチドをコード化する核酸分子、好ましくは少なくとも６０％の核酸分子、より好ましくは少なくとも７５％の核酸分子、さらにより好ましくは少なくとも８５％の核酸分子、よりさらに好ましくは少なくとも９５％の核酸分子を表すものである。好ましい実施態様によると、本発明は、変更されたＦｃ結合能が免疫グロブリン結合能に影響を与える１以上のアミノ酸残基の変化によって生じるものである、該変更された結合能を有するＦｃレセプター様分子をコード化する核酸分子に関するものである。「Ｆｃレセプター様分子」という表現は前記と同様の意味である。「変更された免疫グロブリン結合能」、「免疫グロブリン結合能に影響を与える１以上のアミノ酸残基の変化」という表現は前記と同様の意味である。核酸分子は、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、またはＩｇＤ等のいずれのタイプの免疫グロブリンに対するレセプターとして機能するＦｃレセプター様分子をコード化するものであってもよい。このコード化されるＦｃレセプター様分子は、どのような種、例えば、ヒト、マウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ヤギ由来であってもよく、さらに、様々な源の組み合わせからなるものであってもよい。「から由来の」ということばは、変更される前の核酸分子の基礎を形成するオリジナルのコーディング配列が特定の種から生じることを意味する。当業者は、本発明による核酸分子を得るためにはどのような技術を用いて核酸によってコード化されるアミノ酸を変化させたらよいかを知っている。核酸分子は、天然のＦｃレセプターをコード化するＤＮＡの部位特異的突然変異誘発、スプライスエックステンションオーバーラップＰＣＲ(splice extension overlap ＰＣＲ)、ｄｅｎｏｖｏ合成などによって作製されてもよい。好ましくは、核酸分子は、前記したのと同様、天然のＦｃレセプターの突然変異体、誘導体または変異体をコード化する。また、核酸分子は、ＩｇＧまたはＩｇＥの結合能が向上したＦｃレセプター様ペプチドをコード化することが好ましい。「能が向上した」という表現は前記と同様の意味である。より好ましくは、核酸分子がＩｇＧ結合能が促進するＦｃレセプター様分子をコード化する際には、当該分子が、第一のドメインのＡ／Ｂ、Ｃ／Ｃ’および／またはＥ／Ｆループまたは第二のドメインのＢ／Ｃ、Ｃ’／Ｅおよび／またはＦ／Ｇループおよび／またはこれら２つのドメインをつなぐＧ／Ａストランドにおいて１以上の変化したアミノ酸を生じるコドンを有する。コドンは、１５８、１５９、１６０、１３３および／または１３４番目の位置でアミノ酸が変化するようなものであることがさらにより好ましい。最も好ましくは、変化したアミノ酸が、アラニン、グリシン、セリン、アスパラギンまたは小さな合成による中性の電荷を有するアミノ酸を有する。最も好ましくは、コドンはアミノ酸アラニンを特定するものである。さらにより好ましくは、核酸分子は、Ａｓｐ¹³³および／またはＰｒｏ¹³⁴に関するコドンがアラニンを特定するＦｃγＲＩＩをコード化するｃＤＮＡからなる。さらにより好ましくは、核酸分子は、実施例に記載されるように、Ａｓｐ¹³³ −ＡｌａまたはＰｒｏ¹³⁴−Ａｌａである。または、より好ましくは、核酸分子は、ＩｇＥ結合能が促進したＦｃレセプター様分子をコード化するものである。この分子は、第一のドメインのＡ／Ｂ、Ｃ／Ｃ’および／またはＥ／Ｆループまたは第二のドメインのＦ／Ｇ、Ｃ’／Ｅおよび／またはＢ／ＣループまたはＧ／Ａストランドにおいて１以上の変化したアミノ酸を生じるコドンを有する。より好ましくは、コドンは、１３０、１５６、１６０および／または１６１番目の位置でアミノ酸を変化させるものである。核酸分子は、Ｔｒｐ¹³⁰、Ｔｒｐ¹⁵⁶、Ｔｒｐ¹⁶⁰および／またはＧｌｕ¹⁶¹に関するコドンがアラニンを特定するＦｃεＲＩをコード化するｃＤＮＡからなることがさらにより好ましい。さらにより好ましくは、核酸分子は、実施例に記載されるように、Ｔｒｐ¹³⁰−Ａｌa、Ａｓｐ¹⁵⁹−Ａｌａ、Ｔｒｐ¹⁶⁰−Ａｌａおよび／またはＧｌｕ¹⁶¹−Ａｌａである。または、核酸分子は、ＩｇＧまたはＩｇＥとの結合能が抑制されるＦｃレセプター様ペプチドをコード化するものであることが好ましい。「能が抑制される」という表現は前記と同様の意味である。コドンによって特定されるアミノ酸の変化は、通常、前記したような異なる化学的な特性を有するアミノ酸である。より好ましくは、核酸分子がＩｇＧ分子との結合能が抑制されるＦｃレセプター様ペプチドをコード化する際には、該分子は、第一のドメインのＡ／Ｂ、Ｃ／Ｃ’および／またはＥ／Ｆループおよび／または第二のドメインのＢ／Ｃ、Ｃ’ ／Ｅおよび／またはＦ／Ｇループおよび／またはＧ／Ａストランドにおいて１以上の変化したアミノ酸を生じさせるコドンからなる。さらにより好ましくは、上記コドンは、１０〜２１、４２〜４８、５９〜６２、１１３、１１４、１１５、１１６、１２９、１３１、１５５および／または１５６番目の位置のアミノ酸を変化させるものである。さらにより好ましくは、ＦｃγＲＩＩの第一のドメインに関するコドンは、除去されるあるいは他の免疫グロブリンのレセプターに関するコドンで置換される。または、より好ましくは、Ｌｙｓ¹¹³、Ｐｒｏ¹¹⁴、Ｌｅｕ¹¹⁵、Ｖａｌ¹¹⁶、Ｐｈｅ¹²⁹、Ａｒｇ／Ｈｉｓ¹³¹及びＩｌｅ¹⁵⁵および／またはＧｌｙ¹⁵⁶に関するコドンはＦｃγＲＩＩにおいてアラニンに関するコドンによって置換される。さらにより好ましくは、核酸分子は、実施例中に記載される、構築物ＤｌｅＤ２γ、Ｌｙｓ¹¹³−Ａｌａ、Ｐｒｏ¹¹⁴−Ａｌａ、Ｌｅｕ¹¹⁵−Ａｌａ、Ｖａｌ¹¹⁶−Ａｌａ、Ｐｈｅ¹²⁹−Ａｌａおよび／またはＡｒｇ／Ｈｉｓ¹³¹−Ａｌａからなる。または、より好ましくは、核酸分子がＩｇＥとの結合能が抑制されるＦｃレセプター様ペプチドをコード化する際には、該分子は、第一のドメインのＡ／Ｂ、Ｃ／Ｃ’および／またはＥ／Ｆループまたは第二のドメインのＦ／Ｇ、Ｃ’／Ｅおよび／またはＢ／ＣループまたはＧ／Ａストランドにおいて１以上の変化したアミノ酸を生じさせるコドンからなる。さらにより好ましくは、上記コドンは、１０〜２１、４２〜４８、５９〜６２、１２９、１３１、１３２、１５５、１５８、１５９番目の位置のアミノ酸を変化させるものである。さらにより好ましくは、ＦｃεＲＩの第一のドメインに関するコドンは、除去されるあるいは他の免疫グロブリンのレセプターに関するコドンで置換される。または、より好ましくは、Ｔｙｒ¹²⁹、Ｔｙｒ¹³¹、Ｇｌｕ¹³²、Ｖａｌ¹⁵⁵、Ｌｅｕ¹⁵⁸および／またはＡｓｐ¹⁵⁹に関するコドンはＦｃεＲＩにおいてアラニンに関するコドンによって置換される。さらにより好ましくは、本発明の核酸分子は、実施例中に記載されるように、構築物γ１０９−１１６ε、γ１３０−１３５ε、Ｔｙｒ¹³¹−Ａｌａ、Ｇｌｕ¹³²−Ａｌａ，Ｖａｌ¹⁵⁵−Ａｌａ、Ｌｅｕ¹⁵⁸ −ＡｌａおよびＡｓｐ¹⁵⁹−Ａｌａからなる。他の好ましい実施態様によると、本発明は、ポリペプチドの大きさが天然のＦｃレセプターより大きくなるようにポリペプチドが該天然のＦｃレセプターと比べて変更される、Ｆｃ結合能を有するポリペプチドをコード化する核酸分子に関するものである。好ましくは、該核酸分子は可溶性のポリペプチドをコード化する。好ましくは、該核酸は、天然のＦｃレセプタまたはその細胞外領域または前記Ｆｃレセプター様分子一をコード化する成分および約６７ｋＤより大きいタンパク質を生じるアミノ酸配列をコード化する成分からなる。好ましくは、コード化されるタンパク質は６７ｋＤ〜１０００ｋＤの範囲である。好ましくは、コード化される非Ｆｃ結合成分は、前記したようなＨＳＡ、他のＦｃレセプター、いずれかの種由来のＩｇ、サイトカイン及び成分調節分子などの動物によって良好に許容されるペプチドである。より好ましくは、核酸は、ＨＳＡ：ＦｃγＲＩＩと同じ配列を有するまたは実質的にこの配列と同様である。更なる好ましい実施態様によると、本発明は、検出可能な成分からなるＦｃ結合能を有するポリペプチドをコード化する核酸分子に関するものである。「検出可能な成分」ということばは、前記したのと同様の意味である。核酸分子は本発明の第一または第二の実施態様に記載されたポリペプチドをコード化することが好ましく、さらに検出可能な成分は免疫グロブリン、ＨＲＰ、Ａｌｋ−Ｐｈｏｓまたは他の検出可能な成分をコード化するヌクレオチド配列等の適当なヌクレオチド配列によってコード化されることが好ましい。本発明はまた、本発明の核酸分子を製造するプライマーとして使用される核酸分子にまで拡張される。実施例中に記載されたプライマーが特に好ましい。本発明はさらに、その構造が、変更によって天然のＦｃレセプターに比べて特性が向上するような１以上のアミノ酸の付加、欠損または置換によって該天然のＦｃレセプターに比べて変更される、Ｆｃ結合能を有するポリペプチドをコード化する核酸を製造することからなる本発明の核酸分子の作製方法にまで拡張される。「核酸分子を製造する」ということばは、化学的な手段、ＳＯＥ−ＰＣＲ、ｄｅｎｏｖｏ合成または融合タンパク質がコード化されるような核酸の付加による天然のＦｃレセプター遺伝子の直接的な突然変異誘発を含むものである。様々な変異方法は当該分野における当業者には既知である。本発明はまた、上記Ｆｃ結合能を有するポリペプチドをコード化する核酸分子からなるベクターおよび該核酸分子を発現する宿主細胞にまで拡張されるものである。適当なベクター及び宿主細胞は当該分野における当業者には既知である。好ましい態様によると、本発明は実施例に記載されるｃＤＮＡ構築物及び該構築物を含む宿主細胞に関するものである。本発明はまた、組換手段による本発明のポリペプチドの製造方法に関するものである。上記方法は本発明の核酸を発現させ、少なくともある程度までポリペプチドを単離または精製することからなる。通常、核酸分子は適当なベクター上に存在するまたは宿主ゲノム中に組み込まれる。適当な宿主、ベクター及び精製方法は当該分野における当業者には既知である。しかしながら、詳細に説明するのみを目的として、幾つかの宿主及びベクターについて下記に説明する。適当な原核性宿主としては、下記に制限されるものではないが、エシェリキア属(Ｅscherichia)、ストレプトマイセス属(Ｓtreptomyces)やバチルス属(Ｂacil lus)などが挙げられる。適当な真核性宿主としては、下記に制限されるものではないが、ピチア属(Ｐichia)やサッカロマイセス属(Ｓaccharomyces)等の酵母およびＶＥＲＯ、ＨｅＬａ、マウスＣ１２７、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）、ＷＩ−３８、ＢＨＫ、ＣＯＳ、ＭＤＣＫ、ＮＳＩ、Ｊ５５８及び昆虫細胞系等の培養される動物細胞が挙げられる。このような組換技術は既知になり、メソッズインエンザイモロジー(Ｍethods of Ｅnzymology)（アカデミックプレス(Ａcademic Ｐress)）６５及び６９巻（１９７９年）、１００及び１０１巻（１９８３年）、および上記に列挙される引用文献に記載される。最も一般的に使用される組換ＤＮＡ方法を具体的に示す広範な技術的なディスカッションは、マニアティス(Ｍaniatis)ら、モレキュラークローニング(Ｍolecular Ｃlon ing)、コールドスプリングハーバーラボラトリー(Ｃold Ｓpring Ｈarbor Ｌaboratory)（１９８２年）またはキャレントプロトコルズインモレキュラーバイオロジー(Ｃurrent Ｐrotocols in Ｍolecular Ｂiology)、グリーンパブリッシング(Ｇreene Ｐublishing)（１９８８年、１９９１年）に示されている。ポリペプチドをコード化する核酸が製造されれば、ＤＮＡを発現ベクター中に挿入し、構築物を用いて適当な宿主細胞中に形質転換する。発現ベクターは、目的とするＤＮＡ配列が操作により連結されると、ベクターはベクターを含む宿主細胞中で目的とするＤＮＡ配列によってコード化される生成物の産生させることができるような発現制御配列を有するという特徴を有する。組換産物が製造された後、この産物を回収することが望ましい。産物がこれを産生する細胞によって排出される際には、産物は細胞培養液から直接回収できる。産物が細胞内に保持される際には、細胞内の産物を得るために、細胞を機械的、化学的または生物学的手段によって物理的に破壊しなければならない。タンパク質産物では、精製プロトコルにより他のタンパク質を本質的に含まないタンパク質産物を得、さらにＤＮＡ、ＲＮＡや潜在的な発熱性物質等の他の宿主細胞の夾雑物を排除するまたは許容できるレベルにまで減少させることが望ましい。したがって、精製を容易にするためにＦＬＡＧ（商標）ペプチドシステム等の市販のシステムを使用することが望ましい。または、ポリペプチドの固有のＩｇ結合特性を用いてアフィニティーにより精製してもあるいは抗Ｆｃレセプター抗体を使用してもよい。上述したように、様々な宿主細胞が本発明のポリペプチドの産生に使用される。特定の宿主細胞の選択は、特にレセプターの性質、その合成速度、その遅延速度及びレセプターを発現させる組換ベクターの特性を考慮して当業者の知識の範囲に含まれる。宿主細胞発現システムの選択は、使用される細胞培養方法の性質を広範に必要とする。発現システムが選択されれば、回分式若しくは連続式、撹拌若しくはエアーリフト(air-lift)による、液体若しくは固定化という特定の生産形態の選択できる。したがって、細胞マイクロキャリアー(cell microcarrier )を使用するまたは使用しない、流動層型バイオリアクター、中空糸型バイオリアクター、ローラーボトル培養、または撹拌タンク型バイオリアクターが多様に使用される。このような選択の基準は、細胞培養分野において認められている。他の実施態様によると、本発明は、本発明のポリペプチドまたはＦｃレセプター若しくはその一部及びサンプル中に存在する免疫グロブリンが結合するのに十分な時間及び条件下で、サンプルを該ポリペプチド、またはＦｃレセプター若しくはその一部と接触させ、結合したポリペプチド−免疫グロブリン、Ｆｃレセプター−免疫グロブリンまたはＦｃレセプターの一部−免疫グロブリンの存在を検出するおよび／またはその量を測定することからなる、サンプルにおける免疫グロブリンの存在および／または量の測定方法に関するものである。サンプルは、免疫グロブリンの存在を決定しようとするいずれの源由来であってもよい。体液及び血液、唾液、汗、精液や膣分泌物等の分泌物由来のサンプルが使用されてもよい。腎臓等からの生検検体などの固体の組織サンプルも含まれる。「Ｆｃレセプター」ということばは、天然の源由来であるあるいは組換手段によるものである天然のまたは非天然のＦｃレセプターまたはその一部を意味する。Ｆｃレセプターは少なくとも一部が精製されることが好ましい。結合したポリペプチドまたはＦｃレセプターの検出は、既知の手段によって測定される。免疫グロブリンの存在がリポーター分子によって検出されることが好ましい。または、結合した抗体−レセプターを、ラベルで標識された抗ポリペプチド、リポーター分子抗Ｉｇまたは他の検出可能なシグナルによって検出してもよい。免疫グロブリンの量は、同一条件下で既知の量のＩｇを用いて得られる標準曲線と比較することにより測定される。本発明のポリペプチドまたはＦｃレセプターは可溶性であってもまたは当業者には既知のニトロセルロース、紙、マトリックスまたは樹脂等の固体の支持体に結合させてもよい。本発明の他の実施態様は、区画化された形態において本発明のポリペプチドまたはＦｃレセプターを入れるために使用される第一のコンパートメントおよび検出器手段を含むために使用される少なくとも１つの他のコンパートメントからなる、サンプルにおける免疫複合体を含む免疫グロブリンの検出用キットに関するものである。「検出器手段」ということばは、Ｆｃレセプター様分子に結合した免疫グロブリンを検出するための手段を意味し、このようなものとしては、結合した免疫グロブリン−レセプターの検出に必要な、適当な基質、緩衝液等が挙げられる。これに関連して、免疫グロブリンとの結合能が向上したＦｃレセプター様分子の形態を有する本発明のポリペプチドは有用な実験試薬を提供する。これは、Ｆｃレセプター様分子が選択的に免疫グロブリン複合体に結合できるため、ＩｇＧに特異的なＦｃレセプター様分子で特に有用である。したがって、Ｉｇ結合能が向上したＦｃレセプター様分子等のＦｃレセプター様分子は、選択的な結合能を発揮しない、例えば、プロテインＡの代わりとして免疫沈降に使用される。関連した実施態様によると、本発明は、サンプル及び本発明のポリペプチドまたはＩｇＧに特異的なＦｃレセプター中に存在する複合体がさらに複合体を形成するのに十分な時間及び条件下で、サンプルを該ポリペプチドまたはＦｃレセプターと接触させ、さらなる複合体を検出することからなる、サンプルにおける免疫複合体の検出方法を提供するものである。上記方法は、単量体ＩｇＧを認識しないため、本発明のポリペプチド及びＩｇＧに対するＦｃレセプターの複合体との結合能を利用するものである。さらに、向上した活性を有するＦｃレセプター様分子の使用により、サンプルにおいてより低いレベルの複合体を検出し、同様のものに対して選択的であるため、より感受性の高いアッセイが得られる。上記方法は、免疫複合体が関与する病気、例えば、腎炎、狼瘡、関節炎、ヘパリン誘導血小板減少性血栓症症候群(heparin induced thrombocytopoenia thrombosis syndrome)（ＨＩＴＴＳ）、ギヤン−バレー症候群または特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）の診断に有用な道具である。更なる実施態様によると、本発明は、サンプル中の免疫グロブリンが本発明のポリペプチドまたはＦｃレセプターとの複合体を形成するのに適当な時間及び条件下で、サンプルを該ポリペプチドまたはＦｃレセプターと接触させ、サンプルの残りから該複合体を分離することからなる、サンプルからの免疫グロブリンの除去方法に関するものである。上記方法に使用されるサンプルは、上記したようなサンプルであってもまたは採取され、上記方法で処理された後閉鎖系の一部として患者に返される血液または血漿など患者から連続的に採取されるサンプルであってもよい。使用されるポリペプチドまたはＦｃレセプターはＩｇＧおよび／またはＩｇＡに特異的であることが好ましい。本明細書に記載されるＦｃγＲＩＩはＩｇＡに結合できることが本発明者らによって分かった。したがって、ＦｃγＲＩＩの使用は、免疫グロブリンＡ腎症等のＩｇＧおよび／またはＩｇＡの免疫複合体がかかわる病気の処置に特に好ましい。また、好ましくは、上記方法はサンプル中に存在する免疫複合体を除去しようとするものであり、使用されるポリペプチドはＩｇＧまたはＩｇＡを含む免疫複合体に結合可能である。複合体の分離は、標準的な血液浄化またはプラズマフェレシス技術等の公知の手段によって達成されてもよいが、固体の支持体に結合した本発明のポリペプチドまたはＦｃレセプター若しくはその一部を含む装置を使用してもよい。このような固体の支持体としては、シリカ、セファロース（商標）、アガロース、セルロース膜などが挙げられる。このような装置は、ポリペプチドまたはレセプター若しくはその一部が支持体に結合した容器、そこからサンプルが流れ込む流入口およびそこからサンプルが患者に戻される流出口からなることが好ましい。さらなる他の実施態様によると、本発明は、患者から体液を採取し、本発明のポリペプチドまたはＦｃレセプターが免疫グロブリンに結合できるのに十分な時間及び条件下で、該体液を該ポリペプチドまたはＦｃレセプターと接触させ、該結合した免疫グロブリンを体液から除去し、該体液を患者に置換することからなる、体液からの免疫グロブリンの除去方法に関するものである。上記方法は、免疫複合体の除去に係わるものである。これは、狼瘡、ＩＴＰ、ＨＩＴＴＳ、リウマチ性関節炎等の免疫複合体を除去することが望ましい病気のまたは腎炎の患者における感染後の処置に使用される。より好ましくは、上記方法は、免疫複合体の病気の処置におけるプラズマフェレシスに使用される。さらにより好ましくは、上記方法は、ＩｇＧとの結合能が向上したＦｃレセプター様分子を利用するものである。Ｆｃレセプター様分子は、プラズマフェレシスに使用される際には、膜等の、固体の支持体に結合されることが好ましい。シリカ、アガロース、セファロース（商標）またはセルロース誘導体等の、適当な支持体が使用され、これらは当該分野における当業者には既知である。他の実施態様によると、本発明は、有効量の本発明のポリペプチド、Ｆｃレセプターまたは本発明のアンタゴニスト化合物を患者に投与することからなる、免疫複合体または抗原−抗体相互作用が関与する病気の処置方法に関するものである。患者は、ヒトまたは動物であってもよく、哺乳動物が好ましい。血清の半減期が増加したポリペプチドを本発明の方法に使用することが好ましい。免疫グロブリン結合能が向上したＦｃレセプター様分子からなるこのポリペプチドを上記方法に使用することがより好ましい。しかしながら、病気によっては、免疫グロブリンまたは分化した免疫グロブリン(differential immunoglobul in)結合能が抑制されたＦｃレセプター様分子が免疫グロブリンの一形態には結合するが他の形態には結合しないことが望ましい場合などには好ましいことが示される。例えば、複合体には結合するが単量体には結合しないようなＩｇＧ結合能が変化するＦｃレセプター様分子が使用される。上記方法に使用されるポリペプチドは可溶性であることが好ましい。より好ましくは、ポリペプチドは薬剤組成物中で投与される。必要であれば、ＩｇＧ結合能が向上したＦｃレセプター様分子を有する本発明のポリペプチドを、過剰な免疫グロブリンが免疫複合体病、腎炎、狼瘡、リウマチ性関節炎、感染後に不適当なＩｇＧの産生を伴う病気、ヘパリン誘導血小板減少性血栓症症候群(heparin i nduced thrombocytopoenia thrombosis syndrome)（ＨＩＴＴＳ）、超急性移植拒否反応及び特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）などの炎症または病気の原因因子として含まれる病気の処置に使用される。加えて、ＩｇＧ結合能が向上した本発明のポリペプチド、Ｆｃレセプター分子は、ＩｇＥが病気の原因因子の一つである、ＩｇＥが係わる病気の処置に使用される。このような病気としては、喘息、アレルギー及び湿疹が挙げられる。このような方法は、有効量の本発明のポリペプチドまたはＦｃレセプターを患者に投与することからなるものである。本発明のポリペプチド、特に本発明による向上した活性を有するＩｇに特異的なＦｃレセプター様分子からなる可溶性のポリペプチドは、患者に投与される際のＩｇＥ結合の拮抗阻害剤として特に有用であると考えられる。このポリペプチドは２様式で機能する。第一には、非結合ＩｇＥを吸収し、第二には、既に結合したＩｇＥを置換するまたは強力なＩｇＥに対する親和性によりＩｇＥの再結合を阻害する。このようにして、喘息発作または食物アレルギーにおける等のアレルギー反応またはハチ刺されにおけるＩｇＥの作用が抑制あるいは緩和される。同様のことが本発明の可溶性のＩｇＥに特異的なポリペプチドにも適用される。特に、本発明による向上した活性を有するＩｇに特異的なＦｃレセプター様分子は、患者に投与されると、ＩｇＧ結合の拮抗阻害剤として有用であると考えられる。まず、上記分子は、免疫複合体凝集体またはＩｇＧに吸収し、細胞表面ＦｃγＲ、例えば、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、ＦｃγＲＩＩＩへの結合を阻害し、さらに炎症の活性化を阻害あるいは抑制する。このようにして、免疫複合体により誘導される炎症、例えば、リウマチ性関節炎、グッドパスチャー症候群、超急性移植拒否反応または狼瘡は、抑制あるいは緩和される。本発明を下記実施例を参照しながら説明するが、本発明は下記実施例に限定されない。実施例１材料および方法キメラＦｃγＲＩＩ／ＦｃεＲＩ及び突然変異ＦｃγＲＩＩレセプターｃＤＮＡ及び発現構築物。キメラＦｃγＲＩＩ／ＦｃεＲＩａ鎖または突然変異ＦｃγＲＩＩｃＤＮＡを、ＦｃγＲＩＩａ^NR ｃＤＮＡ（７）を鋳型として用いたスプライスオーバーラップエックステンション(Ｓplice Ｏverlap Ｅxtension)（ＳＯＥ）ＰＣＲ（２７）によって構築した。ＳＯＥＰＣＲを以下のようにして行った：ＰＣＲ反応を２回用いて、一緒にスプライシングされるＦｃγＲＩＩ−ＦｃεＲＩまたはＦｃγＲＩＩ断片を増幅した。上記反応を、２５増幅サイクルを目的として２．５単位のＴａｑポリメラーゼ（アンプリタック(Ａmplitaq)、セタス(Ｃetus)）を使用して５００ｎｇの各オリゴヌクレオチドプライマー、１．２５ｎＭｄＮＴＰ、５０ｎＭＫＣｌ、１０ｍＭトリス−Ｃｌ、ｐＨ８．３及び１．５ｎＭＭｇＣｌ₂の存在下で１００ｎｇのＦｃγＲＩＩａ^NR ｃＤＮＡについて行った。第三のＰＣＲ反応を行って、２断片をスプライシングし、スプライシングされた産物を増幅した。１００ｎｇの各断片（アガロースゲルを介して大きさによる分画によって精製）（２８）を上記ＰＣＲ条件下で適当なオリゴヌクレオチドプライマーと共に使用した。キメラＦｃγＲＩＩ／ＦｃεＲＩａ鎖レセプターを以下のようにして得た。キメラｇ、ｅ１０９−１１６：オリゴヌクレオチド対（ＮＲ１＋ＣＨＭ１０）及び（ＣＨＭ０９＋ＥＧ５）を用いて、オリゴヌクレオチドＮＲ１及びＥＧ５を用いて一緒にスプライシングされる２断片を製造した。ＮＲ１及びＥＧ５の後、キメラｇ，ｅ１３０−１３５：オリゴヌクレオチド対（ＮＲ１＋ＰＭ１２）及び（ＰＭ１１＋ＥＧ５）を用いた。使用されるオリゴヌクレオチドの配列及びＦｃγＲＩＩａＮＲｃＤＮＡとのハイブリッド形成の位置は、下記の通りである：ＮＲ１、５’−ＴＡＣＧＡＡＴＴＣＣＴＡＴＧＧＡＧＡＣＣＣＡＡＡＴＧＴＣＴＣ−３’（ヌクレオチド位置１０−３０）；ＥＧ５、５’−ＴＴＴＧＴＣＧＡＣＣＡＣＡＴＧＧＣＡＴＡＡＣＧ−３’（９６７−９８１）；ＣＨＭ０９、５’−ＣＡＣＡＴＣＣＣＡＧＴＴＣＣＴＣＣＡＡＣＣＧＴＧＧＣＡＣＣＴＣＡＧＣＡＴＣ−３’（４１９−４３７及びＦｃεＲＩａ鎖の４４２−４６２番目のヌクレオチド）；ＣＨＭ１０、５’−ＡＧＧＡＡＣＴＧＧＧＡＴＧＴＧＴＡＣＡＡＧＧＴＣＡＣＡＴＴＣＴＴＣＣＡＧ−３’（４６２−４８７及びＦｃεＲＩａ鎖の４４６−４６２）；ＰＭ１１、５’−ＧＴＧＧＴＴＣＴＣＡＴＡＣＣＡＧＡＡＴＴＴＣＴＧＧＧＧＡＴＴＴＴＣＣ−３’（４７３−４９０及びＦｃεＲＩａ鎖の４９２−５０６）；ＰＭ１２、５’−ＣＴＧＧＴＡＴＧＡＧＡＡＣＣＡＣＡＣＣＴＴＣＴＣＣＡＴＣＣＣＡＣ−３’（５１６−５３１及びＦｃεＲＩａ鎖の４９１−５０６）。ＦｃεＲＩａ鎖由来の配列に下線を付し、ＦｃγＲＩＩａ鎖由来の配列に下線を付さない；ＰＣＲ産物のクローニングに使用される制限酵素部位を含む非相同性配列を太字で示す。ヌクレオチドの位置は、従来公表されたＦｃγＲＩＩａ及びＦｃεＲＩａ鎖ｃＤＮＡ配列（７、１３）を参照する。ＦｃγＲＩＩのアラニン点突然変異ｃＤＮＡを、下記オリゴヌクレオチドを組み合わせて得た。Ｐｒｏ¹¹⁴−Ａｌａ、（ＧＢＣ０１＋ＥＧ５）及び（ＧＢＣ０２＋ＮＲ１）；Ｌｙｓ¹¹³−Ａｌａ、（ＧＢＣ０３＋ＥＧ５）及び（ＧＢＣ０４＋ＮＲ１）；Ｌｅｕ¹¹⁵−Ａｌａ、（ＧＢＣ０５＋ＥＧ５）及び（ＧＢＣ０６＋ＮＲ１）；Ｖａｌ¹¹⁶−Ａｌａ、（ＧＢＣ０７＋ＥＧ５）及び（ＧＢＣ０８＋ＮＲ１）；Ｐｈｅ¹²⁹−Ａｌａ、（ＧＣＥ０１＋ＥＧ５）及び（ＧＣＥ０２＋ＮＲ１）；Ｓｅｒ¹³⁰−Ａｌａ、（ＧＣＥ０３＋ＥＧ５）及び（ＧＣＥ０４＋ＮＲ１）；Ａｒｇ／Ｈｉｓ¹³¹−Ａｌａ、（ＧＣＥ０５＋ＥＧ５）及び（ＧＣＥ０６＋ＮＲ１）；Ｌｅｕ¹³²−Ａｌａ、（ＧＣＥ０７＋ＥＧ５）及び（ＧＣＥ０８＋ＮＲ１）；Ａｓｐ¹³³−Ａｌａ、（ＧＣＥ０９＋ＥＧ５）及び（ＧＣＥ１０＋ＮＲ１）；Ｐｒｏ¹³⁴−Ａｌａ、（ＧＣＥ１１＋ＥＧ５）及び（ＧＣＥ１２＋ＮＲ１）。オリゴヌクレオチドＮＲ１及びＥＧ５を用いて、各変異体の２成分断片を一緒にスプライシングし、点置換されたｃＤＮＡを製造した。使用されたオリゴヌクレオチドの配列及びＦｃγＲＩＩａＮＲｃＤＮＡとのハイブリッド形成の位置は、下記の通りである：ＮＲ１及びＥＧ５は上記の通りである；ＧＢＣ０１、５’−ＧＡＡＧＧＡＣＡＡＧＧＣＴＣＴＧＧＴＣＡＡＧ−３’（ヌクレオチド位置４４３−４６４）；ＧＢＣ０２、５’−ＣＴＴＧＡＣＣＡＧＡＧＣＣＴＴＧＴＣＣＴＴＣ−３’（４４３−４６４）；ＧＢＣ０３、５’−ＣＴＧＧＡＡＧＧＡＣＧＣＴＣＣＴＣＴＧＧＴＣ−３’（４４０−４６１）；ＧＢＣ０４、５’−ＧＡＣＣＡＧＡＧＧＡＧＣＧＴＣＣＴＴＣＣＡＧ−３’（４４０−４６１）；ＧＢＣ０５、５’−ＧＧＡＣＡＡＧＣＣＴＧＣＴＧＴＣＡＡＧＧＴＣ−３’（４４６−４６７）；ＧＢＣ０６、５’−ＧＡＣＣＴＴＧＡＣＡＧＣＡＧＧＣＴＴＧＴＣＣ−３’（４４６−４６７）；ＧＢＣ０７、５’−ＧＡＣＡＡＧＣＣＴＣＴＧＧＣＴＡＡＧＧＴＣＡＣ−３’（４４７−４６９）；ＧＢＣ０８、５’−ＧＴＧＡＣＣＴＴＡＧＣＣＡＧＡＧＧＣＴＴＧＴＣ−３’（４４７−４６９）；ＧＣＥ０１、５’−ＣＣＣＡＧＡＡＡＧＣＴＴＣＣＣＧＴＴＴＧＧ−３’（４９０−６１１）；ＧＣＥ０２、５’−ＣＣＡＡＡＣＧＧＧＡＡＧＣＴＴＴＣＴＧＧＧ−３’（４９０−６１１）；ＧＣＥ０３、５’−ＣＡＧＡＡＡＴＴＣＧＣＴＣＧＴＴＴＧＧＡＴＣ−３’（４９２−６１４）；ＧＣＥ０４、５’−ＧＡＴＣＣＡＡＡＣＧＡＧＣＧＡＡＴＴＴＣＴＧ−３’（４９２−６１４）；ＧＣＥ０５、５’−ＧＡＡＡＴＴＣＴＣＣＧＣＴＴＴＧＧＡＴＣＣＣ−３’（４９４−６１６）；ＧＣＥ０６、５’−ＧＧＧＡＴＣＣＡＡＡＧＣＧＧＡＧＡＡＴＴＴＣ−３’（４９４−６１６）；ＧＣＥ０７、５’−ＡＴＴＣＴＣＣＣＧＴＧＣＴＧＡＴＣＣＣＡＣＣ−３’（４９７−６１９）；ＧＣＥ０８、５’−ＧＧＴＧＧＧＡＴＣＡＧＣＡＣＧＧＧＡＧＡＡＴ−３’（４９７−６１９）；ＧＣＥ０９、５’−ＣＴＣＣＣＧＴＴＴＧＧＣＴＣＣＣＡＣＣＴＴＣ−３’（５００−６２２）；ＧＣＥ１０、５’−ＧＡＡＧＧＴＧＧＧＡＧＣＣＡＡＡＣＧＧＧＡＧ−３’ （５００−６２２）；ＧＣＥ１１、５’−ＣＣＧＴＴＴＧＧＡＴＧＣＴＡＣＣＴＴＣＴＣＣ−３’（５０３−６２５）；ＧＣＥ１２、５’−ＧＧＡＧＡＡＧＧＴＡＧＣＡＴＣＣＡＡＡＣＧＧ−３’（５０３−６２５）。Ａｌａコドンまたはその補体を太字で示す。キメラ及び突然変異レセプターｃＤＮＡ発現構築物を、ｃＤＮＡを真核性発現ベクターｐＫＣ３（２９）中にサブクローニングによって製造した。各ｃＤＮＡをＰＣＲ反応中で操作し、５’末端にＥｃｏＲＩ部位（ＥｃｏＲＩ認識部位を含有する５’−フランキングオリゴヌクレオチドプライマーＮＲ１）および３’末端にＳａｌＩ部位（ＳａｌＩ認識部位を含有する３’−フランキングオリゴヌクレオチドプライマーＥＧ５）を持たせることによって、ｃＤＮＡをｐＫＣ３のＥｃｏＲＩ及びＳａｌＩ部位にクローニングできるようにした。キメラｃＤＮＡのヌクレオチド配列の一体性を、上記したシークエナーゼ^TM（ユーナイテッドステーツバイオケミカルコーポレイション(Ｕnited Ｓtates Ｂiochemical Ｃ orp.)、クリーブランド、オーエッチ(Ｃleveland,ＯＨ)）（３１）を用いたジデオキシヌクレオチド鎖−ターミネーション配列決定(dideoxynucleotide chain-t ermination sequencing)（３０）によって決定した。トランスフェクション−ＣＯＳ−７細胞（３０〜５０％密集／５ｃｍ²シャーレ）に、ＤＥＡＥ−デキストラン法（３２）によってＦｃＲｃＤＮＡ発現構築物を一時的にトランスフェクションした。細胞を、４時間、１０％（ｖ：ｖ）ヌシーラム(Ｎuserum)（フローラボラトリーズ(Ｆlow Ｌaboratories)、オーストラリア）を含有するダルベッコの改変イーグル培地（ＤＭＥ）（フローラボラトリーズ(Ｆlow Ｌaboratories)、オーストラリア）における５〜１０ｍｇ／ｍｌＤＮＡ、０．４ｍｇ／ｍｌＤＥＡＥ−デキストラン（ファルマシア(Ｐharma cia)、アップサラ、スェーデン(Ｕppsala，Ｓweden)）及び１ｍＭクロロキン（シグマ(Ｓigma)、セントルイス、エムオー (Ｓt Ｌouis,Ｍo)）から構成されるトランスフェクション混合物（１ｍｌ／５ｃｍ²シャーレ）と共にインキュベートした。次に、トランスフェクション混合物を除去し、細胞を、２分間、リン酸緩衝液（ＰＢＳ、７．６ｍＭＮａ₂ＨＰＯ₄ ／３．２５ｍＭＮａＨ₂ＰＯ₄／１４５ｍＭＮａＣｌ）、ｐＨ７．４における１０％（ｖ：ｖ）ジメチルスルホキシドで処理し、洗浄し、アッセイに使用される４８〜７２時間前に、十分に補足された培養液に戻された。ＣＯＳ−７細胞を、１０％（ｖ：ｖ）熱不活性化胎児ウシ血清、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００ｍｇ／ｍｌストレプトマイシン、２ｍＭグルタミン（コモンウェルスシーラムラボラトリーズ(Ｃommonwealth Ｓerum Ｌaboratories)、オーストラリア）及び０．０５ｍＭ２−メルカプトエタノール（２ｍＥ）（コックライトリミテッド(Ｋock Ｌight Ｌtd.)、イギリス）を添加されたＤＭＥ中に維持した。モノクローナル抗体及びＩｇ試薬一抗ＦｃγＲＩＩｍＡｂ８．２−を本実験において製造した（１９）。マウスのＩｇＥ抗ＴＮＰｍＡｂ（ＴＩＢ１４２）をアメリカンタイプカルチャーコレクション(Ａmerican Ｔype Ｃultur e Ｃollection) ロックヴィレ、エムエー(Ｒockville,Ｍa)）から得たハイブリドーマ細胞系から製造した：マウスのＩｇＧ１抗ＴＮＰｍＡｂ（Ａ３）をドクターエーロペス(Ｄr Ａ.Ｌopez)（３３）からの寄贈であるハイブリドーマ細胞系から製造した。ヒトＩｇＧ１ミエローマタンパク質を上記（３４）と同様にしてミエローマ患者の血清から精製した。ヒトＩｇＧ１オリゴマーを、下記のようにしてＳ−アセチルメルカプトコハク酸無水物(Ｓ-acetylmercaptosuccinic anhydride）（ＳＡＭＳＡ）（シグマ(Ｓigma)、セントルイス、エムオー(Ｓt Ｌouis,Ｍo)）及びＮ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジチオ）プロピオネート(Ｎ-succinimidyl-3-(2-pyridyldithio)propionate)（ＳＰＤＰ）（ピアースケミカルカンパニー(Ｐierce Ｃhemical Ｃompany)、ロックフォード、アイエル(Ｒockford,IL)）を用いた化学的な架橋によって調製した：リン酸緩衝液（０．０１Ｍリン酸ナトリウムｐＨ７．５／０．１５ＭＮａＣｌ）におけるｈＩｇＧ１ミエローマタンパク質（１０ｍｇ／ｍｌで５ｍｇ）をジオキサンにおける５倍モル過剰のＳＰＤＰで３０分間処理した。過剰な試薬をＰＢＳｐＨ７．０／２ｍＭＥＤＴＡへの透析により除去した。ＳＡＭＳＡ修飾ｈＩｇＧ１を３０分間２００ｍｌのヒドロキシルアミン（ＰＢＳｐＨ７．０において１ｍＭ）で処理した後、ＳＰＤＰ修飾ｈＩｇＧ１と混合（１：１のモル比）し、さらに１時間インキュベートした。この反応をＮ−エチルマレイミド（シグマ(Ｓigma)、セントルイス、エムオー(Ｓt Ｌuis,Ｍo)）を６．６ｍＭの最終濃度まで添加することにより終了させた（３５）。すべての反応は室温で行われた。２量体ｈＩｇＧ１を、セファクリルＳ−３００ＨＲ（ファルマシアエルケービーバイオテクノロジー(Ｐharmacia ＬＫＢＢiotechnology)による大きさによる分画クロマトグラフイー(size fraction ation chromatography)によって単量体及びオリゴマーｈＩｇＧ１から精製した。ＦｃＲ発現構築物でトランスフェクションされた赤血球−抗体ロゼット形成− ＣＯＳ−７細胞の単層をＥＡ複合体とインキュベートし、ヒツジの赤血球（ＳＲＢＣ）をトリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）（フルカケミカ(Ｆluka Ｃhemika)、スイス）で被覆することによって調製した後、マウスのＩｇＧ１またはＩｇＥ抗ＴＮＢＳｍＡｂ（３６）により上記細胞を感作した。５ｃｍ²シャーレのトランスフェクションされた細胞当たり、２ｍｌの２％ＥＡ（ｖ：ｖ）を添加し、３７℃で５分間インキュベートした。次に、このシャーレを５００× ｇで３分間遠心し、３０分間氷上に置いた。非結合ＥＡをグルタミン（フローラボラトリーズ(Ｆlow Ｌaboratories)、オーストラリア）で修飾され、０．５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含むＬ−１５培地で洗浄することによって除去した。直接結合したＦｃＲ発現構築物でトランスフェクションされた２量体−ｈＩｇＧ１または２量体−ｍＩｇＧ１−ＣＯＳ−７細胞を集め、ＰＢＳ／０．５％ＢＳＡ中で洗浄し、Ｌ−１５培地／０．５％ＢＳＡに１０⁷／ｍｌで再懸濁した。細胞５０ｍｌを、４℃で１２０分間¹²⁵Ｉ−２量体−ｈＩｇＧ１の連続希釈液５０ｍｌとインキュベートした。¹²⁵Ｉ−２量体−Ｉｇを上記（３７）したクロアミン−Ｔ法によって調製したところ、これはＦｃレセプター発現ＣＯＳ− ７細胞への結合において非標識２量体Ｉｇと同等に競合することが示された。ジブチルフタレート及びジオクチルフタレートオイル（フルカケミカ(Ｆluka Ｃ hemika)、スイス）の３：２（ｖ：ｖ）混合物により細胞を遠心分離した後、細胞結合¹²⁵Ｉ−２量体−ＩｇＧ１を測定し、細胞結合¹²⁵Ｉ−２量体を測定した。非特異的な２量体結合を偽薬をトランスフェクションさせた細胞でアッセイすることにより測定し、全結合から引くことにより、結合した特異的な２量体−ＩｇＧ１を得た。細胞表面ＦｃγＲＩＩ発現レベルを、結合部位とは離れた所に結合することが示される（１９）、抗ＦｃγＲＩＩｍＡｂ８．２を用いて測定し、これを用いて変異ＦｃγＲＩＩＣＯＳ−７細胞のトランスフェクタント(trans fectant)間の変動する細胞表面レセプターの発現を修正した。８．２の結合をヒトＩｇＧ１−２量体結合アッセイに関するのと同様にして直接結合アッセイで測定した。結果キメラレセプターはＩｇＧ結合に係わるＦｃγＲＩＩの複数の領域を同定するドメイン１及びドメイン２のＢ−ＣまたはＣ’−Ｅループ領域のヒトＦｃγＲＩＩによるＩｇＧの結合に関する役割を決定するために、ＦｃγＲＩＩの上記各領域をヒトＦｃεＲＩａ鎖の同等の領域で置換したキメラレセプターを作製した。キメラレセプターｃＤＮＡをＳＯＥＰＣＲによって構築し、真核性発現ベクターｐＫＣ３中にサブクローニングし、一時的にＣＯＳ−７細胞にトランスフェクションした。キメラレセプターのＩｇＧ結合能を、ＥＡロゼット形成及び２量体ｈＩｇＧ１の直接結合により決定した。ＦｃγＲＩＩドメイン１のＦｃεＲＩａ鎖のものによる置換により、予想された通り、非常に感作されたＩｇＧ−ＥＡ複合体との結合能を維持した（図１ａ）レセプター（Ｄ１εＤ２γと称する）が産生されたが、これに対して、野生型のレセプターは２量体−ｈＩｇＧ１に結合しなかった（図２）。同様にして、ＦｃγＲＩＩドメイン２のＳｅｒ¹⁰⁹−Ｖａｌ¹¹⁶（Ｂ−Ｃループ）またはＳｅｒ¹³⁰−Ｔｈｒ¹³⁵（Ｃ’−Ｅループ）の残基からなるＦｃεＲＩα鎖の領域をＦｃεＲＩａ鎖の同等の領域（それぞれ、キメラγ１０９−１１６ε及びγ１３０−１３５εを産生する）で置換することによっても、ｈＩｇＧ１−２量体結合の欠損が生じる（図２）が、これらのレセプターはＩｇＧ−ＥＡ複合体結合能を維持していた（図１ｂ、ｃ）。発現可能な形態のＦｃεＲＩα鎖（１７）をトランスフェクションしたＣＯＳ−７細胞は、ｈＩｇＧ１２量体またはＩｇＧ−ＥＡのいずれにも結合しなかった（図１ｄ、図２）。したがって、ドメイン１またはＢ−Ｃ、Ｃ’−Ｅドメイン２の置換体を含むキメラＦｃγＲＩＩは非常に置換されたＥＡ複合体には結合できるが２量体−ｈＩｇＧ１には結合できなかったことから、これらのレセプターは野生型のＦｃγＲＩＩより低い親和力でＩｇＧに結合することが示唆される。これらの知見から、ドメイン１及びドメイン２のＢ −Ｃ、Ｃ’−Ｅ領域は直接ＩｇＧに結合しないと考えられるが、これらはＦｃγ ＲＩＩによってＩｇＧの結合に寄与すると考えられることが示される。ＦｃγＲＩＩドメイン２のＢ−Ｃ及びＣ’−Ｅループの詳細な構造分析ＦｃγＲＩＩドメイン２のＢ−Ｃ及びＣ’−Ｅループ領域のＩｇＧとの結合への寄与を、Ｂ−Ｃ（残基Ｌｙｓ¹¹³−Ｖａｌ¹¹⁶）及びＣ’−Ｅ（残基Ｐｈｅ¹²⁹ −Ｐｒｏ¹³⁴）ループにおける個々の領域をアラニンで置換する点突然変異誘発ストラテジーを用いて測定した。変異型レセプターをコード化するｃＤＮＡもまた、ＳＯＥＰＣＲを用いて得、真核性発現ベクターｐＫＣ３中にサブクローニングした。このようにして得られた発現構築物を一時的にＣＯＳ−７細胞にトランスフェクションし、変異型レセプターのＩｇ結合能を２量体ｈＩｇＧ１の結合性を評価することによって測定した。ＣＯＳ−７細胞トランスフェクタントでの変異体の細胞膜発現レベルを、抗ＦｃγＲＩＩｍＡｂ８．２（結合部位と離れたエピトープを検出することが示される）を用いて測定したところ、野生型のレセプターのレベルに匹敵した（図３を参照）。相対的な変異型レセプターのｈＩｇＧ１結合能を、細胞表面発現レベルの変差を修正した後、直接結合アッセイを用いて測定し、野生型のＦｃγＲＩＩ結合に対する割合（％）として表した。Ｂ−Ｃループ残基（Ｌｙｓ¹¹³、Ｖａｌ¹¹⁴、Ｌｅｕ¹¹⁵、Ｐｒｏ¹¹⁶）を順次Ａｌａと置換することにより、各々の場合、ｈＩｇＧ１−２量体の結合性が減少する（図３）。最も劇的な効果は、Ｌｙｓ¹¹³及びＬｅｕ¹¹⁵の置換で見られ、これらは、野生型のＦｃγＲＩＩに比べて１５．９＋３．４（平均＋ＳＤ）及び２０．６＋４．０％の結合性しか示さなかった。Ｖａｌ¹¹⁴またはＰｒｏ¹¹⁶のＡｌａによる置換は上記に比べると効果は小さく、これらのレセプターは、それぞれ、野生型の結合性の５３．５＋１３．５及び７３．５＋７．９％を示した。これらの結果から、Ｂ−Ｃループのそれぞれの上記残基は、直接的な接触残基としてまたは結合部位の正しい構造を維持することによる間接的であるとにかかわらず、ＦｃγＲＩＩによるＩｇＧの結合性の原因となることが示唆される。また、Ｃ’ −Ｅループの１２９〜１３４番目の残基（Ｐｈｅ¹²⁹、Ｓｅｒ¹³⁰、Ａｒｇ／Ｈｉｓ¹³¹、Ｌｅｕ¹³²、Ａｓｐ¹³³、Ｐｒｏ¹³⁴）のアラニンによる置換から、この領域はＦｃγＲＩＩによるＩｇＧの結合性において役割を果たすことが示唆される。Ｐｈｅ¹²⁹及びＡｒｇ／Ｈｉｓ¹³¹の置換により、野生型のＦｃγＲＩＩに比べて、それぞれ、８．２＋４．４及び２１．９＋３．９にまで９０％及び８０％、ｈＩｇＧ１−２量体の結合性が減少した（図３）。これに対して、残基Ａｓｐ¹³ ³ 及びＰｒｏ¹³⁴の置換によっては、野生型のレセプターの１１３．５＋８．８及び１１３．５＋０．２％まで結合性が上昇した。Ｓｅr¹³⁰及びＬｅｕ¹³²の置換は、これらの変異体が野生型のＦｃγＲＩＩに匹敵する結合性を示したため、ｈＩｇＧ１の結合性には有意の効果はなかった（図３）。これらの知見から、Ｐｈｅ¹²⁹ 及びＡｒｇ／Ｈｉｓ¹³¹はｈＩｇＧ１の結合に重要な役割を果たすことが示唆され、また、Ａｓｐ¹³³及びＰｒｏ¹³⁴の置換は結合性を上昇させるという観察結果から、これらの残基の重要な役割が示唆され、この役割はＰｈｅ¹²⁹及びＡｒｇ／Ｈｉｓ¹³¹とは異なるものであると考えられる。繰り返すが、可能性のある直接的な結合の役割またはレセプターの構造上の一体性への寄与の間の区別は成されないが、これらの知見は、明らかに、Ｂ−Ｃ及びＣ’−ＥループがＦｃγＲＩＩによるＩｇＧの結合性において役割を果たすことを示している。推定上のドメイン２モデルにおける結合の役割を有すると報告される残基の位置から、Ｆｃ γＲＩＩとＩｇＧとの接触に係わっているのはドメイン１との境界を形成するＢ −Ｃ−Ｃ’−Ｅ−Ｆ−Ｇ面の領域であることが示唆される（図４）。ディスカッション本明細書中に記載される知見から、ＩｇＧとｈＦｃγＲＩＩとの相互作用はレセプターの複数の領域を含むことが明らかに示唆される。全細胞外領域のうち、１５４〜１６１番目のセグメントのみが、ヒトＦｃεＲＩａ鎖の相当する領域へのこの領域の挿入のみがＦｃεＲＩにＩｇＧ結合機能を付与したため、直接ＩｇＧに結合することが示された。さらに、ＦｃγＲＩＩの上記領域のヒトＦｃεＲＩａの上記領域による置換によりＩｇＧ結合性が失われたことから、ＦｃγＲＩＩのＡｓｎ¹⁵⁴からＳｅｒ¹⁶¹までの残基はｈＦｃγＲＩＩのキーとなるＩｇＧ１相互作用部位を有することが示される。しかしながら、本願中に記載されるようにさらにキメラｈＦｃγＲＩＩ／ＦｃεＲＩａレセプターが得られたことから、ｈＦｃγＲＩＩドメイン２のさらに２領域が、直接はＩｇＧに結合することはできないものの、ｈＦｃγＲＩＩによるＩｇＧ結合性に影響を与えることが示唆された。ｈＦｃγＲＩＩのＳｅｒ¹⁰⁹からＶａｌ¹¹⁶（Ｂ−Ｃループ）及びＰｈｅ¹² ⁹ からＰｒｏ¹³⁴（Ｃ’−Ｅループ）を含む領域をＦｃεＲＩａ鎖の同等の領域で置換することによって、推定上の結合部位（Ａｓｎ¹⁵⁴からＳｅｒ¹⁶¹）を含み、ＩｇＧ−ＥＡ結合能を保持するにもかかわらず、２量体ｈＩｇＧ１結合能を失ったレセプターが製造された。事実、１０９−１１６及び１２９−１３４番目の領域の個々の残基について部位特異的突然変異誘発を行うことにより、ＦｃγＲＩＩによるｈＩｇＧ１の結合において重要な役割を果たすと考えられる多くの残基が同定された。Ｂ−ＣループのＬｙｓ¹¹³、Ｐｒｏ¹¹⁴、Ｌｅｕ¹¹⁵及びＶａｌ¹¹⁶、およびＣ’− ＥループのＰｈｅ¹²⁹及びＡｒｇ／Ｈｉｓ¹³¹のアラニンによる置換によって、すべて、ｈＩｇＧ１の結合性が減少した。したがって、これらの知見から、ｈＦｃ γＲＩＩのＢ−Ｃ及びＣ’−ＥループもまたＩｇＧの結合に寄与することを示唆する強力な証拠が得られる。本明細書に記載される知見から、アラニンの置換により上記イソタイプのｈＦｃγＲＩＩへの結合が顕著に減少するため、１３１番目の残基の性質はｈＩｇＧ１の結合に役割を果たすことが示唆される。したがって、この領域のみがＩｇＧに直接結合することが信頼性高く示されると記載される（２０）ように、ｈＦｃ γＲＩＩのＦ−Ｇループは明らかにＩｇＧとの直接的な相互作用に係わる主要な領域であるが、１３１番目の残基も結合の役割を果たすと考えられる。全ＦｃγＲＩＩの分子モデルから、Ｉｇ結合に係わる領域はドメイン２の同様の面上でかつドメイン１及び２の境界面に位置することが示される。さらに、これから、ドメイン１のＡ／Ｂ及びＥ／Ｆループさらにはドメイン１及び２を結ぶストランド（Ｇ／Ａストランド）は同じ領域（ドメイン相互の境界面）に位置し、ドメインの結合領域に寄与することも示される。この領域は疎水性のポケットを形成し、レセプターアンタゴニストの開発が上記領域で標的にされる。さらに、ＦｃγＲＩＩ及びＦｃεＲＩさらには他のＦｃＲは相同性があるので、これらの全体の構造及び結合部位の位置の一般的な原則は本願に開示されたものと同様である。本明細書に記載される研究から、ｈＦｃγＲＩＩのドメイン１は、ＩｇＧの結合に直接には役割を果たしていないと考えられるものの、ｈＦｃγＲＩＩによるＩｇＧの結合の親和性には重要な役割を果たすことが示される。このことは、ｈＦｃγＲＩＩのドメイン１のｈＦｃεＲＩのドメイン１による置換により、上記レセプターが２量体ｈＩｇＧ１に結合できなくなることによって示されるように、ＩｇＧ結合能が減少したこととして示唆される。これらのデータは、ドメイン１のＩｇＧ結合の役割はｈＦｃγＲＩＩにより効率的にＩｇＧに結合できるようにドメイン２の構造を安定化させる、レセプターの構造への影響であると考えられることを意味する。この報告はドメインとの境界面でのドメイン２のループ領域へのｈＦｃγＲＩＩのＩｇＧ結合部位の局在化と一致する。したがって、この結合部位は、ドメイン１と非常に近位であり、構造に影響が及ぼされると予想されるように、恐らく、ドメイン１の底のループ及びストランド領域、即ち、Ｇストランド、及びＡ−Ｂ、Ｅ−Ｆ及びＣ’−Ｃループによるものである。さらに、ＩｇＧの結合におけるｈＦｃγＲＩＩドメイン２のＢ−Ｃ及びＣ’ −Ｅループの関与に関する示唆は、構造上及び機能上ＦｃγＲＩＩに類似する、ラットのＦｃγＲＩＩＩのクローニング及びさらなるＩｇ結合に関する研究（３８）で得られた。これらの第二の細胞外ドメインにおいて広範にアミノ酸が相違する、２つのラットのＦｃγＲＩＩＩのイソ型、ＩＩＩＡ及びＩＩＩＨは、ラット及びマウスのＩｇＧサブクラスへの結合が異なることが示された。双方のイソ型はｒｔＩｇＧ１、ｒｔＩｇＧ２ｂ及びｍＩｇＧ１に結合するが、ＩＩＩＨ型のみがｒｔＩｇＧ２ｂ及びｍＩｇＧ２ｂに結合する点で異なる。ラットのＦｃγＲＩＩＩＡ及びＩＩＩＨのイソ型間のアミノ酸の相違は、主に、ドメイン２の推定上のＢ−Ｃ及びＣ’−Ｅループに存在する（図５）。しかしながら、ラットのＦｃγＲＩＩＩＡ及びＩＩＩＨのＦ−Ｇループ領域はほとんど全部が保存され、この点は、双方の形態ともｒｔＩｇＧ１、ｒｔＩｇＧ２ａ及びｍＩｇＧ１に結合するという観察結果と共に、Ｆ−Ｇループ領域が主要なＩｇＧ相互作用領域であるという、およＢ− Ｃ及びＣ’−Ｅループ領域が保持結合の役割を担うという報告と一致することに留意すべきである。数多くの類似点がｈＦｃγＲＩＩのＩｇＧとの相互作用及びｈＦｃεＲＩのＩｇＥとの相互作用の分子的な基礎において明らかであることは興味深いことである。ｈＦｃεＲＩの２つの細胞外ドメインのＩｇ結合の役割はｈＦｃγＲＩＩと同様であり、ドメイン２はＩｇＥの直接的な結合に応答可能であり、ドメイン１は保持装置の役割を果たす（１７、２６）。さらに、ｈＦｃγＲＩＩに関して記載されたように、我々はまた、ｈＦｃεＲＩのドメイン２において複数のＩｇＥ結合領域を同定した。キメラｈＦｃγＲＩＩ／ｈＦｃεＲＩレセプターを用いて、我々は、ｈＦｃγＲＩＩの相当する領域への残基Ｔｒｐ⁸⁷からＬｙｓ¹²⁸、Ｔｙｒ¹²⁹からＡｓｐ¹³⁵及びＬｙｓ¹⁵⁴からＧｌｎ¹⁶¹によって包含されるｈＦｃε ＲＩ領域の導入がｈＦｃγＲＩＩにＩｇＥ結合能を付与することが分かった（１７、２０）ので、ｈＦｃεＲＩドメイン２がそれぞれ直接ＩｇＥと結合できる少なくとも３つの領域を含むことを示した。これらのデータは、ｈＦｃεＲＩのドメイン２の少なくとも４つの領域、即ち、Ｓｅｒ⁹³からＰｈｅ¹⁰⁴、Ａｒｇ¹¹¹ からＧｌｕ¹²⁵、Ｔｙｒ¹²⁹からＡｓｐ¹³⁵及びＬｙｓ¹⁵⁴からＩｌｅ¹⁶¹、がＩｇＥの結合に寄与することを示唆するものである。これらの領域のうち３領域、即ち、それぞれ、Ｂ−Ｃ、Ｃ’−Ｅ及びＦ−Ｇループを含む、Ａｒｇ¹¹¹からＧｌｕ¹²⁵、Ｔｙｒ¹²⁹からＡｓｐ¹³⁵及びＬｙｓ¹⁵⁴からＩｌｅ¹⁶¹は、ＦｃγＲＩＩによるＩｇＧの結合において重要であることが同定された３領域と一致するものである。したがって、ＦｃγＲＩＩに関して記載されるのと同様に、これらの知見は、Ｂ−Ｃ、Ｃ’−Ｅ及びＦ−Ｇループが、ｈＦｃεＲＩの重要なＩｇＥ相互作用領域として、ドメイン１の境界面においてドメイン２内で並置することを意味する。実施例２ＦｃγＲＩＩのドメイン２の特性化材料及び方法変異体を実施例１と同様にして構築し、構築物を用いてＣＯＳ細胞にトランスフェクションさせた。結果およびディスカッションＦｃγＲＩＩのドメイン２の変異体をさらに作製した。単一のアミノ酸残基をアラニンに変換した３つの点変異体を構築した。これらの変異ｃＤＮＡを用いて、ＣＯＳ細胞にトランスフェクションさせ、変異体によってコード化されたタンパク質のヒトＩｇＧ１２量体への結合能を試験した。Ａｓｎ¹²³およびＧｌｙ¹ ²⁴ での変異は結合に何等効果を有さなかったが、Ｌｙｓ¹²⁵での変異は結合性を抑制することが分かった（データを示さず）。試験されたアミノ酸残基はＣ’およびＣループの間の空隙に見付かる。これらの結果から、１２３及び１２４番目の位置は結合部位に寄与しないが１２５番目が結合に係わることが示される。Ｃ’−ＣｈＦｃγＲＩＩＡｌａ点変異ｃＤＮＡの構築Ａｓｎ¹²³−Ａｌａ、ＣＣ−０１＋ＥＧ５及びＣＣ−０２＋ＮＲ１Ｇｌｙ¹²⁴−Ａｌａ、ＣＣ−０３＋ＥＧ５及びＣＣ−０４＋ＮＲ１Ｌｙｓ¹²⁵−Ａｌａ、ＣＣ−０５＋ＥＧ５及びＣＣ−０６＋ＮＲ１オリゴヌクレオチド配列及びこれらのＦｃγＲＩＩａ^NR ｃＤＮＡとのハイブリッド形成の位置は下記の通りである：ＣＣ−０１、５’−ＣＡＴＴＣＴＴＣＣＡＧＧＣＡＧＧＡＡＡＡＴＣＣＣＡＧ− ３’（ヌクレオチドの位置４６７−４９８）；ＣＣ−０２、５’−ＣＴＧＧＧＡＴＴＴＴＣＣＴＧＣＣＴＧＧＡＡＧＡＡＴＧ− ３’（４６７−４９４）ＣＣ−０３、５’−ＣＴＴＣＣＡＧＡＡＴＧＣＡＡＡＡＴＣＣＣＡＧＡＡＡＴＴＣ−３’（４７３−５００）；ＣＣ−０４、５’−ＧＡＡＴＴＴＣＴＧＧＧＡＴＴＴＴＧＣＡＴＴＣＴＧＧＡＡＧ−３’（４７３−５００）；ＣＣ−０５、５’−ＣＣＡＧＡＡＴＧＧＡＧＣＡＴＣＣＣＡＧＡＡＡＴＴＣ−３ ’（４７６−５００）；ＣＣ−０６、５’−ＧＡＡＴＴＴＣＴＧＧＧＡＴＧＣＴＣＣＡＴＴＣＴＧＧ−３ ’（４７６−５００）。実施例３ＦｃγＲＩＩのアラニン変異体へのヒトＩｇＧ１及びＩｇＧ２の結合性の比較ＩｇＧ２の結合性もまた評価したところ、ＩｇＧ１またはＩｇＧ２の結合性に影響を与える変異の性質の類似点及び相違点が数点観察された（図７）。Ｌｙｓ¹¹³、Ｐｒｏ¹¹⁴、Ｌｅｕ¹¹⁵、Ｐｈｅ¹²⁹、Ｈｉｓ¹³¹、Ｉ¹⁵⁵、Ｇ¹⁵⁶の変異はＩｇＧ１及びＩｇＧ２の結合性を減少させる。Ｖａｌ¹¹⁶の変異はＩｇＧ１の結合性のみを減少させる。Ｓｅｒ¹³⁰、Ｌｅｕ¹³²、Ａｓｐ¹³³、Ｐｒｏ¹³⁴、Ｔｙｒ¹⁵⁷の変異はＩｇＧ２の結合性のみを減少させる。Ｔｈｒ¹⁵⁸及びＬｅｕ¹⁵⁹の変異はＩｇＧ１及びＩｇＧ２の結合性を促進する。実施例４ＦｃεＲＩのＩｇＥ結合部位ＩｇＧレセプター、ＦｃγＲＩＩに関して記載したのと同様の実験をＩｇＥレセプター、ＦｃεＲＩについて行った。ＩｇＥレセプターの３領域が突然変異誘発実験のターゲットとなった。１１２〜１１６、１２９〜１３４及び１５４〜１６１番目の残基によって規定されるこれらの領域はＦｃεＲＩの第二のドメインに位置する。個々のアミノ酸残基をアラニンに変異させ、ＩｇＥ結合性に関する効果を測定する実験を行った。Ｆｃε ＲＩの変異は、図５に示されるオリゴヌクレオチドを用いてＦｃγＲＩＩに関して記載されたスプライスオーバーラップエックステンション(Ｓplice Ｏverlap Ｅxtension)によって行った。Ｔｙr¹³¹またはＧｌｕ¹³²の変異が、顕著にＦｃεＲＩのＩｇＥ結合能を抑制した（図６）。これに対して、Ｔｒｐ¹³⁰の変異により、ＦｃεＲＩによるＩｇＥの結合は促進または向上した。また、１５４〜１６１番目の残基由来の（及びこれを含む）セグメント内の残基の変異から、Ｖａｌ¹⁵⁵の変異は完全に結合能を失わせてしまい、Ｌｅｕ¹⁵⁸またはＡｓｐ¹⁵⁹の変異もまたＩｇＥ結合を抑制したことが示された。さらに、Ｔｒｐ¹⁵⁶、Ｔｙｒ¹⁶⁰またはＧｌｕ¹⁶¹の変異はＦｃεＲＩへのＩｇＥの結合を促進した。ドメイン１はＩｇ結合にも関わり、我々はＦｃγＲＩＩの分子モデルを開発し、さらに我々はＦｃγＲＩＩ及びＦｃεＲＩが非常に関連したタンパク質であることを知っているので、ＦｃγＲＩＩと同様のＦｃεＲＩのドメイン１の領域、即ち、ＦｃεＲＩにおいて、Ａ／Ｂループ、Ａｓｎ¹⁰-Ａｓｎ²¹残基、Ｃ ’／Ｃループ、Ａｓｎ⁴²−Ｇｌｕ⁴⁷残基、およびＥ／Ｆループ、Ａｓｎ⁵⁹−Ａｓｎ⁶²、が結合に関わりがあると考えられる。これらの研究を基にして、残基によってはＦｃεＲ相互作用に主要な役割を有するものがあり、これらの残基の操作は有用な薬剤または診断試薬の製造に使用できることは明らかである。したがって、Ｔｙｒ¹³¹、Ｇｌｕ¹³²、Ｖａｌ¹⁵⁵、Ｌｅｕ¹⁵⁸、Ａｓｐ¹⁵⁹の変異はすべてＩｇＥ結合性を抑制する。反対に、Ｔｒｐ¹³⁰ 、Ｔｒｐ¹⁵⁶、Ｔｙｒ¹⁶⁰またはＧｌｕ¹⁶¹の変異はすべて、これらの変異レセプターは野生型のレセプターより効率的にＩｇＥに結合できるので、ＦｃεＲＩの機能を向上させる。実施例５ＩｇＥ結合性に関するキメラレセプターの効果材料および方法キメラレセプターを実施例１と同様にして作製した。ＦｃεＲＩＩのドメイン２を有するがドメイン１における様々な成分を有するキメラレセプターを製造した。用語は以下の通りである： εεγ：ＦｃεＲＩＩ由来のドメイン１及び２およびＦｃγＲＩＩ由来の膜内外領域を有するレセプターを意味する。これをコントロールとして使用した。 γεγ：ＦｃγＲＩＩ由来のドメイン１、ＦｃεＲＩＩ由来のドメイン２及びＦｃＴγＩＩ由来の膜内外領域を有するレセプターを意味する。Ｇ：ＦｃεＲＩ由来のＧストランドを含むγεγを意味する。ＥＦ：ＦｃεＲＩ由来のＥ／Ｆループを含むγεγを意味する。ＣＣ’：ＦｃεＲＩ由来のＣ／Ｃ’ループを含むγεγを意味する。上記キメラレセプターを作製するために使用されるオリゴヌクレオチドは下記の通りである：ＣＣ’ ＮＲ１＋ＬＲ３ＬＲ４＋ＥＧ５ＥＦＮＲ１＋ＥＧ３２ＥＧ３３＋ＥＧ５ＧＮＲ１＋ＬＲ１ＬＲ２＋ＥＧ５ＮＲ１及びＥＧ５は実施例１に記載されたのと同様である。アンチセンスＬＲ１５’−ＧＧＴＴＣＡＣＴＧＡＧＧＣＴＧＧＴＣＴＧＧＣ−３’ センスＬＲ２５’−ＣＡＧＣＣＴＣＡＧＴＧＡＡＣＣＴＧＴＧＴＡＣＣ−３’ アンチセンスＬＲ３５’−ＣＧＴＣＴＣＴＴＣＴＧＡＣＡＧＧＣＴＧＣＣＡＴＴＧＴＧＧＡＡＣＣＡＣ−３’ センスＬＲ４５’−ＧＴＣＡＧＡＡＧＡＧＡＣＧＡＡＴＴＣＡＣＣＣＡＧＣＴＡＣＡＧＧＴＣＣ−３’ アンチセンスＥＧ３２５’−ＡＡＡＴＴＴＧＧＣＡＴＴＣＡＣＡＡＴＡＴＴＣＡＡＧＣＴＧＧＧＣＴＧＣＧＴＧＴＧＧ−３’ センスＥＧ３３５’−ＡＡＴＡＴＴＧＴＧＡＡＴＧＣＣＡＡＡＴＴＴＧＡＡＧＡＣＡＧＣＧＧＧＧＡＧＴＡＣＡＣ−３’ ＩｇＥへのキメラレセプターの結合効率を上記直接的に記載した構築物をコード化するｃＤＮＡをトランスフェクションしたＣＯＳ細胞の単層上のＩｇＥ被覆赤血球を用いて検定した。ＩｇＥの放射線標識されたＦｃ部分をキメラレセプターの研究に使用した。結果およびディスカッションロゼット形成の結果から、ＣＣ’キメラ構築物をトランスフェクションした細胞は他のトランスフェクタントに比べて悪くロゼット形成する（データを示さず）ことを示した。キメラレセプターについて、ＩｇＥの放射線標識されたＦｃ部分を用いた定量的なアッセイを行った（図８参照）。キメラレセプターγεγは正常なレセプター（この場合では、εεγ）において認められたのと同じレベルまで結合性を回復する。このことは、ＥＦ及びＧ領域がＦｃεＲＩＩにおける結合において重要であることを意味する。実施例６Ｆｃ結合能を有する可溶性ポリペプチドの産生およびＦｃεＲＩＩ融合タンパク質の産生本発明の遺伝子操作されたポリペプチドの２例は、組換可溶性ＦｃγＲＩＩ（ＦｃγＲＩＩの細胞外ドメインのみを含む）およびヒト血清アルブミンを遺伝子操作によりＦｃγＲＩＩの細胞外ドメインに融合した融合タンパク質である。組換可溶性Ｆｃレセプター（ｒｅｃ．ｓＦｃγＲＩＩ）は、前記スプライスオーバーラップエックステンション(Ｓplice Ｏverlap Ｅxtension)（ＳＯＥ）等の標準的な突然変異誘発技術を用いて得られる。翻訳停止コドン（例えば、ＴＡＡ、ＴＧＡまたはＴＡＧ）が、膜内外固着セグメントは含まずにＩｇ結合細胞外領域を含むタンパク質を産生するようにこのような変異ＤＮＡ由来のＲＮＡの翻訳終了させる位置でＤＮＡに挿入されるように、ＦｃγＲＩＩｃＤＮＡ若しくはゲノムＤＮＡまたはその組み合わせを変異させる。したがって、分子は、ＳＯＥを用いて１７０番目の残基の３’側にコドン、ＴＡＧを挿入させることにより得られた。この変異ＤＮＡを様々な発現システムに導入し、Ｆｃ結合能を有するポリペプチドを得た。発現システムとしては、ＣＨＯ細胞、繊維芽細胞、酵母（ピチアパストリス(Ｐichia pasto ris)）及びバキュロウイルス(bacculovirus)が挙げられる。ｒｅｃ．ｓＦｃγＲＩＩの分子量は、発現システムによって変化する；即ち、ＣＨＯ細胞では３０ｋＤでありまたはピチアパストリス(Ｐichia pastoris)では２６ｋＤである。これは、グリコシル化の相違によるものである。明らかに、細菌、植物及び哺乳動物などの多くの他の発現システムを使用してもよい。本発明のポリペプチドの第２の例は、Ｆｃ結合能を有するポリペプチドをコード化するＤＮＡを様々なタンパク質をコード化するＤＮＡに融合してＦｃ結合能を維持する新規なタンパク質を得ることによって製造される融合タンパク質である。このような新規なタンパク質としては、ＦｃγＲＩＩに融合されたヒト血清アルブミンが挙げられる。このタンパク質は、ＳＯＥを用いてＨＳＡをコード化するＤＮＡをＦｃγＲＩＩに融合させることによって得られる。これは、ＨＳＡのＣ末端に近い残基をＦｃγＲＩＩのアミノ末端のアミノ酸残基に融合させるようにして成される。本実施例において、ＦｃγＲＩＩをコード化するＤＮＡを融合タンパク質に使用するが、前記Ｆｃレセプター様分子をコード化するＤＮＡ等の他のタンパク質をコード化するＤＮＡを使用することも可能であることに留意することは重要である。材料および方法ＨＳＡ：ＦｃγＲＩＩ融合タンパク質を下記方法に従って製造した。オリゴヌクレオチドＨＴ４及びＨＴ７を用いてＨＳＡＤＮＡを増幅した。ＨＴ４はクローニング用の制限部位（ＥｃｏＲＩ）を含み、ＨＴ７はＦｃγＲＩＩと重なる配列を有する。これらの配列は下記の通りである：ＨＴ４５’−ＡＴＣＧＡＴＧＡＡＴＴＣＡＴＧＡＡＧＡＡＧＴＧＧＴＧＧＧＴＡＡＣ−３’ ＨＴ７５’−ＧＧＧＧＧＡＧＣ／ＧＣＣＴＡＡＧＧＣＡＧＣＴＴＧＡＣ− ３’ ＥｃｏＲＩ制限部位を上記ＨＴ４において太字で示す。この近辺にＨＳＡ開始コドンであるＡＴＧがある。上記ＨＴ７配列におけるスラッシュはＦｃγＲＩＩ−ＨＳＡの連結部位を意味する。オリゴヌクレオチドＨＴ８及びＨＴ５を用いてＦｃγＲＩＩの必要なセグメント（細胞外ドメイン）を増幅した。ＨＴ８はＨＳＡ配列と重なる配列を含む（およびオリゴヌクレオチドＨＴ７も同様）。また、ＨＴ５は翻訳終止コドンおよびクローニングを目的とした制限部位（ＥｃｏＲＩ）を含む。これらのオリゴヌクレオチド配列は下記の通りである：ＨＴ８５’Ｓ−ＣＣＴＴＡＧＧＣ／ＧＣＴＣＣＣＣＣＡＡＡＧＧＣＴＧ− ３’ ＨＴ５５’−ＣＣＣＣＡＴＣＡＴＧＡＡＴＴＣＣＴＡＴＴＧＧＡＣＡＧＴＧＡＴＧ−３’ 上記ＨＴ８配列におけるスラッシュはＨＳＡ及びＦｃγＲＩＩをコード化するＤＮＡ間の連結部位を意味する。ＨＴ４におけるＥｃｏＲＩ制限部位を太字で示す。終止コドンであるＣＴＡはＥｃｏＲＩ部位の付近である。ＨＴ７及びＨＴ５はアンチセンス配列である。作製された構築物を用いて、ピチアパストリス(Ｐichia pastoris)細胞に形質転換した。発現したタンパク質についてウェスタンブロッティングを行った。結果およびディスカッション抗ＦｃγＲＩＩポリクローナル抗体を用いてウェスタンブロッティングを行った。形質転換された酵母からの上清を抗体を用いて試験し、結果から、ＨＳＡ：ＦｃγＲＩＩがトランスフェクションされた細胞及び可溶性のＦｃγＲＩＩをコード化する構築物がトランスフェクションされた細胞からの上清のみが抗体と反応したことが示された。コントロールは反応しなかった（結果は示さず）。ウェスタンブロッティングにより、ＨＳＡの６７ｋＤにＦｃγＲＩＩの細胞外ドメインの３０ｋＤを足した予想された分子量である約１００ｋＤのタンパク質が検出された。３０ｋＤの組換ＦｃγＲＩＩもまた抗体によって検出された。産生された１００ｋＤのタンパク質は、免疫グロブリン被覆ビーズには結合したが、Ｆａｂ’２被覆ビーズには結合しなかったことから、このタンパク質はＩｇＧのＦｃ部分に対して特異性を有することが示された。また、ＳＯＥの産生物の配列決定により、図１２に示されるような融合タンパク質の予想された配列が確認された。ＦｃγＲ細胞外ドメインが更なる分子に結合し、Ｆｃレセプター活性は維持できることは明らかである。ＦｃγＲＩＩに密接に関連したＦｃレセプターは、特にそのＩｇ結合細胞外領域において、数多く存在するので、ＦｃγＲＩＩに関して記載されたタイプの修飾は、ＦｃγＲＩ、ＦｃεＲＩ、ＦｃγＲＩＩＩ及びＦｃαＲＩ等の他のＦｃレセプターにも可能であることは明白である。これは、上記レセンプターが細胞外領域において本質的に同数のアミノ酸を有する際に特にいえると考えられる。さらに、ＦｃεＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、ＦｃαＲＩ及びＦｃ εＲＩＩＩはすべて、免疫グロブリンの超科のメンバーである２つのジスルフィド結合したドメイン中に編成される細胞外領域を有する。さらに、ＦｃγＲＩＩ、ＦｃγＲＩＩＩ、ＦｃεＲＩ及びＦｃαＲＩはすべて相同性がある。また、融合タンパク質の非Ｆｃ結合部分は上記他の種のレセプターに結合することも明らかである。融合タンパク質の「外来」成分は、免疫グロブリンが融合タンパク質のＦｃ結合部分と結合できないタイプである場合には、免疫グロブリンであってもよい。例えば、ＦｃγＲＩＩの細胞外部分はＩｇＭに結合してもまたはＦｃεＲＩの細胞外部分はＩｇＧに結合してもよい。他の外来タンパク質成分としては、オボアルブミン、他のＦｃレセプター、補体、ＣＤ４６、ＣＤ５９、ＤＡＦ、ＣＲＩ、ＣＲ３等の他の組換体由来タンパク質及びサイトカイン等の炎症を調節するのに係わるタンパク質等のタンパク質および補体調節タンパク質が挙げられる。また、レセプターは他の高分子量単位に結合してもよい。上記実験は組換手段を介して本発明によるポリペプチドの産生を含むが、本発明によるポリペプチドを他の組換手段以外の手段によって得ることも可能である。これは、産生する分子がＦｃ結合能を維持するならばデキストラン、脂質、及び炭水化物等の他の分子にタンパク質のＦｃ結合部分を結合させるなどの化学的な手段によって成されてもよい。図９は、ＨＳＡ−ＦｃγＲＩＩが免疫グロブリンに特異的であり、かつ抗レセプターモノクローナル抗体によって検出されるエピトープがそのままであるので融合タンパク質は正しく折りたたまれていることを示すものである。また、これから、ＨＳＡ−ＦｃγＲＩＩはマウスのＩｇＧ１（ｍγ１）、ＩｇＧ２ｂ（γ２ｂ）及びヒトのＩｇＧ（ＨＡＧＧ）に結合するが、Ｆｃ部分が欠損したＩｇＧ（１３０２）には結合しないことも示される。実施例７動物に投与されるＨＳＡ：ＦｃγＲＩＩ図１０ａは、マウスの血液からのＨＳＡ：ＦｃγＲＩＩ融合タンパク質のクリアランスを示す曲線を示すものである。動物に、ＨＳＡ：ＦｃγＲＩＩ融合タンパク質または可溶性のＦｃγＲＩＩのいずれかを注射し、循環による消失を測定した。この結果、レセプターＦｃγＲＩＩの半減期は約４０分であり、ＨＳＡ：ＦｃγＲＩＩの半減期は１４０分である。また、ＨＳＡ：ＦｃγＲＩＩは長持間存在する、例えば、投与量の９％が８時間後に存在し、７％が２４時間後に存在した。これに対して、すべての可溶性のＦｃγＲＩＩは排出された。レセプターまたは融合タンパク質の尿中の出現をモニターした（図１０ｂ）。可溶性のＦｃγＲＩＩは迅速に出現するが、尿中には融合タンパク質は検出されなかった、すなわち、融合タンパク質は排出されなかった。実施例８サンプルからの免疫グロブリンの除去方法ＦｃＲまたはこの変異型若しくは融合タンパク質を固体の支持体に結合させる。本方法をプラズマフェレシスに使用する際には、固体の支持体は膜などである。基質は、本実施例などにおいては、シリカである。ヒトアルブミン（天然）及びＨＳＡ：ＦｃγＲＩＩを２つの別個の調製物におけるシリカビーズにカップリングさせた。タンパク質のカップリングによる本発明による試薬の製造は標準的な方法によって達成される。本実施例においては、シリカビーズのヒドロキシル基を３−アミノプロピルトリエトキシシラン（ＡＰＴＳ）との交換反応を介してアミノ基で置換した。これによりシリカビーズは活性化される。このタンパク質をカルボジイミド（ＥＤＣ等）と混合し、活性化シリカビーズに添加した。タンパク質のカルボシキル基をカルボジイミドと組み合わせることによって、Ｏ−アシルイソウレア誘導体を形成し、さらにこれをシリカビーズのアミノ基と反応させることにより、尿素誘導体が除去されてアミドが形成する。試薬の別の調製方法として、タンパク質及びカルボジイミドをＮ−ヒドロキシスクシンイミドの存在下で反応させ、より安定したアミノ−反応性中間体を形成した。β−メルカプトエタノールを添加して、未反応のカルボジイミドを消失させた。次に、タンパク質スクシンイミド誘導体を活性化シリカビーズに加えた。シリカに結合したヒトアルブミン及び及びシリカに結合したＨＳＡ：ＦｃγＲＩＩの調製を以下のようにして行った：５０ｍｇＮＨ₂−シリカビーズ０．９ｍｇＨＳＡまたはＨＳＡ−ＦｃγＲＩＩ３０ｍｇＥＤＣを、ＰＢＳ（ｐＨ６）（４ｍｌ）において、一晩、４℃でインキュベートした。表２から、シリカにＨＳＡを結合（混合物中のトレーサー標識されたＨＳＡの使用により測定）後、非特異的に結合した材料を除去するためにはＮａＨＣＯ₃ による３回の洗浄が必要であったことが示される。実施例９ＨＳＡ：ＦｃγＲＩＩの免疫複合体への結合能材料および方法実施例７と同様。各チューブに、１ｍｌのＰＢＳ及び０．５％ＢＳＡの一容積において１．８μｇのＨＳＡ：ＦｃγＲＩＩ融合タンパク質またはＨＳＡと共役した２μｇのシリカマトリックスを入れた。３００ｎｇのヨウ素標識ＨＡＧＧまたは単量体ＩｇＧを添加した。さらに、シリカを含まないチューブをコントロールとして、非特異的な消耗を測定した。サンプルを所定の時間に採取し、シリカビーズの除去後の上清中に残存する標識ＨＡＧＧまたは単量体Ｉｇの量を測定した。本実施例において、本発明のタンパク質の一つである、ＨＳＡ：ＦｃγＲＩＩの、ＨＡＧＧによって示される免疫複合体との結合能を説明する。本発明のタンパク質がある形態の免疫グロブリンには結合できるが他の形態には結合できないことは、治療上重要な意味を持つ。本発明のタンパク質は、単量体Ｉｇとは相反して、免疫グロブリン複合体に特異的に結合することが分かった。ＨＳＡ：ＦｃγＲＩＩへのＨＡＧＧの形態を有する免疫複合体の結合を試験した。これらの結果を表３に記載する。表３に、シリカにおけるＨＳＡへではなくＨＳＡ：ＦｃγＲＩＩａ融合タンパク質への凝集Ｉｇ（ＨＡＧＧ）の形態の免疫複合体の結合性を示す。ＨＡＧＧとＨＳＡ：ＦｃγＲＩＩとの相互作用を研究した。これを図１１に示す。図１１に示される結果から、ＨＳＡへの結合と比べるとＨＳＡ：ＦｃγＲＩＩへの標識されたＨＡＧＧの結合には明らかな相違があることが示される。さらに、これの結果から、非標識の拮抗剤ＨＡＧＧの濃縮物を加えると、標識されたＨＡＧＧの結合性はＨＳＡ−シリカで見られるレベルまで漸次阻害されることが示される。実施例１０免疫複合体アッセイ本発明のポリペプチドは免疫複合体の存在を検出するのに使用できる。本実施例において、本発明のポリペプチドが免疫複合体を検出するのに使用でき、かつアッセイを最適化するような修飾が成されることは明らかである。２方法が免疫複合体アッセイの開発に使用される。第一の方法は、組換可溶性（ｒｅｃ．ｓＦｃγＲＩＩ）を抗Ｆｃレセプター抗体と組み合わせて使用するものである。第二の方法は、ＨＳＡ融合タンパク質を使用するものである。本実施例に記載されるアッセイはＥＬＩＳＡフォーマットを使用するものであるが、原理は、化学発光、バイオセンサー、凝集反応等のいずれのフォーマットにも適用される。材料および方法免疫複合体アッセイ（ＩＣＡ）８．２６モノクローナル抗体によるマイクロタイターストリプウェルの被覆８．２６モノクローナル抗体（ｍＡｂ）を炭酸塩緩衝液（ｐＨ１０．０）において５μｌ／ｍｌまで希釈した。希釈した８．２６ｍＡｂの５０μｌのアリコートをヌンクマクシーソープマイクロタイターストリプウェル(Ｎunc max isorp microtitre stripwell)中に入れ、４℃で１２時間インキュベートした。８．２６ｍＡｂで被覆したマイクロタイターストリプウェル(microtitre st ripwell)は、少なくとも２週間は安定である。組換ＦｃＲＩＩの結合能上記段階をアッセイ直前に行う。ストリプウェル(stripwell)をアッセイ前にデカンテーションし、ＰＢＳ／０．２％ＢＳＡ（ｐＨ７．４）で２回洗浄した。ウェルを２００μｌのＰＢＳ／２％ＢＳＡ（ｐＨ７．４）を添加することにより遮断した後、室温で３０分間インキュベートした。これをデカンテーションし、１００μｌの組換ＦｃＲＩＩを添加した（１ウェル当たり１μｇ／ｍｌ）。次に、これを３７℃で３０分間インキュベートした。さらに、ウェルをＰＢＳ／０．２％ＢＳＡで４回洗浄した。ＥＬＩＳＡアッセイ標準物質（１００μｌ）、コントロールまたは試験サンプルを各ウェルに添加した。標準曲線を熱により凝集したＩｇＧをＰＢＳで希釈することによって作製した。これを３７℃で３０分間インキュベートした後、ＰＢＳ／０．２％ＢＳＡで４回洗浄した。ヤギ抗ヒトＩｇＧアルカリホスファターゼ結合体（１００μｌ）（シグマ(Ｓigma)）の作業希釈液を添加した後、室温で１時間インキュベートし、さらに、ＰＢＳ／０．２％ＢＳＡで４回洗浄した。ｐ−ニトロフェニルホスフェート基質（シグマ１０４ホスファターゼタブレット(Ｓigma 104 phosphatas e tablet)：−２．５ｍｇ／ｍｌ炭酸塩緩衝液）（１００μｌ）を添加し、これを暗室で室温で３０分間インキュベートた後、ＯＤ４５０ｎｍを読みとった。注意：サンプルについて、８．２６ｍＡｂをマウスのＩｇＧ２ｂ（シグマ(Ｓigma)ＭＯＰＣ−１４１）に置換することによって抗マウスの反応性を試験した。）図１３は、ＥＬＩＳＡプレートをｒｅｃ．ｓＦｃγＲＩＩ（図中では、ｒｓＦｃγＲＩＩとして表す）でまたはＨＳＡ：ＦｃγＲＩＩ融合タンパク質（図中では、ｒｓＨＳＡ−ＦｃＲとして表す）で被覆したことを示すものである。凝集した免疫グロブリン（ＨＡＧＧ）を滴下し、結合した免疫グロブリンをＨＲＰ結合抗ヒトＩｇを用いて検出した。標準的なＥＬＩＳＡプレートへのタンパク質の結合プロトコルを用いることによって、Ｆｃ結合能を有するタンパク質の表面との「間隔をあける(spacing)」ことによりタンパク質の活性が向上することは明らかである。このことは、本発明のポリペプチドに結合する抗体を用いることによってまたは該ポリペプチドの細胞外ドメインをタンパク質やデキストラン等の他の分子に結合させることによってなどの標準的な方法によって達成できる。スペーザーとして有用な抗体は、抗体８．２または８．２６である。ＨＡＧＧの形態を有するまたはリウマチ性関節炎の患者の血清中の免疫複合体の検出はこれらの方法を使用することによって改善される。下記表ＩＩＩから、抗ＦｃＲ抗体に結合したｒｅｃ．ｓＦｃγＲＩＩは単量体ＩｇよりもＨＡＧＧに優先的に結合する（ＯＤ４５０ｎｍで測定）ことが示される。単量体Ｉｇは１０〜２０％の凝集物が混在する。これに関連して、図１４は、ＥＬＩＳＡプレートを抗ＦｃγＲＩＩ抗体８．２でさらにｒｅｃ．ｓＦｃγＲＩＩ（Ａ）でまたはｒｅｃ．ｓＦｃγＲＩＩ（Ｂ）でのいずれかで被覆したことを示すものである。ＢＳＡで遮断した後、リウマチ性関節炎の患者からの血清を加え、結合した免疫複合体をＨＲＰ結合抗ヒトＩｇを用いて分解した。上記方法のいずれかを用いることにより、免疫複合体が検出できる。明らかに、上記方法に関する変動が使用される。実施例１１イムノホレシス装置および使用方法免疫複合体を、例えば、プラズマフェレシス装置において固体支持体に結合させた本発明のポリペプチドを用いることにより循環から除去する。このようなポリペプチドのシリカ等の固体支持体への結合は、ＨＳＡ：ＦｃγＲＩＩに関して前記したのと同様である。ＨＳＡ：ＦｃγＲＩＩタンパク質が機能性であることを示すために、下記試験を行った。免疫複合体（ＨＡＧＧの形態を有する）がＨＳＡ：ＦｃγＲＩＩには結合するがＨＳＡまたはＨＳＡ：シリカには結合しないことは示された。図１１、１４、１５及び１６を参照。図１４は、¹²⁵Ｉで標識されたＨＡＧＧ（Ａ）または単量体Ｉｇ（Ｂ）を室温で２０時間までＨＳＡ：ＦｃγＲＩＩ −シリカまたはＨＳＡ−シリカと共にインキュベートしたことを示すものである。サンプルを様々な時間で抜き、シリカ複合体の除去後に残存するＨＡＧＧまたはＩｇを測定した。図１５は、免疫複合体はＨＳＡ−シリカ樹脂と共にではなくＨＳＡ：ＦｃγＲＩＩタンパク質−シリカ樹脂と共にインキュベーションされることにより液体から消失することを示すものである。また、我々は、単量体免疫グロブリンはＨＳＡ−ＦｃγＲＩＩに結合しないことが分かった。これに関しては、単量体放射線標識免疫複合体はＨＳＡ−ＦｃγＲＩＩシリカにまたはＨＳＡ −シリカに結合しないことを示す図１６を参照。実施例１２Ｆｃレセプターに対するアンタゴニストの発見を目的とするアッセイ無細胞系をＦｃレセプター活性を阻害する成分の存在を検出するために考案した。本実施例では、ＦｃγＲＩＩを用いたが、本ストラテジーは他のＦｃレセプターにも同様にして使用できる。本発明の原理は、既知のあるいは不明の化合物を用いて、免疫複合体へのＦｃ結合能を有するポリペプチドの結合を阻害することを試みるものである。本発明のポリペプチドは直接的にまたは間接的にのいずれで標識されてもよい。これらのポリペプチドはｒｅｃ．ｓＦｃγＲＩＩまたはＨＳＡ：ＦｃγＲＩＩのいずれであってもよい。記載されたフォーマットでは、免疫複合体を標準的なインキュベーション条件下で表面に結合させるＥＬＩＳＡアッセイを用いる。本発明のポリペプチドを、リポーティング酵素(reporting enzyme)である、西洋ワサビのペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）で直接標識し、推定上のアンタゴニストと混合する。この混合物を免疫複合体に加えると、免疫複合体への本発明のポリペプチドの結合の阻害によって、ＨＲＰ−基質を標準ＥＬＩＳＡＩ回により加える際の発色が抑制される。いずれのリポーティング物質(reporting substance)、例えば、放射性ヨウ素、アルカリホスファターゼ等の他の酵素、レセプターを予め結合させたビーズまたは赤血球、蛍光物質(flurogenic substance)などを使用してもよいことに留意することは重要である。本フォーマットでは、ＨＲＰをＨＳＡ−ＦｃγＲＩＩに結合させる。我々の結果から、ＨＲＰを標識として使用する際には、Ｆｃ結合活性を維持するためにスペーサーを使用する必要があることが示された。間接的なアッセイの使用を必要とする別のストラテジーを使用してもよい。このようなアッセイによると、本発明のポリペプチドを推定上の阻害剤の混合物に添加した後、この混合物を表面に結合する免疫複合体に添加する。インキュベーション期間後、表面を洗浄し、結合するＦｃレセプターを抗レセプター抗体を用いて検出する。ポリペプチドのＦｃ結合能のアンタゴニストは免疫複合体への結合を阻害し、潜在的なシグナルを抑制する。詳しくは、下記プロトコルを使用した。ＨＡＧＧプレートを、３７℃で１６時間、被覆緩衝液（０．５Ｍ炭酸塩／重炭酸塩、ｐＨ９．６）において２５μｇ／ｍｌで５０μｌ／ウェルのＨＡＧＧをインキュベートすることによって調製した。幾つかのウェルはネガティブコントロールとしてＨＡＧＧを含ませなかった。表面への非特異的な結合を防止するために、プレートのウェルを３７℃で３時間、１％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミンを含むｍＰＢＳで処理した。次に、ウェルをｍＰＢＳに浸漬することにより３回洗浄した。可溶性ＦｃγＲＩＩを含有するサンプルを必要に応じて希釈し、３０μｌ容加えた。ｒｅｃ．ｓＦｃγＲＩＩの標準物質の希釈液を作製し、標準曲線を作成するために３０μｌ容加えた。最後に、３０μｌの検出試薬（アマシャム(Ａmersham)（＃９３１０）抗マウスＩｇＦａｂ’２断片ＨＲＰ結合体の１／１０００希釈液から構成される）及び０．６μｇ／μｌの抗ＦｃγＲＩＩ抗体８．２（１％ＢＳＡ加ＰＢＳにおいて）を添加し、３７℃で１時間インキュベートした。次に、プレートをＰＢＳＴ中に８回浸漬することにより洗浄した。さらに、ＡＢＴＳ試薬を加え（１００ｍｌ）、４０５ｎｍで読みとった。図１７のデータより、哺乳動物細胞（ＣＭＯｒｓＦｃＲ）中でまたは細菌（Ｃ２ｒｓＦｃγＲ２）中でまたは細菌のマルトース結合タンパク質との融合タンパク質（Ｃ２ＭＢＰｒｓＦｃＲ）として産生されるｒｅｃ．ｓＦｃγＲＩＩが上記アッセイにおいて使用できることが示される。アッセイの特異性が、単一のＦｃ γＲＩＩドメイン（ｄ２）からなる分子は免疫複合体への検出可能な結合を示さないという事実によって示される。両実施例において、他のレセプターを、ＩｇＥ及びＦｃεＲ、ＩｇＭ及びＦｃ μＲ若しくはＦｃγＲＩＩＩ若しくはＦｃγＲＩＩ及びＩｇＧ複合体等の他の免疫グロブリンクラス及び免疫複合体への結合を検出するために使用してもよいことに留意すべきである。我々は、上記方法及びその変異法によりＦｃγＲＩＩと免疫複合体との相互作用を阻害する化合物を有効に検出できることを示唆できた。詳しくは、下記方法を使用した。ＨＡＧＧプレートを、３７℃で１６時間被覆緩衝液中で２５μｇ／ｍｌで５０μｌ／ウェルをインキュベートすることにより作製した。また、ＨＡＧＧを含まないネガティブコントロールを調製した。表面への非特異的な結合を防止するために、プレートのウェルを、３７℃で３時間、０．５％（ｗ／ｖ）のツィーン２０（ライブラリーのスクリーニング用）または１％（ｗ／ｖ）のウシ血清アルブミンを含むｍＰＢＳで処理した。ｒｅｃ．ｓＦｃγＲＩＩの結合の阻害に関する特異性試験を下記のようにして行った。ウェルを、０．０５％（ｗ／ｖ）のツィーン２０を含むｍＰＢＳ（ＰＢＳＴ）中に浸漬することにより３回洗浄した。２５μｌ容のｒｅｃ．ｓＦｃγＲＩＩ（ｒｅｃ．ｓＦｃγＲＩＩをコード化するＤＮＡでトランスフェクションされたＣＨＯ細胞の上清から精製した）を、４５μｇ／μｌの濃度で始めて、連続して１：２希釈した。ＨＲＰ結合ＨＳＡ：ＦｃγＲＩＩ融合タンパク質（１：１００希釈で２５μｌ）を加えた。これは、約４μｇ／μｌまたは４０ｎＭｗｒｔｒｓＨＳＡ−ＦｃγＲＩＩ融合ＨＲＰ−結合体に相当する。これを３７℃で１時間インキュベートした。Ｆｃ結合能の阻害に関する化合物または生物学的調製物のライブラリーのスクリーニングを以下のようにして行った。ウェルを０．０５％（ｗ／ｖ）のツィーン２０を含むｍＰＢＳ（ＰＢＳＴ）中に浸漬することにより３回洗浄した。化合物を含む溶液（２μｌ）をＨＲＰ結合ＨＳＡ：ＦｃγＲＩＩ融合タンパク質を含む溶液（１：２００希釈で１００μｌ）に加えた。これは、約４μｇ／μｌまたは４０ｎＭｗｒｔｒｓＨＳＡ−ＦｃγＲＩＩ融合ＨＲＰ−結合体に相当する。これを３７℃で１時間インキュベートした後、９０μｌを上記ＨＡＧＧ含有プレートに移した。Ｆｃ結合能の阻害に関して生物学的調製物またはライブラリーをスクリーニングした（第二のバージョン）。ウェルを上記と同様にしてＰＢＳに浸漬することによって洗浄した。１．０％ＢＳＡ（ｗ／ｖ）を含む１００μｌのｍＰＢＳにおける溶液（患者血清または化合物のライブラリー）の連続希釈液を３７℃で１時間インキュベートし、プレートをＰＢＳで４回洗浄した後、ＨＲＰ結合ＨＳＡ：ＦγＲＩＩ融合タンパク質を添加した（１：１００の希釈で５０μｌ）。これは、約８μｇ／μｌまたは８０ｎＭｗｒｔｒｓＨＳＡ−ＦｃγＲＩＩ融合タンパク質ＨＲＰ−結合体に相当する。これを３７℃で１時間インキュベートした。次に、これらのプレートをＰＢＳＴに５回浸漬することにより洗浄した。ＡＢＴＳ試薬（１００μｌ）を加え、これをＡ４０５ｎｍで読みとった。データ（示さず）を、プレート表面に結合した免疫複合体へのＨＲＰ結合ＨＳＡ：ＦｃγＲＩＩタンパク質の結合を特異的に阻害するｒｅｃ．ｓＦｃγＲＩＩを用いることによって得た。アッセイに添加するｒｅｃ．ｓＦｃγＲＩＩの量を増やすと、ＨＡＧＧへのＨＲＰ−ＨＳＡ：ＦｃγＲＩＩの結合量が減少した。これらの結果から、免疫複合体へのＨＲＰ−ＨＳＡ：Ｆｃγ ＲＩＩ融合タンパク質の結合は特異的であり、ＦｃγＲＩＩ及び免疫複合体間の相互作用の阻害剤を検出できることが示された。他の実験（図１８）では、Ｆｃ γＲＩＩ：免疫複合体の相互作用の阻害剤の存在を患者の血清において同定した。上記場合では、血清をＨＡＧＧ被覆ＥＬＩＳＡプレートに滴定し、ＨＲＰ−ＨＳＡ：ＦｃγＲＩＩ融合タンパク質を添加した。明らかに、リウマチ性因子を含む患者の血清は免疫複合体へのＨＲＰ−ＨＳＡ：ＦｃγＲＩＩ融合タンパク質の結合を阻害する。これは、正常な血清（カラム１５）を用いて得られる吸光度と比較した際の吸光度の減少によって示される。他の実験において、ＨＲＰ−ＨＳＡ：ＦｃγＲＩＩを用いて、有機化合物のライブラリーをスクリーニングした。このライブラリーは、シモン(Ｓimon)ら、ＰＮＡＳ、８９：９２６７（１９９２年）「ペプトイズアモレキュラーアプローチツードラッグディスカバリー(Ｐeptoids ＡＭolecular Ａpproach to Ｄrug Ｄiscovery)」に記載されるのと同様の標準的な化学法によって製造した。これにより、合成化合物の一団を製造し、個々の化合物（または化合物のセット）の免疫グロブリンへのＨＲＰ−ＨＳＡ：ＦｃγＲＩＩの結合の阻害能を、ライブラリー成分（化合物）を予めＨＲＰ−ＨＳＡ：ＦｃγＲＩＩ融合タンパク質または本発明の他のポリペプチドとインキュベートすることにより、評価した。これらのポリペプチドは、ＩｇＥまたはＩｇＡ等の他のクラスの免疫グロブリンに特異的であってもよい。ＨＲＰ−ＨＳＡ：ＦｃγＲＩＩを化合物と混合し、ＨＡＧＧ（または免疫複合体）への結合の効果を上記したようにして測定した。結合の阻害性をコントロール（阻害剤なし）に比べた際の吸光度の減少によって表す。このような実験の結果を図１９に示す。これは、上記したようにしてスクリーニングされたジペプトイドライブラリーを示すものである。得られた結果のタイプの一例としては、最大の結合性は０．６１９単位の吸光度（５４０ｎｍ）によって示す。化合物ＴＣ１の存在下では、この吸光度値はバックグラウンド値である０．３０４と同等である０．３０８５にまで落ちる。ＴＣ１はＨＲＰポリペプチド結合体の免疫複合体との相互作用を完全に阻害する。加えて、化合物によって（例えば、（ＲＢ１））は、明らかに、相互作用を阻害しないものもある。結合体のＲＢ１とのインキュベーションは、阻害剤の不存在下でのＨＡＧＧへの結合体の結合性によって得られる最大の結合性（０．６１９）と同等の０．５９７の吸光度が得られたので、相互作用を阻害しない。これらの機能的なアッセイは、Ｆｃレセプターへの結合によるまたはＦｃレセプターが結合する部位における免疫複合体（ＩｇＡ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＤ）への結合によるＦｃレセプター機能の阻害剤に関するスクリーニングに使用できることに留意すべきである。この第二のタイプのアンタゴニストは、Ｆｃレセプター機能のアンタゴニストの分類上の定義に合わないが、本発明がＦｃレセプター機能の阻害能に関する化合物の試験方法およびこのような方法によって同定されるアンタゴニスト自体に関するものである限り、本発明の概念に含まれる。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９６年７月１５日【補正内容】図１８は、リウマチ性因子及び血清によるＨＲＰ標識ｒｓＨＳＡ−ＦｃγＲＩＩの阻害を示すグラフである。ＨＲＰ−ＨＳＡ：ＦｃγＲＩＩＥＬＩＳＡアッセイにおける患者の血清の滴定を示すものである。患者の血清（カラム１〜１４）を、ＨＲＰ融合タンパク質結合体(conjugate)を添加する前に、Ｈａｇｇ被覆プレート上に滴定する。正常な血清の滴定もまた示す（カラム１５）。正常な血清では活性の阻害は示されなかったが、カラム１２を除く全ての血清はＨａｇｇに対するＦｃレセプターの結合を顕著に阻害した。図１９は、アンタゴニスト化合物に関する試験における様々なペプトイド(pep tiod)の名称及びその吸光度を示すものである。好ましい態様の詳細な説明本発明は、ポリペプチドがＩｇＧに結合でき、および単一の変更が存在し、該変更がドメイン２の１５４から１６１番目の残基以外の位置で起こる際に、該変更により天然のＦｃレセプターに比べて特性が向上するような１以上のアミノ酸の付加、欠損または置換によりポリペプチドが上記天然のレセプターに比べて変更される、Ｆｃ結合能を有するポリペプチドに関するものである。「Ｆｃ結合能を有するポリペプチド」ということばは、免疫グロブリンのＦｃ領域に結合できる天然のまたは合成アミノ酸からなるポリペプチドまたはタンパク質を意味するものである。免疫グロブリンは、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＡ、ＩｇＭまたはＩｇＤのいずれのクラスものであってもよい。また、免疫グロブリンは、ヒト、ラット、マウス、ウシ、ヒツジ、ヤギ及びニワトリ、ダチョウやエミューを含む、他の家畜動物等いずれの動物由来であってもよい。「天然のＦｃレセプターに比べて変更される」ということばは、ポリペプチドが天然のＦｃレセプターとは異なることを意味する。このような相違としては、免疫グロブリンの結合能の相違、治療能の相違、アミノ酸組成または溶解性などが挙げられる。「向上される特性」ということばは、天然のＦｃレセプターに比べて望ましい特性が（図中では、ｒｓＨＳＡ−ＦｃＲとして表す）で被覆したことを示すものである。凝集した免疫グロブリン（ＨＡＧＧ）を滴下し、結合した免疫グロブリンをＨＲＰ結合抗ヒトＩｇを用いて検出した。標準的なＥＬＩＳＡプレートへのタンパク質の結合プロトコルを用いることによって、Ｆｃ結合能を有するタンパク質の表面との「間隔をあける(spacing)」ことによりタンパク質の活性が向上することは明らかである。このことは、本発明のポリペプチドに結合する抗体を用いることによってまたは該ポリペプチドの細胞外ドメインをタンパク質やデキストラン等の他の分子に結合させることによってなどの標準的な方法によって達成できる。スペーザーとして有用な抗体は、抗体８．２または８．２６である。ＨＡＧＧの形態を有するまたはリウマチ性関節炎の患者の血清中の免疫複合体の検出はこれらの方法を使用することによって改善される。下記表４から、抗ＦｃＲ抗体に結合したｒｅｃ．ｓＦｃγＲＩＩは単量体ＩｇよりもＨＡＧＧに優先的に結合する（ＯＤ４５０ｎｍで測定）ことが示される。単量体Ｉｇは１０〜２０％の凝集物が混在する。これに関連して、図１４は、ＥＬＩＳＡプレートを抗ＦｃγＲＩＩ抗体８．２でさらにｒｅｃ．ｓＦｃγＲＩＩ（Ａ）でまたはｒｅｃ．ｓＦｃγＲＩＩ（Ｂ）でのいずれかで被覆したことを示すものである。ＢＳＡで遮断した後、リウマチ性関節炎の患者からの血清を加え、１０．該アミノ酸がアラニンに変更される、請求の範囲第９項に記載のポリペプチド。１１．Ａｓｐ¹³³および／またはＰｒｏ¹³⁴がアラニンに変更される、請求の範囲第１０項に記載のポリペプチド。１２．該変更が第二のドメインにおいて天然のＦｃレセプターに比べて１３０番目のアミノ酸の位置で起こり、かつ該ポリペプチドがＩｇＧに結合可能である、請求の範囲第８項に記載のポリペプチド。１３．該アミノ酸がアラニンに変更される、請求の範囲第１２項に記載のポリペプチド。１４．Ｔｒｐ¹³⁰がアラニンに変更される、請求の範囲第１２項に記載のポリペプチド。１５．目的とするクラスの天然のＦｃレセプターに比べて免疫グロブリン結合能が抑制される、請求の範囲第４項に記載のポリペプチド。１６．該ポリペプチドが、ポリペプチドの大きさが天然のＦｃレセプターより大きくなるように該天然のＦｃレセプターに比べて変更される、請求の範囲第１項に記載のポリペプチド。１７．可溶性である、請求の範囲第１から１６項のいずれかに記載のポリペプチド。１８．該大きさが６７から１０００ｋＤである、請求の範囲第１６項または第１７項に記載のポリペプチド。１９．Ｆｃ結合成分及び融合成分からなる融合タンパク質の形態を有する請求の範囲第１６項に記載のポリペプチド。２０．該Ｆｃ結合成分が天然のＦｃレセプターの細胞外領域、該天然のＦｃレセプターの一部または請求の範囲第１から８項のいずれかに記載のポリペプチドである、請求の範囲第１９項に記載のポリペプチド。２１．該融合成分がヒトの血清アルブミン、Ｆｃレセプター、補体調節分子、補体レセプター、サイトカインレセプター、デキストラン、炭水化物、ポリエチレングリコール及び合成ポリマーからなる群より選ばれる薬理学上許容されるタンパク質または他の分子である、請求の範囲第２０項に記載のポリペプチド。２２．ＨＳＡ：ＦｃγＲＩＩからなる、クションされる宿主細胞。５７．ポリペプチドがＩｇＧに結合でき、および単一の変更が存在し、該変更がドメイン２の１５４から１６１番目の残基以外の位置で起こる際に、ポリペプチドの免疫グロブリン結合能に影響を及ぼすアミノ酸に特異的な１以上のコドンの付加、欠損および／または置換により該ポリペプチドをコード化する核酸分子を製造することからなる、該ポリペプチドが天然のＦｃレセプターに比べて該分子によってコード化される１以上のアミノ酸の付加、欠損および／または置換により該天然のＦｃレセプターに比べて変更され、該変更によって該天然のレセプターに比べて特性が向上するものである、Ｆｃ結合能を有するポリペプチドをコード化する核酸分子の作製方法。５８．請求の範囲第５６項に記載の宿主細胞における請求の範囲第１から２５項のいずれかに記載のポリペプチドの発現を得ることからなる、請求の範囲第１から２５項のいずれかに記載のポリペプチドの製造方法。５９．請求の範囲第１から２５項のいずれかに記載のポリペプチドまたは単離されたＦｃレセプター若しくはその一部及びサンプル中に存在する免疫グロブリンが結合するのに十分な時間及び条件下で、サンプルを該ポリペプチドまたはＦｃレセプター若しくはその一部と接触させ、結合したポリペプチド−免疫グロブリン、結合したＦｃレセプター−免疫グロブリンまたは結合したＦｃレセプターの一部−免疫グロブリンの存在を検出するおよび／またはその量を測定することからなる、サンプルにおける免疫グロブリンの存在および／または量の決定方法。６０．区画化された形態において請求の範囲第１から２５項のいずれかに記載のポリペプチドまたは単離されたＦｃレセプター若しくはその一部を入れるために使用される第一のコンパートメントおよび検出器手段を含むために使用される少なくとも１つの他のコンパートメントからなる、サンプルにおける、免疫複合体の検出用を含む、免疫グロブリンの検出用キット。６１．該ポリペプチドがＩｇＧまたはＩｇＥに特異的である、【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９６年８月２３日【補正内容】請求の範囲１．ポリペプチドが天然のＦｃレセプターに比べて１以上のアミノ酸の付加、欠損および／または置換により該天然のレセプターに比べて変更され、ポリペプチドがＩｇＧに結合でき、および単一の変更が存在し、該変更がドメイン２の１５４から１６１番目の残基以外の位置で起こる際に、該変更によって該天然のレセプターに比べて特性が向上するものである、Ｆｃ結合能を有するポリペプチド。２．Ｆｃ結合能の変化が免疫グロブリン結合能に影響を与える１以上のアミノ酸の変更によって生じるものである、Ｆｃ結合能が変化するＦｃレセプター様分子である請求の範囲第１項に記載のポリペプチド。３．ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＡ、ＩｇＭまたはＩｇＤに結合可能である、請求の範囲第１項または第２項に記載のポリペプチド。４．該変更が第一および／または第二のドメイン中である、請求の範囲第３項に記載のポリペプチド。５．該変更がドメイン１のＡ／Ｂ、Ｃ／Ｃ’および／またはＥ／Ｆループおよび／またはＧ／Ａストランド中であり、該ポリペプチドがＩｇＧまたはＩｇＥに結合可能である、請求の範囲第４項に記載のポリペプチド。６．該変更がドメイン２のＢ／Ｃ、Ｃ’／Ｅおよび／またはＦ／Ｇループ中であり、該ポリペプチドがＩｇＥに結合可能である、請求の範囲第４項に記載のポリペプチド。７．該変更がドメイン２のＢ／Ｃおよび／またはＣ’／Ｅループ中であり、該ポリペプチドがＩｇＧに結合可能である、請求の範囲第４項に記載のポリペプチド。８．目的とするクラスの天然のＦｃレセプターに比べてＦｃ結合能が向上する、請求の範囲第５項または第６項に記載のポリペプチド。９．該変更が第二のドメインにおいて天然のＦｃレセプターに比べて１３３または１３４番目のアミノ酸の位置でおよび必要であれば１５８、１５９および／または１６０番目で起こり、さらに該ポリペプチドがＩｇＥに結合可能である、請求の範囲第８項に記載のポリペプチド。請求の範囲第２１項に記載のポリペプチド。２３．検出可能な成分からなる、請求の範囲第１項に記載のポリペプチド。２４．該検出可能な成分が直接的なまたは間接的な標識からなる、請求の範囲第２３項に記載のポリペプチド。２５．該検出可能な成分が放射線標識、化学発光標識、色素体標識、標識抗体、または西洋ワサビのペルオキシダーゼやアルカリホスファターゼ等の検出可能な酵素からなる、請求の範囲第２４項に記載のポリペプチド。２６．化合物及びＦｃ結合能を有するポリペプチドまたはＦｃレセプター若しくはその一部が結合できるのに十分な条件下及び時間、該化合物を該ポリペプチドまたはＦｃレセプター若しくはその一部と接触させ、結合が起こるかどうかを決定することからなる、Ｆｃレセプターのアンタゴニストとしての作用能に関する化合物の試験方法。２７．請求の範囲第１から８、１５、１６及び３３項のいずれかに記載のポリペプチドが使用される、請求の範囲第２６項に記載の方法。２８．該化合物がＩｇＧまたはＩｇＥとの結合の阻害能に関して試験されるものである、請求の範囲第２６項に記載の方法。２９．請求の範囲第２７項に記載の方法によって単離されるアンタゴニスト化合物。３０．該化合物がＩｇＧまたはＩｇＥＦｃレセプターの第一のドメインのＡ／Ｂ、Ｃ／Ｃ’および／またはＥ／Ｆループおよび／または第二のドメインのＢ／Ｃ、Ｃ’／Ｅおよび／またはＦ／Ｇループおよび／またはＧ／Ａストランドの機能を遮断できるものである、請求の範囲第２９項に記載のアンタゴニスト。３１．ＦｃレセプターではなくＩｇに結合することによって作用する、請求の範囲第２９項に記載のアンタゴニスト。３２．請求の範囲第１から２２項のいずれかに記載のポリペプチドまたは請求の範囲第２９項に記載のアンタゴニストおよび製薬上適当な担体または希釈剤からなる薬剤組成物。３３．ポリペプチドが天然のＦｃレセプターに比べて核酸によってコード化されるアミノ酸の付加、欠損および／または置換により該天然のレセプターに比べて変更され、ポリペプチドがＩｇＧに結合でき、および単一の変更が存在し、該変更がドメイン２の１５４から１６１番目の残基以外の位置で起こる際に、該変更によって該天然のレセプターに比べて特性が向上するものである、Ｆｃ結合能を有するポリペプチドをコード化する単離された核酸分子。３４．免疫グロブリン結合能の変化が免疫グロブリン結合能に影響を与える１以上のアミノ酸残基の変更によって生じるものである、免疫グロブリン結合能が変化するＦｃレセプター様分子をコード化する請求の範囲第３３項に記載の分子。３５．該コード化されるポリペプチドがＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＡ、ＩｇＭまたはＩｇＤに結合する、請求の範囲第３３項または第３４項に記載の分子。３６．可溶性のポリペプチドをコード化する、請求の範囲第３３項に記載の分子。３７．該コード化されるポリペプチドがドメイン１のＡ／Ｂ、Ｃ／Ｃ’および／またはＥ／Ｆループおよび／またはＧ／Ａストランドにおける変更を有するものであり、該ポリペプチドがＩｇＧまたはＩｇＥに結合可能である、請求の範囲第３４項に記載の分子。３８．該コード化されるポリペプチドがドメイン２のＢ／Ｃ、Ｃ’／Ｅおよび／またはＦ／Ｇループにおける変更を有するものであり、該ポリペプチドがＩｇＥに結合可能である、請求の範囲第３４項に記載の分子。３９．該変更がドメイン２のＢ／Ｃおよび／またはＣ’／Ｅループ中であり、該ポリペプチドがＩｇＧに結合可能である、請求の範囲第３４項に記載の分子。４０．目的とするクラスの天然のＦｃレセプターに比べて免疫グロブリン結合能が向上するポリペプチドをコード化する、請求の範囲第３４項に記載の分子。４１．該変更が第二のドメインにおいて天然のＦｃレセプターに比べて１３３または１３４番目のアミノ酸の位置でおよび必要であれば１５８、１５９および／または１６０番目で起こり、さらに該ポリペプチドがＩｇＥに結合可能である、請求の範囲第３７項に記載の分子。４２．該変更されるアミノ酸がアラニンに変更される、請求の範囲第４１項に記載の分子。４３．Ａｓｐ¹³³および／またはＰｒｏ¹³⁴がアラニンに変更される、請求の範囲第４２項に記載の分子。４４．該変更が第二のドメインにおいて１３０番目のアミノ酸の位置で起こる、請求の範囲第３８項に記載の分子。４５．該変更されるアミノ酸がアラニンに変更される、請求の範囲第４４項に記載の分子。４６．Ｔｒｐ¹³⁰がアラニンに変更される、請求の範囲第４５項に記載の分子。４７．天然のＦｃレセプターに比べて免疫グロブリン結合能が抑制されるポリペプチドをコード化する請求の範囲第３４項に記載の分子。４８．該ポリペプチドが、ポリペプチドの大きさが天然のＦｃレセプターより大きくなるように該天然のＦｃレセプターに比べて変更される、請求の範囲第３３項に記載の分子。４９．該ポリペプチドが可溶性である、請求の範囲第３３から３５および３７から４８項のいずれかに記載の分子。５０．該ポリペプチドの大きさが６７から１０００ｋＤである、請求の範囲第４８項または第４９項に記載の分子。５１．該ポリペプチドがＦｃ結合成分及び融合成分からなる融合タンパク質である、請求の範囲第４８項に記載の分子。５２．該Ｆｃ結合成分が天然のＦｃレセプターに比べてＦｃ結合能が向上するポリペプチドをコード化するヌクレオチド配列によってまたは天然のＦｃレセプター若しくはその一部をコード化するヌクレオチド配列によって形成される、請求の範囲第５１項に記載の分子。５３．該コード化される融合成分がヒトの血清アルブミン、Ｆｃレセプター、補体レセプター、補体調節タンパク質及びサイトカインレセプターからなる群より選ばれる薬理学上許容されるタンパク質である、請求の範囲第５２項に記載の分子。５４．ＨＳＡ：ＦｃγＲＩＩをコード化する構築物である請求の範囲第５３項に記載の分子。５５．請求の範囲第３３から５４項のいずれかに記載の分子からなるベクター。５６．請求の範囲第５５項に記載のベクターが形質転換またはトランスフェ請求の範囲第５９項に記載の方法または請求の範囲第６０項に記載のキット。６２．サンプル中に存在する免疫グロブリンが請求の範囲第１から２２項のいずれかに記載のポリペプチドまたは単離されたＦｃレセプター若しくはその一部と複合体を形成するのに十分な時間及び条件下で、サンプルを該ポリペプチドまたはＦｃレセプター若しくはその一部と接触させ、該複合体をサンプルの残りから分離することからなる、サンプルからの免疫グロブリンの除去方法。６３．患者から体液を採取し、請求の範囲第１から２２項のいずれかに記載のポリペプチドまたは単離されたＦｃレセプター若しくはその一部を免疫グロブリンに結合させるのに十分な時間及び条件下で、該体液を該ポリペプチドまたはＦｃレセプター若しくはその一部と接触させ、該結合した免疫グロブリンを体液から除去し、該体液を患者に置換することからなる、体液からの免疫グロブリンの除去方法。６４．該除去される免疫グロブリンが免疫グロブリン複合体である、請求の範囲第６２項または第６３項に記載の方法。６５．該使用されるポリペプチドがＩｇＧまたはＩｇＥに特異的である、請求の範囲第６４項に記載の方法。６６．有効量の請求の範囲第１から２２項のいずれかに記載のポリペプチドを患者に投与することからなる、過剰な免疫グロブリンが病気の原因因子として含まれる病気の処置方法。【手続補正書】【提出日】１９９７年３月１７日【補正内容】（１）明細書第３６頁第１１〜２６行「ＮＲ１，５’−……６）。」を、以下のとおり補正する。「ＮＲ１、５’−ＴＡＣＧＡＡＴＴＣＣＴＡＴＧＧＡＧＡＣＣＣＡＡＡＴＧＴＣＴＣ−３’（ヌクレオチド位置１０−３０）；ＥＧ５、５’−ＴＴＴＧＴＣＧＡＣＣＡＣＡＴＧＧＣＡＴＡＡＣＧ−３’（９６７−９８１）；ＣＨＭ０９、５’−ＣＡＣＡＴＣＣＣＡＧＴＴＣＣＴＣＣＡＡＣＣＧＴＧＧＣＡＣＣＴＣＡＧＣＡＴＣ−３’（４１９−４３７及びＦｃεＲＩａ鎖の４４２−４６２番目のヌクレオチド）；ＣＨＭ１０、５’−ＡＧＧＡＡＣＴＧＧＧＡＴＧＴＧＴＡＣＡＡＧＧＴＣＡＣＡＴＴＣＴＴＣＣＡＧ−３’（４６２−４８７及びＦｃεＲＩａ鎖の４４６−４６２）；ＰＭ１１、５’−ＧＴＧＧＴＴＣＴＣＡＴＡＣＣＡＧＡＡＴＴＴＣＴＧＧＧＧＡＴＴＴＴＣＣ−３’（４７３−４９０及びＦｃεＲＩａ鎖の４９２−５０６）；ＰＭ１２、５’−ＣＴＧＧＴＡＴＧＡＧＡＡＣＣＡＣＡＣＣＴＴＣＴＣＣＡＴＣＣＣＡＣ−３’（５１６−５３１及びＦｃεＲＩａ鎖の４９１−５０６）。」

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，ＪＰ，ＳＧ，ＵＳ (72)発明者ホガース，フィリップ，マークオーストラリア国，ビクトリア州 3016, ウィリアムズタウン，ステュワートストリート 23 (72)発明者マッケンジー，イアン，ファークハー，キャンベルオーストラリア国，ビクトリア州 3056, ブルスウィック，ブルンズウィックロード 359 (72)発明者ベイカー，ロス，イアンオーストラリア国，ウェスタンオーストラリア州 6076，グースベリーヒル，ジョンファラントドライブ 16 (72)発明者ヒューレット，マーク，ダレンオーストラリア国，ビクトリア州 3036, カイラー，メルセデスストリート 17 (72)発明者ポウェル，マリー，シャーンオーストラリア国，ビクトリア州 3802, エンデュヴァーヒルズ，ギャスレイコート７

Claims

【特許請求の範囲】１．ポリペプチドが天然のＦｃレセプターに比べて１以上のアミノ酸の付加、欠損および／または置換により該天然のレセプターに比べて変更され、該変更によって該天然のレセプターに比べて特性が向上するものである、Ｆｃ結合能を有するポリペプチド。２．Ｆｃ結合能の変化が免疫グロブリン結合能に影響を与える１以上のアミノ酸の変更によって生じるものである、該Ｆｃ結合能が変化するＦｃレセプター様分子である請求の範囲第１項に記載のポリペプチド。３．ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＡ、ＩｇＭまたはＩｇＤに結合可能である、請求の範囲第１項または第２項に記載のポリペプチド。４．該変更が第一および／または第二のドメイン中である、請求の範囲第３項に記載のポリペプチド。５．該変更がドメイン１のＡ／Ｂ、Ｃ／Ｃ’および／またはＥ／Ｆループおよび／またはＧ／Ａストランド中であり、該ポリペプチドがＩｇＧまたはＩｇＥに結合可能である、請求の範囲第４項に記載のポリペプチド。６．該変更がドメイン２のＢ／Ｃ、Ｃ’／Ｅおよび／またはＦ／Ｇループ中であり、該ポリペプチドがＩｇＧまたはＩｇＥに結合可能である、請求の範囲第４項に記載のポリペプチド。７．目的とするクラスの天然のＦｃレセプターに比べてＦｃ結合能が向上する、請求の範囲第５項または第６項に記載のポリペプチド。８．該変更が第一のドメインにおいて天然のＦｃレセプターに比べて１３３、１３４、１５８、１５９および／または１６０番目のアミノ酸の位置で起こる、請求の範囲第７項に記載のポリペプチド。９．該アミノ酸がアラニンに変更される、請求の範囲第８項に記載のポリペプチド。１０．Ａｓｐ¹³³および／またはＰｒｏ¹³⁴がアラニンに変更される、請求の範囲第９項に記載のポリペプチド。１１．該変更が第二のドメインにおいて天然のＦｃレセプターに比べて１３０、１５６、１６０および／または１６１番目のアミノ酸の位置で起こる、請求の範囲第７項に記載のポリペプチド。１２．該アミノ酸がアラニンに変更される、請求の範囲第１１項に記載のポリペプチド。１３．Ｔｒｐ¹³⁰、Ｔｒｐ¹⁵⁶、Ｔｙｒ¹⁶⁰および／またはＧｌｕ¹⁶¹がアラニンに変更される、請求の範囲第１２項に記載のポリペプチド。１４．目的とするクラスの天然のＦｃレセプターに比べて免疫グロブリン結合能が抑制される、請求の範囲第４項に記載のポリペプチド。１５．該ポリペプチドが、ポリペプチドの大きさが天然のＦｃレセプターより大きくなるように該天然のＦｃレセプターに比べて変更される、請求の範囲第１項に記載のポリペプチド。１６．可溶性である、請求の範囲第１から１５項のいずれかに記載のポリペプチド。１７．該大きさが６７から１０００ｋＤである、請求の範囲第１５項または第１６項に記載のポリペプチド。１８．Ｆｃ結合成分及び融合成分からなる融合タンパク質の形態を有する請求の範囲第１５項に記載のポリペプチド。１９．該Ｆｃ結合成分が天然のＦｃレセプターの細胞外領域、該天然のＦｃレセプターの一部または請求の範囲第１から７項のいずれかに記載のポリペプチドである、請求の範囲第１８項に記載のポリペプチド。２０．該融合成分がヒトの血清アルブミン、Ｆｃレセプター、補体調節分子、補体レセプター、サイトカインレセプター、デキストラン、炭水化物、ポリエチレングリコール及び合成ポリマーからなる群より選ばれる薬理学上許容されるタンパク質または他の分子である、請求の範囲第１９項に記載のポリペプチド。２１．ＨＳＡ：ＦｃγＲＩＩからなる、請求の範囲第２０項に記載のポリペプチド。２２．検出可能な成分からなる、請求の範囲第１項に記載のポリペプチド。２３．該検出可能な成分が直接的なまたは間接的な標識からなる、請求の範囲第２２項に記載のポリペプチド。２４．該検出可能な成分が放射線標識、化学発光標識、色素体標識、標識抗体、または西洋ワサビのペルオキシダーゼやアルカリホスファターゼ等の検出可能な酵素からなる、請求の範囲第２３項に記載のポリペプチド。２５．化合物及びＦｃ結合能を有するポリペプチドまたはＦｃレセプター若しくはその一部が結合できるのに十分な条件下及び時間、該化合物を該ポリペプチドまたはＦｃレセプター若しくはその一部と接触させ、結合が起こるかどうかを決定することからなる、Ｆｃレセプターのアンタゴニストとしての作用能に関する化合物の試験方法。２６．該ポリペプチドが請求の範囲第１から７、１４、１５及び２２項のいずれかに記載されるものである、請求の範囲第２５項に記載の方法。２７．該化合物がＩｇＧまたはＩｇＥとの結合の阻害能に関して試験されるものである、請求の範囲第２５項に記載の方法。２８．請求の範囲第２６項に記載の方法によって単離されるアンタゴニスト化合物。２９．該化合物がＩｇＧまたはＩｇＥＦｃレセプターの第一のドメインのＡ／Ｂ、Ｃ／Ｃ’および／またはＥ／Ｆループおよび／または第二のドメインのＢ／Ｃ、Ｃ’／Ｅおよび／またはＦ／Ｇループおよび／またはＧ／Ａストランドの機能を遮断できるものである、請求の範囲第２８項に記載のアンタゴニスト。３０．ＦｃレセプターではなくＩｇに結合することによって作用する、請求の範囲第２８項に記載のアンタゴニスト。３１．請求の範囲第１から２１項のいずれかに記載のポリペプチドまたは請求の範囲第２８項に記載のアンタゴニストおよび製薬上適当な担体または希釈剤からなる薬剤組成物。３２．ポリペプチドが天然のＦｃレセプターに比べて核酸によってコード化されるアミノ酸の付加、欠損および／または置換により該天然のレセプターに比べて変更され、該変更によって該天然のレセプターに比べて特性が向上するものである、Ｆｃ結合能を有するポリペプチドをコード化する単離された核酸分子。３３．免疫グロブリン結合能の変化が免疫グロブリン結合能に影響を与える１以上のアミノ酸残基の変更によって生じるものである、免疫グロブリン結合能が変化するＦｃレセプター様分子をコード化する請求の範囲第３２項に記載の分子。３４．該コード化されるポリペプチドがＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＡ、ＩｇＭまたはＩｇＤに結合する、請求の範囲第３２項または第３３項に記載の分子。３５．可溶性のポリペプチドをコード化する、請求の範囲第３２項に記載の分子。３６．該コード化されるポリペプチドがドメイン１のＡ／Ｂ、Ｃ／Ｃ’および／またはＥ／Ｆループおよび／またはＧ／Ａストランドにおける変更を有するものであり、該ポリペプチドがＩｇＧまたはＩｇＥに結合可能である、請求の範囲第３３項に記載の分子。３７．該コード化されるポリペプチドがドメイン２のＢ／Ｃ、Ｃ’／Ｅおよび／またはＦ／Ｇループにおける変更を有するものであり、該ポリペプチドがＩｇＧまたはＩｇＥに結合可能である、請求の範囲第３３項に記載の分子。３８．目的とするクラスの天然のＦｃレセプターに比べて免疫グロブリン結合能が向上するポリペプチドをコード化する、請求の範囲第３３項に記載の分子。３９．該変更が第一のドメインにおいて天然のＦｃレセプターに比べて１３３、１３４、１５８、１５９および／または１６０番目のアミノ酸の位置で起こる、請求の範囲第３６項に記載の分子。４０．該変更されるアミノ酸がアラニンに変更される、請求の範囲第３９項に記載の分子。４１．Ａｓｐ¹³³および／またはＰｒｏ¹³⁴がアラニンに変更される、請求の範囲第４０項に記載の分子。４２．該変更が第二のドメインにおいて１３０、１５６、１６０および／または１６１番目のアミノ酸の位置で起こる、請求の範囲第３７項に記載の分子。４３．該変更されるアミノ酸がアラニンに変更される、請求の範囲第４２項に記載の分子。４４．Ｔｒｐ¹³⁰、Ｔｒｐ¹⁵⁶、Ｔｙｒ¹⁶⁰および／またはＧｌｕ¹⁶¹がアラニンに変更される、請求の範囲第４３項に記載の分子。４５．天然のＦｃレセプターに比べて免疫グロブリン結合能が抑制されるポリペプチドをコード化する請求の範囲第３３項に記載の分子。４６．該ポリペプチドが、ポリペプチドの大きさが天然のＦｃレセプターより大きくなるように該天然のＦｃレセプターに比べて変更される、請求の範囲第３２項に記載の分子。４７．該ポリペプチドが可溶性である、請求の範囲第３２から４６項のいずれかに記載の分子。４８．該ポリペプチドの大きさが６７から１０００ｋＤである、請求の範囲第４６項または第４７項に記載の分子。４９．該ポリペプチドがＦｃ結合成分及び融合成分からなる融合タンパク質である、請求の範囲第４６項に記載の分子。５０．該Ｆｃ結合成分が天然のＦｃレセプターに比べてＦｃ結合能が向上するポリペプチドをコード化するヌクレオチド配列によってまたは天然のＦｃレセプター若しくはその一部をコード化するヌクレオチド配列によって形成される、請求の範囲第４９項に記載の分子。５１．該コード化される融合成分がヒトの血清アルブミン、Ｆｃレセプター、補体レセプター、補体調節タンパク質及びサイトカインレセプターからなる群より選ばれる薬理学上許容されるタンパク質である、請求の範囲第５０項に記載の分子。５２．ＨＳＡ：ＦｃγＲＩＩをコード化する構築物である請求の範囲第５１項に記載の分子。５３．請求の範囲第３２から５２項のいずれかに記載の分子からなるベクター。５４．請求の範囲第５３項に記載のベクターが形質転換またはトランスフェクションされる宿主細胞。５５．ポリペプチドの免疫グロブリン結合能に影響を及ぼすアミノ酸に特異的な１以上のコドンの付加、欠損および／または置換により該ポリペプチドをコード化する核酸分子を製造することからなる、該ポリペプチドが天然のＦｃレセプターに比べて該分子によってコード化される１以上のアミノ酸の付加、欠損および／または置換により該天然のＦｃレセプターに比べて変更され、該変更によって該天然のレセプターに比べて特性が向上するものである、Ｆｃ結合能を有するポリペプチドをコード化する核酸分子の作製方法。５６．請求の範囲第５４項に記載の宿主細胞における請求の範囲第１から２４項のいずれかに記載のポリペプチドの発現を得ることからなる、請求の範囲第１から２４項のいずれかに記載のポリペプチドの製造方法。５７．請求の範囲第１から２４項のいずれかに記載のポリペプチドまたはＦｃレセプター若しくはその一部及びサンプル中に存在する免疫グロブリンが結合するのに十分な時間及び条件下で、サンプルを該ポリペプチドまたはＦｃレセプター若しくはその一部と接触させ、結合したポリペプチド−免疫グロブリン、結合したＦｃレセプター−免疫グロブリンまたは結合したＦｃレセプターの一部−免疫グロブリンの存在を検出するおよび／またはその量を測定することからなる、サンプルにおける免疫グロブリンの存在および／または量の決定方法。５８．区画化された形態において請求の範囲第１から２４項のいずれかに記載のポリペプチドまたはＦｃレセプター若しくはその一部を入れるために使用される第一のコンパートメントおよび検出器手段を含むために使用される少なくとも１つの他のコンパートメントからなる、サンプルにおける、免疫複合体の検出用を含む、免疫グロブリンの検出用キット。５９．該ポリペプチドがＩｇＧまたはＩｇＥに特異的である、請求の範囲第５７項に記載の方法または請求の範囲第５８項に記載のキット。６０．サンプル中に存在する免疫グロブリンが請求の範囲第１から２１項のいずれかに記載のポリペプチドまたはＦｃレセプター若しくはその一部と複合体を形成するのに十分な時間及び条件下で、サンプルを該ポリペプチドまたはＦｃレセプター若しくはその一部と接触させ、該複合体をサンプルの残りから分離することからなる、サンプルからの免疫グロブリンの除去方法。６１．患者から体液を採取し、請求の範囲第１から２１項のいずれかに記載のポリペプチドまたはＦｃレセプター若しくはその一部を免疫グロブリンに結合させるのに十分な時間及び条件下で、該体液を該ポリペプチドまたはＦｃレセプター若しくはその一部と接触させ、該結合した免疫グロブリンを体液から除去し、該体液を患者に置換することからなる、体液からの免疫グロブリンの除去方法。６２．該除去される免疫グロブリンが免疫グロブリン複合体である、請求の範囲第６０項または第６１項に記載の方法。６３．該使用されるポリペプチドがＩｇＧまたはＩｇＥに特異的である、請求の範囲第６２項に記載の方法。６４．有効量の請求の範囲第１から２１項のいずれかに記載のポリペプチドを患者に投与することからなる、過剰な免疫グロブリンが病気の原因因子として含まれる病気の処置方法。