KR20220002526A - Cd80 단백질 돌연변이체 및 그 응용 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 동족 결합 파트너에 대해 변경된 친화도를 갖는 변이체 CD80 폴리펩티드 및 당해 변이체 CD80 폴리펩티드를 포함하는 면역조절 융합 단백질을 제공한다. 본 발명의 내용은 또한, 이러한 폴리펩티드 및/또는 단백질을 포함하는 약물 성분, 및 면역 반응을 조절하는 방법 및/또는 암, 전염병 및/또는 면역학 질환을 치료하는 방법을 더 제공한다.
Description
본 출원은 2019년 4월 26일에 제출된 미국 가출원 제 62/839,542호에 대한 우선권을 주장하며, 그 전체 내용을 모든 목적을 위해 참조로서 본 출원에 결부시킨다.
[전자적으로 제출된 텍스트 파일에 대한 설명]
전자 방식으로 제출된 텍스트 파일의 내용은 그 전체 내용이 참조로서 본 출원에 병합된다. 서열표의 컴퓨터 판독 가능 포멧 사본(파일명: CSPL_009_01TW_SeqList_ST25.txt, 기록일자: 2020년 4월 23일, 파일 크기 ~ 44.5 킬로바이트)
T세포 림프구는 특정 병원체에 대한 적응성 반응을 제공함으로써, 세포 매개 면역에서 관건적인 역할을 한다. T세포의 활성화는 적어도 2개의 신호 통로의 활성화에 달려 있는데, 하나는 항원 특이적인 것이고, 다른 하나는 항원 비특이적인 것이다. T세포의 항원 특이적 활성화는 특정 T세포 항원 수용체와 상호작용하는 항원 제시 세포 상의 펩티드/주요 조직 적합성 복합체에 의해 매개된다. 항원 제시 세포상에서 발현되는 B7 관련 분자(즉 CD80(B7-1) 및 CD86(B7-2))와 T세포상의 CD28 및/또는 CTLA-4의 결합은 중요한 항원 비특이적 공동자극 신호를 제공하며, 최적 면역 반응에 있어서 매우 중요하다. CD80와 CD28 및 CTLA-4의 T세포 동종 이량체의 결합은 T세포에서 공동자극 및 억제 신호를 생성하는데, CD80와 PD-L1의 결합은 PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 중단하여, 따라서 T세포 활성화의 억제 신호를 제거한다. 이러한 신호 전달 경로는 T세포의 항원에 대한 반응 및 항원에 대한 하류 반응의 강도를 결정하기 때문에, 예를 들어 CD80와 CD28 및/또는 CTLA4 사이의 하나 이상의 상호작용을 조절함으로써, 하나 이상의 공동자극 신호를 특이적으로 조절하는 약물은 세포 매개 면역 반응 실조로 인한 질환을 효과적으로 치료할 수 있다.
CD80은 면역 글로불린 슈퍼패밀리(IgSF)의 구성원으로서, 그 세포외 도메인은 하나의 아미노 말단 Ig 가변형(IgV) 및 하나의 막 근위 Ig 일정형(IgC) 도메인으로 구성된다. 이미 CD80, CTLA-4, PD-L1 및 CD28 이 세 가지 표적 단백질에 대한 결합 친화도를 조절하는 노력이 수행되었다(Peach 등, (1995)JBC, 270(36), 21181-21187).
CD28은 단량체 리간드의 결합에 유리하고, CTLA-4는 이량체 리간드의 결합에 유리하며, 단량체와 다량체 형태의 CD80의 비율은 추후의 면역 반응에 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 특정 치료 효과를 달성하기 위해 T세포 활성화를 선택적으로 조절하도록, CTLA-4, PD-L1 및 CD28 각각의 리간드에 대해 증가, 저감, 또는 증가 및 저감된 친화도를 갖는 개선된 CD80 변이체를 제공할 필요가 있다. 본 발명은 이와 관련된 방법 및 성분을 제공한다.
본 발명은 변이체 CD80 폴리펩티드를 제공한다. 일부 실시예들에 있어서, 변이체 CD80 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 1과 적어도 80% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, SEQ ID NO: 1과 비교하여, 변이체 CD80 폴리펩티드는 하나 이상의 아미노산 치환 변형을 포함하고, 하나 이상의 치환 변형은 SEQ ID NO: 1의 위치 131, 139, 155, 165 또는 166에 위치한다. 일부 실시예들에 있어서, SEQ ID NO: 1과 비교하여, 변이체 CD80 폴리펩티드는 2개 이상의 아미노산 치환 변형을 포함하며, 2개 이상의 치환 변형은 SEQ ID NO: 1의 위치 130, 131, 139, 155, 156, 165 또는 166에 위치한다. 일부 실시예들에 있어서, SEQ ID NO: 1과 비교하여, 변이체 CD80 폴리펩티드는 3개 이상의 아미노산 치환 변형을 포함하며, 3개 이상의 치환 변형은 SEQ ID NO: 1의 위치 131, 139, 155, 156, 165 또는 166에 위치한다. 일부 실시예들에 있어서, SEQ ID NO: 1과 비교하여, 변이체 CD80 폴리펩티드는 4개 이상의 아미노산 치환 변형을 포함하며, 4개 이상의 치환 변형은 SEQ ID NO: 1의 위치 131, 139, 155, 156, 165 또는 166에 위치한다. 일부 실시예들에 있어서, SEQ ID NO: 1과 비교하여, 변이체 CD80 폴리펩티드는 5개 이상의 아미노산 치환 변형을 포함하며, 5개 이상의 치환 변형은 SEQ ID NO: 1의 위치 131, 139, 155, 156, 165 또는 166에 위치한다.
일부 실시예들에 있어서, SEQ ID NO: 1과 비교하여, 변이체 CD80 폴리펩티드는 CTLA-4, CD28 또는 PD-L1증가 또는 저감된 결합 친화도를 갖는다.
기타 실시예들에 있어서, 변이체 CD80 폴리펩티드는 이량체화 가능한 제2 폴리펩티드를 더 포함한다. 일부 실시예들에 있어서, 제2 폴리펩티드는 면역 글로불린 Fc 도메인으로서, 인간 IgG1 Fc 도메인, 인간 IgG2 Fc 도메인, 인간 IgG3 Fc 도메인, 인간 IgG4 Fc 도메인, 마우스 IgG1 Fc 도메인, 마우스 IgG2a Fc 도메인, 마우스 IgG2b Fc 도메인 또는 마우스 IgG3 Fc 도메인이다. 일부 실시예들에 있어서, 변이체 CD80 폴리펩티드는 치료 활성 부분을 더 포함한다.
본 발명은, 본 발명의 변이체 CD80 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 더 제공한다. 상기 폴리뉴클레오티드는 합성 핵산 또는 cDNA이다. 일부 실시예들에 있어서, 폴리뉴클레오티드는 진핵 세포에서 작용하는 전사 제어 요소(transcriptional control element)에 작동가능하게 연결된다.
본 발명은, 본 발명의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 더 제공한다. 상기 벡터는 상기 발현 벡터, 포유동물 벡터 또는 바이러스 벡터이다.
본 발명은, 본 발명에 따른 벡터를 포함하는 세포를 더 제공한다. 상기 세포는 인간 세포를 포함하는 포유동물 세포이다.
본 발명은 약물 성분을 더 제공한다. 상기 약물 성분은, 본 발명의 변이체 CD80 폴리펩티드를 포함하며, 약학적으로 허용가능한 부형제를 더 포함한다. 일부 실시예들에 있어서, 약물 성분은 무균인 것이다. 일부 실시예들에 있어서, 키트는 본 발명에 따른 약물 성분 및 사용 설명서를 포함한다.
본 발명은 밀봉된 바이알에 본 발명에 따른 약물 성분을 포함하는 제품을 더 제공한다. 일부 실시예들에 있어서, 키트는 본 발명에 따른 제품 및 사용 설명서를 포함한다.
본 발명은 피험자에서 면역 반응을 조절하는 방법을 더 제공한다. 상기 방법은, 본 발명에 따른 약물 성분을 피험자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시예들에 있어서, 면역 반응을 조절하는 것은 피험자의 질환 또는 병증을 치료한다. 일부 실시예들에 있어서, 면역 반응은 증가 또는 저감된다. 일부 실시예들에 있어서, 질환 또는 병증은 종양 또는 암이다. 일부 실시예들에 있어서, 질환 또는 병증은 염증성 또는 자가면역성 질환 또는 병증이다.
본 발명은 피험자의 질환 또는 병증을 치료하는 방법을 더 제공한다. 상기 방법은, 본 발명에 따른 약물 성분을 피험자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 질환 또는 병증은 감염이다. 일부 실시예들에 있어서, 질환 또는 병증은 종양 또는 암이다. 일부 실시예들에 있어서, 질환 또는 병증은 염증성 또는 자가면역성 질환 또는 병증이다.
도 1은 UniProtKB P33681(CD80_HUMAN)로부터 얻은 야생형 인간 CD80 세포외 도메인(ECD)의 아미노산 서열(SEQ ID NO: 1)을 제공하는 것으로, 관심 있는 치환/돌연변이의 위치를 표시하기 위해, 아미노산은 굵게 표시되며 밑줄이 그어진다.
도 2는 부분적으로 UniProtKB P01857(IGHG1_HUMAN), 면역 글로불린 중상수(Immunoglobulin heavy constant) γ1로부터 얻은, 인간 IgG1 Fc 도메인의 아미노산 서열(SEQ ID NO: 2)을 제공한다.
도 3은 부분적으로 UniProtKB P01859(IGHG2_HUMAN), 면역 글로불린 중상수 γ2로부터 얻은, 인간 IgG2 Fc 도메인의 아미노산 서열(SEQ ID NO: 3)을 제공한다.
도 4는 부분적으로 UniProtKB P01860(IGHG3_HUMAN), 면역 글로불린 중상수 γ3으로부터 얻은, 인간 IgG3 Fc 도메인의 아미노산 서열(SEQ ID NO: 4)을 제공한다.
도 5는 부분적으로 UniProtKB P01861(IGHG4_HUMAN), 면역 글로불린 중상수 γ4로부터 얻은, 인간 IgG4 Fc 도메인의 아미노산 서열(SEQ ID NO: 5)을 제공한다.
도 6은 부분적으로 UniProtKB P01868(IGHG1_MOUSE) 로부터 얻은, Ig γ-1 사슬 C 영역에서 분비되는, 마우스 IgG1 Fc 도메인의 아미노산 서열(SEQ ID NO: 6)을 제공한다.
도 7은 부분적으로 UniProtKB P01863(GCAA_MOUSE), Ig γ-2A 사슬 C 영역, A 대립유전자로부터 얻은, 마우스 IgG2a Fc 도메인의 아미노산 서열(SEQ ID NO: 7)을 제공한다.
도 8은 부분적으로 UniProtKB P01867(IGG2B_MOUSE)의 Ig γ-2B 사슬 C 영역으로부터 얻은, 마우스 IgG2b Fc 도메인의 아미노산 서열(SEQ ID NO: 8)을 제공한다.
도 9는 부분적으로 UniProtKB P03987(IGHG3_MOUSE)의 Ig γ-3사슬 C 영역으로부터 얻은, 마우스 IgG3 Fc 도메인의 아미노산 서열(SEQ ID NO: 9)을 제공한다.
도 10은 UniProtKB P10747(CD28_HUMAN), T세포 특이적 표면 당단백질 CD28로부터 얻은, 인간 CD28의 아미노산 서열(SEQ ID NO: 10)을 제공한다.
도 11은 UniProtKB P16410(CTLA4_HUMAN), 세포 독성 T림프구 단백질 4로부터 얻은, 인간 CTLA-4의 아미노산 서열(SEQ ID NO: 11)을 제공한다.
도 12는 UniProtKB Q9NZQ7(PD1L1_HUMAN), 세포 예정사 1 리간드 1로부터 얻은, 인간 PD-L1의 아미노산 서열(SEQ ID NO: 12)을 제공한다.
도 13A는 발현 벡터로부터, 본 발명에서 교시하는 (i) 리더 서열(도 13B); (ii) CD80(본 발명에서 교시된 관심 있는 야생형 인간 CD80 또는 돌연변이 인간 CD80 변이체); 및 (iii) Ig Fc 도메인을 인코딩하는 CD80-Fc 발현 카세트의 개략도를 묘사한다. 도 13B는 인간 IgG 중쇄(GenBank: QBK47409.1)로부터 얻은 리더 서열의 아미노산 서열(SEQ ID NO: 13)을 제공한다. 도 13C는 이황화 결합을 거쳐 이량체화 및 연결된 2개의 CD80 Fc 융합 폴리펩티드로 이루어진 CD80 Fc 융합 단백질의 개략도를 묘사한다.
도 14A는 hCD80-Fc 발현 구축체로부터 발현된 인간 CD80-Fc 융합 폴리펩티드의 아미노산 서열(SEQ ID NO: 14)을 제공한다. 도 14B는 야생형 마우스 CD80 서열의 아미노산 서열(SEQ ID NO: 15)을 제공한다.
도 15A는 비환원 조건에서 선택 및 정제된 CD80-Fc 융합 단백질의 SDS-PAGE 분석 결과를 묘사한다. 도 15B는 환원 조건에서 선택 및 정제된 CD80-Fc 융합 폴리펩티드의 SDS-PAGE 분석 결과를 묘사한다. 도 15A 내지 도15B에서 정제된 CD80-Fc 융합 단백질이 로딩된 샘플은 하기와 같다. 레인 1: 분자량 마커; 레인 2: S131F, 1.5ug/lane; 레인 3: S131R, 1.5ug/lane; 레인 4: S131E, 2.0ug/lane; 레인 5: S131D, 1.6ug/lane; 레인 6: S131Q, 1.6ug/lane; 레인 7: A165V, 1.2ug/lane; 레인 8: A165I, 1.6ug/lane; 레인 9: A165F, 1.6ug/lane; 레인 10: A165R, 1.6ug/lane; 레인 11: A165D, 1.6ug/lane; 레인 12: A165Q, 1.6ug/lane.
도 15C는 비환원 조건에서 선택 및 정제된 CD80-Fc 융합 단백질의 SDS-PAGE 분석 결과를 묘사한다. 도 15D는 환원 조건에서 선택 및 정제된 CD80-Fc 융합 폴리펩티드의 SDS-PAGE 분석 결과를 묘사한다. 도 15C 내지 도 15D에서 정제된 CD80-Fc 융합 단백질이 로딩된 샘플은 하기와 같다. 레인 1: 분자량 마커; 레인 2: V166A, 10ug/lane; 레인 3: V166T, 10ug/lane; 레인 4: V166L/L139V, 10ug/lane; 레인 5: S156A/V155A, 10ug/lane; 레인 6: S156A/V155I, 10ug/lane; 레인 7: S156A/V155T, 10ug/lane; 레인 8: S156A/T130A, 10ug/lane; 레인 9: S156A/V166A, 10ug/lane; 레인 10: S156A/V166L/L139V, 10ug/lane.
도 15E는 비환원 조건에서 선택 및 정제된 CD80-Fc 융합 단백질의 SDS-PAGE 분석 결과를 묘사한다. 도 15F는 환원 조건에서 선택 및 정제된 CD80-Fc 융합 폴리펩티드의 SDS-PAGE 분석 결과를 묘사한다. 도 15E 내지 도 15F에서 정제된 CD80-Fc 융합 단백질이 로딩된 샘플은 하기와 같다. 레인 1: 분자량 마커; 레인 2: S131V, 10ug/lane; 레인 3: V155A, 10ug/lane; 레인 4: V155I, 10ug/lane; 레인 5: V155T, 10ug/lane.
도 16A는 ELISA에 의해 결합 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질과 고정된 결합 파트너 CTLA-4의 결합 친화도를 테스트하는 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 2개의 위치(S156I/A165S, S156I/S131A 및 A165S/S131A-이중 치환/돌연변이) 및 3개의 위치(S156I/A165S/S131A-삼중 치환/돌연변이)의 아미노산 치환/돌연변이. CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용되고, 인간 IgG1 단백질은 음성 대조군으로 사용된다.
도 16B는 ELISA에 의해 결합 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질과 고정된 결합 파트너 CTLA-4의 결합 친화도를 테스트한 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 위치 S156(S156F, S156R, S156E, S156D 및 S156Q)의 단일 아미노산 치환/돌연변이. CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용된다.
도 16C는 ELISA에 의해 결합 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질과 고정된 결합 파트너 CTLA-4의 결합 친화도를 테스트한 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 위치 S131(S131V, S131I, S131F, S131R 및 S131E)의 단일 아미노산 치환/돌연변이. CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용된다.
도 16D는 ELISA에 의해 결합 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질과 고정된 결합 파트너 CTLA-4의 결합 친화도를 테스트한 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 위치 S131 또는 A165(S131D, S131Q, A165V, A165I 및 A165F)의 단일 아미노산 치환/돌연변이. CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용된다.
도 16E는 ELISA에 의해 결합 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질과 고정된 결합 파트너 CTLA-4의 결합 친화도를 테스트한 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 위치 A165(A165R, A165E, A165D 및 A165Q)의 단일 아미노산 치환/돌연변이. CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용되며, 인간 IgG1 단백질은 음성 대조군이다.
도 16F는 ELISA에 의해 결합 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질과 고정된 결합 파트너 CTLA-4의 결합 친화도를 테스트한 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 단일 아미노산 치환/돌연변이(T130A, S131V, L139V, V155A, V155I, V155T, S156A, V166A, V166L, V166T, V155A/S156A, V155I/S156A 및 V155T/S156A). CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용된다.
도 17A는 ELISA에 의해 결합 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질과 고정된 결합 파트너 CD28의 결합 친화도를 테스트한 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 2개의 위치(S156I/A165S, S156I/S131A 및 A165S/S131A-이중 치환/돌연변이) 및 3개의 위치(S156I/A165S/S131A-삼중 치환/돌연변이)의 아미노산 치환/돌연변이. CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용되며, 인간 IgG1 단백질은 음성 대조군이다.
도 17B는 ELISA에 의해 결합 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질과 고정된 결합 파트너 CD28의 결합 친화도를 테스트한 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 위치 S156(S156F, S156R, S156E, S156D 및 S156Q)의 단일 아미노산 치환/돌연변이. CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용된다.
도 17C는 ELISA에 의해 결합 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질과 고정된 결합 파트너 CD28의 결합 친화도를 테스트한 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 위치 S131(S131V, S131I, S131F, S131R 및 S131E)의 단일 아미노산 치환/돌연변이. CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용된다.
도 17D는 ELISA에 의해 결합 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질과 고정된 결합 파트너 CD28의 결합 친화도를 테스트한 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 위치 S131 또는 A165(S131D, S131Q, A165V, A165I 및 A165F)의 단일 아미노산 치환/돌연변이. CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용되며, 인간 IgG1 단백질은 음성 대조군이다.
도 17E는 ELISA에 의해 결합 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질과 고정된 결합 파트너 CD28의 결합 친화도를 테스트한 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 위치 A165(A165R, A165E, A165D 및 A165Q)의 단일 아미노산 치환/돌연변이. CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용된다.
도 18A는 ELISA에 의해 결합 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질과 고정된 결합 파트너 PD-L1의 결합 친화도를 테스트한 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 2개의 위치(S156I/A165S, S156I/S131A 및 A165S/S131A-이중 치환/돌연변이) 및 3개의 위치(S156I/A165S/S131A-삼중 치환/돌연변이)의 아미노산 치환/돌연변이. CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용되며, 인간 IgG1 단백질은 음성 대조군이다.
도 18B는 ELISA에 의해 결합 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질과 고정된 결합 파트너 PD-L1의 결합 친화도를 테스트한 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 위치 S156(S156F, S156R, S156E, S156D 및 S156Q)의 단일 아미노산 치환/돌연변이. CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용된다.
도 18C는 ELISA에 의해 결합 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질과 고정된 결합 파트너 PD-L1의 결합 친화도를 테스트한 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 위치 S131(S131V, S131I, S131F, S131R 및 S131E)의 단일 아미노산 치환/돌연변이. CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용된다.
도 18D는 ELISA에 의해 결합 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질과 고정된 결합 파트너 PD-L1의 결합 친화도를 테스트한 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 위치 S131 또는 A165(S131D, S131Q, A165V, A165I 및 A165F)의 단일 아미노산 치환/돌연변이. CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용된다.
도 18E는 ELISA에 의해 결합 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질과 고정된 결합 파트너 PD-L1의 결합 친화도를 테스트한 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 위치 A165(A165R, A165E, A165D 및 A165Q)의 단일 아미노산 치환/돌연변이. CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용되며, 인간 IgG1 단백질은 음성 대조군이다.
도 19는 BIAcore 모델 X100을 사용하여 단일, 이중 및 삼중 돌연변이를 포함하는 각 변이체 CD80-Fc 융합 단백질과 결합 파트너 인간 CTLA-4의 결합 측정을 진행한 결과를 묘사한다.
도 20A는 FACS에 의해 세포 표면 결합 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질과 CTLA-4를 발현하는 Flp-in 293 세포의 결합 친화도를 테스트한 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 2개의 위치(S156I/A165S, S156I/S131A 및 A165S/S131A-이중 치환/돌연변이) 및 3개의 위치(S156I/A165S/S131A-삼중 치환/돌연변이) 및 하나의 위치(S156F, S156R 및 S156E)의 아미노산 치환/돌연변이. CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용되며, 인간 IgG1 단백질은 음성 대조군이다.
도 20B는 FACS에 의해 세포 표면 결합 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질과 CTLA-4를 발현하는 Flp-in 293 세포의 결합 친화도를 테스트한 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 위치 S156, S131 또는 A165(S156D, S156Q, S131V, S131I, S131F, S131R, S131E, S131D, S131Q, A165V, A165I, A165F, A165R, A165E, A165D 및 A165Q)에서의 단일 아미노산 치환/돌연변이. CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용되며, 인간 IgG1 단백질은 음성 대조군이다.
도 21A는 FACS에 의해 세포 표면 결합 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질과 CD28를 발현하는 Flp-in 293 세포의 결합 친화도를 테스트한 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 2개의 위치(S156I/A165S, S156I/S131A 및 A165S/S131A-이중 치환/돌연변이), 3개의 위치(S156I/A165S/S131A-삼중 치환/돌연변이) 및 하나의 위치(S156F, S156R 및 S156E)의 아미노산 치환/돌연변이. CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용되며, 인간 IgG1 단백질은 음성 대조군이다.
도 21B는 FACS에 의해 세포 표면 결합 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질과 CD28를 발현하는 Flp-in 293 세포의 결합 친화도를 테스트한 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 위치 S156, S131 또는 A165(S156D, S156Q, S131V, S131I, S131F, S131R, S131E, S131D, S131Q, A165V, A165I, A165F, A165R, A165E, A165D 및 A165Q)의 단일 아미노산 치환/돌연변이. CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용되며, 인간 IgG1 단백질은 음성 대조군이다.
도 22A는 FACS에 의해 세포 표면 결합 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질과 PD-L1을 발현하는 Flp-in 293 세포의 결합 친화도를 테스트한 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 2개의 위치(S156I/A165S, S156I/S131A 및 A165S/S131A-이중 치환/돌연변이), 3개의 위치(S156I/A165S/S131A-삼중 치환/돌연변이) 및 하나의 위치(S156F, S156R 및 S156E)의 아미노산 치환/돌연변이. CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용되며, 인간 IgG1 단백질은 음성 대조군이다.
도 22B는 FACS에 의해 세포 표면 결합 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질과 PD-L1을 발현하는 Flp-in 293 세포의 결합 친화도를 테스트한 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 위치 S156, S131 또는 A165(S156D, S156Q, S131V, S131I, S131F, S131R, S131E, S131D, S131Q, A165V, A165I, A165F, A165R, A165E, A165D 및 A165Q)의 단일 아미노산 치환/돌연변이. CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용되며, 인간 IgG1 단백질은 음성 대조군이다.
도 23A는 IL-2 방출의 기능 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질의 T세포 활성화에 대한 능력을 테스트한 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 2개의 위치(S156I/A165S, S156I/S131A 및 A165S/S131A-이중 치환/돌연변이) 및 3개의 위치(S156I/A165S/S131A-삼중 치환/돌연변이)의 아미노산 치환/돌연변이. CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용되며, 인간 IgG1 단백질은 음성 대조군이다.
도 23B는 IL-2 방출의 기능 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질의 T세포 활성화에 대한 능력을 테스트한 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 위치 S131(S131V, S131I, S131F, S131R, S131E, S131D 및 S131Q)의 단일 아미노산 치환/돌연변이. CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용되며, 인간 IgG1 단백질은 음성 대조군이다.
도 23C는 IL-2 방출의 기능 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질의 T세포 활성화에 대한 능력을 테스트한 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 위치 S156(S156F, S156R, S156E, S156D 및 S156Q)의 단일 아미노산 치환/돌연변이. CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용되며, 인간 IgG1 단백질은 음성 대조군이다.
도 23D는 IL-2 방출의 기능 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질의 T세포 활성화에 대한 능력을 테스트한 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 위치 A165(A165V, A165I, A165F, A165R, A165E, A165D 및 A165Q)의 단일 아미노산 치환/돌연변이. CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용되며, 인간 IgG1 단백질은 음성 대조군이다.
도 24는 CTLA-4와 복합된 CD80 이량체의 결정 구조(IgC 도메인, 도메인 간 힌지 및 IgV 도메인으로 구성)를 나타낸다. IgC 도메인에서의 돌연변이 위치는 하기와 같다: T130, S131, L139, V155, S156, A165 및 V166.
도 25A는 CTLA-4 차단 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질의 CTLA-4/CD28 상호작용 기능을 차단하는 능력을 평가한 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 2개의 위치(S156I/A165S, S156I/S131A 및 A165S/S131A-이중 치환/돌연변이)의 아미노산 치환/돌연변이, CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용된다.
도 25B는 CTLA-4 차단 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질의 CTLA-4/CD28 상호작용 기능을 차단하는 능력을 평가한 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 3개의 위치(S156I/A165S/S131A-삼중 치환/돌연변이) 및 하나의 위치 S156(S156F, S156R 및 S156E)의 아미노산 치환/돌연변이. CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용된다.
도 25C는 CTLA-4 차단 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질의 CTLA-4/CD28 상호작용 기능을 차단하는 능력을 평가한 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 위치 S156 또는 S131(S156D, S156Q, S131V 및 S131I)의 단일 아미노산 치환/돌연변이. CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용된다.
도 25D는 CTLA-4 차단 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질의 CTLA-4/CD28 상호작용 기능을 차단하는 능력을 평가한 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 위치 S131(S131F 및 S131R)의 단일 아미노산 치환/돌연변이. CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용된다.
도 25E는 CTLA-4 차단 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질의 CTLA-4/CD28 상호작용 기능을 차단하는 능력을 평가한 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 위치 S131(S131E 및 S131D)의 단일 아미노산 치환/돌연변이. CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용된다.
도 25F는 CTLA-4 차단 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질의 CTLA-4/CD28 상호작용 기능을 차단하는 능력을 평가한 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 위치 S131 또는 A165(S131Q, A165V, A165I 및 A165F)의 단일 아미노산 치환/돌연변이. CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용된다.
도 25G는 CTLA-4 차단 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질의 CTLA-4/CD28 상호작용 기능을 차단하는 능력을 평가한 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 위치 A165(A165R, A165E, A165D 및 A165Q)의 단일 아미노산 치환/돌연변이. CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용된다.
도 25H는 CTLA-4 차단 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질의 CTLA-4/CD28 상호작용 기능을 차단하는 능력을 평가한 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 위치 V155(V155A, V155I 및 V155T)의 단일 아미노산 치환/돌연변이. CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용된다.
도 25I는 CTLA-4 차단 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질의 CTLA-4/CD28 상호작용 기능을 차단하는 능력을 평가한 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 하나의 위치 V166(V166A 및 V166T) 및 2개의 위치(V166L/L139V 및 S156A/V155A-이중 치환/돌연변이)의 아미노산 치환/돌연변이, CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용된다.
도 25J는 CTLA-4 차단 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질의 CTLA-4/CD28 상호작용 기능을 차단하는 능력을 평가한 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 2개의 위치(S156A/V155I, S156A/V155T, S156A/T130A 및 S156A/V166A-이중 치환/돌연변이)의 아미노산 치환/돌연변이, CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용된다.
도 25K는 CTLA-4 차단 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질의 CTLA-4/CD28 상호작용 기능을 차단하는 능력을 평가한 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 3개의 위치(S156A/V166L/L139V-삼중 치환/돌연변이) 및 하나의 위치 S156 또는 A165(S156I, S156A 및 A165S)의 아미노산 치환/돌연변이. CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용된다.
도 25L는 CTLA-4 차단 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질의 CTLA-4/CD28 상호작용 기능을 차단하는 능력을 평가한 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 위치 S131또는 S156(S131A, S156V, S156L 및 S156I)의 단일 아미노산 치환/돌연변이. CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용되며, 인간 IgG1 단백질은 음성 대조군이다.
도 26A는 변이체 CD80-Fc 융합 단백질의 공동 자극 활성의 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 2개의 위치(S156I/A165S, S156I/S131A 및 A165S/S131A-이중 치환/돌연변이), 3개의 위치(S156I/A165S/S131A-삼중 치환/돌연변이) 및 하나의 위치 S156(S156F)의 아미노산 치환/돌연변이. CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용된다.
도 26B는 변이체 CD80-Fc 융합 단백질의 공동 자극 활성의 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 단일 위치 S156(S156R, S156E, S156D 및 S156Q)의 아미노산 치환/돌연변이. 인간 IgG1 단백질은 음성 대조군으로 사용된다.
도 26C는 변이체 CD80-Fc 융합 단백질의 공동 자극 활성의 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 단일 위치 S131(S131V, S131I, S131F, S131R, S131E 및 S131D)의 아미노산 치환/돌연변이.
도 26D는 변이체 CD80-Fc 융합 단백질의 공동 자극 활성의 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 단일 위치 S131 또는 A165(S131Q, A165V, A165I, A165F, A165R, A165E, A165D 및 A165Q)의 아미노산 치환/돌연변이.
도 26E는 변이체 CD80-Fc 융합 단백질의 공동 자극 활성의 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 단일 위치 S156, A165 또는 S131(S156A, A165S, S131A 및 S156V)의 아미노산 치환/돌연변이.
도 26F는 변이체 CD80-Fc 융합 단백질의 공동 자극 활성의 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 단일 위치 V155 또는 V166(V155A, V155I, V155T, V166A 및 V166T)의 아미노산 치환/돌연변이.
도 26G는 변이체 CD80-Fc 융합 단백질의 공동 자극 활성의 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 2개의 위치(V166L/L139V, S156A/V155A, S156A/V155I, S156A/V155T, S156A/T130A 및 S156A/V166A-이중 치환/돌연변이)의 아미노산 치환/돌연변이.
도 26H는 변이체 CD80-Fc 융합 단백질의 공동 자극 활성의 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 3개의 위치(S156A/V166L/L139V-삼중 치환/돌연변이) 및 하나의 위치 S156 또는 A165(S156I 및 A165S)의 아미노산 치환/돌연변이.
도 27은 변이체 CD80 단백질의 CT26 동계 마우스 모델에서의 체내 효능의 결과를 묘사한다.
도 28은 변이체 CD80 단백질의 MC-38 동계 마우스 모델에서의 체내 효능의 결과를 묘사한다.
도 29A는 ELISA에 의한 결합을 측정하여, 변이체 마우스 CD80-Fc 융합 단백질과 고정된 결합 파트너 마우스 CD28의 결합 친화도를 테스트하는 것을 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 마우스 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 위치 T165(T165E, T165Q, T165R, T165A 및 T165S)의 단일 아미노산 치환/돌연변이. 마우스 CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용된다.
도 29B는 ELISA에 의해 결합 측정을 진행하여, 변이체 마우스 CD80-Fc 융합 단백질과 고정된 결합 파트너 마우스 CD28의 결합 친화도를 테스트하는 것을 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 마우스 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 위치 T165 또는 S131(T165V, T165I, T165F, T165D 및 S131V)의 단일 아미노산 치환/돌연변이. 마우스 CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용된다.
도 29C는 ELISA에 의해 결합 측정을 진행하여, 변이체 마우스 CD80-Fc 융합 단백질과 고정된 결합 파트너 마우스 CD28의 결합 친화도를 테스트하는 것을 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 마우스 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 위치 S131(S131I, S131F, S131R, S131E 및 S131Q)의 단일 아미노산 치환/돌연변이. 마우스 CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용된다.
도 29D는 ELISA에 의해 결합 측정을 진행하여, 변이체 마우스 CD80-Fc 융합 단백질과 고정된 결합 파트너 마우스 CD28의 결합 친화도를 테스트하는 것을 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 마우스 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 위치 S131(S131A 및 S131P)의 단일 아미노산 치환/돌연변이. 마우스 CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용된다.
도 30A는 ELISA에 의해 결합 측정을 진행하여, 변이체 마우스 CD80-Fc 융합 단백질과 고정된 결합 파트너 마우스 PD-L1의 결합 친화도를 테스트하는 것을 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 마우스 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 위치 T165(T165E, T165Q, T165R, T165A 및 T165S)의 단일 아미노산 치환/돌연변이. 마우스 CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용된다.
도 30B는 ELISA에 의해 결합 측정을 진행하여, 변이체 마우스 CD80-Fc 융합 단백질과 고정된 결합 파트너 마우스 PD-L1의 결합 친화도를 테스트하는 것을 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 마우스 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 위치 T165 또는 S131(T165V, T165I, T165F, T165D 및 S131V)의 단일 아미노산 치환/돌연변이. 마우스 CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용된다.
도 30C는 ELISA에 의해 결합 측정을 진행하여, 변이체 마우스 CD80-Fc 융합 단백질과 고정된 결합 파트너 마우스 PD-L1의 결합 친화도를 테스트하는 것을 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 마우스 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 위치 S131(S131I, S131F, S131R, S131E 및 S131Q)의 단일 아미노산 치환/돌연변이. 마우스 CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용된다.
도 30D는 ELISA에 의해 결합 측정을 진행하여, 변이체 마우스 CD80-Fc 융합 단백질과 고정된 결합 파트너 마우스 PD-L1의 결합 친화도를 테스트하는 것을 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 마우스 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 위치 S131(S131A 및 S131P)의 단일 아미노산 치환/돌연변이. 마우스 CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용된다.
도 31A는 ELISA에 의해 결합 측정을 진행하여, 변이체 마우스 CD80-Fc 융합 단백질과 고정된 결합 파트너 마우스 CTLA4의 결합 친화도를 테스트하는 것을 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 마우스 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 위치 T165(T165E, T165Q, T165R, T165A 및 T165S)의 단일 아미노산 치환/돌연변이. 마우스 CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용된다.
도 31B는 ELISA에 의해 결합 측정을 진행하여, 변이체 마우스 CD80-Fc 융합 단백질과 고정된 결합 파트너 마우스 CTLA4의 결합 친화도를 테스트하는 것을 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 마우스 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 위치 T165 또는 S131(T165V, T165I, T165F, T165D 및 S131V)의 단일 아미노산 치환/돌연변이. 마우스 CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용된다.
도 31C는 ELISA에 의해 결합 측정을 진행하여, 변이체 마우스 CD80-Fc 융합 단백질과 고정된 결합 파트너 마우스 CTLA4의 결합 친화도를 테스트하는 것을 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 마우스 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 위치 S131(S131I, S131F, S131R, S131E 및 S131Q)의 단일 아미노산 치환/돌연변이. 마우스 CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용된다.
도 31D는 ELISA에 의해 결합 측정을 진행하여, 변이체 마우스 CD80-Fc 융합 단백질과 고정된 결합 파트너 마우스 CTLA4의 결합 친화도를 테스트하는 것을 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 마우스 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 위치 S131(S131A 및 S131P)의 단일 아미노산 치환/돌연변이. 마우스 CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용된다.
도 2는 부분적으로 UniProtKB P01857(IGHG1_HUMAN), 면역 글로불린 중상수(Immunoglobulin heavy constant) γ1로부터 얻은, 인간 IgG1 Fc 도메인의 아미노산 서열(SEQ ID NO: 2)을 제공한다.
도 3은 부분적으로 UniProtKB P01859(IGHG2_HUMAN), 면역 글로불린 중상수 γ2로부터 얻은, 인간 IgG2 Fc 도메인의 아미노산 서열(SEQ ID NO: 3)을 제공한다.
도 4는 부분적으로 UniProtKB P01860(IGHG3_HUMAN), 면역 글로불린 중상수 γ3으로부터 얻은, 인간 IgG3 Fc 도메인의 아미노산 서열(SEQ ID NO: 4)을 제공한다.
도 5는 부분적으로 UniProtKB P01861(IGHG4_HUMAN), 면역 글로불린 중상수 γ4로부터 얻은, 인간 IgG4 Fc 도메인의 아미노산 서열(SEQ ID NO: 5)을 제공한다.
도 6은 부분적으로 UniProtKB P01868(IGHG1_MOUSE) 로부터 얻은, Ig γ-1 사슬 C 영역에서 분비되는, 마우스 IgG1 Fc 도메인의 아미노산 서열(SEQ ID NO: 6)을 제공한다.
도 7은 부분적으로 UniProtKB P01863(GCAA_MOUSE), Ig γ-2A 사슬 C 영역, A 대립유전자로부터 얻은, 마우스 IgG2a Fc 도메인의 아미노산 서열(SEQ ID NO: 7)을 제공한다.
도 8은 부분적으로 UniProtKB P01867(IGG2B_MOUSE)의 Ig γ-2B 사슬 C 영역으로부터 얻은, 마우스 IgG2b Fc 도메인의 아미노산 서열(SEQ ID NO: 8)을 제공한다.
도 9는 부분적으로 UniProtKB P03987(IGHG3_MOUSE)의 Ig γ-3사슬 C 영역으로부터 얻은, 마우스 IgG3 Fc 도메인의 아미노산 서열(SEQ ID NO: 9)을 제공한다.
도 10은 UniProtKB P10747(CD28_HUMAN), T세포 특이적 표면 당단백질 CD28로부터 얻은, 인간 CD28의 아미노산 서열(SEQ ID NO: 10)을 제공한다.
도 11은 UniProtKB P16410(CTLA4_HUMAN), 세포 독성 T림프구 단백질 4로부터 얻은, 인간 CTLA-4의 아미노산 서열(SEQ ID NO: 11)을 제공한다.
도 12는 UniProtKB Q9NZQ7(PD1L1_HUMAN), 세포 예정사 1 리간드 1로부터 얻은, 인간 PD-L1의 아미노산 서열(SEQ ID NO: 12)을 제공한다.
도 13A는 발현 벡터로부터, 본 발명에서 교시하는 (i) 리더 서열(도 13B); (ii) CD80(본 발명에서 교시된 관심 있는 야생형 인간 CD80 또는 돌연변이 인간 CD80 변이체); 및 (iii) Ig Fc 도메인을 인코딩하는 CD80-Fc 발현 카세트의 개략도를 묘사한다. 도 13B는 인간 IgG 중쇄(GenBank: QBK47409.1)로부터 얻은 리더 서열의 아미노산 서열(SEQ ID NO: 13)을 제공한다. 도 13C는 이황화 결합을 거쳐 이량체화 및 연결된 2개의 CD80 Fc 융합 폴리펩티드로 이루어진 CD80 Fc 융합 단백질의 개략도를 묘사한다.
도 14A는 hCD80-Fc 발현 구축체로부터 발현된 인간 CD80-Fc 융합 폴리펩티드의 아미노산 서열(SEQ ID NO: 14)을 제공한다. 도 14B는 야생형 마우스 CD80 서열의 아미노산 서열(SEQ ID NO: 15)을 제공한다.
도 15A는 비환원 조건에서 선택 및 정제된 CD80-Fc 융합 단백질의 SDS-PAGE 분석 결과를 묘사한다. 도 15B는 환원 조건에서 선택 및 정제된 CD80-Fc 융합 폴리펩티드의 SDS-PAGE 분석 결과를 묘사한다. 도 15A 내지 도15B에서 정제된 CD80-Fc 융합 단백질이 로딩된 샘플은 하기와 같다. 레인 1: 분자량 마커; 레인 2: S131F, 1.5ug/lane; 레인 3: S131R, 1.5ug/lane; 레인 4: S131E, 2.0ug/lane; 레인 5: S131D, 1.6ug/lane; 레인 6: S131Q, 1.6ug/lane; 레인 7: A165V, 1.2ug/lane; 레인 8: A165I, 1.6ug/lane; 레인 9: A165F, 1.6ug/lane; 레인 10: A165R, 1.6ug/lane; 레인 11: A165D, 1.6ug/lane; 레인 12: A165Q, 1.6ug/lane.
도 15C는 비환원 조건에서 선택 및 정제된 CD80-Fc 융합 단백질의 SDS-PAGE 분석 결과를 묘사한다. 도 15D는 환원 조건에서 선택 및 정제된 CD80-Fc 융합 폴리펩티드의 SDS-PAGE 분석 결과를 묘사한다. 도 15C 내지 도 15D에서 정제된 CD80-Fc 융합 단백질이 로딩된 샘플은 하기와 같다. 레인 1: 분자량 마커; 레인 2: V166A, 10ug/lane; 레인 3: V166T, 10ug/lane; 레인 4: V166L/L139V, 10ug/lane; 레인 5: S156A/V155A, 10ug/lane; 레인 6: S156A/V155I, 10ug/lane; 레인 7: S156A/V155T, 10ug/lane; 레인 8: S156A/T130A, 10ug/lane; 레인 9: S156A/V166A, 10ug/lane; 레인 10: S156A/V166L/L139V, 10ug/lane.
도 15E는 비환원 조건에서 선택 및 정제된 CD80-Fc 융합 단백질의 SDS-PAGE 분석 결과를 묘사한다. 도 15F는 환원 조건에서 선택 및 정제된 CD80-Fc 융합 폴리펩티드의 SDS-PAGE 분석 결과를 묘사한다. 도 15E 내지 도 15F에서 정제된 CD80-Fc 융합 단백질이 로딩된 샘플은 하기와 같다. 레인 1: 분자량 마커; 레인 2: S131V, 10ug/lane; 레인 3: V155A, 10ug/lane; 레인 4: V155I, 10ug/lane; 레인 5: V155T, 10ug/lane.
도 16A는 ELISA에 의해 결합 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질과 고정된 결합 파트너 CTLA-4의 결합 친화도를 테스트하는 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 2개의 위치(S156I/A165S, S156I/S131A 및 A165S/S131A-이중 치환/돌연변이) 및 3개의 위치(S156I/A165S/S131A-삼중 치환/돌연변이)의 아미노산 치환/돌연변이. CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용되고, 인간 IgG1 단백질은 음성 대조군으로 사용된다.
도 16B는 ELISA에 의해 결합 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질과 고정된 결합 파트너 CTLA-4의 결합 친화도를 테스트한 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 위치 S156(S156F, S156R, S156E, S156D 및 S156Q)의 단일 아미노산 치환/돌연변이. CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용된다.
도 16C는 ELISA에 의해 결합 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질과 고정된 결합 파트너 CTLA-4의 결합 친화도를 테스트한 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 위치 S131(S131V, S131I, S131F, S131R 및 S131E)의 단일 아미노산 치환/돌연변이. CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용된다.
도 16D는 ELISA에 의해 결합 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질과 고정된 결합 파트너 CTLA-4의 결합 친화도를 테스트한 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 위치 S131 또는 A165(S131D, S131Q, A165V, A165I 및 A165F)의 단일 아미노산 치환/돌연변이. CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용된다.
도 16E는 ELISA에 의해 결합 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질과 고정된 결합 파트너 CTLA-4의 결합 친화도를 테스트한 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 위치 A165(A165R, A165E, A165D 및 A165Q)의 단일 아미노산 치환/돌연변이. CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용되며, 인간 IgG1 단백질은 음성 대조군이다.
도 16F는 ELISA에 의해 결합 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질과 고정된 결합 파트너 CTLA-4의 결합 친화도를 테스트한 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 단일 아미노산 치환/돌연변이(T130A, S131V, L139V, V155A, V155I, V155T, S156A, V166A, V166L, V166T, V155A/S156A, V155I/S156A 및 V155T/S156A). CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용된다.
도 17A는 ELISA에 의해 결합 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질과 고정된 결합 파트너 CD28의 결합 친화도를 테스트한 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 2개의 위치(S156I/A165S, S156I/S131A 및 A165S/S131A-이중 치환/돌연변이) 및 3개의 위치(S156I/A165S/S131A-삼중 치환/돌연변이)의 아미노산 치환/돌연변이. CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용되며, 인간 IgG1 단백질은 음성 대조군이다.
도 17B는 ELISA에 의해 결합 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질과 고정된 결합 파트너 CD28의 결합 친화도를 테스트한 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 위치 S156(S156F, S156R, S156E, S156D 및 S156Q)의 단일 아미노산 치환/돌연변이. CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용된다.
도 17C는 ELISA에 의해 결합 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질과 고정된 결합 파트너 CD28의 결합 친화도를 테스트한 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 위치 S131(S131V, S131I, S131F, S131R 및 S131E)의 단일 아미노산 치환/돌연변이. CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용된다.
도 17D는 ELISA에 의해 결합 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질과 고정된 결합 파트너 CD28의 결합 친화도를 테스트한 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 위치 S131 또는 A165(S131D, S131Q, A165V, A165I 및 A165F)의 단일 아미노산 치환/돌연변이. CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용되며, 인간 IgG1 단백질은 음성 대조군이다.
도 17E는 ELISA에 의해 결합 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질과 고정된 결합 파트너 CD28의 결합 친화도를 테스트한 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 위치 A165(A165R, A165E, A165D 및 A165Q)의 단일 아미노산 치환/돌연변이. CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용된다.
도 18A는 ELISA에 의해 결합 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질과 고정된 결합 파트너 PD-L1의 결합 친화도를 테스트한 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 2개의 위치(S156I/A165S, S156I/S131A 및 A165S/S131A-이중 치환/돌연변이) 및 3개의 위치(S156I/A165S/S131A-삼중 치환/돌연변이)의 아미노산 치환/돌연변이. CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용되며, 인간 IgG1 단백질은 음성 대조군이다.
도 18B는 ELISA에 의해 결합 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질과 고정된 결합 파트너 PD-L1의 결합 친화도를 테스트한 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 위치 S156(S156F, S156R, S156E, S156D 및 S156Q)의 단일 아미노산 치환/돌연변이. CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용된다.
도 18C는 ELISA에 의해 결합 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질과 고정된 결합 파트너 PD-L1의 결합 친화도를 테스트한 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 위치 S131(S131V, S131I, S131F, S131R 및 S131E)의 단일 아미노산 치환/돌연변이. CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용된다.
도 18D는 ELISA에 의해 결합 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질과 고정된 결합 파트너 PD-L1의 결합 친화도를 테스트한 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 위치 S131 또는 A165(S131D, S131Q, A165V, A165I 및 A165F)의 단일 아미노산 치환/돌연변이. CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용된다.
도 18E는 ELISA에 의해 결합 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질과 고정된 결합 파트너 PD-L1의 결합 친화도를 테스트한 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 위치 A165(A165R, A165E, A165D 및 A165Q)의 단일 아미노산 치환/돌연변이. CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용되며, 인간 IgG1 단백질은 음성 대조군이다.
도 19는 BIAcore 모델 X100을 사용하여 단일, 이중 및 삼중 돌연변이를 포함하는 각 변이체 CD80-Fc 융합 단백질과 결합 파트너 인간 CTLA-4의 결합 측정을 진행한 결과를 묘사한다.
도 20A는 FACS에 의해 세포 표면 결합 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질과 CTLA-4를 발현하는 Flp-in 293 세포의 결합 친화도를 테스트한 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 2개의 위치(S156I/A165S, S156I/S131A 및 A165S/S131A-이중 치환/돌연변이) 및 3개의 위치(S156I/A165S/S131A-삼중 치환/돌연변이) 및 하나의 위치(S156F, S156R 및 S156E)의 아미노산 치환/돌연변이. CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용되며, 인간 IgG1 단백질은 음성 대조군이다.
도 20B는 FACS에 의해 세포 표면 결합 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질과 CTLA-4를 발현하는 Flp-in 293 세포의 결합 친화도를 테스트한 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 위치 S156, S131 또는 A165(S156D, S156Q, S131V, S131I, S131F, S131R, S131E, S131D, S131Q, A165V, A165I, A165F, A165R, A165E, A165D 및 A165Q)에서의 단일 아미노산 치환/돌연변이. CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용되며, 인간 IgG1 단백질은 음성 대조군이다.
도 21A는 FACS에 의해 세포 표면 결합 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질과 CD28를 발현하는 Flp-in 293 세포의 결합 친화도를 테스트한 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 2개의 위치(S156I/A165S, S156I/S131A 및 A165S/S131A-이중 치환/돌연변이), 3개의 위치(S156I/A165S/S131A-삼중 치환/돌연변이) 및 하나의 위치(S156F, S156R 및 S156E)의 아미노산 치환/돌연변이. CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용되며, 인간 IgG1 단백질은 음성 대조군이다.
도 21B는 FACS에 의해 세포 표면 결합 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질과 CD28를 발현하는 Flp-in 293 세포의 결합 친화도를 테스트한 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 위치 S156, S131 또는 A165(S156D, S156Q, S131V, S131I, S131F, S131R, S131E, S131D, S131Q, A165V, A165I, A165F, A165R, A165E, A165D 및 A165Q)의 단일 아미노산 치환/돌연변이. CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용되며, 인간 IgG1 단백질은 음성 대조군이다.
도 22A는 FACS에 의해 세포 표면 결합 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질과 PD-L1을 발현하는 Flp-in 293 세포의 결합 친화도를 테스트한 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 2개의 위치(S156I/A165S, S156I/S131A 및 A165S/S131A-이중 치환/돌연변이), 3개의 위치(S156I/A165S/S131A-삼중 치환/돌연변이) 및 하나의 위치(S156F, S156R 및 S156E)의 아미노산 치환/돌연변이. CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용되며, 인간 IgG1 단백질은 음성 대조군이다.
도 22B는 FACS에 의해 세포 표면 결합 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질과 PD-L1을 발현하는 Flp-in 293 세포의 결합 친화도를 테스트한 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 위치 S156, S131 또는 A165(S156D, S156Q, S131V, S131I, S131F, S131R, S131E, S131D, S131Q, A165V, A165I, A165F, A165R, A165E, A165D 및 A165Q)의 단일 아미노산 치환/돌연변이. CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용되며, 인간 IgG1 단백질은 음성 대조군이다.
도 23A는 IL-2 방출의 기능 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질의 T세포 활성화에 대한 능력을 테스트한 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 2개의 위치(S156I/A165S, S156I/S131A 및 A165S/S131A-이중 치환/돌연변이) 및 3개의 위치(S156I/A165S/S131A-삼중 치환/돌연변이)의 아미노산 치환/돌연변이. CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용되며, 인간 IgG1 단백질은 음성 대조군이다.
도 23B는 IL-2 방출의 기능 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질의 T세포 활성화에 대한 능력을 테스트한 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 위치 S131(S131V, S131I, S131F, S131R, S131E, S131D 및 S131Q)의 단일 아미노산 치환/돌연변이. CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용되며, 인간 IgG1 단백질은 음성 대조군이다.
도 23C는 IL-2 방출의 기능 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질의 T세포 활성화에 대한 능력을 테스트한 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 위치 S156(S156F, S156R, S156E, S156D 및 S156Q)의 단일 아미노산 치환/돌연변이. CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용되며, 인간 IgG1 단백질은 음성 대조군이다.
도 23D는 IL-2 방출의 기능 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질의 T세포 활성화에 대한 능력을 테스트한 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 위치 A165(A165V, A165I, A165F, A165R, A165E, A165D 및 A165Q)의 단일 아미노산 치환/돌연변이. CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용되며, 인간 IgG1 단백질은 음성 대조군이다.
도 24는 CTLA-4와 복합된 CD80 이량체의 결정 구조(IgC 도메인, 도메인 간 힌지 및 IgV 도메인으로 구성)를 나타낸다. IgC 도메인에서의 돌연변이 위치는 하기와 같다: T130, S131, L139, V155, S156, A165 및 V166.
도 25A는 CTLA-4 차단 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질의 CTLA-4/CD28 상호작용 기능을 차단하는 능력을 평가한 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 2개의 위치(S156I/A165S, S156I/S131A 및 A165S/S131A-이중 치환/돌연변이)의 아미노산 치환/돌연변이, CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용된다.
도 25B는 CTLA-4 차단 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질의 CTLA-4/CD28 상호작용 기능을 차단하는 능력을 평가한 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 3개의 위치(S156I/A165S/S131A-삼중 치환/돌연변이) 및 하나의 위치 S156(S156F, S156R 및 S156E)의 아미노산 치환/돌연변이. CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용된다.
도 25C는 CTLA-4 차단 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질의 CTLA-4/CD28 상호작용 기능을 차단하는 능력을 평가한 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 위치 S156 또는 S131(S156D, S156Q, S131V 및 S131I)의 단일 아미노산 치환/돌연변이. CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용된다.
도 25D는 CTLA-4 차단 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질의 CTLA-4/CD28 상호작용 기능을 차단하는 능력을 평가한 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 위치 S131(S131F 및 S131R)의 단일 아미노산 치환/돌연변이. CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용된다.
도 25E는 CTLA-4 차단 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질의 CTLA-4/CD28 상호작용 기능을 차단하는 능력을 평가한 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 위치 S131(S131E 및 S131D)의 단일 아미노산 치환/돌연변이. CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용된다.
도 25F는 CTLA-4 차단 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질의 CTLA-4/CD28 상호작용 기능을 차단하는 능력을 평가한 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 위치 S131 또는 A165(S131Q, A165V, A165I 및 A165F)의 단일 아미노산 치환/돌연변이. CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용된다.
도 25G는 CTLA-4 차단 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질의 CTLA-4/CD28 상호작용 기능을 차단하는 능력을 평가한 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 위치 A165(A165R, A165E, A165D 및 A165Q)의 단일 아미노산 치환/돌연변이. CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용된다.
도 25H는 CTLA-4 차단 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질의 CTLA-4/CD28 상호작용 기능을 차단하는 능력을 평가한 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 위치 V155(V155A, V155I 및 V155T)의 단일 아미노산 치환/돌연변이. CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용된다.
도 25I는 CTLA-4 차단 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질의 CTLA-4/CD28 상호작용 기능을 차단하는 능력을 평가한 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 하나의 위치 V166(V166A 및 V166T) 및 2개의 위치(V166L/L139V 및 S156A/V155A-이중 치환/돌연변이)의 아미노산 치환/돌연변이, CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용된다.
도 25J는 CTLA-4 차단 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질의 CTLA-4/CD28 상호작용 기능을 차단하는 능력을 평가한 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 2개의 위치(S156A/V155I, S156A/V155T, S156A/T130A 및 S156A/V166A-이중 치환/돌연변이)의 아미노산 치환/돌연변이, CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용된다.
도 25K는 CTLA-4 차단 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질의 CTLA-4/CD28 상호작용 기능을 차단하는 능력을 평가한 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 3개의 위치(S156A/V166L/L139V-삼중 치환/돌연변이) 및 하나의 위치 S156 또는 A165(S156I, S156A 및 A165S)의 아미노산 치환/돌연변이. CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용된다.
도 25L는 CTLA-4 차단 측정을 진행하여 변이체 CD80-Fc 융합 단백질의 CTLA-4/CD28 상호작용 기능을 차단하는 능력을 평가한 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 위치 S131또는 S156(S131A, S156V, S156L 및 S156I)의 단일 아미노산 치환/돌연변이. CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용되며, 인간 IgG1 단백질은 음성 대조군이다.
도 26A는 변이체 CD80-Fc 융합 단백질의 공동 자극 활성의 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 2개의 위치(S156I/A165S, S156I/S131A 및 A165S/S131A-이중 치환/돌연변이), 3개의 위치(S156I/A165S/S131A-삼중 치환/돌연변이) 및 하나의 위치 S156(S156F)의 아미노산 치환/돌연변이. CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용된다.
도 26B는 변이체 CD80-Fc 융합 단백질의 공동 자극 활성의 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 단일 위치 S156(S156R, S156E, S156D 및 S156Q)의 아미노산 치환/돌연변이. 인간 IgG1 단백질은 음성 대조군으로 사용된다.
도 26C는 변이체 CD80-Fc 융합 단백질의 공동 자극 활성의 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 단일 위치 S131(S131V, S131I, S131F, S131R, S131E 및 S131D)의 아미노산 치환/돌연변이.
도 26D는 변이체 CD80-Fc 융합 단백질의 공동 자극 활성의 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 단일 위치 S131 또는 A165(S131Q, A165V, A165I, A165F, A165R, A165E, A165D 및 A165Q)의 아미노산 치환/돌연변이.
도 26E는 변이체 CD80-Fc 융합 단백질의 공동 자극 활성의 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 단일 위치 S156, A165 또는 S131(S156A, A165S, S131A 및 S156V)의 아미노산 치환/돌연변이.
도 26F는 변이체 CD80-Fc 융합 단백질의 공동 자극 활성의 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 단일 위치 V155 또는 V166(V155A, V155I, V155T, V166A 및 V166T)의 아미노산 치환/돌연변이.
도 26G는 변이체 CD80-Fc 융합 단백질의 공동 자극 활성의 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 2개의 위치(V166L/L139V, S156A/V155A, S156A/V155I, S156A/V155T, S156A/T130A 및 S156A/V166A-이중 치환/돌연변이)의 아미노산 치환/돌연변이.
도 26H는 변이체 CD80-Fc 융합 단백질의 공동 자극 활성의 결과를 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 3개의 위치(S156A/V166L/L139V-삼중 치환/돌연변이) 및 하나의 위치 S156 또는 A165(S156I 및 A165S)의 아미노산 치환/돌연변이.
도 27은 변이체 CD80 단백질의 CT26 동계 마우스 모델에서의 체내 효능의 결과를 묘사한다.
도 28은 변이체 CD80 단백질의 MC-38 동계 마우스 모델에서의 체내 효능의 결과를 묘사한다.
도 29A는 ELISA에 의한 결합을 측정하여, 변이체 마우스 CD80-Fc 융합 단백질과 고정된 결합 파트너 마우스 CD28의 결합 친화도를 테스트하는 것을 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 마우스 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 위치 T165(T165E, T165Q, T165R, T165A 및 T165S)의 단일 아미노산 치환/돌연변이. 마우스 CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용된다.
도 29B는 ELISA에 의해 결합 측정을 진행하여, 변이체 마우스 CD80-Fc 융합 단백질과 고정된 결합 파트너 마우스 CD28의 결합 친화도를 테스트하는 것을 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 마우스 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 위치 T165 또는 S131(T165V, T165I, T165F, T165D 및 S131V)의 단일 아미노산 치환/돌연변이. 마우스 CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용된다.
도 29C는 ELISA에 의해 결합 측정을 진행하여, 변이체 마우스 CD80-Fc 융합 단백질과 고정된 결합 파트너 마우스 CD28의 결합 친화도를 테스트하는 것을 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 마우스 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 위치 S131(S131I, S131F, S131R, S131E 및 S131Q)의 단일 아미노산 치환/돌연변이. 마우스 CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용된다.
도 29D는 ELISA에 의해 결합 측정을 진행하여, 변이체 마우스 CD80-Fc 융합 단백질과 고정된 결합 파트너 마우스 CD28의 결합 친화도를 테스트하는 것을 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 마우스 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 위치 S131(S131A 및 S131P)의 단일 아미노산 치환/돌연변이. 마우스 CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용된다.
도 30A는 ELISA에 의해 결합 측정을 진행하여, 변이체 마우스 CD80-Fc 융합 단백질과 고정된 결합 파트너 마우스 PD-L1의 결합 친화도를 테스트하는 것을 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 마우스 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 위치 T165(T165E, T165Q, T165R, T165A 및 T165S)의 단일 아미노산 치환/돌연변이. 마우스 CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용된다.
도 30B는 ELISA에 의해 결합 측정을 진행하여, 변이체 마우스 CD80-Fc 융합 단백질과 고정된 결합 파트너 마우스 PD-L1의 결합 친화도를 테스트하는 것을 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 마우스 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 위치 T165 또는 S131(T165V, T165I, T165F, T165D 및 S131V)의 단일 아미노산 치환/돌연변이. 마우스 CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용된다.
도 30C는 ELISA에 의해 결합 측정을 진행하여, 변이체 마우스 CD80-Fc 융합 단백질과 고정된 결합 파트너 마우스 PD-L1의 결합 친화도를 테스트하는 것을 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 마우스 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 위치 S131(S131I, S131F, S131R, S131E 및 S131Q)의 단일 아미노산 치환/돌연변이. 마우스 CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용된다.
도 30D는 ELISA에 의해 결합 측정을 진행하여, 변이체 마우스 CD80-Fc 융합 단백질과 고정된 결합 파트너 마우스 PD-L1의 결합 친화도를 테스트하는 것을 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 마우스 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 위치 S131(S131A 및 S131P)의 단일 아미노산 치환/돌연변이. 마우스 CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용된다.
도 31A는 ELISA에 의해 결합 측정을 진행하여, 변이체 마우스 CD80-Fc 융합 단백질과 고정된 결합 파트너 마우스 CTLA4의 결합 친화도를 테스트하는 것을 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 마우스 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 위치 T165(T165E, T165Q, T165R, T165A 및 T165S)의 단일 아미노산 치환/돌연변이. 마우스 CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용된다.
도 31B는 ELISA에 의해 결합 측정을 진행하여, 변이체 마우스 CD80-Fc 융합 단백질과 고정된 결합 파트너 마우스 CTLA4의 결합 친화도를 테스트하는 것을 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 마우스 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 위치 T165 또는 S131(T165V, T165I, T165F, T165D 및 S131V)의 단일 아미노산 치환/돌연변이. 마우스 CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용된다.
도 31C는 ELISA에 의해 결합 측정을 진행하여, 변이체 마우스 CD80-Fc 융합 단백질과 고정된 결합 파트너 마우스 CTLA4의 결합 친화도를 테스트하는 것을 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 마우스 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 위치 S131(S131I, S131F, S131R, S131E 및 S131Q)의 단일 아미노산 치환/돌연변이. 마우스 CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용된다.
도 31D는 ELISA에 의해 결합 측정을 진행하여, 변이체 마우스 CD80-Fc 융합 단백질과 고정된 결합 파트너 마우스 CTLA4의 결합 친화도를 테스트하는 것을 묘사한다. 본 명세서에서 테스트하는 변이체 마우스 CD80 폴리펩티드의 유형은 하기와 같다: 위치 S131(S131A 및 S131P)의 단일 아미노산 치환/돌연변이. 마우스 CD80-WT 단백질은 양성 대조군으로 사용된다.
모든 목적을 위해, 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은, 그 중의 임의의 도면 및 부록을 포함하여, 전체 내용이 참조로서 본 명세서에 병합되는데, 그 정도는 각 개별적 간행물, 특허 또는 특허 출원, 도면 또는 부록이 모두 모든 목적을 위해 전체 내용이 참조로서 본 명세서에 병합되는 것으로 구체적으로 및 단독적으로 지적되는 것과 동일하다.
본 명세서는 본 발명의 다양한 실시예를 설명하였으나, 당업자에게 있어서, 이러한 실시예들은 단지 예시적으로 제공된다는 것이 자명하다. 본 발명을 이탈하지 않고, 본 명세서에 기술된 실시예에 대한 많은 수정 및 변경, 변화 및 대체들은 당업자에게 자명한 것이다. 본 발명을 실천함에 있어서, 본 명세서에 기재된 실시예에 대한 다양한 대안적 방안이 적용될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 또한, 본 발명의 각각의 실시예들은 선택적으로 본 명세서에 기재된 해당 실시예와 일치하는 기타 실시예들 중 임의의 하나 이상과 조합될 수 있다는 것을 이해해야 한다.
리스트 포멧으로(예를 들어, 마쿠쉬 그룹으로) 요소를 나타내는 경우, 요소의 각각의 가능한 서브그룹도 개시되며, 리스트 또는 그룹에서 임의의 하나 이상의 요소가 제거될 수 있음을 이해해야 한다.
또한, 명확하게 반대로 지적되지 않는 한, 본 명세서에 기술되거나 보호를 청구하는 임의의 방법(하나 이상의 동작을 포함)에서, 방법의 동작의 순서는 반드시 기재된 동작의 기술 순서에 한정되지는 않으나, 본 발명은 순서가 이와 같이 제한되는 실시예를 포함한다는 것을 이해해야 한다.
또한, 일반적으로, 명세서 또는 특허청구범위의 실시예가 하나 이상의 특징을 포함하는 것으로 언급되는 경우, 본 발명은 또한 이러한 특징들로 이루어지거나 기본적으로 이러한 특징들로 이루어진 실시예를 더 포함한다는 것을 이해해야 한다.
또한, 명세서에서 특정적인 배제가 열거되었는지 여부에 관계없이, 본 발명의 임의의 실시예, 예를 들어 선행 기술 내에서 발견된 임의의 실시예를 특허청구범위에서 명확하게 배제될 수 있다는 것을 이해해야 한다.
참조를 위해 그리고 일부 섹션들을 찾는데 도움이 되도록, 본 명세서에는 표제들이 포함된다. 표제는 그러한 표제 하의 각 섹션에서 기술된 실시예 및 개념들의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않으며, 그러한 실시예 및 개념들은 개시 전체에 걸쳐 기타 섹션들에서 응용될 수 있다.
[I. 정의]
비록 하기 용어들이 당업자에 의해 잘 이해되나, 현재 개시된 주제의 해석을 용이하게 하기 위해 하기 정의들을 제시한다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 용어, 부호 및 기타 기술 및 과학 용어 또는 술어들은 청구된 주제가 속하는 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는 것으로 의도된다. 일부 경우들에 있어서, 명확성 및/또는 용이한 참조를 위해, 일반적으로 이해되는 의미를 갖는 용어들이 여기서 정의되었으며, 본 명세서에서 이러한 정의를 포함하는 것이 해당 분야에서 일반적으로 이해되는 것과 실질적인 차이를 나타내는 것으로 해석되어서는 안 된다.
달리 특정 경우에 있어서 제한되지 않는 한, 본 명세서 전반에 걸쳐 사용된 용어는 다음과 같이 정의된다. 명세서 및 첨부된 특허청구범위에 사용된 바와 같이, 단수형 "일", "하나의" 및 "당해"는, 앞뒤 문맥상 명확하게 달리 지적하지 않는 한, 복수의 물품을 포함한다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어, 두문자어 및 약어들은 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 달리 설명되지 않는 한, 화학 및 생물화학 명칭의 약어 및 부호는 IUPAC-IUB 명명법에 따른다. 달리 설명되지 않는 한, 모든 수치 범위는 범위를 정의하는 값 및 그 사이의 모든 정수값을 포함한다.
면역 글로불린 슈퍼패밀리 도메인에 대한 앞뒤 문맥상에서 사용되는 용어 "친화도 변형"은 (상응하는 야생형 원종 또는 비변형 IgSF 도메인에 비해) 변경된 아미노산 서열을 갖는 포유동물 면역 글로불린 슈퍼패밀리(IgSF) 도메인을 의미하는 것으로, 원종 야생형 또는 비변형(즉 비-친화도 변형)의 IgSF 대조 도메인과 비교하여, 그 적어도 하나의 동족 결합 파트너(cognate binding partners)(또는 "카운터-구조")에 대해 증가 또는 저감된 결합 친화도 또는 친합도를 갖도록 하는 것이다. 여기서, 앞뒤 문맥상에서 친화도 변형 CD80IgSF 도메인을 포함한다. 일부 실시예들에 있어서, 친화도 변형 IgSF 도메인은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30개 이상의 아미노산 차이, 예를 들어 야생형 또는 비변형 IgSF 도메인에서의 아미노산 치환을 포함할 수 있다. 결합 친화도 또는 친합도의 증가 또는 저감은 잘 알려진 결합 측정법, 예를 들어, 유동 세포 측정법을 사용하여 확정할 수 있다(Larsen et al., American Journal of Transplantation(라슨 외, 미국 이식학회지, Vol 5: 443-453(2005)). 단백질과 그 동족 결합 파트너의 결합 친화도 또는 친합도의 대한 증가값은 야생형 IgSF 도메인 대조군의 증가값보다 적어도 10% 크고, 일부 실시예들에 있어서, 야생형 IgSF 도메인 대조군의 증가값보다 적어도 20%, 30%, 40%, 50%, 100%, 200%, 300%, 500%, 1000%, 5000% 또는 10000% 크다. 단백질의 그 적어도 하나의 동족 결합 파트너의 결합 친화도 또는 친합도에 대한 저감은 대조군의 90%이하이되, 야생형 IgSF 도메인 대조군 값의 10% 이상이며, 일부 실시예들에 있어서는, 야생형 IgSF 도메인 대조군 값의 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30% 또는 20% 이하이되, 10% 이상이다. 아미노산 잔기의 치환, 부가 또는 결실에 의해, 친화도 변형 단백질은 1차 아미노산 서열에서 변경된다. 용어 "친화도 변형 IgSF 도메인"은 친화도 변형 IgSF 도메인이 구축하는 임의의 특정 출발 성분 또는 방법에 대한 어떠한 조건을 부가하는 것으로도 해석되어서는 안된다. 따라서, 본 발명의 친화도 변형 IgSF 도메인은, 추후에 임의의 특정 친화도 변형 방법에 의해 친화도 IgSF 도메인으로 전환시키는 야생형 IgF 도메인에 한정되지 않는다. 친화도 변형 IgSF 도메인 폴리펩티드는 예를 들어 야생형 포유동물 IgSF 도메인 서열 정보에서 시작하여 생성된 후, 인실리코(in silico)에서 모델링되어 그 동족 결합 파트너와 결합되도록 하여, 마지막으로 재조합 또는 화학 합성되어 친화도 변형 IgSF 도메인 성분이 생성되도록 할 수 있다. 대안적인 일 예에 있어서, 야생형 IgSF 도메인에 대한 부위 특이적 돌연변이 유도에 의해 친화도 변형 IgSF 도메인을 생성할 수 있다. 따라서, 친화도 변형 IgSF 도메인은 생성물을 나타내며, 반드시 임의의 주어진 방법에 의해 생성되는 생성물인 것은 아니다. 재조합 방법, 화학적 합성 또는 이들의 조합을 포함하는 다양한 기술을 사용할 수 있다.
본 명세서에서 사용(예를 들어, 본 발명의 T세포 조절 다량체 폴리펩티드와 T세포 상의 폴리펩티드(예: T세포 수용체)의 결합)되는 바와 같은, "결합"은 비-사이의 공유 결합성 상호 작용을 지칭한다. 결합 상호작용의 특징은, 통상적으로 해리 상수(KD)가 10-6M 미만, 10-7M 미만, 10-8M 미만, 10-9M 미만, 10-10M 미만, 10-11M 미만, 10-12M 미만, 10-13M 미만, 10-14M 미만 또는 10-15M 미만인 것이다. "친화도"는 결합 강도를 나타내며, 증가된 결합 친화도는 비교적 낮은 KD와 관련된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "결합 친화도" 및 "결합 친합도"는 각각 단백질의 특정 결합 조건하에서 그 카운터-구조에 대한 특이적 결합 친화도 및 특이적 결합 친합도를 의미한다. 생화학적 동역학에서, 친합도는 단일 비공유 결합 상호작용(예: CD80 및 그 카운터-구조 CTLA-4, PD-L1 및/또는 CD28 사이)의 다중 친화도의 축적 강도를 지칭한다. 따라서, 친합도는, 단일 상호 작용의 강도를 설명하는 친화도와는 다르다. 비변형 CD80(예를 들어, 천연 또는 야생형 IgSF 도메인(예: IgV 또는 IgC 도메인)을 함유하는) 비변형 CD80의 결합 친화도에 비해, 친화도 변형 CD80IgSF 도메인을 함유하는 변이체 CD80과 그 카운터 구조의 결합 친화도의 증가 또는 저감을 확정한다. 결합 친화도 또는 친합도를 확정하는 방법은 해당 분야에 공지되어 있다((Larsen et al., American Journal of Transplantation(라슨 외, 미국 이식학회지), Vol 5: 443-453(2005) 참조). 일부 실시예들에 있어서, 본 발명의 변이체 CD80(즉, 친화도 변형 IgSF 도메인을 함유하는 CD80-Fc 융합 단백질)은 유세포 측정기에 의해 측정된 CTLA-4, PD-L1 및/또는 CD28과 특이적으로 결합하며, 결합 측정에 있어서, 결합 친화도가 생성하는 평균 형광 강도(MFI)값은 야생형 CD80 대조군보다 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 크다.
폴리펩티드와 관련하여, 예를 들어 변이체 CD80의 IgSF 도메인과 관련하여, 용어 "동족 결합 파트너"("카운터-구조"와 상호 교환적으로 사용됨)는, 특정 결합 조건 하에서, 참조되는 폴리펩티드가 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 분자(통상적으로, 천연 포유동물 단백질)를 지칭한다. 일부 측면에 있어서, 친화도 변형 IgSF 도메인을 함유하는 변이체 CD80은 상응하는 천연형 또는 야생형 CD80의 카운터-구조에 특이적으로 결합하나, 친화도는 증가되거나 약화된다. 특정 결합 조건 하에서 그 동족 수용체를 인식하고 특이적으로 결합하는 리간드는 해당 수용체의 카운터 구조 또는 동족 결합 파트너의 일 예이다. "동족 세포 표면 결합 파트너"는 포유동물 세포 표면에서 발현되는 동족 결합 파트너이다. "세포 표면 분자 종류"는 면역학적 시냅스(IS)를 형성하는 리간드의 동족 결합 파트너로서, 이는 세포성 시냅스를 형성하는 세포, 예를 들어, 포유동물 세포상에서 발현되고 세포에 의해 발현된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "컨쥬게이트", "컨쥬게이션" 또는 그 문법적 변화 형태는 해당 분야에 공지된 임의의 연결 또는 접속 방법에 의해 둘 이상의 화합물을 함께 연결하거나 접속시킴으로써, 다른 화합물이 형성되도록 하는 것을 지칭한다. 또한, 둘 이상의 화합물을 결합하거나 연결하여 생성되는 화합물을 나타낼 수도 있다. 예를 들어, 하나 이상의 화학적 부분 또는 폴리펩티드에 직접 또는 간접적으로 연결되는 변이체 CD80 폴리펩티드는 예시적인 컨쥬게이트이다. 이러한 컨쥬게이트는 융합 단백질, 화학적 컨쥬게이트에 의해 생성된 것 및 임의의 기타 방법에 의해 생성된 것들을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "보수적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기가 유사한 화학적 성질(예를 들어, 전하 또는 소수성)을 갖는 측쇄 R기를 갖는 다른 아미노산 잔기에 의해 치환되는 아미노산 치환을 지칭한다. 유사한 화학적 성질을 갖는 측쇄를 갖는 아미노산 기의 예는, 1) 지방족 측쇄: 글리신, 알라닌, 발린, 류신 및 이소류신; 2) 지방족 히드록실기 측쇄: 세린 및 트레오닌; 3) 아미드 함유 측쇄: 아스파라긴 및 글루타민; 4) 방향족 측쇄: 페닐알라닌, 티로신 및 트립토판; 5) 염기성 측쇄: 라이신, 아르기닌 및 히스티딘; 6) 산성 측쇄: 아스파르트산 및 글루타민산; 및 7) 황 함유 측쇄: 시스테인 및 메티오닌; 을 포함한다. 보수적 아미노산 치환기는 발린-류신-이소류신, 페닐알라닌-티로신, 라이신-아르기닌, 알라닌-발린, 글루타민산-아스파르트산 및 아스파라긴-글루타민이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "공동자극 폴리펩티드"는 항원 제시 세포(APC)(예: 수상돌기 세포, B 세포 등) 상의 폴리펩티드를 포함하며, 당해 폴리펩티드는 T세포 상의 동족 공동 자극 폴리펩티드와 특이적으로 결합함으로써, 일 종의 신호를 제공하는데, 당해 신호는, 예를 들어 TCR/CD3 복합체와, 펩티드가 로딩된 주요 조직 적합성 복합체(MHC) 폴리펩티드의 결합에 의해 제공되는 주요 신호 외에도, 증식, 활성화, 분화 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 T세포 반응을 매개한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "저감" 또는 "약화" "또는 억제"는 통계학적으로 현저한 양만큼 저감되는 것을 지칭한다. 저감은 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100%일 수 있다.
용어 "유도체" 또는 "유도체화된"은, 단백질을 직접 또는 간접적으로 성분에 공유 결합으로 연결시켜 단백질을 변형시켜, 생물학적 반감기, 생체 이용도, 면역원성, 용해도, 독성, 역가 또는 효능 등 특징을 변경시키는 동시에, 치료적 이점을 유지시키거나 증강시키는 변형을 지칭한다. 본 발명 내용의 면역 조절 폴리펩티드의 유도체는 본 발명 내용의 범위 내에 있으며, 예를 들어 글리코실화, 페길화, 지질화 또는 Fc 융합에 의해 제조될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 도메인(통상적으로 3개 이상의, 통상적으로 5개 또는 7개 이상의 아미노산, 예를 들어 10 내지 200개의 아미노산 잔기의 서열)은 예를 들어 단백질 또는 인코딩 핵산과 같은 분자의 일부를 가리키는 것으로, 구조적으로 및/또는 기능적으로 분자의 기타 부분과 상이하며, 식별 가능한 것이다. 예를 들어, 도메인은, 하나 이상의 구조적 모티프로 구성된 단백질 내에서 독립적으로 폴딩 구조를 형성할 수 있고/있거나, 예를 들어 결합 활성과 같은 기능적 활성으로 인해 인식되는 폴리펩티드 사슬의 그러한 부분들을 포함한다. 단백질은 하나의 또는 그 이상의 상이한 도메인을 가질 수 있다. 예를 들어, 1차 서열 또는 구조와 관련 패밀리 구성원의 상동성, 예를 들어 모티프와의 상동성에 의해 도메인을 동정, 정의 또는 구분할 수 있다. 다른 예에 있어서, 도메인은, 예를 들어 동족 결합 파트너와 같은 생체분자와 상호작용하는 능력과 같은 기능에 의해 구분될 수 있다. 도메인은 독립적으로 생물학적 기능 또는 활성을 나타낼 수 있어, 당해 도메인이 독립적으로 또는 다른 분자와 융합되어, 예를 들어 결합과 같은 활성을 수행할 수 있도록 한다. 도메인은 아미노산의 선형 서열 또는 아미노산의 비선형 서열일 수 있다. 많은 폴리펩티드는 복수 개의 도메인을 포함한다. 이러한 도메인은 이미 알려져 있으며, 당업자에 의해 인식될 수 있다. 본 명세서의 예시를 위해, 정의를 제공하나, 명칭으로 특정 도메인을 인식하는 것은 해당 분야의 기술 범위 내에 포함된다는 것을 이해해야 한다. 필요한 경우, 적절한 소프트웨어를 사용하여 도메인을 식별할 수 있다.
용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은, 단백질 성분 또는 세포 성분을 포함하는, 본 발명의 치료 성분의 양 및/또는 농도를 지칭하는 것으로, 이는 단독적으로(즉, 단일 요법으로서) 또는 기타 치료제와 연합되어 체외 투약(환자와의 세포 접촉에 의해) 또는 체내 투약(환자에게 투약함으로써)될 때, 예를 들어 증상 및/또는 병인을 개선 또는 제거함으로써, 질환 진행이 통계학적으로 현저하게 저감되도록 할 수 있다. 유효량은 질환 또는 병증과 관련된 적어도 하나의 증상 또는 생물학적 반응 또는 효과를 경감 또는 완화시키거나, 질환 또는 병증의 진행을 예방하거나, 환자의 신체 기능을 개선하는 양일 수 있다. 세포 요법의 경우, 유효량은 차용 세포 요법에 의해 환자에게 투여되는 세포의 유효 사용량 또는 수량이다. 일부 실시예들에 있어서, 환자는 예를 들어 비인간 영장류 동물 또는 인간 환자와 같은 포유동물이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 포유동물 림프구의 면역 활성을 증가시키는 경우에 있어서, 용어 "증강" 또는 "증가"는 림프구의 하나 이상의 활성을 증가시키는 것을 지칭한다. 활성 증가는, 세포 생존율, 세포 증식, 사이토카인 생성 또는 T세포 세포독성 중 하나 이상의, 예를 들어 통계학적으로 현저한 양의 증가일 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 증가된 면역 활성에 대한 언급은 T세포에서 IL-2 생성을 유도하는 것을 지칭한다. 일부 실시예들에 있어서, IL-2 방출의 검출에 의해 면역 활성을 평가할 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 증가된 면역 활성에 대한 언급은 예를 들어 통계적으로 현저한 양으로 인터페론 감마(IFN-γ) 생성을 증가시키는 것을 지칭한다. 일부 실시예들에 있어서, 혼합 림프구 반응(MLR) 측정에서 면역 활성을 평가할 수 있다. MLR 측정을 진행하는 방법은 해다 분야에 이미 공지되어 있다(Wang et al., Cancer Immunol Res(왕 외, 암 면역 연구) 2014년 9월: 2(9):846-56). 림프구의 활성을 평가하는 기타 방법들은 본 명세서에 기재된 임의의 측정법을 포함하여, 해당 분야에 이미 공지되어 있다. 일부 실시예들에 있어서, 증강은 비제로 대조군 값보다 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 75%, 100%, 200%, 300%, 400% 또는 500% 증가한 것일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "조작된 세포"는, 이미 예를 들어 재조합 DNA 방법 또는 바이러스 형질 도입과 같은 인간 개입에 의해 유전적으로 변형된 포유동물 세포를 지칭한다. 일부 실시예들에 있어서, 세포는, 예를 들어 림프구(예: T세포, B세포, NK세포) 또는 항원 제시 세포(예: 수상돌기 세포)와 같은 면역 세포이다. 당해 세포는 환자로부터의 일차 세포일 수 있거나, 또는 세포주일 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 본 발명의 조작된 세포는 CD28, PD-L1 또는 CTLA-4를 발현(변이체 CD80이 특이적으로 결합한)하는 T세포의 면역 활성을 조절하도록 조작된, 본 발명의 변이체 CD80을 포함한다. 일부 실시예들에 있어서, 변이체 CD80은, 세포외 도메인 또는 막횡단 도메인 및 선택적으로 세포 내 신호 전달 도메인에 연결된 IgV 및/또는 IgC 도메인을 함유하는 일부를 포함하는 막횡단 면역 조절 단백질(이하, "TIP"로 칭함)이다. 일부 경우에 있어서, TIP는 이종 세포질 시그널링 도메인 또는 엔도도메인을 포함하는 키메라 수용체로 포멧화된다. 일부 실시예들에 있어서, 조작 세포는 본 명세서에 기재된 바와 같은 면역 조절 단백질면역조절 단백질을 발현 및 분비할 수 있다. 제공된 조작 세포 중에는, 조작 T세포 수용체(TCR) 또는 키메라 항원 수용체(CAR)를 추가로 함유하는 세포가 더 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "조작된 T세포"는, 이미 인간 개입에 의해 (예: 재조합 DNA 방법 또는 바이러스 형질 도입 방법) 유전적으로 변형된, T세포, 예를 들어 T 헬퍼 세포, 세포 독성 T세포(또는, 세포 독성 T림프구 또는 CTL), 천연 살상성 T세포, 조절성 T세포, 기억 T세포 또는 γδT세포를 지칭한다. 용어 "조작된 T세포 수용체" 또는 "조작된 TCR"은, 선택된, 클로닝된 및/또는 후속적으로 T세포 군에 도입되어, 통상적으로 입양 면역 요법에 사용되는 주요 조직 적합성 복합체(MHC)/펩티드 표적 항원과 원하는 친화도로 특이적으로 결합하도록 조작된 T세포 수용체(TCR)를 지칭한다. 조작된 TCR과 비교하여, CAR은 MHC 독립적 방식으로 표적 항원에 결합하도록 조작된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "면역학적 시냅스" 또는 "면역 시냅스"는 통상적으로, 예를 들어 항원 제시 세포(APC) 또는 표적 세포와 이펙터 세포(예: 림프구, 이펙터 T세포, 천연 살상 세포 등) 사이의 인터페이스를 포함하는, 적응성 면역 반응의 상호작용하는 2개의 면역 세포 사이의 천연 인터페이스를 지칭한다. 예를 들어 Bromley et al., Annu Rev Immunol. 2001년; 19:375-96에 기재된 바와 같이(그 개시 내용의 전체 내용은 참조로서 본 명세서에 병합됨), APC와 T세포 사이의 면역 시냅스는 통상적으로 T세포 항원 수용체와 주요 조직 적합성 복합체 분자의 상호작용에 의해 유발된다.
면역 글로불린 분자(Fc 폴리펩티드라고도 함)의 Fc(단편 결정화가능한) 영역 또는 도메인은 크게 면역 글로불린 중쇄의 일정 영역에 대응되며, 항체의 이펙터 기능을 포함하는 각종 기능을 담당한다. Fc 도메인은 면역 글로불린 분자의 힌지 도메인의 일부 또는 전부에 더하여, CH2 및 CH3 도메인을 포함한다. Fc 도메인은 하나 이상의 이황화 결합에 의해 연결된 두 개의 폴리펩티드 사슬의 이량체를 형성할 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, Fc는 이펙터 기능을 촉진하도록 감소된(예를 들어, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 그 이상 감소된) 활성을 나타내는 변이체 Fc이다. 일부 실시예들에 있어서, 기지의 넘버링의 특정 SEQ ID NO: EU을 참고하여, 그리고 최근에 업데이트된 MGTScientificChart(IMGT®, 국제 ImMunoGeneTics 정보 시스템®, 웹페이지 imgt.org/IMGTScientificChart/Numbering/Hu_IGHGnber.html 및 Kabat, E.A.외의 제5판 미국 보건복지부, NIH 간행물 번호 91-3242(1991), "Sequences of Proteins of Immunological interest(면역학적 의미가 있는 단백질 서열"에서 보도된 EU 인덱스)에 따라 기술되지 않는 한, Fc 영역에서의 아미노산 치환은 EU 넘버링 시스템에 의해 언급된다.
예를 들어 면역 조절성 Fc 융합 단백질과 같은 면역 글로불린 Fc 융합체("Fc-융합체")는 면역 글로불린의 Fc 영역에 작동가능하게 연결된 하나 이상의 폴리펩티드 (또는 하나 이상의 소분자)를 포함하는 분자이다. Fc 융합체는, 예를 들어 항체의 Fc 영역(이펙터 기능 및 약물 동태학을 촉진함) 및 변이체 CD80을 포함할 수 있다. 면역 글로불린 Fc 영역은 하나 이상의 변이체 CD80 또는 소분자(융합 파트너)에 간접적으로 또는 직접적으로 연결될 수 있다. 각종 연결은 해당 분야에 공지되어 있으며, 선택적으로 Fc를 융합 파트너에 연결하여 Fc 융합체를 생성하는데 사용할 수 있다. 동일한 종류의 Fc 융합체를 이량체화시켜 Fc 융합 동종 이량체를 형성하거나, 또는 상이한 종을 사용하여 Fc 융합 이종 이량체를 형성할 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, Fc는 뮤린 또는 인간 Fc와 같은 포유동물 Fc이다.
이러한 DNA가 세포내에 도입될 때, 당해 세포는 이미 예를 들어 재조합 발현 벡터와 같은 외인성 DNA에 의해 "유전적으로 변형" 또는 "형질전환"되거나 "형질감염"되었다. 외인성 DNA의 존재는 영구적 또는 일시적인 유전적 변화를 초래한다. 형질전환 DNA는 세포의 게놈에 통합되거나 통합되지 않을(공유결합 연결될) 수 있다. 예를 들어, 원핵생물, 효모 및 포유동물 세포에 있어서, 형질전환 DNA는 플라스미드와 같은 에피솜 요소에 유지될 수 있다. 진핵세포에 있어서, 안정적으로 형질전환된 세포는, 형질전환 DNA가 이미 염색체에 통합되어, 그 딸세포가 염색체 복제를 통해 유전되는 세포이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "이종의"는 각각 천연 핵산 또는 단백질에서 발견되지 않는 뉴클레오티드 또는 폴리펩티드를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "숙주 세포"는 체내 또는 체외의 진핵 세포 또는 단세포 실체로 배양된 다세포 생물의 세포(예를 들어, 세포주)로부터의 세포를 지칭하는 것으로, 당해 진핵 세포는 핵산의 수용체(예를 들어, 본 발명 내용에 따른 다량체 폴리펩티드를 인코딩는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 발현 벡터)로 사용될 수 있거나 이미 사용되었으며, 이미 핵산에 의해 유전적으로 변형된 원 세포의 자손을 포함한다. 자연적, 우발적 또는 고의적 돌연변이로 인해, 단일 세포의 자손이 형태나 게놈 또는 전체 DNA 보체 상에서 오리지널 원종과 반드시 완전히 동일하지 않을 수 있음을 이해해야 한다. 용어 "숙주 세포"는 재조합 발현 벡터에 의해 인코딩되는 단백질을 발현하는데 사용될 수 있는 세포를 지칭한다. 숙주 세포는 원핵 생물, 예를 들어 대장균일 수 있고, 진핵 생물, 예를 들어 단세포 진핵 생물(예: 효모 또는 기타 진균), 식물 세포(예: 담배 또는 토마토 식물 세포), 동물 세포(예: 인간 세포, 원숭이 세포, 햄스터 세포, 쥐 세포, 마우스 세포 또는 곤충 세포) 또는 하이브리도마일 수도 있다. 숙주 세포의 예는 중국 햄스터 난소(CHO) 세포 또는 그들의 유도체, 예를 들어 VeggiEe CHO 및 무혈청 배지에서 배양하는 또는 DHFR이 결핍된 CHO 균주 DX-B11에서 성장하는 관련 세포주를 포함한다. 일부 실시예들에 있어서, 숙주 세포는 포유동물 세포이다(예: 인간 세포, 원숭이 세포, 햄스터 세포, 쥐 세포, 마우스 세포 또는 곤충 세포).
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "면역 글로불린"(약어 "Ig")은, 5 가지 인간 유형의 항체인 IgA(서브클래스 IgA1 및 IgA2를 포함), IgD, IgE, IgG(서브클래스 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 포함) 및 IgM 중 임의의 하나를 포함하는 포유동물 면역 글로불린 단백질을 지칭한다. 이 용어는, 전부 또는 부분적으로 합성 (예: 재조합 또는 화학적 합성)된 것이든 천연적으로 생성된 것이든을 물론하고, 예를 들어 항원 결합 단편(Fab), VH 및 VL을 함유하는 가변 단편(Fv), 하나의 사슬에서 함께 연결된 VH 및 VL을 포함하는 단일 사슬 가변 단편(scFv), 및 예를 들어Fab', F(ab)2, F(ab')2, dsFv 다이어바디, Fc 및 Fd 폴리펩티드 단편과 같은 기타 항체 V 영역 단편과 같은, 전체 길이보다 작은 면역 글로불린을 더 포함한다. 동종 이중 특이성 및 이종 이중 특이성을 포함하는 이중 특이성 항체는 이 용어의 의미내에 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "면역 글로불린 슈퍼패밀리" 또는 "IgSF"는 세포의 인식, 결합 또는 접착 과정에 관여되는 세포 표면 및 가용성 단백질의 그룹을 지칭한다. 면역 글로불린(즉, 항체)과 공유된 구조 특징에 따라, 분자는 당해 슈퍼패밀리의 구성원으로 분류되며, 그들은 모두 면역 글로불린 도메인 또는 폴딩으로 불리우는 도메인을 갖는다. IgSF의 구성원에는 면역 계통의 세포 표면 항원 수용체, 공동 수용체 및 공동 자극 분자, 항원의 림프구에 대한 제시에 관련되는 분자, 세포 부착 분자, 일부 사이토카인 수용체 및 세포내 근육 단백질이 포함된다. 그들은 통상적으로 면역 계통에서의 역할과 관련이 있다. 면역 시냅스의 단백질은 통상적으로 IgSF의 구성원이다. IgSF는 공유 속성(예: 기능)을 기반으로 "서브패밀리"로 분류될 수도 있다. 이러한 서브패밀리는 통상적으로 4 ~ 30개의 IgSF 구성원으로 구성된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "IgSF 도메인" 또는 "면역 글로불린 도메인" 또는 "Ig 도메인"은 IgSF 단백질의 구조적 도메인을 지칭한다. Ig 도메인은 면역 글로불린 분자의 이름으로 명명되는데, 그들은 약 70 ~ 110개의 아미노산을 포함하고, 크기와 기능에 따라 분류된다. Ig 도메인은 두 개의 역평행 베타 가닥에 의해 형성된 샌드위치 형상의 구조를 갖는 특징적인 Ig 폴딩을 갖는다. 샌드위치 내측의 소수성 아미노산과 B 및 F 가닥의 시스테인 잔기 사이에 형성된 고도로 보수적인 이황화 결합 사이의 상호 작용은 Ig 폴딩을 안정화한다. Ig 도메인의 일단에는 항체의 리간드에 대한 특이성에 매우 중요한 상보성 결정 영역이라는 섹션이 있다. Ig와 유사한 도메인은 IgV, IgC1, IgC2 또는 IgI(클래스)로 분류될 수 있다. 대다수의 Ig 도메인은 가변 (IgV) 또는 일정 (IgC)이다. 9개의 β 가닥을 갖는 IgV 도메인은 통상적으로 7개의 β 가닥이 있는 IgC 도메인보다 더 길다. IgSF의 일부 구성원의 Ig 도메인은 아미노산 서열 상에서 IgV 도메인과 유사하나, 크기는 IgC 도메인과 유사하다. 이들은 IgC2 도메인이라고 불리고, 표준 IgC 도메인은 IgC1 도메인이라고 불린다. T세포 수용체(TCR) 사슬은 세포외 부분에서 2개의 Ig 도메인을 포함한다. N 말단에 하나의 IgV 도메인이 있으며, 세포막 부근에 하나의 IgC1 도메인이 있다. CD80은 두 개의 Ig 도메인, 즉 IgV 및 IgC를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "IgSF 종"은 동일하거나 기본적으로 동일한 1차 아미노산 서열을 갖는 IgSF 구성원 단백질의 앙상블을 지칭한다. 각 포유동물 면역 글로불린 슈퍼패밀리(IgSF) 구성원은 모두 당해 IgSF 구성원에 속하는 모든 IgSF 종의 유일한 신분을 정의한다. 따라서, 각 IgSF 패밀리 구성원과 기타 IgSF 패밀리 구성원은 모두 유일하므로, 특정 IgSF 패밀리 구성원의 각 종은 다른 IgSF 패밀리 구성원의 종과 비교하여 유일한 것이다. 그러나, 예를 들어 글리코실화, 인산화, 유비퀴틴화, 니트로실화, 메틸화, 아세틸화 및 지질화와 같은 중역 후 변형의 차이로 인해, 동일 종의 IgSF 분자 간에 변이가 발생할 수 있다. 그리고, 유전자 다형성으로 인해, 단일 IgSF 종 내의 비교적 작은 서열 차이는 예를 들어 단백질 분해 절단으로 인해, 단일 IgSF 종 내의 또 다른 변이 형태를 구성하며, 야생형 절단 형태의 IgSF 종도 마찬가지이다. "세포 표면 IgSF 종"은 세포(통상적으로 포유동물 세포)의 표면에서 발현되는 IgSF 종이다.
"면역 조절 폴리펩티드"는 면역 활성을 조절하는 폴리펩티드이다. "면역 반응을 조절" 또는 "면역 반응 조절"이란, 면역 활성이 증가되거나 저감됨을 지칭한다. 면역조절 폴리펩티드는 단일 폴리펩티드 사슬 또는 예를 들어 사슬간 이황화 결합에 의해 공유 결합된 적어도 2개의 폴리펩티드 사슬의 다량체(이량체 또는 보다 고차의 다량체)일 수 있다. 따라서, 단량체, 이량체 및 보다 고차의 다량체 폴리펩티드는 정의된 용어의 범위 내에 있다. 다량체 폴리펩티드는 (동일한 폴리펩티드 사슬의) 동종다량체 또는 (상이한 폴리펩티드 사슬의) 이종다량체일 수 있다. 본 발명의 면역 조절 폴리펩티드는 변이체 CD80을 포함한다.
용어 "개체", "피험자", "숙주" 및 "환자"는 본 명세서에서 호환되어 사용가능하며, 진단, 진료 또는 치료가 필요한 임의의 포유동물 피험자를 지칭한다. 포유동물은 예를 들어 인간, 비인간 영장류 동물, 설치류 동물(예를 들어 쥐, 마우스), 토끼목 동물(예를 들어, 토끼), 유제류 동물(예를 들어, 소, 면양, 돼지, 말, 산양 등) 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "림프구"는, 포유동물 면역 계통에서 백혈구의 세 가지 서브타입 중 임의의 하나를 지칭하는 것으로, 천연 살상 세포(NK 세포)(세포 매개된 세포 독성 선천성 면역에서 작용함), T세포(세포 매개된 세포 독성 적응성 면역용) 및 B세포(체액, 항체 구동 적응성 면역용)가 포함된다. T세포는, T 헬퍼 세포, 세포 독성 T세포, 자연 살상 T세포, 기억성 T세포, 조절성 T세포 또는 γδ T세포를 포함한다. 선천성 림프구(ILC)도 림프구의 정의내에 포함된다.
용어 "포유동물" 또는 "환자"는 구체적으로, 인간, 침팬지, 붉은털 원숭이, 게잡이 원숭이, 개, 고양이, 마우스 또는 쥐 중 적어도 하나에 대한 언급을 포함한다. 본 발명의 T세포 조절성 다량체 폴리펩티드의 "조절 도메인" 또는 "면역 조절 도메인"은 공동 자극 폴리펩티드를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 면역 반응, 예를 들어 포유동물 면역 반응의 앞뒤 문맥 상에서, 용어 "조절"은, 본 발명의 변이체 CD80을 포함하는 면역 조절 폴리펩티드를 투여한 결과로서, 또는 면역 조절 단백질(예: 본 발명의 변이체 CD80 막횡단 면역 조절 단백질)을 발현하는 조작화 세포를 투여한 결과로서, 이미 발생한 또는 잠재적인 면역 반응의 임의의 변경, 예를 들어 증가 또는 저감을 지칭한다. 따라서, 이는 변이체 CD80을 포함하는 면역 조절 단백질 또는 이러한 면역 조절 폴리펩티드를 발현하는 세포의 투여 없이 발생하거나 존재하는 면역 반응과 비교하여, 면역 반응의 변경, 예를 들어 증가 또는 저감을 의미한다. 이러한 조절은 면역 세포의 면역 활성 정도 또는 범위의 임의의 유도, 활성화, 억제 또는 변경을 포함한다. 면역 세포는 B세포, T세포, NK(자연 살상세포), NKT세포, 전문 항원 제시 세포(APC), 비전문 항원 제시 세포, 및 염증 세포(호중성 과립구, 대식세포, 단핵구, 호산성 과립구 및 호염기성 과립구)를 포함한다. 조절은, 기존 면역 반응, 발전 중인 면역 반응, 잠재적인 면역 반응 또는 면역 반응을 유도, 조절, 영향 또는 응답하는 능력에 부여된 임의의 변화를 포함한다. 조절은 면역 반응의 일부인 면역 세포에서 유전자, 단백질 및/또는 기타 분자의 발현 및/또는 기능의 모든 변경을 포함한다. 면역 반응의 조절 또는 면역 활성의 조절은 예를 들어 면역 세포의 제거, 결실 또는 격리; 기타 세포(예: 자가반응성 림프구, 항원 제시 세포 또는 염증 세포) 기능을 조절가능한 면역 세포의 유도 또는 생성; 면역 세포에서 무반응 상태의 유도(즉, 아네르기); 이러한 면역 세포에 의해 발현되는 단백질의 패턴을 변경하는 것을 포함하나, 이에 한정되지 않는 면역 세포의 활성 또는 기능의 증강 또는 억제. 그 예로는, 일부 유형의 분자(예: 사이토카인, 케모카인, 성장 인자, 전사 인자, 키나제, 공동자극 분자 또는 기타 세포 표면 수용체)의 변경된 생성 및/또는 분비, 또는 이러한 조절 이벤트의 조합이 포함된다. 예를 들어, 야생형 CD80 대조군에 대한, IL-2 발현의 변경 또는 T세포에서의 방출에 의해 조절을 평가할 수 있다. 예를 들어, 주요 T세포 측정에서 야생형 CD80 대조군에 대한, IFN-γ(인터페론 γ) 발현의 변경에 의해 조절을 평가할 수 있다(Zhao 및 Ji, Exp Cell Res(실험 세포 연구). 2016년 1월; 340(1)132-138 참조). 예를 들어, 야생형 CD80 막횡단 단백질로 조작된 세포에 비해, 조작된 세포의 면역 활성의 변경, 예를 들어 조작 세포의 세포 독성 활성의 변경 또는 조작된 세포의 사이토카인 분비의 변경에 의해 조절을 평가할 수 있다.
본 명세서에서 호환가능하게 사용된 용어 "폴리뉴클레오티드" 및 "핵산"은 임의의 길이의 뉴클레오티드의 중합 형태, 리보뉴클레오티드 또는 데옥시리보뉴클레오티드를 지칭한다. 따라서, 당해 용어는 단일 가닥, 이중 가닥 또는 다중 가닥의 DNA 또는 RNA, 게놈 DNA, cDNA, DNA-RNA 하이브리드, 또는 퓨린 및 피리미딘 염기를 포함하는 중합체 또는 기타 천연, 화학적 또는 생화학적으로 변형된, 비천연 또는 유도체화된 뉴클레오티드 염기를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 특별히 제한되지 않는 한, 당해 용어는 공지된 천연 뉴클레오티드의 유사체를 함유하는 핵산을 포함하는데, 이들은 유사한 결합 특성을 가지며, 천연 뉴클레오티드와 유사한 방식으로 대사된다. 달리 설명되지 않는 한, 특정 핵산 서열은 또한 그 보수적으로 변형된 변이체(예를 들어, 축퇴 코돈 치환) 및 상보적 뉴클레오티드 서열 그리고 명확하게 지적된 서열("참조 서열")을 암시적으로 더 포함한다. 구체적으로, 축퇴 코돈 치환은 서열을 생성함으로써 실현될 수 있는데, 여기서, 하나 이상의 선택된(또는 전부의) 코돈의 제3 위치는 혼합 염기 및/또는 데옥시이노신 잔기에 의해 치환된다. 용어 핵산 또는 폴리뉴클레오티드는 유전자에 의해 인코딩되는 cDNA 또는 mRNA를 포괄한다.
용어 "펩티드", "폴리펩티드" 및 "단백질"은 본 명세서에서 호환가능하게 사용되며, 화학적으로 또는 생화학적으로 변형된 코딩 및 비코딩된 아미노산 또는 유도체화된 아미노산, 및 변형된 펩티드 백본을 갖는 폴리펩티드를 포함할 수 있는, 임의의 길이의 아미노산의 중합 형태를 지칭한다. 당해 용어는 폴리펩티드의 번역후 변형, 예를 들어 글리코실화, 아세틸화, 시알릴화, 인산화 등을 포함한다. 이러한 용어들은 또한, 하나 이상의 아미노산 유사체 또는 비전형 또는 비천연 아미노산이 합성될 수 있거나, 또는 공지된 단백질 공학 기술을 사용하여 재조합적으로 발현될 수 있는 분자를 포함한다. 그리고, 단백질은 유도체화될 수 있다.
폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드는 다른 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드와 일정 백분율의 "서열 동일성"을 가지며, 이는 정렬 시, 두 서열을 비교할 때, 염기 또는 아미노산의 백분율이 동일하며, 상대 위치가 동일함을 의미한다. 서열 동일성은 다양한 방식으로 확정될 수 있다. 서열 동일성을 확정하기 위해, 다양한 편리한 방법 및 컴퓨터 프로그램(예: BLAST, T-COFFEE, MUSCLE, MAFFT 등)을 사용하여 서열을 정렬할 수 있으며, 이러한 프로그램들은 ncbi.nlm.nili.gov/BLAST, ebi.ac.uk/Tools/msa/tcoffee/, ebi.ac.uk/Tools/msa/muscle/, mafft.cbrc.jp/alignment/software/을 포함하여, 월드 와이드 웹에서 찾을 수 있는데, 예를 들어, Altschul et al. (1990), J. Mol. Bioi. 215:403-10을 참조할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "재조합"은 특정 핵산(DNA 또는 RNA)이 클로닝, 제한, 중합 효소 연쇄 반응(PCR) 및/또는 연결 단계의 각종 조합의 생성물로서, 구축체가 구조 코딩 또는 천연계에서 발견되는 내인성 핵산과 구별되는 비코딩 서열을 갖도록 한다. cDNA 단편 또는 일련의 합성 올리고뉴클레오티드로부터 폴리펩티를 인코딩하는 DNA 서열을 조립하여, 세포 또는 무세포 전사 및 번역 시스템에 포함된 재조합 전사 단위로부터 발현될 수 있는 합성 핵산을 제공할 수 있다. 예를 들어, "재조합 핵산"은 예를 들어, 클로닝, 친화도 변형, DNA 서플링 또는 기타 잘 알려진 분자 생물학적 절차 동안 핵산을 재조합함으로써 만들어진 것이다. "재조합 DNA 분자"는 이러한 분자 생물학적 기술에 의해 함께 연결된 DNA 단편으로 이루어진다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "재조합 단백질" 또는 "재조합 폴리펩티드"는 재조합 DNA 분자를 사용하여 발현되는 단백질 분자를 지칭한다. "재조합 숙주 세포"는 재조합 핵산을 포함 및/또는 발현하는 세포, 또는 예를 들어 본 명세서에서 제공하는 막횡단 면역 조절 단백질과 같은 재조합 단백질을 인코딩하는 핵산 분자를 세포에 도입하는 것과 같은, 유전 공학에 의해 변경되는 세포이다. 예를 들어, 적합한 이종 핵산(예를 들어, 진핵 생물 숙주 세포의 외인성 핵산) 또는 재조합 핵산(진핵 세포에서는 일반적으로 이러한 세포를 찾지 못함)을 적합한 진핵 숙주 세포에 도입하여 유전적으로 변형된 진핵 숙주 세포를 유전적으로 변형한다. 진핵생물의 전사 제어 신호는 "프로모터" 및 "인핸서" 요소를 포함한다. 프로모터 및 인핸서는, 전사에 참여하는 세포 단백질과 특이적으로 상호작용하는, 짧은 서열의 DNA 서열로 이루어진다. 이미 다양한 진핵 소스로부터 효모, 곤충 및 포유동물 세포 및 바이러스 중의 유전자(원핵 생물에서도 유사한 제어 요소, 즉, 프로모터가 발견되었음)를 비롯한 프로모터 및 인핸서 요소가 분리되었다. 특정 프로모터 및 인핸서의 선택은 관심 있는 단백질을 발현하는 세포 유형에 달려 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "작동가능한 조합", "작동가능한 순서" 및 "작동가능하게 연결"은 이러한 방식 또는 방향으로의 핵산 서열의 연결을 지칭하는 것으로, 주어진 유전자의 전사 및/또는 필요한 단백질 분자의 합성을 지도할 수 있는 핵산 분자가 생성되도록 한다.
용어 "재조합 발현 벡터" 또는 "DNA 구축체"는 본 명세서에서 호환가능하게 사용되며, 벡터 및 하나의 삽입물을 포함하는 DNA 분자를 지칭한다. 재조합 발현 벡터는 통상적으로 삽입물 및/또는 발현 카세트의 발현 및/또는 번식의 목적, 또는 기타 재조합 뉴클레오티드 서열의 구축의 목적을 위해 생성되는 것이다. 재조합 발현 벡터는 DNA 분자를 지칭하는 것으로, 코딩 서열 및 특정 숙주 세포에서 작동가능하게 연결된 코딩 서열의 발현에 필요한 적절한 핵산 서열을 포함한다. 원핵 생물에서의 발현에 필요한 핵산 서열은 프로모터, 선택적으로 오퍼레이터 서열, 리보솜 결합 포인트 및 가능한 기타 서열을 포함한다. 이미 진핵 세포는 프로모터, 인핸서, 종결 및 폴리아데닐화 신호를 이용하는 것으로 알려져 있다. 분비 신호 펩티드 서열은 선택적으로 재조합 발현 벡터에 의해 인코딩될 수도 있으며, 재조합 단백질, 예를 들어 재조합 융합 단백질의 코딩 서열에 작동가능하게 연결되어, 필요한 경우, 재조합 숙주 세포로 하여금 발현된 융합 단백질을 분비할 수 있도록 함으로써, 세포로부터 융합 단백질을 더 용이하게 분리해 낼 수 있게 된다. 당해 용어는 자가-복제 핵산 구조로서의 벡터 및 이를 이미 도입한 숙주 세포의 게놈에 섞여진 벡터를 포함한다. 벡터 중에는 예를 들어 렌티바이러스 벡터와 같은 바이러스 벡터가 있다.
"T세포"는, T 헬퍼 세포(CD4+세포), 세포독성 T세포(CD8+세포), T 조절 세포(Treg) 및 NK-T세포를 비롯한, CD3을 발현하는 모든 유형의 면역 세포를 포함한다.
용어 "진료", "치료" 등은 본 명세서에서 일반적으로 원하는 약리학적 및/또는 생리학적 작용을 얻는 것을 나타내기 위해 사용된다. 질환 또는 그 증상을 완전히 또는 부분적으로 예방한다는 점에서, 당해 효과는 예방적인 것일 수 있고/있거나, 질환 및/또는 질환으로 인한 좋지 않은 영향에 대한 부분적 또는 완전한 치유의 관점에서, 당해 효과는 치료적인 것일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "치료"는 포유동물의 질환 또는 증상의 모든 치료를 포함하며, (a) 당해 질환 또는 증상을 얻을 가능성이 있으나 아직 당해 질환 또는 증상을 앓고 있다고 진단되지 않은 피험자 중에서 당해 질환 또는 증상이 발생하는 것; (b) 질환이나 증상을 억제하는 것, 즉 그 발전을 저지하는 것; 또는 (c) 질환을 경감시키는 것, 즉 질환의 퇴행을 야기시키는 것; 을 포함한다. 질환 또는 손상의 발작 전, 중 또는 후에 치료제를 투여할 수 있다. 특히 관심 갖도록 한 것은, 해당 치료가 환자의 바람직하지 않은 임상 증상을 안정화시키거나 경감시키는, 진행 중인 질환의 치료이다. 영향을 받은 조직이 완전히 기능을 상실하기 전에 이러한 치료를 수행하는 것이 바람직하다. 이상적으로는, 질환의 증상 단계 동안, 그리고 일부 경우에 있어서는 질환의 증상 단계 후에 피험자 요법을 투여할 수 있다. "치료", "진료" 또는 "요법"은 또한, 급성 또는 만성 질환 또는 병증에서 증상의 중증도 저감, 또는 예를 들어 자가면역 질환의 재발 또는 완화 과정에서, 또는 자가면역 질환의 염증 측면에서 재발률의 저감을 의미한다. 본 명세서에서 암의 앞뒤 문맥상에서 사용된 바와 같이, 용어 "진료" 또는 "억제", "저지" 또는 "억압"은, 표준 판단에 따라(예로써, 하지만 한정되지는 않게, 고형 종양 반응 평가 표준(RECIST)), 종양의 성장 속도의 통계학상에서의 현저한 저감, 종양의 성장 정지 또는 종양의 크기, 질량, 대사 활성 또는 종양 부피의 저감, 또는 무진행 생존 기간(PFS) 또는 전체 생존 기간(OS)의 통계적으로 현저한 증가 중 적어도 하나를 지칭한다. 본 발명의 앞뒤 문맥상에서 사용된 질환 또는 병증의 "예방", "예방 치료" 또는 "방지"는 단독으로 또는 다른 화합물과 조합되어 본 발명의 면역 조절 폴리펩티드 또는 조작 세포를 투여하여, 질환 또는 병증의 발생 또는 발작을 방지하거나, 또는 질환 또는 병증의 일부 또는 전부의 증상의 발생을 방지하거나, 또는 질환 또는 병증의 발작 가능성을 저감시키는 것을 지칭한다.
변이체 CD80과 관련하여 사용된 용어 "변이체"("돌연변이", '돌연변이된' 또는 "변형된"이기도 함)는 인간 개입에 의해 생성된 CD80, 예를 들어 포유동물(예: 인간 또는 쥐)를 지칭한다. 변이체 CD80은 비변형 또는 야생형 CD80에 비해 변경된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드이다. 변이체 CD80은 일종의 폴리펩티드로서, 야생형 CD80 동종형(isoform) 서열과의 차이점은, 하나 이상의 아미노산 치환, 결실, 추가 또는 이들의 조합에 있다. 본 명세서의 목적을 위해, 변이체 CD80은 적어도 하나의 친화도 변형 도메인을 포함하고, 이에 따라 하나 이상의 아미노산 차이는 IgSF 도메인(예를 들어, IgC 도메인 및/또는 IgV 도메인)에서 나타난다. 변이체 CD80은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30개 이상의 아미노산 차이, 예를 들어 아미노산 치환을 포함할 수 있다. 변이체 CD80 폴리펩티드는 통상적으로 야생형 또는 비변형 CD80 세포외 도메인(SEQ ID NO: 1)과 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 갖는다. 비천연적으로 존재하는 아미노산 및 천연적으로 존재하는 아미노산은 모두 허용되는 치환 또는 추가의 범위 내에 포함된다. 변이체 CD80은 임의의 특정 제조 방법에 제한되지 않으며, 예를 들어 신생 화학 합성, 신생 재조합 DNA 기술 또는 이들의 조합을 포함한다. 본 발명의 변이체 CD80은 포유동물 종의 CD28, PD-L1 또는 CTLA-4 중 적어도 하나 이상에 특이적으로 결합한다. 일부 실시예들에 있어서, 야생형 CD80 단백질과 비교하여, 변경된 아미노산 서열은 CD28, PD-L1 또는 CTLA-4와의 결합 친화도 또는 친합도 변경(즉, 증가 또는 저감)을 초래한다. 결합 친화도 또는 친합도의 증가 또는 저감은 예를 들어 유동 세포 측정법과 같은 잘 알려진 결합 측정법을 사용하여 확정할 수 있다. Larsen et al., American Journal of Transplantation(라슨 외, 미국 이식학회지) ,Vol 5: 443-453(2005)을 참조할 수 있으며, 또한, Linsley et al., Immunity(린슬리 외, 면역), 1: 7930801(1994)를 참조할 수 있다. 야생형 CD80 대조군 값에 비해, 변이체 CD80의 CD28, PD-L1 또는 CTLA-4에 대한 친화도 또는 친합도 증가 값은 적어도 5% 더 크고, 일부 실시예들에 있어서, 야생형 CD80 대조군 값보다 적어도 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 100% 더 크다. CD80의 CD28, PD-L1 또는 CTLA-4에 대한 친화도 또는 친합도의 저감은 야생형 CD80 대조군 값의 95% 이하이고, 일부 실시예들에 있어서는 야생형 CD80 대조군 값의 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 5% 이하이거나, 또는 검출가능한 결합 친화도 또는 친합도가 없다. 아미노산 잔기의 치환, 추가 또는 결실에 의해, 1차 아미노산 서열에서 변이체 CD80이 변경된다. 변이체 CD80의 앞뒤 문맥상에서, 용어 "변이체"는 변이체 CD80을 생성하는 임의의 특정 출발 성분 또는 방법에 대해 어떠한 조건을 부가하는 것으로도 해석되지 않는다. 변이체 CD80은, 예를 들어 야생형 포유동물 CD80 서열 정보로부터 시작하여 생성된 다음, 인실리코(in silico)로 모델링되어 CD28, PD-L1 또는 CTLA-4와 결합되고, 마지막으로 재조합 또는 화학적으로 합성되어 본 발명의 변이체 CD80을 생성할 수 있다. 대안적 실시예에서, 변이체 CD80은 야생형 CD80의 부위 특이적 돌연변이유발에 의해 생성될 수 있다. 따라서, 변종 CD80은 성분을 나타내며, 반드시 임의의 주어진 방법에 의해 생산된 생성물인 것은 아니다. 재조합 방법, 화학적 합성, 또는 이들의 조합을 비롯한 다양한 기술이 사용될 수 있다.
본 발명을 추가적으로 설명하기 전에, 본 발명은 설명된 특정 실시예들에 제한되지 않으며, 물론 변경될 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 본 발명의 범위는 첨부된 특허청구범위에 의해서만 제한되기 때문에, 본 명세서에서 사용된 용어들은 단지 특정 실시예를 설명하기 위한 목적으로 사용된 것이며, 제한하려는 의도가 아님을 이해해야 한다.
수치 범위가 제공되는 경우에 있어서, 앞뒤 문맥상에서 명확하게 달리 지적되지 않는 한, 해당 범위의 상한 및 하한과 해당 규정 범위 내의 임의의 기타 언급된 값 또는 중간 값 사이의 각각의 중간값들은 모두 하한의 10분의 1에 달한다. 이러한 비교적 작은 범위의 상한 및 하한은 독립적으로 비교적 작은 범위에 포함될 수 있으며, 본 발명 내용 내에 포함되어야 하나, 상기 범위에서 임의의 명확하게 배제된 제한에 의해 규제된다. 언급된 범위가 하나 또는 2 개의 극한을 포함하는 경우, 포함된 제한 중 하나 또는 둘을 제외한 범위도 본 발명에 포함된다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 기술된 것과 유사하거나 등가인 방법 및 재료의 임의의 방법 및 재료들도 본 발명의 실천 또는 테스트에 사용될 수 있으나, 이하, 비교적 바람직한 방법 및 재료를 설명하기로 한다. 본 명세서에서 언급된 모든 간행물들은 그 간행물이 인용된 방법 및/또는 재료를 개시하고 설명하기 위해 참조로서 본 명세서에 병합된다.
본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수형의 "일", "하나" 및 "당해"는, 앞뒤 문맥상에서 명확하게 달리 지적되지 않는 한, 복수의 물품을 포함한다는 점에 반드시 유의해야 한다. 따라서, 예를 들어 "다량체성 폴리펩티드"에 대한 언급은 다수의 이러한 다량체 폴리펩티드들을 포함하며, "조절 도메인"에 대한 언급은 당업자에게 공지된 하나 이상의 조절 도메인 및 그 등가물에 대한 언급 등을 포함한다. 특허청구범위는 임의의 선택적 요소를 배제하도록 작성될 수 있음에도 유의해야 한다. 따라서, 본 성명은 청구 요소의 진술 또는 "부정적" 제한의 사용과 관련하여 "단지", "오직" 등의 배타적 용어의 사용에 대한 선행 근거로 사용하기 위한 것이다.
명확성을 위해, 별도의 실시예와 관련하여 앞뒤 문맥상에서 설명된 본 발명의 일부 특징들은 단일 실시예에서 조합하여 제공될 수도 있다는 것을 이해해야 한다. 반대로, 간결성을 위해, 단일 실시예의 앞뒤 문맥상에서 설명된 본 발명의 각종 특징들은 개별적으로 또는 임의의 적합한 서브조합으로 제공될 수도 있다. 본 발명과 관련된 실시예의 모든 조합들은 본 발명에 명확하게 포괄되며, 마치 각각 및 각 조합들이 모두 개별적으로 명확하게 개시된 것처럼, 본 명세서에 개시된다. 그리고, 본 발명은 다양한 실시예 및 그 요소의 모든 서브조합들을 명확하게 포괄하며, 마치 이러한 각각 및 각 서브조합들이 본 명세서에서 개별적으로 그리고 명시적으로 개시된 것처럼 본 명세서에 개시된다.
본 명세서에서 논의된 간행물은 단지 본 출원의 제출일 이전의 개시를 위해서만 제공된다. 본 명세서의 어떠한 내용도 본 발명이 사전의 개시로 인해 그러한 간행물보다 선행될 자격이 없음을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 또한 제공된 공표일은 실제 공표일과 다를 수 있어, 실제 공표일은 별도로 확인될 필요가 있을 수 있다.
[II. 변이체 CD80 폴리펩티드]
본 발명은, 하나 이상의 CD80 동족 결합 파트너에 대해 변경(증가 또는 저감)된 결합 활성 또는 친화도를 나타내는 변이체 CD80 폴리펩티드를 제공한다. 일부 실시예들에 있어서, CD80동족 결합 파트너는 CD28, PD-L1 또는 CTLA-4이다. 일부 실시예들에 있어서, 야생형 또는 비변형 CD80 폴리펩티드 또는 면역 글로불린슈퍼패밀리(IgSF) 도메인 또는 그 특이적 결합 단편을 포함하는 야생형 또는 비변형 CD80의 일부에 비해, 변이체 CD80 폴리펩티드는 면역 글로불린 슈퍼패밀리(IgSF) 도메인(IgD)에 하나 이상의 아미노산 변형, 예를 들어 하나 이상의 치환(또는 "돌연변이" 또는 "대체"), 결실 또는 추가를 포함한다. 따라서, 제공된 변이체 CD80 폴리펩티드는, 하나 이상의 아미노산 변형(예를 들어, 치환)이 IgD에 있는 변이체 IgD(이하, "vIgD"라고 함)이거나 이를 포함한다.
일부 실시예들에 있어서, IgD는 IgC 도메인 또는 IgV 도메인 또는 IgC 도메인 또는 IgV 도메인의 특이적 결합 단편, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시예들에 있어서, IgD는 오직 IgC, 전체 세포외 도메인(ECD)을 포함하는 IgC 및 IgV의 조합, 또는 CD80의 Ig 도메인의 임의의 조합일 수 있다. 표 1은 CD80의 IgC 도메인에 대응되는 예시적인 잔기를 제공한다.
CD80의 IgC 도메인은 CD80의 결합 파트너와 직접 상호작용하지 않는다. 본 발명자는 구조 기반의 합리적 설계에 의해 CD80의 IgC 도메인 내의 위치를 선택하여 변이를 유발한다. 이러한 선택된 위치는 IgV와 IgC 사이의 도메인 간 부근에 위치하며, 유연성 힌지 영역 부근에 위치한다. 당해 영역의 돌연변이는 IgC의 3차 구조에 변화가 발생하도록 하여, CD80 이량체의 구조에 영향을 미칠 가능성이 있다.
본 발명자는, 돌연변이가 결합 후에 표적 단백질과 직접 상호작용하지 않는 IgC 도메인에서의 아미노산 잔기를 선택하였다. 그들은, IgC 도메인에서의 돌연변이를 합리적으로 설계하였는데, 이러한 돌연변이들은 전체 돌연변이 단백질의 배좌 및/또는 동역학을 변경시킨 후, 표적 단백질과의 상호작용을 통해 표적 단백질에 대한 결합 친화도 및/또는 생물학적 기능, 예를 들어 돌연변이 단백질의 CD28 활력에 대한 기능을 조절하였다. 이러한 방법을 통해, 본 발명자는 CD80 단백질과 선택된 표적 단백질의 결합 친화도 또는 기능을 선택적으로 변경시키는 동시에, 다른 표적 단백질 중 하나 또는 기타 2가지 표적 단백질과의 상호작용이 받는 영향을 최소화시켰다. 예를 들어, 합리적인 설계를 통해, 본 발명자는 이미 CD28 활성화에 대해 일련의 활성을 갖는 동시에, CTLA-4에 대한 유사한 결합 친화도를 유지하는 돌연변이체를 얻었다. 예를 들어, wtCD80에 비해, A165F 돌연변이된 CD80의 CD28에 대한 활성이 매우 낮았으나, CTLA-4(FACS에 의한 결합 측정, EC50 = 0.046 uM vs EC50 = 0.014 uM wt CD80) 및 PD-L1(ELISA 측정, EC50 = 0.38 uM vs EC50 = 0.98 uM wt CD80)에 대한 결합 친화도는 유사했으며; wt CD80에 비해, S131I 돌연변이된 CD80은 유사한 CD28 활성(IL-2 방출 측정, EC50 = 1.13 uM vs EC50 = 0.94 uM wt CD80) 및 CTLA-4(FACS에 의한 결합 측정, EC50 = 0.028 uM vs EC50 = 0.014 uM wt CD80)에 대해 유사한 결합 친화도를 가졌으며, PD-L1에 대한 결합 친화도는 wt CD80보다 4배 더 높았다(ELISA 측정, EC50 = 0.24 uM vs EC50 = 0.98 uM wt CD80).
일부 실시 방안들에 있어서, 비변형 CD80 서열의 서열과 비교하여, 하나 이상의 IgSF 도메인에서 변이체를 변형시켰다. 일부 실시예들에 있어서, 비변형 CD80 서열은 야생형 CD80이다. 일부 실시예들에 있어서, 비변형 또는 야생형 CD80은 천연 CD80 또는 그 오솔로그의 서열을 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, 비변형 CD80은, CD80 세포외 도메인(ECD) 또는 그가 포함하는 하나 이상의 IgSF 도메인의 부분이거나 이를 포함한다. 일부 실시예들에 있어서, 비변형 또는 야생형CD80 폴리펩티드의 세포외 도메인은 IgC 도메인 및/또는 IgV 도메인을 포함한다. 그러나, 변이체 CD80 폴리펩타드는 반드시 IgC 도메인 및 IgV 도메인을 동시에 다 포함할 필요는 없다. 일부 실시예들에 있어서, 변이체 CD80 폴리펩티드는 IgC 도메인 또는 그의 특이적 결합 단편을 포함하거나 본질적으로 이로 이루어진다. 일부 실시예들에 있어서, 변이체 CD80 폴리펩티드는 IgV 도메인 또는 그의 특이적 결합 단편을 포함하거나 본질적으로 이로 이루어진다. 일부 실시예들에 있어서, 변이체 CD80은 가용성이며, 막횡단 도메인이 결여되어 있다. 일부 실시예들에 있어서, 변이체 CD80는 막횡단 도메인을 더 포함하며, 일부 경우들에 있어서는 세포질 도메인을 더 포함한다.
일부 실시예들에 있어서, 야생형 또는 비변형 CD80 서열은 포유동물 CD80 서열이다. 일부 실시예들에 있어서, 야생형 또는 비변형 CD80 서열은, 인간, 마우스, 게잡이 원숭이 또는 쥐를 포함하나, 이에 한정되지 않는 포유동물 CD80일 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 야생형 또는 비변형 CD80 서열은 인간의것이다.
일부 실시예들에 있어서, 변이체 CD80 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 1과 적어도 80% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 여기서, SEQ ID NO: 1과 비교하여, 변이체 CD80 폴리펩티드는 하나 이상의 아미노산 치환 변형을 포함한다. 하나 이상의 치환 변형은 SEQ ID NO: 1의 위치 131, 139, 155, 165 또는 166에 위치한다. 일부 실시 방안들에 있어서, 아미노산 치환 변형은 SEQ ID NO: 1에서의 상응하는 야생형 아미노산을 제외한 20개의 아미노산 중 임의의 하나이다.
변이체 CD80 폴리펩티드는 통상적으로 상응하는 야생형 또는 비변형 CD80, 그의 성숙 서열 또는 그의 SEQ ID NO: 1에 기재된 세포외 도메인 또는 그 IgSF 도메인을 포함하는 부분과 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 일치성을 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, 변이체 CD80 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 1에 나타내는 서열을 포함하는 상응하는 야생형 또는 비변형 CD80과 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 나타낸다.
일부 실시예들에 있어서, IgC 도메인의 특이적 결합 단편은 상응하는 야생형 또는 비변형 IgC 도메인과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 함유한다.
일부 실시예들에 있어서, IgV 도메인의 특이적 결합 단편은 상응하는 야생형 또는 비변형 IgV 도메인과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 함유한다.
임의의 이러한 실시예에 있어서, 변이체 CD80 폴리펩티드의 하나 이상의 아미노산 변형(예: 치환)은 임의의 하나 이상의 CD80 폴리펩티드 도메인에 위치할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시예들에 있어서, 하나 이상의 아미노산 치환은 변이체 CD80 폴리펩티드의 세포외 도메인에 위치한다. 일부 실시예들에 있어서, 하나 이상의 아미노산 치환은 IgC 도메인 또는 IgC 도메인의 특이적 결합 단편에 위치한다. 일부 실시예들에 있어서, 하나 이상의 아미노산 변형(예: 치환)은 IgV 도메인 또는 IgV 도메인의 특이적 결합 단편에 위치한다.
기타 실시예들에 있어서, 변이체 CD80 폴리펩티드는 이량체화가능한 제2 폴리펩티드를 더 포함한다. 일부 실시예들에 있어서, 제2 폴리펩티드는 면역 글로불린 Fc 도메인이다. 일부 실시예들에 있어서, 면역 글로불린 Fc 도메인은 인간 IgG1 Fc 도메인, 인간 IgG2 Fc 도메인, 인간 IgG3 Fc 도메인 또는 인간 IgG4 Fc 도메인이다. 일부 실시예들에 있어서, 면역 글로불린 Fc 도메인은 마우스 IgG1 Fc 도메인, 마우스 IgG2a Fc 도메인, 마우스 IgG2b Fc 도메인 또는 마우스 IgG3 Fc 도메인이다. 일부 실시예들에 있어서, 변이체 CD80 폴리펩티드는 치료 활성 부분을 더 포함한다.
일부 실시예들에 있어서, 본 명세서는 본 발명의 변이체 CD80 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시예들에 있어서, 폴리뉴클레오티드는 합성 핵산이다. 일부 실시예들에 있어서, 폴리뉴클레오티드는 cDNA이다. 일부 실시예들에 있어서, 폴리뉴클레오티드는 전사 제어 요소에 작동가능하게 연결된다. 일부 실시예들에 있어서, 전사 제어 요소는 진핵 세포에서 작용하는 프로모터이다.
기타 실시예들에 있어서, 본 명세서는 본 발명의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 제공한다. 일부 실시예들에 있어서, 벡터는 발현 벡터이다. 일부 실시예들에 있어서, 벡터는 포유동물 벡터 또는 바이러스 벡터이다.
일반적으로, 폴리펩티드의 다양한 속성중의 각각은 하기에 별도로 개시된다(예를 들어, 가용성, 가분비 및 막과의 결합이 가능한 폴리펩티드, CD80의 CD28, PD-L1 및 CTLA-4에 대한 친화도, 폴리펩티드 사슬당 변이수, 연결된 폴리펩티드 사슬의 수량, 변이체 CD80당 아미노산 변경의 수량 및 성질 등). 그러나, 당업자에게 명백한 바와 같이, 임의의 특정 폴리펩티드는 이러한 독립적 속성의 조합을 포함할 수 있다. IgSF 도메인의 도메인 조직을 설명하기 위해 사용된 서열번호에 나타낸 특정 서열을 포함하는 아미노산에 대한 언급은 설명의 목적을 위한 것이며, 제공된 실시예의 범위를 제한하려는 것이 아님을 이해해야 한다. 폴리펩티드 및 이의 도메인에 대한 설명은 상동성 분석 및 유사한 분자와의 정렬을 기반으로 이론적으로 도출된 것임을 이해해야 한다. 따라서 정확한 유전자좌는 달라질 수 있으며, 각 단백질에 대해 반드시 동일하지는 않다. 따라서, 특정 IgC 도메인, 예를 들어 특정 IgC 도메인 또는 IgV 도메인은 더 길거나 더 짧은 몇몇(예: 1개, 2개, 3개 또는 4개의) 아미노산일 수 있다.
또한, 늘 상기된 바와 같이 정의된 용어의 의미 내에서, 아래에 기재되는바와 같은 본 발명의 다양한 실시예를 제공한다. 따라서, 정의된 용어가 본 명세서에 설명된 각각의 측면 및 속성을 논의하는 데 사용될 때, 특정 정의에 설명된 실시예는 참조로서 포함되는 것으로 해석되어야 한다. 따라서, 표제, 각 측면 및 실시예의 제시 순서 및 각각의 독립적 속성의 개별적 개시는 본 발명의 범위에 대한 제한을 의미하지 않는다.
[예시적 변형]
일부 실시예들에 있어서, SEQ ID NO: 1의 위치 131에서의 아미노산 치환 변형은 S131A, S131V, S131I, S131F, S131R, S131E, S131D 또는 S131Q이다. 일부 실시예들에 있어서, SEQ ID NO: 1의 위치 139에서의 아미노산 치환 변형은 L139V이다. 일부 실시예들에 있어서, SEQ ID NO: 1의 위치 155에서의 아미노산 치환 변형은 V155A, V155I 또는 V155T이다. 일부 실시예들에 있어서, SEQ ID NO: 1의 위치 165에서의 아미노산 치환 변형은 A165S, A165V, A165I, A165F, A165R, A165E, A165D 또는 A165Q이다. 일부 실시예들에 있어서, SEQ ID NO: 1의 위치 166에서의 아미노산 치환 변형은 V166A, V166L 또는 V166T이다.
일부 실시예들에 있어서, SEQ ID NO: 1과 비교하여, 변이체 CD80 폴리펩티드는 2개 이상의 아미노산 치환 변형을 포함하며, 2개 이상의 치환 변형은 SEQ ID NO: 1의 위치 130, 131, 139, 155, 156, 165 또는 166에 위치한다. 일부 실시예들에 있어서, 변이체 CD80 폴리펩티드는 2개의 아미노산 치환 변형 V166L 및 L139V를 포함한다. 일부 실시예들에 있어서, 변이체 CD80 폴리펩티드는 2개의 아미노산 치환 변형 S156A 및 V155A를 포함한다. 일부 실시예들에 있어서, 변이체 CD80 폴리펩티드는 2개의 아미노산 치환 변형 S156A 및 V155I를 포함한다. 일부 실시예들에 있어서, 변이체 CD80 폴리펩티드는 2개의 아미노산 치환 변형 S156A 및 V155T를 포함한다. 일부 실시예들에 있어서, 변이체 CD80 폴리펩티드는 2개의 아미노산 치환 변형 S156A 및 T130A를 포함한다. 일부 실시예들에 있어서, 변이체 CD80 폴리펩티드는 2개의 아미노산 치환 변형 S156A 및 V166A를 포함한다. 일부 실시예들에 있어서, 변이체 CD80 폴리펩티드는 2개의 아미노산 치환 변형 S156I 및 A165S를 포함한다. 일부 실시예들에 있어서, 변이체 CD80 폴리펩티드는 2개의 아미노산 치환 변형 S156I 및 S131A를 포함한다. 일부 실시예들에 있어서, 변이체 CD80 폴리펩티드는 2개의 아미노산 치환 변형 A165S 및 S131A를 포함한다.
일부 실시예들에 있어서, SEQ ID NO: 1과 비교하여, 변이체 CD80 폴리펩티드는 3개 이상의 아미노산 치환 변형을 포함하며, 3개 이상의 치환 변형은 SEQ ID NO: 1의 위치 131, 139, 155, 156, 165 또는 166에 위치한다. 일부 실시예들에 있어서, 변이체 CD80 폴리펩티드는 3개의 아미노산 치환 변형 S156A, V166L 및 L139V를 포함한다. 일부 실시예들에 있어서, 변이체 CD80 폴리펩티드는 3개의 아미노산 치환 변형 S156I, A165S 및 S131A를 포함한다.
일부 실시예들에 있어서, SEQ ID NO: 1과 비교하여, 변이체 CD80 폴리펩티드는 4개 이상의 아미노산 치환 변형을 포함하며, 4개 이상의 치환 변형은 SEQ ID NO: 1의 위치 131, 139, 155, 156, 165 또는 166에 위치한다. 일부 실시예들에 있어서, SEQ ID NO: 1과 비교하여, 변이체 CD80 폴리펩티드는 5개 이상의 아미노산 치환 변형을 포함하며, 5개 이상의 치환 변형은 SEQ ID NO: 1의 위치 131, 139, 155, 156, 165 또는 166에 위치한다.
일부 실시예들에 있어서, SEQ ID NO: 1과 비교하여, 변이체 CD80 폴리펩티드는 CTLA-4에 대해 증가 또는 저감된 결합 친화도를 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, SEQ ID NO: 1과 비교하여, 변이체 CD80 폴리펩티드는 CD28에 대해 증가 또는 저감된 결합 친화도를 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, SEQ ID NO: 1과 비교하여, 변이체 CD80 폴리펩티드의 PD-L1에 대한 결합 친화도는 증가 또는 저감된다.
일부 실시예들에 있어서, 본 발명의 변이체 CD80 폴리펩티드는 시알릴화된다(sialylated).
본 명세서는 야생형 또는 비변형 CD80 폴리펩티드에 포함된 IgSF 도메인에 적어도 하나의 친화도 변형 IgSF 도메인(예: IgC 또는 IgV) 또는 이의 특이적 결합 단편을 포함하는 변이체 CD80 폴리펩티드를 제공하여, 야생형 또는 비변형 CD80 폴리펩티드와 비교하여, 변이체 CD80 폴리펩티드가 하나 이상의 리간드 CD28, PD-L1 또는 CTLA-4에 대해 변경된(증가 또는 저감된) 결합 활성 또는 친화도를 나타내도록 한다. 일부 실시예들에 있어서, 예를 들어 고체상 ELISA 면역 측정, 유동 세포 측정법 또는 Biacore 측정에 의해, 변이체 CD80 폴리펩티드는 CD28, PD-L1 및/또는 CTLA-4에 대해 야생형 또는 비변형 CD80 폴리펩티드 제어 서열과 상이한 결합 친화도를 갖는 다는 것이 확정되었다. 일부 실시예들에 있어서, 변이체 CD80 폴리펩티드는 CD28, PD-L1 및/또는 CTLA-4에 대해 증가된 결합 친화도를 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, 야생형 또는 비변형 CD80 폴리펩티드에 비해, 변이체 CD80 폴리펩티드는 CD28, PD-L1 및/또는 CTLA-4에 대해 저감된 결합 친화도를 갖는다. CD28, PD-L1 및/또는 CTLA-4는 예를 들어 인간 단백질 또는 쥐 단백질과 같은 포유동물 단백질일 수 있다.
동족 결합 파트너 각각의 결합 친화도는 통상적으로 독립적인 것으로; 즉, 일부 실시예들에 있어서, 야생형 또는 비변형 CD80 폴리펩티드에 비해, 변이체 CD80 폴리펩티드는 CD28, PD-L1 및/또는 CTLA-4 중 1개, 2개 또는 3개에 대해 증가된 결합 친화도를 가지며, CD28, PD-L1 및/또는 CTLA-4 중 1개, 2개 또는 3개에 대해 저감된 결합 친화도를 갖는다.
일부 실시예들에 있어서, 야생형 또는 비변형 CD80 폴리펩티드에 비해, 변이체 CD80 폴리펩티드는 CD28에 대해 증가된 결합 친화도를 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, 야생형 또는 비변형 CD80 폴리펩티드에 비해, 변이체 CD80 폴리펩티드는 PD-L1에 대해 증가된 결합 친화도를 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, 야생형 또는 비변형 CD80 폴리펩티드에 비해, 변이체 CD80 폴리펩티드는 CTLA-4에 대해 증가된 결합 친화도를 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, 야생형 또는 비변형 CD80 폴리펩티드에 비해, 변이체 CD80 폴리펩티드는 CD28에 대해 저감된 결합 친화도를 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, 야생형 또는 비변형 CD80 폴리펩티드에 비해, 변이체 CD80 폴리펩티드는 PD-L1에 대해 저감된 결합 친화도를 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, 야생형 또는 비변형 CD80 폴리펩티드에 비해, 변이체 CD80 폴리펩티드는 CTLA-4에 대해 저감된 결합 친화도를 갖는다.
일부 실시예들에 있어서, 야생형 또는 비변형 CD80 폴리펩티드에 비해, 변이체 CD80 폴리펩티드는 CD28 및 PD-L1에 대해 증가된 결합 친화도를 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, 야생형 또는 비변형 CD80 폴리펩티드에 비해, 변이체 CD80 폴리펩티드는 CD28에 대해 증가된 결합 친화도를 가지나, PD-L1에 대해 저감된 결합 친화도를 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, 야생형 또는 비변형 CD80 폴리펩티드에 비해, 변이체 CD80 폴리펩티드는 CD28 및 PD-L1에 대해 저감된 결합 친화도를 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, 야생형 또는 비변형 CD80 폴리펩티드에 비해, 변이체 CD80 폴리펩티드는 CD28에 대해 저감된 결합 친화도를 가지며, PD-L1에 대한 증가된 결합 친화도를 갖는다.
일부 실시예들에 있어서, 야생형 또는 비변형 CD80 폴리펩티드에 비해, 변이체 CD80 폴리펩티드는 CD28 및 CTLA-4에 대해 증가된 결합 친화도를 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, 야생형 또는 비변형 CD80 폴리펩티드에 비해, 변이체 CD80 폴리펩티드는 CD28에 대해 증가된 결합 친화도를 가지나, CTLA-4에 대해 저감된 결합 친화도를 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, 야생형 또는 비변형 CD80 폴리펩티드에 비해, 변이체 CD80 폴리펩티드는 CD28 및 CTLA-4에 대해 저감된 결합 친화도를 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, 야생형 또는 비변형 CD80 폴리펩티드에 비해, 변이체 CD80 폴리펩티드는 CD28에 대해 저감된 결합 친화도를 가지나, CTLA-4에 대해 증가된 결합 친화도를 갖는다.
일부 실시예들에 있어서, 야생형 또는 비변형 CD80 폴리펩티드에 비해, 변이체 CD80 폴리펩티드는 PD-L1 및 CTLA-4에 대해 증가된 결합 친화도를 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, 야생형 또는 비변형 CD80 폴리펩티드에 비해, 변이체 CD80 폴리펩티드는 PD-L1에 대해 증가된 결합 친화도를 가지나, CTLA-4에 대해 저감된 결합 친화도를 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, 야생형 또는 비변형 CD80 폴리펩티드에 비해, 변이체 CD80 폴리펩티드는 PD-L1 및 CTLA-4에 대해 저감된 결합 친화도를 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, 야생형 또는 비변형 CD80 폴리펩티드에 비해, 변이체 CD80 폴리펩티드는 PD-L1에 대해 저감된 결합 친화도를 가지나, CTLA-4에 대해 증가된 결합 친화도를 갖는다.
일부 실시예들에 있어서, 야생형 또는 비변형 CD80 폴리펩티드에 비해, 변이체 CD80 폴리펩티드는 CD28, PD-L1 및 CTLA-4에 대해 증가된 결합 친화도를 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, 야생형 또는 비변형 CD80 폴리펩티드에 비해, 변이체 CD80 폴리펩티드는 CD28, PD-L1 및 CTLA-4에 대해 저감된 결합 친화도를 갖는다.
일부 실시예들에 있어서, 야생형 또는 비변형 CD80 폴리펩티드에 비해, 변이체 CD80 폴리펩티드는 CD28 및 PD-L1에 대해 증가된 결합 친화도를 가지나, CTLA-4에 대해 저감된 결합 친화도를 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, 야생형 또는 비변형 CD80 폴리펩티드에 비해, 변이체 CD80 폴리펩티드는 CD28 및 PD-L1에 대해 저감된 결합 친화도를 가지나, CTLA-4에 대해 증가된 결합 친화도를 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, 야생형 또는 비변형 CD80 폴리펩티드에 비해, 변이체 CD80 폴리펩티드는 CD28 및 CTLA-4에 대해 증가된 결합 친화도를 가지나, PD-L1에 대해 저감된 결합 친화도를 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, 야생형 또는 비변형 CD80 폴리펩티드에 비해, 변이체 CD80 폴리펩티드는 CD28 및 CTLA-4에 대해 저감된 결합 친화도를 가지나, PD-L1에 대해 증가된 결합 친화도를 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, 야생형 또는 비변형 CD80 폴리펩티드에 비해, 변이체 CD80 폴리펩티드는 PD-L1 및 CTLA-4에 대해 증가된 결합 친화도를 가지나, CD28에 대해 저감된 결합 친화도를 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, 야생형 또는 비변형 CD80 폴리펩티드에 비해, 변이체 CD80 폴리펩티드는 PD-L1 및 CTLA-4에 대해 저감된 결합 친화도를 가지나, CD28에 대해 증가된 결합 친화도를 갖는다.
일부 실시예들에 있어서, 야생형 또는 비변형 CD80 폴리펩티드 대조군과 비교하여, CD28, PD-L1 및/또는 CTLA-4에 대해 증가된 또는 더 큰 결합 친화도를 갖는 변이체 CD80 폴리펩티드의 결합 친화도는 적어도 약 5% 증가하는바, 예를 들어 CD28, PD-L1 및/또는 CTLA-4에 대한 결합 친화도는 적어도 약 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 이상 증가한다. 일부 실시예들에 있어서, 야생형 또는 비변형 CD80 폴리펩티드에 비해, 결합 친화도의 증가는 1.2배, 1.5배, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 20배, 30배, 40배 또는 50배보다 크다. 이러한 예들에 있어서, 하나 이상의 아미노산 변형(예: 치환)을 포함하지 않는 것을 제외하고, 야생형 또는 비변형 CD80 폴리펩티드는 변이체 CD80 폴리펩티드와 동일한 서열을 갖는다.
일부 실시예들에 있어서, 야생형 또는 비변형 CD80 폴리펩티드 대조군과 비교하여, CD28, PD-L1 및/또는 CTLA-4에 대해 감소 또는 저감된 결합 친화도를 갖는 변이체 CD80 폴리펩티드의 결합 친화도는 적어도 5% 저감되는바, 예를 들어 CD28, PD-L1 및/또는 CTLA-4에 대한 결합 친화도는 적어도 약 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 이상 저감된다. 일부 실시예들에 있어서, 야생형 또는 비변형 CD80 폴리펩티드에 비해, 결합 친화도의 저감은 1.2배, 1.5배, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 20배, 30배, 40배 또는 50배보다 크다. 이러한 예들에 있어서, 하나 이상의 아미노산 변형(예: 치환) 포함하지 않는 것을 제외하고, 야생형 또는 비변형 CD80 폴리펩티드는 변이체 CD80 폴리펩티드와 동일한 서열을 갖는다.
일부 실시예들에 있어서, 전술한 실시예들 중 임의의 하나의 CD28, PD-L1 및/또는 CTLA-4에 대한 평형 해리 상수(Kd)는 1Х10-5M, 1Х10-6M, 1Х10-7M, 1Х10-8M, 1Х10-9M, 1Х10-10M 또는 1Х10-11M 또는 1Х10-12M보다 작을 수 있다.
일부 실시예들에 있어서, 변이체 CD80 폴리펩티드는 CD28에 대해 증가된 또는 더 큰 결합 친화도를 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, 야생형 또는 비변형 CD80 폴리펩티드 대조군과 비교하여, CD28에 대해 증가된 또는 더 큰 결합 친화도를 갖는 변이체 CD80 폴리펩티드의 결합 친화도는 적어도 5% 증가하는바, 예를 들어 CD28에 대한 결합 친화도는 적어도 약 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 이상 증가한다. 일부 실시예들에 있어서, CD28에 대해 증가된 또는 더 큰 결합 친화도를 갖는 변이체 CD80 폴리펩티드는 CD28에 대해 200pM, 300pM, 400pM, 500pM 또는 600pM보다 작은 평형 해리 상수(Kd)를 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, 비변형 CD80과 비교하여, 변이체 폴리펩티드는 증가된 선택성으로 CD28 중 하나의 세포외 도메인에 특이적으로 결합된다. 일부 실시예들에 있어서, 증가된 선택성은 CD28에 대한 것이다.
일부 실시예들에 있어서, 변이체 CD80 폴리펩티드는 PD-L1에 대해 증가된 또는 더 큰 결합 친화도를 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, 야생형 또는 비변형 CD80 폴리펩티드 대조군과 비교하여, PD-L1에 대해 증가된 또는 더 큰 결합 친화도를 갖는 변이체 CD80 폴리펩티드의 결합 친화도는 적어도 5% 증가하는바, 예를 들어 PD-L1에 대한 결합 친화도는 적어도 약 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 이상 증가한다. 일부 실시예들에 있어서, PD-L1에 대해 증가된 또는 더 큰 결합 친화도를 갖는 변이체 CD80 폴리펩티드는 PD-L1에 대해 200pM, 300pM, 400pM, 500pM 또는 600pM보다 작은 평형 해리 상수(Kd)를 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, 비변형 CD80과 비교하여, 변이체 폴리펩티드는 증가된 선택성으로 PD-L1 중 하나의 세포외 도메인에 특이적으로 결합된다. 일부 실시예들에 있어서, 증가된 선택성은 PD-L1에 대한 것이다.
일부 실시예들에 있어서, 변이체 CD80 폴리펩티드는 CTLA-4에 대해 증가된 또는 더 큰 결합 친화도를 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, 야생형 또는 비변형 CD80 폴리펩티드 대조군과 비교하여, CTLA-4에 대해 증가된 또는 더 큰 결합 친화도를 갖는 변이체 CD80 폴리펩티드의 결합 친화도는 적어도 5% 증가하는바, 예를 들어 CTLA-4 에 대한 결합 친화도는 적어도 약 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 이상 증가한다. 일부 실시예들에 있어서, CTLA-4에 대해 증가된 또는 더 큰 결합 친화도를 갖는 변이체 CD80 폴리펩티드는 CTLA-4에 대해 200pM, 300pM, 400pM, 500pM 또는 600pM보다 작은 평형 해리 상수(Kd)를 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, 비변형 CD80과 비교하여, 변이체 폴리펩티드는 증가된 선택성으로 CTLA-4 중 하나의 세포외 도메인에 특이적으로 결합된다. 일부 실시예들에 있어서, 증가된 선택성은 CTLA-4에 대한 것이다.
일부 실시예들에 있어서, 비변형 CD80 폴리펩티드의 하나의 동족 결합 파트너와 다른 하나의 동족 결합 파트너에 대한 결합율과 비교하여, 선택성의 제고는, 변이체 CD80 폴리펩티드의 PD-L1, CD28 및 CTLA4 중에서 선택된 하나의 동족 결합 파트너와의, 다른 하나의 동족 결합 파트너보다 더 큰 비율의 결합을 포함한다. 일부 실시예들에 있어서, 당해 비율은 적어도 또는 적어도 약 1.5배, 2배, 3배, 4배, 5배, 10배, 15배, 20배, 30배, 40배, 50배 이상이다.
야생형 또는 비변형 CD80 서열은 반드시 명세서에 기재된 변이체 CD80 폴리펩티드를 생성하는 출발 성분으로서 사용될 필요는 없다. 따라서, 예를 들어 "치환"과 같은 용어 "변형"의 사용은 본 실시예가 변이체 CD80 폴리펩티드를 제조하는 특정 방법에 한정됨을 의미하지 않는다. 변이체 CD80 폴리펩티드는 예를 들어 드 노보 펩티드 합성에 의해 제조될 수 있는바, 따라서 해당 변형(예: 치환)을 인코딩하기 위해 코돈을 변경하는 의미에서, 예를 들어 "치환"과 같은 변형을 반드시 필요로 하지는 않는다. 이 원리는 또한, 특정 제조 방법을 암시하지 않는, 아미노산 잔기의 "추가" 및 "결실"이라는 용어에도 확장 적용된다. 변이체 CD80 폴리펩티드를 디자인 또는 생성하는 방법은 임의의 특정 방법에 한정되지 않는다. 그러나, 일부 실시예들에 있어서, 야생형 또는 비변형 CD80 유전 재료부터 야생형 또는 비변형 CD80 인코딩 핵산을 돌연변이화하고, 필요한 특이적 결합 친화도 및/또는 IL-2 발현의 유도 및 기타 기능적 활성을 스크리닝한다. 일부 실시예들에 있어서, 임의의 수량의 대중이 획득가능한 데이터베이스에서 획득가능한 단백질 또는 핵산 서열을 이용하여 변이체 CD80 폴리펩티드를 드 노보(de novo) 합성한 후, 스크리닝을 한다. 중국 국가 생물 기술 정보 센터는 이러한 정보를 제공하며, 상기한 바와 같이, 그 웹 사이트는 인터넷워크를 통해 공개적으로 액세스할 수 있으며, UniProtKB 데이터베이스도 마찬가지이다.
달리 설명되지 않는 한, 본 발명 전체에 걸쳐 지적된 바와 같이, 아미노산 치환은 SEQ ID NO: 1에 나타낸 비변형 ECD 서열의 위치의 넘버링에 대응되는 아미노산 위치 넘버로 나타낸다.
CD80 폴리펩티드에서의 변형(예: 아미노산 치환)의 해당 위치의 동정은 숙련된 기술자들의 능력 범위 내에 있는데, 예를 들어 참조 서열과 SEQ ID NO: 1과의 정렬에 의한, 그의 IgSF 도메인(예: IgC 또는 IgV)을 포함하는 부분을 포함한다. 본 발명 내용 전체에 걸친 변형 리스트에서, 아미노산 위치는 중간에 있고, 상응하는 비변형(예를 들어, 야생형) 아미노산은 넘버 앞에 나열되며, 동정된 변이체 아미노산 치환은 넘버 뒤에 나열된다. 변형이 위치 삭제인 경우에는 "del"이 표시되고, 변형이 위치 삽입인 경우에는 "ins"가 표시된다.
일부 실시예들에 있어서, 변이체 CD80 폴리펩티드는 야생형 또는 비변형 CD80 서열에서 하나 이상의 아미노산 변형(예: 치환)을 갖는다. 하나 이상의 아미노산 변형(예: 치환)은 야생형 또는 비변형 CD80 서열의 엑토도메인(세포외 도메인)에 있을 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 하나 이상의 아미노산 변형(예: 치환)은 IgC 도메인 또는 그 특이적 결합 단편에 있다. 일부 실시예들에 있어서, 하나 이상의 아미노산 변형(예: 치환)은 IgV 도메인 또는 그 특이적 결합 단편에 있다. 변이체 CD80 폴리펩티드의 일부 실시예들에 있어서, 하나 이상의 아미노산 변형(예: 치환) 중 일부는 IgC 도메인 또는 그 특이적 결합 단편에 있고, 하나 이상의 아미노산 변형(예: 치환) 중의 일부는 IgV 도메인 또는 그 특이적 결합 단편에 있다.
일부 실시예들에 있어서, 변이체 CD80 폴리펩티드는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개에 달하는 아미노산 변형(예: 치환)을 갖는다. 변형(예: 치환)은 IgC 도메인 또는 IgV 도메인에 있을 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 변이체 CD80 폴리펩티드는 IgC 도메인 또는 그 특이적 결합 단편에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개에 달하는 아미노산 치환을 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, 변이체 CD80 폴리펩티드는 IgV 도메인 또는 그 특이적 결합 단편에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개에 달하는 아미노산 치환을 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, 변이체 CD80 폴리펩티드는, 야생형 또는 비변형 CD80 폴리펩티드 또는 그 특이적 결합 단편과, 예를 들어 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 86%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 갖는다.
일부 실시예들에 있어서, 변이체 CD80 폴리펩티드는, SEQ ID NO: 1의 넘버링을 참조하여, 비변형 CD80 또는 그 특이적 결합 단편에서, 위치 130, 131, 139, 155, 156, 165 또는 166에 대응되는, 하나 이상의 아미노산 변형(예: 치환)을 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, 야생형 또는 비변형 CD80 폴리펩티드와 비교하여, 이러한 변이체 CD80 폴리펩티드는 CD28, PD-L1 및/또는 CTLA-4중 하나 이상에 대해 변경된 결합 친화도를 나타낸다. 예를 들어, 일부 실시예들에 있어서, 야생형 또는 비변형 CD80 폴리펩티드와 비교하여, 변이체 CD80 폴리펩티드의 CD28, PD-L1 및/또는 CTLA-4에 대한 결합 친화도는 증가한다. 일부 실시예들에 있어서, 야생형 또는 비변형 CD80 폴리펩티드와 비교하여, 변이체 CD80 폴리펩티드는 CD28, PD-L1 또는CTLA-4에 대해 저감된 결합 친화도를 나타낸다.
일부 실시예들에 있어서, 변이체 CD80 폴리펩티드는, 하나 이상의, T130A, S131A, S131V, S131I, S131F, S131R, S131E, S131D, S131Q, L139V, V155A, V155I, 또는 V155T, A165S, A165V, A165I, A165F, A165R, A165E, A165D, 또는 A165Q, V166A, V166L 또는 V166T 또는 보수적 아미노산 변형(예: 치환)으로부터 선택되는 아미노산 변형(예: 치환)을 갖는다. 보수적 아미노산 변형(예: 치환)은 야생형 또는 비변형 아미노산을 제외하고, 치환된 아미노산과 동일 종류의 아미노산에 속하는 모든 아미노산이다. 아미노산의 유형은 지방족(글리신, 알라닌, 발린, 류신 및 이소류신), 수산기 또는 황 함유(세린, 시스테인, 트레오닌 및 메티오닌), 고리형(프롤린), 방향족(페닐알라닌, 티로신, 트립토판), 염기성(히스티딘, 라이신 및 아르기닌) 및 산성/아미드(아스파르트산, 글루타민산, 아스파라긴 및 글루타민)을 포함한다.
일부 실시예들에 있어서, 변이체 CD80 폴리펩티드는 하나 이상의 T130A, S131A, S131V, S131I, S131F, S131R, S131E, S131D, S131Q, L139V, V155A, V155I, 또는 V155T, A165S, A165V, A165I, A165F, A165R, A165E, A165D, 또는 A165Q, V166A, V166L 또는 V166T로부터 선택되는 아미노산 변형(예: 치환)을 갖는다.
일부 실시예들에 있어서, 하나 이상의 아미노산 변형(예: 치환)은 T130A, S131A, S131V, S131I, S131F, S131R, S131E, S131D, S131Q, L139V, V155A, V155I, 또는 V155T, A165S, A165V, A165I, A165F, A165R, A165E, A165D, 또는 A165Q, V166A, V166L, V166T이다.
일부 실시예들에 있어서, 변이체 CD80 폴리펩티드는 표 1에 열거된 임의의 돌연변이를 포함한다. 지적된 바와 같이, 주어진 도메인에 대응되는 정확한 유전자좌 또는 잔기는, 예를 들어, 도메인을 동정하거나 분류하기 위한 방법에 따라 달라질 수 있다. 마찬가지로, 일부 경우들에 있어서, 주어진 도메인(예를 들어, IgV)의 인접한 N- 및/또는 C-말단 아미노산은, 발현 시 도메인의 적절한 폴딩을 확보하도록, 변이체 IgSF 폴리펩티드의 서열에 포함될 수도 있다.
일부 실시예들에 있어서, 인간 CD80 단백질에 비해, 또는 비인간 단백질 버전에서 상응하는 위치에서, 변이체 CD80 폴리펩티드는 표 1에 열거된 임의의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시예들에 있어서, 변이체 CD80 폴리펩티드는 표 1에 제공된 바와 같은 세포외 도메인(ECD) 또는 IgV 서열의 돌연변이를 포함한다.
체내 연구를 위한 대리 모델을 제공하기 위해, 야생형 마우스 CD80 서열T165E, T165Q, T165R, T165A, T165S, T165V, T165I, T165F, T165D, S131V, S131I, S131F, S131R, S131E, S131Q, S131A 및 S131P를 기반으로 하기의 마우스 CD80 변이체 폴리펩티드를 제조 및 테스트할 수 있다. 야생형 마우스 서열은 도 14B에 제공되며, SEQ ID NO: 15로 제공된다.
[III. 약물 성분]
본 발명은, 본 발명의 변이체 CD80 폴리펩티드를 포함하는 약물 성분을 제공한다. 일부 실시예들에 있어서, 약물 성분은 약학적으로 허용가능한 부형제를 더 포함한다. 일부 실시예들에 있어서, 약물 성분은 무균인 것이다. 일부 실시예들에 있어서, 키트는 발명의 약물 성분 및 사용 설명서를 포함한다.
기타 실시예들에 있어서, 제품은 바이알 중의 본 발명의 약물 성분을 포함한다. 일부 실시예들에 있어서, 바이알은 밀봉된 것이다. 일부 실시예들에 있어서, 키트는 본 발명의 제품 및 사용 설명서를 포함한다.
본 발명 내용의 다량체 폴리펩티드외에도, 본 발명 내용의 약물 성분은, 하나 이상의: 예를 들어, NaCl, MgCl2, KCl, MgSO4 등의 염; 예를 들어 Tris 완충제, N-(2-히드록시에틸)피페라진-N'-(2-에탄술폰산)(HEPES), 2-(N-모르폴리노) 에탄술폰산(MES), 2-(N- 모르폴리노)에탄술폰산 나트륨염(MES), 3-(N-모르폴리노)프로판술폰산(MOPS), N-트리스[히드록시메틸]메틸-3-아미노프로판술폰산(TAPS) 등의 완충제; 가용화제; 예를 들어 Tween-20 등과 같은 비이온성 세제와 같은 세제; 프로테아제 억제제; 및 글리세린; 등을 더 포함할 수 있다.
약물 성분은 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있으며, 그 다양한 것들은 해당 분야에 공지되어 있으며, 본 명세서에서는 상세히 논의될 필요가 없다. 약학적으로 허용가능한 부형제는 이미, 예를 들어 "Remington: Science and Practice of Pharmacy", 제19판(1995) 또는 최신판, Mack 출판사; A. Gennaro(2000) "Remington: 약학의 과학 및 실천", 제20판, Lippincott, Williams, & Wilkins; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(약물 제형 및 약물 전달 시스템)(1999) H. C. Ansel 외, 제7판, Lippincott, Williams, & Wilkins; 및 Handbook of Pharmaceutical Excipients(약물 부형제 핸드북)(2000) A. H. Kibbe 외, 제3판. 아메르. 제약 협회를 포함하는 각종 간행물에 충분히 설명되어 있다.
약물 성분은 본 발명의 다량체 폴리펩티드 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 일부 경우들에 있어서, 피험자 약물 성분은 피험자에게, 예를 들어 무균 투여하기에 적합하다. 예를 들어, 일부 실시예들에 있어서, 피험자 약물 성분은 인간 피험자에게 투여하기에 적합한데, 예를 들어, 그 중의 성분은 무균인 것이며, 검출가능한 열원 및/또는 기타 독소를 함유하지 않는다.
단백질 성분은, 예를 들어 약용 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 사카린 나트륨, 활석분, 셀룰로스, 글루코스, 수크로스, 마그네슘, 탄산염 등과 같은 기타 성분을 포함할 수 있다. 성분은, 예를 들어 pH 조절제 및 완충제, 독성 조절제 등과 같은 생리학적 조건을 근사화하는데 필요한 약학적으로 허용가능한 헬퍼 물질, 예를 들어 아세트산나트륨, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 젖산나트륨, 염산염, 황산염, 용매화물(예: 혼합 이온성 염, 물, 유기물), 수화물(예: 물) 등을 포함할 수 있다.
예를 들어, 성분은 수용액, 분말 형태, 과립제, 정제, 환제, 좌제, 캡슐제, 현탁제, 스프레이 등을 포함할 수 있다. 하기의 다양한 투약 수단에 따라 성분을 조제할 수 있다.
본 발명 내용의 폴리펩티드 또는 다량체 또는 이량체 단백질을 주사가능 방식으로(예를 들어, 피하로, 복강내로, 근육내로 및/또는 정맥내로) 조직으로 주사 투여하는 경우, 제제는 즉시 사용가능 제제형 또는 비수성 형태(예: 재구성 가능한 저장-안정성 분말) 또는 수성 형태, 예를 들어 약학적으로 허용가능한 벡터 및 부형제로 구성된 액체로 제공될 수 있다. 또한, 투여 후 피험자 단백질의 혈청 반감기를 향상시키도록, 단백질-함유 제제로 제공될 수 있다. 예를 들어, 혈청 반감기를 연장시키도록, 리포솜 제제 형태, 콜로이드 형태, 또는 기타 상규적인 기술로 단백질을 제공할 수 있다. Szoka 외, 1980년, Ann. Rev. Biophys. Bioeng. 9: 467, 미국 특허 제 4,235,871호, 4,501,728호 및 4,837,028호에 기재한바와 같이, 다양한 방법이 리포솜 제조에 사용될 수 있다. 제제는 제어된 방출 또는 서방 형태로 제공될 수도 있다.
비경구 투여에 적합한 제제의 기타 예는, 등장성 멸균 주사 용액, 항산화제, 정균제, 및 제제가 예상 수용체의 혈액과 등장성으로 만드는 용질, 현탁제, 가용화제, 증점제, 안정화제 및 방부제를 포함한다. 예를 들어, 피험자약물 성분은 용기, 예를 들어 주사기와 같은 무균 용기에 존재할 수 있다. 제제는 앰플 및 바이알과 같은 단위 용량 또는 다용량 밀봉 용기에 존재할 수 있으며, 사용 직전 동결 건조(냉동 건조된) 상태로 저장할 수 있으며, 무균 액체 부형제(예: 물)을 추가하여 주사하면 된다. 임시 주사 용액 및 현탁액은 무균 분말제, 과립제 및 정제로 제조할 수 있다.
본 발명 내용의 폴리펩티드 또는 다량체 또는 이량체 단백질의 제제에서의 농도는 광범위하게 변경될 수 있으며(예를 들어, 중량으로 계량하여 약 0.1% 미만, 일반적으로, 또는 적어도 약 2% 이상 내지 20% 내지 50% 이상), 일반적으로 선택된 특정 투약 방식 및 환자의 요구에 따라, 주로 체액량, 점도 및 환자 기반 요인을 근거로 농도를 선택한다.
본 발명은, 본 발명의 성분, 예를 들어 액체 성분을 포함하는 용기를 제공한다. 용기는, 예를 들어 주사기, 앰플 등일 수 있다. 일부 경우들에 있어서, 용기가 무균인 것이다. 일부 경우들에 있어서, 용기 및 성분은 모두 무균인 것이다.
[IV. 사용 방법]
일부 실시예들에 있어서, 본 명세서는 피험자에서 면역 반응을 조절하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 피험자에게 약물 성분을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시예들에 있어서, 면역 반응을 조절하는 것은 피험자의 질환 또는 병증을 치료한다. 일부 실시예들에 있어서, 면역 반응은 증가된다. 일부 실시예들에 있어서, 면역 반응은 저감된다.
일부 실시예들에 있어서, 질환 또는 병증은 종양 또는 암이다. 일부 실시예들에 있어서, 질환 또는 병증은 흑색종, 폐암, 방광암, 혈액 악성 종양, 간암, 뇌암, 신장암, 유선암, 췌장암, 결장직장암, 비장암, 전립선암, 고환암, 난소암, 자궁암, 위암, 근골격암, 두경부암, 위장관암, 생식세포암 또는 내분비 및 신경내분비암으로부터 선택된다. 일부 실시예들에 있어서, 질환 또는 병증은 염증성 또는 자가면역성 질환 또는 병증이다. 일부 실시예들에 있어서, 질환 또는 병증은 항호중구 세포질 항체(ANCA) 관련 혈관염, 혈관염, 자가면역성 피부 질환, 이식, 류마티스성 질환, 염증성 위장 질환, 염증성 안 질환, 염증성 신경 질환, 염증성 폐 질환, 염증성 내분비 질환 또는 자가면역성 혈액 질환이다. 일부 실시예들에 있어서, 질환 또는 병증은 염증성 장 질환, 이식, 크론병, 궤양성 결장염, 다발성 경화증, 천식, 류마티스양 관절염 또는 건선으로부터 선택된다.
일부 실시예들에 있어서, 본 명세서는 피험자의 질환 또는 병증을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은, 피험자에게 본 발명의 약물 성분을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시예들에 있어서, 질환 또는 병증은 종양 또는 암이다. 일부 실시예들에 있어서, 본 명세서에 따른 질환 또는 병증은 흑색종, 폐암, 방광암, 혈액 악성 종양, 간암, 뇌암, 신장암, 유선암, 췌장암, 결장직장암, 비장암, 전립선암, 고환암, 난소암, 자궁암, 위암, 근골격암, 두경부암, 위장관암, 생식세포암 또는 내분비 및 신경내분비암으로부터 선택된다.
일부 실시예들에 있어서, 질환 또는 병증은 감염이다. 일부 실시예들에 있어서, 질환 또는 병증은 염증성 또는 자가면역성 질환 또는 병증이다. 일부 실시예들에 있어서, 본 명세서에 따른 질환 또는 병증은 항호중구 세포질 항체(ANCA) 관련 혈관염, 혈관염, 자가면역성 피부 질환, 이식, 류마티스성 질환, 염증성 위장 질환, 염증성 안 질환, 염증성 신경 질환, 염증성 폐 질환, 염증성 내분비 질환 또는 자가면역성 혈액 질환이다. 일부 실시예들에 있어서, 본 명세서에 따른 질환 또는 병증은 염증성 장 질환, 이식, 크론병, 궤양성 결장염, 다발성 경화증, 천식, 류마티스양 관절염 또는 건선으로부터 선택된다.
일부 실시예들에 있어서, 환자에게 제2 치료제를 투여한다.
[예]
당업자에게 어떻게 본 발명을 제작하고 사용하는 가에 대한 완전한 개시 및 설명을 제공하기 위해, 하기 실시예들을 제시하며, 본 발명자들이 그들의 개시로 간주하는 범위를 제한하려는 의도가 아니며, 하기의 실험들이 수행된 전부 또는 유일한 실험임을 나타내려는 의도도 아니다.
[예 1]
[돌연변이형 CD80-Fc 융합 단백질을 생산하기 위한 발현 벡터의 구축 및 돌연변이형 CD80-Fc 융합 단백질의 발현/정제(CD80 변이체)]
드 노보 유전자 합성에 의해 야생형 인간 CD80-인간 IgG1 Fc 발현 카세트(hCD80-Fc, 도 13A)을 생성하여, pcDNA3.4 벡터(Thermo Fisher Scientific)에 클로닝하였다. 제공자의 매뉴얼/프로토콜에 따라, QuikChange Lightening Site-Directed Mutagenesis Kit(Agilent)에 의해 부위 특이적 돌연변이(site-directed mutagenesis) 유도를 진행하거나 또는 DNA 합성(GenScript)에 의해 위치 S131, V155, A165 및 V166의 CD80 IgC 도메인 돌연변이를 도입한다. 표 2 및 표 3에 부위 특이적 돌연변이 유도에 사용되는 프라이머가 열거되어 있으며, 단일 부위 특이적 돌연변이 유도에 사용된다. QuikChange Lightening 다중 부위 특이적 돌연변이 유도 키트는 다중 부위 특이적 돌연변이 유도에 사용된다.
ExpiFECtamine 293 형질감염 시약(Thermo Fisher Scientific)을 사용하여 표 1 및 도 13A 및 도 24에 기재된 야생형 CD80 또는 돌연변이 CD80 변이체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 함유하는 구축된 pcDNA3.4 발현 벡터를 Expi 293F 세포에 형질감염시켰다. 형질감염 20시간 후에, ExpiFECtamine 293 형질감염 인핸서 1 및 인핸서 2를 웰에 첨가하였다. 배양물을 5% CO2가 첨가된 75% 습도의 습한 인큐베이터에서 37℃에서 배양하였다. 형질감염한지 6일후에, 형질감염된 배양물을 수확하였다. 실온에서 상청액 및 수지를 4분 동안 배양하여, GE Healthcare Protein A HP SpinTrap 컬럼을 사용하여 형질감염된 Expi 293F 세포로부터 발현된 CD80-Fc 융합 단백질을 정제하였다. pH7.2의 인산나트륨 완충액으로 컬럼을 세척하고, pH3.0의 100mM 글리신-HCl으로 용리시켰다. 1.0MTris-HCl, pH9.0 중화 용리액을 사용하여, 정제된 단백질을 pH7.2의 PBS완충액에서 투석하여, 0.2μm 막으로 무균 여과를 진행하였다. SDS-PAGE 분석을 수행하였으며, 분석으로부터의 돌연변이 CD80-Fc 융합 단백질의 결과를 도 15A 내지 도 15F에 요약하였다. 모든 CD80-Fc 융합 단백질을 거의 95%의 순도로 정제시켰다. 하기 두 가지 조건에서, SDS-PAGE 젤에서 정제된 단백질을 테스트하였다: (i) 표적 융합 단백질의 이황화 결합을 환원하지 않는 비환원 조건; 및 (ii) 표적 융합 단백질의 이황화 결합을 환원하는 환원 조건. 각각의 정제된 변이체 CD80-Fc 융합 단백질이 로딩된 비환원 샘플(도 15A) 및 환원 샘플(도 15B)은 하기와 같다. 레인 1: 분자량 마커; 레인 2: S131F, 1.5ug/lane; 레인 3: S131R, 1.5ug/lane; 레인 4: S131E, 2.0ug/lane; 레인 5: S131D, 1.6ug/lane; 레인 6: S131Q, 1.6ug/lane; 레인 7: A165V, 1.2ug/lane; 레인 8: A165I, 1.6ug/lane; 레인 9: A165F, 1.6ug/lane; 레인 10: A165R, 1.6ug/lane; 레인 11: A165D, 1.6ug/lane; 레인 12: A165Q, 1.6ug/lane. 각각의 정제된 변이체 CD80-Fc 융합 단백질이 로딩된 비환원(도 15C) 및 환원(도 15D) 샘플은 하기와 같다. 레인 1: 분자량 마커; 레인 2: V166A, 10ug/lane; 레인 3: V166T, 10ug/lane; 레인 4: V166L/L139V, 10ug/lane; 레인 5: S156A/V155A, 10ug/lane; 레인 6: S156A/V155I, 10ug/lane; 레인 7: S156A/V155T, 10ug/lane; 레인 8: S156A/T130A, 10ug/lane; 레인 9: S156A/V166A, 10ug/lane; 레인 10: S156A/V166L/L139V, 10ug/lane. 각각의 정제된 변이체 CD80-Fc 융합 단백질이 로딩된 비환원 샘플(도 15E) 및 환원 샘플(도 15F)은 하기와 같다. 레인 1: 분자량 마커; 레인 2: S131V, 10ug/lane; 레인 3: V155A, 10ug/lane; 레인 4: V155I, 10ug/lane; 레인 5: V155T, 10ug/lane.
[예 2]
[ELISA 및 Biacore에 의한 CD80 변이체의 CTLA-4, PD-L1 및 CD28에 대한 결합 친화도 평가]
(1) ELISA에 의한 CD80 돌연변이 결합 친화도:
ELISA에 의해 결합 친화도를 테스트하기 위해, 먼저 4℃에서 1ug/mLhCTLA-4 (Sino Biological의 재조합 His Tag)로 ELISA 플레이트를 코팅하고 밤을 새웠다. 다음날, hCTLA-4 용액을 제거하고, 플레이트를 실온에서 1% BSA로 1시간 동안 폐쇄하였다. 1% BSA 용액을 제거한 후, 플레이트를 PBST(0.05% Tween-20이 포함된 인산염 완충 식염수)로 3회 세척하였다. 당해 결합 측정에 사용되는 정제된 CD80 변이체 샘플을 100uL/웰로 각각 2 부씩 첨가하고, 4ug/mL의 농도에서 시작하여 1: 3의 시리즈 희석액으로 희석시켜, 실온에서 교반하면서 2시간 동안 배양하였다. PBST로 3회 세척한 후, 100uL/웰의 HRP-항-hIgG의 1: 10,000 희석도의 2차 항체를 첨가하고, 실온에서 교반하면서 1시간 동안 배양하였다. 플레이트를 PBST로 3회 세척하고, 100uL/웰의 TMB 기질을 첨가하였다. 발색할때까지 플레이트를 배양하였다. 반응을 종료시키기 위해, 종결 용액을 첨가하였다. OD450에서 플레이트를 판독하였다.
CD28 및 PD-L1 재조합 단백질에 대해 각각 유사한 ELISA 실험을 수행하였는데, 상이한 점은, 플레이트를 2ug/mL의 재조합 CD28 및 PD-L1 단백질(Sino Biological의 재조합 His Tag) 코팅하였으며, CD80 변이체의 희석액은 20ug/mL에서 시작한 것이다.
각 플레이트 상의 야생형 CD80의 EC50과 비교하여, CTLA-4, CD28 또는 PD-L1에 결합하는 CD80 변이체의 EC50 값을 확정하였다.
ELISA에 의한 결합 친화도 측정의 결과는 도 16A 내지 도 16F에 제시되어 있다(CD80 변이체의 CTLA-4에 대한 결합 친화도). 표 4는 도 16A 내지 도 16E에 제공된 결합 측정 결과를 요약한 것으로, 각 테스트의 CD80-Fc 융합 단백질의 최고 OD450값은 단일, 이중 및 삼중 돌연변이(예: S156I/A165S, S156I/S131A, A165S/S131A, S156I/A165S/S131A, S156F, S156R, S156E, S156D, S156Q, S131V, S131I, S131F, S131R, S131E, S131D, S131Q, A165V, A165I, A165F, A165R, A165E, A165D 및 A165Q), 및 EC50(ug/ml) 값을 포함한다. EC50(ug/ml)은 결합 측정에서 최대 반응의 절반을 제공하는 단백질의 농도 또는 값이다. 표 5는 도 16F에 나타내는 결합 측정 결과를 요약한 것으로, 각 테스트의 CD80-Fc 융합 단백질(예: T130A, S131V, L139V, V155A, V155I, V155T, S156A, V166A, V166L, V166T, V155A/S156A, V155I/S156A, V155T/S156A 및 CD80-WT)의 최고 OD450값, 및 EC50(ug/ml)값이 포함된다. EC50(ug/ml)은 결합 측정에서 최대 반응의 절반을 제공하는 단백질의 농도 또는 값이다.
ELISA에 의한 결합 친화도 측정의 결과는 도 17A 내지 도 17E에 나타내었다(CD80 변이체의 CD28에 대한 결합 친화도). 표 6은 도 17A 내지 도 17E에 제공된 결합 측정의 결과를 요약한 것으로, 각 테스트의 CD80-Fc 융합 단백질의 최고 OD450값은 단일, 이중 및 삼중 돌연변이(예: S156I/A165S, S156I/S131A, A165S/S131A, S156I/A165S/S131A, S156F, S156R, S156E, S156D, S156Q, S131V, S131I, S131F, S131R, S131E, S131D, S131Q, A165V, A165I, A165F, A165R, A165E, A165D 및 A165Q) 및 EC50(ug/ml)값을 포함한다. EC50(ug/ml)은 결합 측정에서 최대 반응의 절반을 제공하는 단백질의 농도 또는 값이다.
ELISA에 의한 결합 친화도 측정 결과는 도 18A 내지 도 18E에 나타내었다(CD80 변이체의 PD-L1에 대한결합 친화도). 표 7은 도 18A 내지 도 18E에 제공된 결합 측정의 결과를 요약한 것으로, 각 테스트의 CD80-Fc 융합 단백질의 최고 OD450값은 단일, 이중 및 삼중 돌연변이(예: S156I/A165S, S156I/S131A, A165S/S131A, S156I/A165S/S131A, S156F, S156R, S156E, S156D, S156Q, S131V, S131I, S131F, S131R, S131E, S131D, S131Q, A165V, A165I, A165F, A165R, A165E, A165D 및 A165Q), 및 EC50(ug/ml)값을 포함한다. EC50(ug/ml)은 결합 측정에서 최대 반응의 절반을 제공하는 단백질의 농도 또는 값이다.
(2) BIAcore에 의해 측정된 CD80 돌연변이체 결합 친화도:
BIAcore에 의해 결합 친화도를 측정하기 위해, BIAcore 모델 X100(Biacore/GEHealthcare, Piscataway, NJ)에서 25℃에서 친화도 측정을 수행하였는데, PBST 완충액(20mM PB + 150mM NaCl + 0.05% Tween20, pH 7.4)를 실행 완충액으로 사용하였다. 하나의 플로우 셀에서 10ul/min의 유속으로 NTA 센서 칩(카탈로그 BR-1000-07; GE Healthcare)을 니켈 이온(0.5mM NiCl2)과 1분 동안 킬레이트화하여, C단에 폴리히스티딘 태그를 함유하는 hCTLA-4를 포착하였다(카탈로그 11159-H08H; Sino Biological). hCTLA-4 용액을 10ul/min의 유속으로 2분간 주입한 후, 3분간 안정화시켰다. 그후, hCD80-Fc 융합 돌연변이체를 서브 nM에서 수백 nM까지의 2배 희석 시리즈로 30ul/min의 유속으로 3분간 주입하고, 해리를 12분 동안 모니터링하였다. 니켈 및 임의의 킬레이트화된 단백질을 제거하도록, 30ul/min의 유속으로 350 mM EDTA 완충액을 3분 동안 주입하여, 재생 절차를 수행하였다. 제조사가 제공한 BIAevaluation 소프트웨어(Biacore)에서의 1:1 Langmuir 결합 모델을 사용하여 센서그램의 회합 및 해리상을 동시에 피팅함으로써, 동역학 분석을 진행하였다. 참조 표면 및 완충액 온리 대조군으로부터의 배경 응답을 제거하도록, 각 분석에서 모두 이중 참조를 적용하였다. 도 19는 BIAcore 모델 X100을 사용하여, 야생형 및 비변형 CD80-Fc 융합 단백질(예: hCD80-hLgG1( FcTm, 이펙터리스(effectorless) Fc의 Fc삼중 돌연변이) 및 hCD80-hIgG1)과 대조비교하여, 단일, 이중 및 삼중 돌연변이(예: hCD80(S156A)-hIgG1, hCD80(S156A)-hIgG1( FcTm), hCD80(A165S)-hIgG1, hCD80(S131A)-hIgG1, hCD80(S156V)-hIgG1, hCD80(S156L)-hIgG1, hCD80(S156I)-hIgG1, hCD80(S131V)-hIgG1, hCD80(V155A)-hIgG1, hCD80(V155I)-hIgG1, hCD80(V155T)-hIgG1, hCD80(V166A)-hIgG1, hCD80(V166T)-hIgG1, hCD80(V166L/L139V)-hIgG1, hCD80(S156A/V155A)-hIgG1, hCD80(S156A/V155I)-hIgG1, hCD80(S156A/V166T)-hIgG1, hCD80(S156A/T130A)-hIgG1, hCD80(S156A/V166A)-hIgG1, hCD80(S156A/V166L/L139V)-hIgG1)를 포함하는 각 변이체 인간 CD80-IgG1 Fc 융합 단백질과 결합 파트너 인간 CTLA-4의 결합에 대한 측정 결과를 묘사한다.
도 19에 도시된 바와 같이, 모든 CD80 변이체(돌연변이형 hCD80-Fc 융합 단백질)는 CTLA-4에 대한 결합 친화도가 모두 야생형 CD80-Fc 융합 단백질보다 높다.
(3) 생물층 간섭법(BLI) 바이오센서에 의해 측정된 CD80 돌연변이체 결합 친화도
ForteBio의 Octet RED384 시스템에 의해 CD80 변이체의 PD-L1 또는 CD28에 대한 동역학 친화도를 분석하였다. 포착법(센서 유형: HIS1K-Anti-Penta-HIS)에 의해 hPD-L1-His 또는 hCD28-His를 바이오센서 표면에 고정하였다. 베이스라인 단계 후, 바이오센서를 상이한 농도의 CD80 변이체를 함유하는 용액에 침지한다. 실험온도는 30℃, 회전속도는 1000rpm/min으로 하였다. 실행 완충액은 20mM PB, 150mM NaCl, 0.05%Tween20, pH7.4이었고, 재생 용액은 10mM 글리신-HCl, pH1.5이었다. 표 8은 CD80 변이체의 hPD-L1에 대한 동역학적 친화도의 결과를 요약한 것이다. 표 9는 CD80 변이체의 CD28에 대한 동역학적 친화도의 결과를 요약한 것이다.
[예 3]
[유세포 측정기에 의한 CD80 변이체의 세포 표면 결합 친화도 평가]
(1) Flp-InTM 세포주를 사용하여 FACS 측정을 수행하여 타겟 표적을 과발현하는 안정 세포(hCTLA-4, hCD28 및 hPD-L1)를 생성
hCD28, hCTLA-4 또는 hPD-L1을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 함유하는 발현 벡터를 9:1의 pOG44: pcDNA™5/FRT 플라스미드로 포유동물의 Flp-In™ 293 숙주 세포(Invitrogen)에 공동형질감염시켰다. 형질감염 24시간 후, 세포를 세척하고 신선한 배지를 세포에 첨가하였다. 형질감염 48시간 후, 하이그로마이신B(최종 농도가 200ug/mL임)를 형질감염된 세포에 첨가하였다. 단일 클론이 선택될 때까지, 200ug/mL 하이그로마이신 B를 함유하는 배지를 5일마다 교체하였다. FACS 결합 측정에 의해 모든 단일 클론을 분석하였다. hCD28, hCTLA-4 및 hPD-L1의 최적 발현 단일 클론을 각각 증폭시켜, 액체 질소 중의 D-MEM(고포도당), 10% FBS, 2mM L-글루타민 및 1% Pen-Strep(페니실린-스트렙토마이신)를 함유하는 냉동 매체에 보존하였다. 하기와 같이 FACS 결합 측정에 의해 세가지 안정적인 세포주를 특징화하였다.
(2) FACS에 의한 세포 표면 결합 측정
FACS에 의해 CD80 변이체의 CD28을 과발현하는 Flp-in 293 세포, CTLA4를 과발현하는 Flp-in 293 세포 및 PD-L1을 과발현하는 Flp-in 293 세포와의 결합 친화도(EC50)를 각각 확정하였다. 연속 희석된 돌연변이 CD80-Fc 융합 단백질로 얼음 위에서, CD28을 과발현하는 Flp-in 293 세포, CTLA4를 과발현하는 Flp-in 293 세포 및 PD-L1을 과발현하는 Flp-in 293 세포를 1시간 동안 염색하였다. (i) CD28을 과발현하는 Flp-in 293 세포 또는 PD-L1을 과발현하는 Flp-in 293 세포에 대한 농도는 100μg/ml, 30μg/ml, 10μg/ml, 3μg/ml, 1μg/ml, 0.3μg/ml, 0.1μg/ml 및 0.03μg/ml이고; 그리고 CTLA4를 과발현하는 Flp-in 293 세포에 대한 농도는 3μg/ml, 1μg/ml, 0.3μg/ml, 0.1μg/ml, 0.03μg/ml, 0.01μg/ml, 0.003μg/ml 및0.001μg/ml이다. 염색 완충액(PBS + 2% 태아 소 혈청)으로 세포를 세척하여 유리 CD80-Fc 융합 단백질을 제거한 다음, AlexFluor 488-접합 항-인간 IgG 항체로 얼음 위에서 30분 동안 염색하였다. 세포를 세척하고 FACS에 의해 분석하였다.
FACS에 의한 세포 표면 결합 친화도 측정의 결과를 도 20A 내지 도 20B에 나타내었다(CD80 변이체와 CTLA-4 과발현 Flp-in 293 세포의 결합 친화도). 표 10 및 표 11은 도 20A 내지 도 20B에 제시된 세포 표면 결합 친화도 측정의 결과를 요약한 것으로, 각 테스트의 CD80-Fc 융합 단백질의 최고 MFI(평균 형광 강도)값은 단일, 이중 및 삼중 돌연변이(예: S156I/A165S, S156I/S131A, A165S/S131A, S156I/A165S/S131A, S156F, S156R, S156E, S156D, S156Q, S131V, S131I, S131F, S131R, S131E, S131D, S131Q, A165V, A165I, A165F, A165R, A165E, A165D 및 A165Q), 및 EC50(ug/ml)값을 포함한다. EC50(ug/ml)은 결합 측정에서 최대 반응의 절반을 제공하는 단백질의 농도 또는 값이다.
FACS에 의한 세포 표면 결합 친화도 측정의 결과는 도 21A 내지 도 21B에 나타내었다(CD80 변이체와 CD28 과발현 Flp-in 293 세포의 결합 친화도). 표 12 및 표 13은 도 21A 내지 도 21B에 제시된 세포 표면 결합 친화도 측정의 결과를 요약한 것으로, 각 테스트의 CD80-Fc 융합 단백질의 최고 MFI(평균 형광 강도)값은 단일, 이중 및 삼중 돌연변이(예: S156I/A165S, S156I/S131A, A165S/S131A, S156I/A165S/S131A, S156F, S156R, S156E, S156D, S156Q, S131V, S131I, S131F, S131R, S131E, S131D, S131Q, A165V, A165I, A165F, A165R, A165E, A165D 및 A165Q), 및 EC50(ug/ml)값을 포함한다. EC50(ug/ml)은 결합 측정에서 최대 반응의 절반을 제공하는 단백질의 농도 또는 값이다.
| Top (MFI) | EC50 (ug/ml) | |
| WT | 11890 | 0.014 |
| S156D | 11950 | 0.017 |
| S156Q | 11958 | 0.023 |
| S131V | 11719 | 0.038 |
| S131I | 11772 | 0.028 |
| S131F | 11911 | 0.046 |
| S131R | 11766 | 0.034 |
| S131E | 12056 | 0.042 |
| S131D | 11728 | 0.069 |
| S131Q | 11827 | 0.029 |
| A165V | 11769 | 0.081 |
| A165I | 10839 | 0.124 |
| A165F | 11308 | 0.046 |
| A165R | 11821 | 0.032 |
| A165E | 11931 | 0.040 |
| A165D | 12118 | 0.030 |
| A165Q | 11980 | 0.043 |
FACS에 의한 세포 표면 결합 친화도 측정의 결과를 도 22A 내지 도 22B에 나타내었다(CD80 변이체와 PD-L1 과발현 Flp-in 293 세포의 결합 친화도). 표 14 및 15는 도 22A 내지 도 22B에 제시된 세포 표면 결합 친화도 측정의 결과를 요약한 것으로, 각 테스트의 CD80-Fc 융합 단백질의 최고 MFI(평균 형광 강도)값은 단일, 이중 및 삼중 돌연변이(예: S156I/A165S, S156I/S131A, A165S/S131A, S156I/A165S/S131A, S156F, S156R, S156E, S156D, S156Q, S131V, S131I, S131F, S131R, S131E, S131D, S131Q, A165V, A165I, A165F, A165R, A165E, A165D 및 A165Q), 및 EC50(ug/ml)값을 포함한다. EC50(ug/ml)은 결합 측정에서 최대 반응의 절반을 제공하는 단백질의 농도 또는 값이다.
도 25 내지 도 27에 도시된 바와 같이, 돌연변이 CD80-Fc 융합 단백질의 FACS 결합 EC50은 CTLA-4, CD28 및 PD-L1에 대한 결합 친화도의 차이를 보였다.
| Top (MFI) | EC50 (ug/ml) | |
| WT | 11800 | 8.5 |
| S156D | 11050 | 10.8 |
| S156Q | 10562 | 8.6 |
| S131V | 7493 | 11.4 |
| S131I | 8861 | 8.4 |
| S131F | 6007 | 15.9 |
| S131R | 10824 | 12.2 |
| S131E | 11296 | 7.9 |
| S131D | 9064 | 9.5 |
| S131Q | 10113 | 9.9 |
| A165V | 8281 | 15.2 |
| A165I | 4820 | 41.8 |
| A165F | 6674 | 18.7 |
| A165R | 7566 | 13.9 |
| A165E | 12093 | 10.7 |
| A165D | 8417 | 13.2 |
| A165Q | 8894 | 12.7 |
| Top (MFI) | EC50 (ug/ml) | |
| WT | 11020 | 8.5 |
| S156D | 8379 | 8.3 |
| S156Q | 8323 | 8 |
| S131V | 7634 | 9.2 |
| S131I | 8699 | 8.1 |
| S131F | 3902 | 5.6 |
| S131R | 12302 | 8.1 |
| S131E | 6275 | 16.5 |
| S131D | 5994 | 11.5 |
| S131Q | 9317 | 9.9 |
| A165V | 6136 | 6.9 |
| A165I | 3622 | 8.9 |
| A165F | 6053 | 7.6 |
| A165R | 12635 | 6.3 |
| A165E | 6633 | 13.4 |
| A165D | 7152 | 9.4 |
| A165Q | 10717 | 8.3 |
[예 4][CD80 변이체의 T세포 활성화에 대한 기능 연구]
(1)IL-2 방출 측정
Jurkat T세포에서 CD80-유도된 IL-2 생산을 테스트하기 위해, 하기 방식대로IL-2 방출 측정을 수행하였다. 3.2x105/웰의 Jurkat T세포를 96웰 플레이트에 접종하였다. 각 종류의 CD80 돌연변이 단백질의 연속 희석액을 30μg/ml, 10μg/ml, 3μg/ml, 1μg/ml, 0.3μg/ml, 0.1μg/ml, 0.03μg/ml 및 0.01μg/ml의 최종 농도로 첨가했다. PHA(phytohemagglutinin, 피토헤마글루티닌)를, 최종 농도가 10μg/ml이 되도록, 각 웰에 첨가하였다. 세포를 37℃에서 24시간 동안 배양하고, 상층액을 수집하여 ELISA 측정에 사용하였다. 인간 IL-2 미코팅 ELISA 키트(Invitrogen＃88-7025)를 사용하여 상청액 중의 IL-2를 정량화하였다. ELISA 플레이트를 4℃에서 50μL/웰의 포획 항체로 밤새 코팅하였다. 플레이트를 세척하고 실온에서 1시간 동안 폐쇄하였다. 세척 후, 50μL/웰의 상기 상청액을 적절한 웰에 첨가하여, 실온에서 2시간 동안 배양하였다. 그리고, 플레이트를 세척하고, 50μL/웰의 검출 항체를 첨가하여, 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 세척 후, 50μL/웰의 아비딘 단백질-HRP를 첨가하여, 실온에서 30분 동안 배양하였다. 당해 플레이트를 7회 세척하고, 각 웰에 TMB 기질 50μl를 첨가하고, 종결 용액 25μl를 첨가하여 반응을 종결시켰다. 마이크로플레이트 리더를 사용하여 OD450을 측정하였다.
도 23A 내지 도 23D는 변이체 CD80-Fc 융합 단백질의 T세포 활성화에 대한 능력을 테스트하기 위해, IL-2 방출에 대한 기능 측정 결과를 제시한다. 표 16은 도 23A 내지 도 23D에 제시된 IL2 방출에 의해 측정된 T세포 활성화 측정의 결과를 요약한 것으로, 각 테스트의 CD80-Fc 융합 단백질의 최고 OD450값은 단일, 이중 및 삼중 돌연변이(예: S156I/A165S, S156I/S131A, A165S/S131A, S156I/A165S/S131A, S156F, S156R, S156E, S156D, S156Q, S131V, S131I, S131F, S131R, S131E, S131D, S131Q, A165V, A165I, A165F, A165R, A165E, A165D 및 A165Q), 및 EC50(ug/ml)값을 포함한다. EC50(ug/ml)은 결합 측정에서 최대 반응의 절반을 제공하는 단백질의 농도 또는 값이다.
Jurkat T세포 IL-2 방출 측정으로부터의 결과는 도 23A 내지 도 23D에 도시된 바와 같이, 표 16에 나타냈으며, 이는 IgC 도메인의 돌연변이가 CD80의 T세포를 활성화시키는 능력에 영향을 미칠 수 있음을 나타내고 있다.
| Top (OD450) | EC50 (ug/ml) | |
| WT | 2.64 | 0.94 |
| S156I/A165S | 2.52 | 1.26 |
| S156I/S131A | 2.43 | 1.68 |
| A165S/S131A | 2.60 | 1.29 |
| S156I/A165S/S131A | 2.47 | 1.78 |
| S156F | 2.03 | 3.63 |
| S156R | 2.29 | 3.99 |
| S156E | 2.23 | 1.46 |
| S156D | 2.56 | 0.66 |
| S156Q | 2.66 | 0.97 |
| S131V | 2.40 | 4.59 |
| S131I | 2.61 | 1.13 |
| S131F | 0.90 | 66.84 |
| S131R | 2.71 | 0.79 |
| S131E | 2.72 | 0.76 |
| S131D | 2.26 | 4.27 |
| S131Q | 2.70 | 1.04 |
| A165V | 2.11 | 61.46 |
| A165I | 0.80 | 7.43 |
| A165F | 1.30 | 10.65 |
| A165R | 2.34 | 9.85 |
| A165E | 2.71 | 0.54 |
| A165D | 2.32 | 38.12 |
| A165Q | 2.61 | 1.65 |
| hIgG | 0.71 | -- |
(2) 체크포인트 차단 리포터 측정:
Promega의 측정 키트를 사용하여 체크포인트 차단 리포터에 의해 CD80 변이체를 평가하였다. CTLA-4 차단 측정에 대해, CTLA-4/Jurkat 이펙터 세포 및 aAPC/Raji 세포를 실온에서 해동시켰다. Bio-Glo™ 루시퍼라아제 측정 완충액을 환경 온도로 평형화시키고, 빛으로부터 차단시켰다. 그리고, 모든 Bio-Glo™ 루시퍼라아제 측정 완충액을 Bio-Glo™ 루시퍼라아제 측정 기질이 담겨진 호박색 병에 옮기고, 기질이 완전히 용해될 때까지 거꾸로 뒤집어 혼합하였다. 16시간 측정을 설정하는 경우, 무균 세포 배양 후드에서 무균 기술을 사용하여 CTLA-4 이펙터 세포의 제조 및 접종을 진행해야 한다. 6시간 측정의 경우, 벤치에서 설정을 진행할 수 있다.
3.2ml의 예열된(37℃) 측정 완충액을 15ml 원뿔형 튜브에 첨가하였다. 한 바이알의 CTLA-4 이펙터 세포를 저장에서 꺼내어, 드라이아이스상에서 벤치로 옮겼다. 세포를 융해될 때까지(약 2 ~ 3분) 37℃ 수조에서 가열하였다. 세포 현탁액을 부드럽게 혼합하고, 세포(0.8ml)를 3.2ml의 측정 완충액이 담긴 15ml 원뿔형 튜브로 옮겼다. 부드럽게 뒤집거나 또는 1 ~ 2회 피펫팅하여 충분히 혼합시킨 후, 세포 현탁액을 무균 시약 용기로 옮겼다. 멀티채널 피펫을 사용하여, 25μl의 세포 현탁액을 즉시 2개의 96웰 중의, 고체 상태, 흰색, 평평한 바닥의 측정 플레이트의 60개 내부 웰에 분배하였다. 75μl의 측정 완충액을 측정 플레이트의 외부 웰 각각에 첨가하였다. 측정 플레이트를 뚜껑으로 덮고 환경 온도(22 ~ 25℃)에서 유지시켰다.
멀티채널 피펫을 사용하여, 플레이트에 따라 25μl의 적절한 항체 희석액을플레이트 CTLA-4 이펙터 세포에 첨가하였다. 측정 플레이트를 뚜껑으로 덮고, aAPC/Raji 세포를 제조 시 환경 온도(22 ~ 25℃)에서 유지시켰다.
[aAPC/Raji 세포 준비 및 플레이팅]
당해 키트에 포함된 해동 및 사용되는 aAPC/Raji 세포는 민감하므로, 엄격하게 설명된 방법에 따라 세포 해동 및 플레이팅 절차를 진행해야 한다. 세포 시약은 과도하게 혼합되거나 과도하게 과열되어서는 안 된다. 예열 (37℃)된 측정 완충액 7.2ml를 15ml 원뿔형 튜브에 첨가하였다. -140℃의 저장에서 aAPC/Raji 세포를 한 바이알 꺼내, 드라이아이스상에서 벤치로 옮겼다. 세포를 37℃수조에서 융해될 때까지(약 2 ~ 3분) 녹였다. 세포(0.8ml)를 7.2ml 측정 완충액을 함유하는 15ml 원뿔형 튜브로 옮겼다. 부드럽게 뒤집거나 1 ~ 2회 피펫팅하여 충분히 혼합시킨 후, 세포 현탁액을 무균 시약 용기로 옮겼다. 멀티채널 피펫을 사용하여, 25μl의 세포 현탁액을 즉시 미리 플레이팅된 CTLA-4 이펙터 세포 및 항-CTLA-4 대조 항체에 분배하였다. 최종 측정 부피는 75μl이었다. 측정 플레이트를 뚜껑으로 덮고, 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 6시간 동안 배양하였다.
유의: 최대 발광 신호를 얻기 위해, 6시간의 측정 시간을 최적화하였다. 최적 측정 분석 반응을 실현하기 위해, 최적 측정 시간(6 ~ 16 시간)을 권장한다. 도시된 바와 같이, CTLA-4 이펙터 세포 및 aAPC/Raji 세포를 도금하면, 이펙터:표적 세포의 비율이 2:1이 된다. 더 높은 발광 신호가 필요한 경우, 이펙터:타겟 세포의 비율이 1:1로 되는 것을 달성하도록, aAPC/Raji 세포의 희석 부피를 반으로 줄일 수 있다.
[Bio-Glo™ 시약 첨가]
측정 플레이트에 첨가될 때, Bio-Glo™ 시약은 환경 온도(22 ~ 25℃)에 있어야 한다. 인큐베이터에서 측정 플레이트를 꺼내, 10 ~ 15분 동안 환경 온도로 평형화시켰다. 수동 멀티채널 피펫을 사용하여, 75μl의 Bio-Glo™ 시약을 측정 플레이트 내부의 60개 웰에 첨가하되, 기포가 생성되지 않도록 유의해야 한다. 75μl의 Bio-Glo™ 시약을 각 측정 플레이트의 웰 B1, C1 및 D1에 첨가하여 배경 신호를 측정하고, 환경 온도에서 5 ~ 15분 동안 배양하였다. 루미노미터 발광판 판독기(luminometer luminescence plate reader)를 사용하여 발광성을 측정하였다.
도 25A 내지 도 25L은 변이체 CD80-Fc 융합 단백질의 CTLA-4/CD28 상호작용 기능을 차단하는 능력을 평가하기 위한 CTLA-4 차단 측정의 결과를 제시한 것이다. 표 17은 도 25A 내지 도 25L에 제시된 EC50(ug/ml)값을 갖는 CTLA-4 차단 측정의 결과를 요약한 것이다. EC50(ug/ml)은 결합 측정에서 최대 반응의 절반을 제공하는 단백질의 농도 또는 값이다.
| EC50 (ug/mL) | |
| WT | 0.243 |
| S156I/A165S | 0.217 |
| S156I/S131A | 0.309 |
| A165S/S131A | 0.868 |
| S156I/A165S/S131A | 0.227 |
| S156F | 1.187 |
| S156R | 0.361 |
| S156E | 0.363 |
| S156D | 0.474 |
| S156Q | 1.578 |
| S131V | 4.311 |
| S131I | 0.485 |
| S131F | 0.474 |
| S131R | 0.283 |
| S131E | 0.431 |
| S131D | 0.382 |
| S131Q | 0.209 |
| A165V | 0.296 |
| A165I | 2.432 |
| A165F | 0.323 |
| A165R | 0.227 |
| A165E | 1.039 |
| A165D | 0.210 |
| A165Q | 0.136 |
| S131V | 0.106 |
| V155A | 0.126 |
| V155I | 0.191 |
| V155T | 0.097 |
| V166A | 0.541 |
| V166T | 0.151 |
| V166L/L139V | 0.124 |
| S156A/V155A | 0.250 |
| S156A/V155I | 0.118 |
| S156A/V155T | 0.036 |
| S156A/T130A | 0.121 |
| S156A/V166A | 0.281 |
| S156A/V166L/L139V | 0.187 |
| S156I | 0.134 |
| A165S | 0.168 |
| S156A | 0.311 |
| S131A | 0.187 |
| S156V | 0.134 |
| S156L | 0.168 |
| S156I | 0.311 |
[예 5]
[CD80 변이체의 공동 자극 활성]
TCR/CD3 이펙터 세포(IL-2)(Promega)을 CD80 변이체의 공동 자극 활성을 평가하는데 사용하였다.
간략하게, 측정 설정 전에, TCR/CD3 이펙터(IL-2) 세포를 새롭게 증폭시켰다. 10% FBS가 포함된 RPMI-1640에서 2x106 세포/mL의 농도로 TCR/CD3 이펙터(IL-2)를 제조하였다. 하나의 96웰 플레이트에 대해, 5mL의 세포 현탁액에 1ug/mL의 마우스 항-인간 CD3 항체(OKT3, BioLeged Cat#317326) 및 150uL의 산양 항-huIgG 비드(AbraMag: Cat＃PN544060)를 첨가하였다. 세포, 항체 및 비드의 혼합물을 50uL/웰로 불투명한 96웰 플레이트에 분배하였다. 테스트 화합물을 제조하기 위해, 30ug/mL의 농도로 CD80-Fc 야생형(WT) 및 CD80-Fc 변이체를 제조하여, 1:3 연속 희석을 반복하였다. 25μl의 테스트 화합물을 각 웰로 옮겼으며, 플레이트상의 최종 부피는 75μl/웰이다. 배경 판독값을 측정하기 위해, 블랭크 웰에 75마이크로리터의 배지를 첨가하였다. 플레이트를 37℃, 5% CO2 의 인큐베이터에서 6시간 동안 배양하였다. 배양 후, 75μl의 Bio-Glo™ 시약 (Promega)을 측정 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 환경 온도에서 3분 동안 배양하였다. 상대 발광 단위(RLU) 판독값은 발광판 판독기(CLARIOstar, BMGLABTECH)를 사용하여 측정하였다.
GraphPad Prism®소프트웨어를 사용하여 상대 발광 단위(RLU) 판독값을 플롯팅하고, [작용제(Agonist)] vs. 반응의 프로그램을 사용하여 가변 기울기(4개의 파라미터)-최소 제곱 피팅을 분석하여 EC50 값을 확정하였다.
도 26A 내지 도 26H는 변이체 CD80-Fc 융합 단백질의 공동 자극 활성의 결과를 나타낸다. 표 18은 도 26A 내지 도 26H에 제시된 EC50(ug/ml)값을 갖는 결과를 요약한 것이다. EC50(ug/ml)값은 결합 측정에서 최대 반응의 절반을 제공하는 단백질의 농도 또는 값이다.
| EC50 (ug/ml) | |
| CD80 (WT) | 0.4371 |
| S156I/A165S | 0.1501 |
| S156I/S131A | 0.1439 |
| A165S/S131A | 0.1876 |
| S156I/A165S/S131A | 0.1631 |
| S156F | 0.1596 |
| S156R | 0.2163 |
| S156E | 0.2038 |
| S156D | 0.2357 |
| S156Q | 0.2469 |
| S131V | 0.2515 |
| S131I | 0.2631 |
| S131F | 0.3372 |
| S131R | 0.3081 |
| S131E | 0.2341 |
| S131D | 0.2581 |
| S131Q | 0.1705 |
| A165V | 0.3016 |
| A165I | 0.4600 |
| A165F | 0.3154 |
| A165R | 0.1973 |
| A165E | 0.2215 |
| A165D | 0.1658 |
| A165Q | 0.1259 |
| S156A | 0.2442 |
| A165S | 0.1369 |
| S131A | 0.1450 |
| S156V | 0.1298 |
| S156L | 0.1023 |
| S131V | 0.1216 |
| V155A | 0.1239 |
| V155I | 0.1241 |
| V155T | 0.1718 |
| V166A | 0.2139 |
| V166T | 0.1839 |
| V166L/L139V | 0.1861 |
| S156A/V155A | 0.2243 |
| S156A/V155I | 0.1467 |
| S156A/V155T | 0.0643 |
| S156A/T130A | 0.1541 |
| S156A/V166A | 0.7127 |
| S156A/V166L/L139V | 0.1900 |
| S156I | 0.1259 |
| A165S | 0.0993 |
[예 6]
[돌연변이 CD80의 종양 성정에서의 체내 효능 평가]
(1) CT26 동계 마우스 모델에서의 억제
CT26 동계 마우스 모델에서 CD80 변이체의의 종양 성장 억제에서의 효능 평가를 테스트하였다. CT26 세포를 1.0x106세포/마우스로 7마리의 Balb/c 마우스에 피하 접종하였다. 주당 마우스에 대해 종양 성장 모니터링을 3회 진행하였다.
평균 종양 부피가 약 60 ~ 100 mm3에 도달할 때, 마우스를 상이한 그룹(실험 그룹당 n=7마리 마우스)에 무작위로 할당하였다. 이러한 종양 보유 마우스들을 0일째, 3일째 및 7일째에 1mg/kg의 CD80 변이체로 정맥내 주사에 의해 치료하였다. 종양 및 체중을 주당 3회 측정하여, 치료 효과 및 독성을 모니터링하였다.
도 27은 CT26 동질 유전자 마우스 모델에서 CD80 변이체의 항종양 활성 결과를 나타낸다.
(2) MC-38 동계 마우스 모델의 억제 작용
MC-38 동질 유전자 마우스 모델에서 CD80 변이체의 종양 성장 억제에서의 효능 평가를 테스트하였다. MC-38 세포를 1.0Х106 세포/마우스로 7마리의 C57BL/6 마우스에 피하 접종하였다. 마우스의 종양 성장을 주당 2회 모니터링하였다.
평균 종양 부피가 약 90mm3에 도달할 때, 마우스를 상이한 그룹(실험 그룹당 n=7마리 마우스)에 무작위로 할당하였다. 이러한 종양 보유 마우스들을, 1일째, 4일째 및 8일째에 CD80 변이체로 150μg/마우스의 사용량으로 정맥 주사 치료를 진행하였다. 종양 및 체중을 주당 2회 측정하여, 치료 효과 및 독성을 모니터링하였다.
도 28은 MC-38 동질 유전자 마우스 모델에서의 CD80 변이체의 항종양 활성 결과를 나타낸다.
[예 7]
[ELISA에 의한 마우스 CD80 변이체의 마우스 CD28, 마우스 PD-L1 및 마우스 CTLA-4에 대한 결합 친화도 평가]
야생형 mCD80을 대조품으로 하여, 동일 ELISA 플레이트상에서 마우스 CD80 변이체의 마우스 CD28, 마우스 PD-L1 및 마우스 CTLA-4에 대한 결합 상황을 검출하였다. 본 연구는 인간 연구에 대한 대안이다. 마우스 CD80의 변이체를 만들었으며, 야생형 마우스 CD80을 도 14B에 나타내었다.
ELISA에 의한 결합 친화도 측정의 결과를 도 29A 내지 도 29D에 나타내었다(마우스 CD80 변이체의 마우스 CD28에 대한 결합 친화도). 표 19는 도 29A 내지 도 29D에 제시된 결합 측정의 결과 및 각 피험 마우스 CD80-Fc 융합 단백질(T165E, T165Q, T165R, T165A, T165S, T165V, T165I, T165F, T165D, S131V, S131I, S131F, S131R, S131E, S131Q, S131A 및 S131P를 포함)의 EC50(ug/ml)값을 요약한 것이다. EC50(ug/ml)은 결합 측정에서 최대 반응의 절반을 제공하는 단백질의 농도 또는 값이다.
ELISA에 의한 결합 친화도 측정의 결과를 도 30A 내지 도 30D에 나타내었다(마우스 CD80 변이체의 마우스 PD-L1에 대한 결합 친화도). 표 20은 도 30A 내지 도 30D에 제시된 결합 측정의 결과 및 각 피험 마우스 CD80-Fc 융합 단백질(T165E, T165Q, T165R, T165A, T165S, T165V, T165I, T165F, T165D, S131V, S131I, S131F, S131R, S131E, S131Q, S131A, 및 S131P을 포함)의 C50(ug/ml)값을 요약한 것이다. EC50(ug/ml)은 결합 측정에서 최대 반응의 절반을 제공하는 단백질의 농도 또는 값이다.
ELISA에 의한 결합 친화도 측정의 결과를 도 31A 내지 도 31D에 나타내었다. (마우스 CD80 변이체의 마우스 CTLA4에 대한 결합 친화도). 표 21은 도 31A 내지 도 31D에 제시된 결합 측정의 결과 및 각 피험 마우스 CD80-Fc 융합 단백질(T165E, T165Q, T165R, T165A, T165S, T165V, T165I, T165F, T165D, S131V, S131I, S131F, S131R, S131E, S131Q, S131A, 및 S131P을 포함)의 EC50(ug/ml)값을 요약한 것이다. EC50(ug/ml)은 결합 측정에서 최대 반응의 절반을 제공하는 단백질의 농도 또는 값이다.
| EC50 | |
| A. mCD80(WT) | 3.606 |
| mCD80(T165E) | 10.59 |
| mCD80(T165Q) | 3.462 |
| mCD80(T165R) | 6.914 |
| mCD80(T165A) | 5.705 |
| mCD80(T165S) | 1.603 |
| B. mCD80(WT) | 3.499 |
| mCD80(T165V) | 17.56 |
| mCD80(T165I) | 17.69 |
| mCD80(T165F) | 18.27 |
| mCD80(T165D | 10.37 |
| mCD80(S131V) | 11.19 |
| C. mCD80(WT) | 5.467 |
| mCD80(S131I) | 19.25 |
| mCD80(S131F) | 3.485 |
| mCD80(S131R) | 5.127 |
| mCD80(S131E) | 3.755 |
| mCD80(S131Q) | 2.879 |
| D. mCD80(WT) | 4.343 |
| mCD80(S131A) | 3.709 |
| mCD80(S131P) | 15.3 |
| EC50 | |
| A. mCD80(WT) | 8.987 |
| mCD80(T165E) | 3.865 |
| mCD80(T165Q) | 4.261 |
| mCD80(T165R) | 4.97 |
| mCD80(T165A) | 4.795 |
| mCD80(T165S) | 6.856 |
| B. mCD80(WT) | 9.688 |
| mCD80(T165V) | 5.873 |
| mCD80(T165I) | 7.567 |
| mCD80(T165F) | 17.13 |
| mCD80(T165D | 5.879 |
| mCD80(S131V) | 6.079 |
| C. mCD80(WT) | 9.914 |
| mCD80(S131I) | 8.58 |
| mCD80(S131F) | 7.044 |
| mCD80(S131R) | 4.661 |
| mCD80(S131E) | 9.23 |
| mCD80(S131Q) | 8.217 |
| D. mCD80(WT) | 8.698 |
| mCD80(S131A) | 8.801 |
| mCD80(S131P) | 6.098 |
| EC50 | |
| A. mCD80(WT) | 0.0535 |
| mCD80(T165E) | 0.1206 |
| mCD80(T165Q) | 0.0827 |
| mCD80(T165R) | 0.1502 |
| mCD80(T165A) | 0.1313 |
| mCD80(T165S) | 0.0633 |
| B. mCD80(WT) | 0.0598 |
| mCD80(T165V) | 0.8854 |
| mCD80(T165I) | 2.079 |
| mCD80(T165F) | 0.172 |
| mCD80(T165D | 0.1538 |
| mCD80(S131V) | 0.2691 |
| C. mCD80(WT) | 0.0508 |
| mCD80(S131I) | 0.4419 |
| mCD80(S131F) | 0.0782 |
| mCD80(S131R) | 0.0748 |
| mCD80(S131E) | 0.0713 |
| mCD80(S131Q) | 0.0596 |
| D. mCD80(WT) | 0.0673 |
| mCD80(S131A) | 0.0924 |
| mCD80(S131P) | 0.6586 |
[예 8]
[마우스 CD80 변이체의 종양 성장에서의 체내 효능 평가]
CT26 또는 MC-38 동계 마우스 모델에서 CD80 변이체의 종양 성장 억제에 대한 효능 평가를 테스트할 수 있다. 테스트를 진행하기 위해. 마우스 CD80 단백질을 인간 단백질의 대체물로 사용하였다. 테스트를 위해, CT26 또는 MC-38 세포를 1.0x106세포/마우스로 마우스에 피하 접종하였다. 마우스 종양의 성장을 주당 3회 모니터링하였다.
평균 종양 부피가 약 100mm3에 도달할 때, 마우스를 상이한 그룹(예를 들어, 실험 그룹당 n=7마리 마우스)에 무작위로 할당하였다. 0일째, 3일째 및 7일째에 정맥내 주사에 의해 1mg/kg의 마우스 CD80 변이체로 이러한 종양 보유 마우스들을 치료하였다. 종양 및 체중을 주당 3회 측정하여, 치료 효과 및 독성을 모니터링하였다.
[참조에 의한 합병]
본 명세서에 인용된 모든 참고 문헌, 글, 간행물, 특허, 특허 간행물 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 참조로 그 전체 내용이 본 명세서에 병합된다. 하지만, 본 명세서에 인용된 참고 문헌, 글, 간행물, 특허, 특허 간행물 및 특허 출원에 대한 언급은 그들에 대한 유효한 선행 기술을 구성하거나 또는 세계 임의의 나라의 공지된 상식을 구성하는 것에 대한 인정 또는 임의의 형태의 제안으로도 간주되어서는 안된다.
<110> XUANZHU BIOPHARMACEUTICAL CO., LTD. & BEIJING XUANZHU COMBIO CO., LTD.
<120> CD80 VARIANT PROTEINS AND USES THEREOF
<130> CF-TN-211067S/P
<150> US 62/839,542
<151> 2019-04-26
<160> 85
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 208
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys
1 5 10 15
Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile Tyr Trp
20 25 30
Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp Met Asn
35 40 45
Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr Asn Asn
50 55 60
Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg Glu His
85 90 95
Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr Pro Ser
100 105 110
Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile Ile Cys
115 120 125
Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Asp Pro Glu
145 150 155 160
Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met Thr Thr
165 170 175
Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg Val Asn
180 185 190
Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His Phe Pro Asp Asn
195 200 205
<210> 2
<211> 227
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
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Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
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Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
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Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
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35 40 45
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50 55 60
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser
65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
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Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
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195 200 205
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<213> Homo sapiens
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Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Lys Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
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<213> Homo sapiens
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Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
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290
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<213> Homo sapiens
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD80-Fc fusion protein
<400> 14
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130 135 140
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145 150 155 160
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165 170 175
Ser Trp Leu Glu Asn Gly Arg Glu Leu Pro Gly Ile Asn Thr Thr Ile
180 185 190
Ser Gln Asp Pro Glu Ser Glu Leu Tyr Thr Ile Ser Ser Gln Leu Asp
195 200 205
Phe Asn Thr Thr Arg Asn His Thr Ile Lys Cys Leu Ile Lys Tyr Gly
210 215 220
Asp Ala His Val Ser Glu Asp Phe Thr Trp Glu Lys Pro Pro Glu Asp
225 230 235 240
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245 250 255
Ala Val Ile Thr Val Val Val Ile Val Val Ile Ile Lys Cys Phe Cys
260 265 270
Lys His Arg Ser Cys Phe Arg Arg Asn Glu Ala Ser Arg Glu Thr Asn
275 280 285
Asn Ser Leu Thr Phe Gly Pro Glu Glu Ala Leu Ala Glu Gln Thr Val
290 295 300
Phe Leu
305
<210> 16
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer for site-directed mutagenesis S156I-f
<400> 16
ccatcaacac aaccgtgatc caagaccccg aaacag 36
<210> 17
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer for site-directed mutagenesis S156I-r
<400> 17
ctgtttcggg gtcttggatc acggttgtgt tgatgg 36
<210> 18
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer for site-directed mutagenesis A165S-f
<400> 18
ccgaaacaga gctctacagc gtgagtagta agctgg 36
<210> 19
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer for site-directed mutagenesis A165S-r
<400> 19
ccagcttact actcacgctg tagagctctg tttcgg 36
<210> 20
<211> 31
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer for site-directed mutagenesis S131A-f
<400> 20
atcatctgca gtaccgctgg tgggttccct g 31
<210> 21
<211> 31
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer for site-directed mutagenesis S131A-r
<400> 21
cagggaaccc accagcggta ctgcagatga t 31
<210> 22
<211> 43
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer for site-directed mutagenesis S156F-f
<400> 22
catcaacaca accgtgttcc aagaccccga aacagagctc tac 43
<210> 23
<211> 41
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer for site-directed mutagenesis S156F-r
<400> 23
gtttcggggt cttggaacac ggttgtgttg atggcgttga g 41
<210> 24
<211> 43
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer for site-directed mutagenesis S156R-f
<400> 24
catcaacaca accgtgaggc aagaccccga aacagagctc tac 43
<210> 25
<211> 41
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer for site-directed mutagenesis S156R-r
<400> 25
gtttcggggt cttgcctcac ggttgtgttg atggcgttga g 41
<210> 26
<211> 43
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer for site-directed mutagenesis S156E-f
<400> 26
catcaacaca accgtggagc aagaccccga aacagagctc tac 43
<210> 27
<211> 41
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer for site-directed mutagenesis S156E-r
<400> 27
gtttcggggt cttgctccac ggttgtgttg atggcgttga g 41
<210> 28
<211> 43
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer for site-directed mutagenesis S156D-f
<400> 28
catcaacaca accgtggacc aagaccccga aacagagctc tac 43
<210> 29
<211> 41
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer for site-directed mutagenesis S156D-r
<400> 29
gtttcggggt cttggtccac ggttgtgttg atggcgttga g 41
<210> 30
<211> 43
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer for site-directed mutagenesis S156Q-f
<400> 30
catcaacaca accgtgcagc aagaccccga aacagagctc tac 43
<210> 31
<211> 41
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer for site-directed mutagenesis S156Q-r
<400> 31
gtttcggggt cttgctgcac ggttgtgttg atggcgttga g 41
<210> 32
<211> 40
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer for site-directed mutagenesis S131V-f
<400> 32
catctgcagt accgtgggtg ggttccctga gccccatctc 40
<210> 33
<211> 38
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer for site-directed mutagenesis S131V-r
<400> 33
cagggaaccc acccacggta ctgcagatga ttctcctg 38
<210> 34
<211> 40
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer for site-directed mutagenesis S131I-f
<400> 34
catctgcagt accatcggtg ggttccctga gccccatctc 40
<210> 35
<211> 38
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer for site-directed mutagenesis S131I-r
<400> 35
cagggaaccc accgatggta ctgcagatga ttctcctg 38
<210> 36
<211> 40
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer for site-directed mutagenesis S131F-f
<400> 36
catctgcagt accttcggtg ggttccctga gccccatctc 40
<210> 37
<211> 38
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer for site-directed mutagenesis S131F-r
<400> 37
cagggaaccc accgaaggta ctgcagatga ttctcctg 38
<210> 38
<211> 40
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer for site-directed mutagenesis S131R-f
<400> 38
catctgcagt accaggggtg ggttccctga gccccatctc 40
<210> 39
<211> 38
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer for site-directed mutagenesis S131R-r
<400> 39
cagggaaccc acccctggta ctgcagatga ttctcctg 38
<210> 40
<211> 40
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer for site-directed mutagenesis S131E-f
<400> 40
catctgcagt accgagggtg ggttccctga gccccatctc 40
<210> 41
<211> 38
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer for site-directed mutagenesis S131E-r
<400> 41
cagggaaccc accctcggta ctgcagatga ttctcctg 38
<210> 42
<211> 40
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer for site-directed mutagenesis S131D-f
<400> 42
catctgcagt accgacggtg ggttccctga gccccatctc 40
<210> 43
<211> 38
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer for site-directed mutagenesis S131D-r
<400> 43
cagggaaccc accgtcggta ctgcagatga ttctcctg 38
<210> 44
<211> 40
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer for site-directed mutagenesis S131Q-f
<400> 44
catctgcagt acccagggtg ggttccctga gccccatctc 40
<210> 45
<211> 38
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer for site-directed mutagenesis S131Q-r
<400> 45
cagggaaccc accctgggta ctgcagatga ttctcctg 38
<210> 46
<211> 42
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer for site-directed mutagenesis A165V-f
<400> 46
gaaacagagc tctacgtggt gagtagtaag ctggacttta ac 42
<210> 47
<211> 39
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer for site-directed mutagenesis A165V-r
<400> 47
cttactactc accacgtaga gctctgtttc ggggtcttg 39
<210> 48
<211> 42
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer for site-directed mutagenesis A165I-f
<400> 48
gaaacagagc tctacatcgt gagtagtaag ctggacttta ac 42
<210> 49
<211> 39
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer for site-directed mutagenesis A165I-r
<400> 49
cttactactc acgatgtaga gctctgtttc ggggtcttg 39
<210> 50
<211> 42
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer for site-directed mutagenesis A165F-f
<400> 50
gaaacagagc tctacttcgt gagtagtaag ctggacttta ac 42
<210> 51
<211> 39
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer for site-directed mutagenesis A165F-r
<400> 51
cttactactc acgaagtaga gctctgtttc ggggtcttg 39
<210> 52
<211> 42
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer for site-directed mutagenesis A165R-f
<400> 52
gaaacagagc tctacagggt gagtagtaag ctggacttta ac 42
<210> 53
<211> 39
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer for site-directed mutagenesis A165R-r
<400> 53
cttactactc accctgtaga gctctgtttc ggggtcttg 39
<210> 54
<211> 42
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer for site-directed mutagenesis A165E-f
<400> 54
gaaacagagc tctacgaggt gagtagtaag ctggacttta ac 42
<210> 55
<211> 39
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer for site-directed mutagenesis A165E-r
<400> 55
cttactactc acctcgtaga gctctgtttc ggggtcttg 39
<210> 56
<211> 42
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer for site-directed mutagenesis A165D-f
<400> 56
gaaacagagc tctacgacgt gagtagtaag ctggacttta ac 42
<210> 57
<211> 39
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer for site-directed mutagenesis A165D-r
<400> 57
cttactactc acgtcgtaga gctctgtttc ggggtcttg 39
<210> 58
<211> 42
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer for site-directed mutagenesis A165Q-f
<400> 58
gaaacagagc tctaccaggt gagtagtaag ctggacttta ac 42
<210> 59
<211> 39
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer for site-directed mutagenesis A165Q-r
<400> 59
cttactactc acctggtaga gctctgtttc ggggtcttg 39
<210> 60
<211> 40
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer for site-directed mutagenesis T130A-f
<400> 60
caggagaatc atctgcagtg catctggtgg gttccctgag 40
<210> 61
<211> 40
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer for site-directed mutagenesis T130A-r
<400> 61
ctcagggaac ccaccagatg cactgcagat gattctcctg 40
<210> 62
<211> 39
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer for site-directed mutagenesis S131V-f
<400> 62
gagaatcatc tgcagtaccg ttggtgggtt ccctgagcc 39
<210> 63
<211> 39
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer for site-directed mutagenesis S131V-r
<400> 63
ggctcaggga acccaccaac ggtactgcag atgattctc 39
<210> 64
<211> 35
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer for site-directed mutagenesis L139V-f
<400> 64
gttccctgag ccccatgtta gctggctgga gaacg 35
<210> 65
<211> 35
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer for site-directed mutagenesis L139V-r
<400> 65
cgttctccag ccagctaaca tggggctcag ggaac 35
<210> 66
<211> 41
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer for site-directed mutagenesis V155A-f
<400> 66
caacgccatc aacacaaccg catcccaaga ccccgaaaca g 41
<210> 67
<211> 41
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer for site-directed mutagenesis V155A-r
<400> 67
ctgtttcggg gtcttgggat gcggttgtgt tgatggcgtt g 41
<210> 68
<211> 41
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer for site-directed mutagenesis V155I-f
<400> 68
caacgccatc aacacaacca tctcccaaga ccccgaaaca g 41
<210> 69
<211> 41
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer for site-directed mutagenesis V155I-r
<400> 69
ctgtttcggg gtcttgggag atggttgtgt tgatggcgtt g 41
<210> 70
<211> 41
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer for site-directed mutagenesis V155T-f
<400> 70
caacgccatc aacacaacca cctcccaaga ccccgaaaca g 41
<210> 71
<211> 41
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer for site-directed mutagenesis V155T-r
<400> 71
ctgtttcggg gtcttgggag gtggttgtgt tgatggcgtt g 41
<210> 72
<211> 39
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer for site-directed mutagenesis S156A-f
<400> 72
gccatcaaca caaccgtggc acaagacccc gaaacagag 39
<210> 73
<211> 39
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer for site-directed mutagenesis S156A-r
<400> 73
ctctgtttcg gggtcttgtg ccacggttgt gttgatggc 39
<210> 74
<211> 43
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer for site-directed mutagenesis V166A-f
<400> 74
cgaaacagag ctctacgccg caagtagtaa gctggacttt aac 43
<210> 75
<211> 43
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer for site-directed mutagenesis V166A-r
<400> 75
gttaaagtcc agcttactac ttgcggcgta gagctctgtt tcg 43
<210> 76
<211> 44
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer for site-directed mutagenesis V166L-f
<400> 76
ccgaaacaga gctctacgcc ctcagtagta agctggactt taac 44
<210> 77
<211> 44
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer for site-directed mutagenesis V166L-r
<400> 77
gttaaagtcc agcttactac tgagggcgta gagctctgtt tcgg 44
<210> 78
<211> 44
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer for site-directed mutagenesis V166T-f
<400> 78
ccgaaacaga gctctacgcc accagtagta agctggactt taac 44
<210> 79
<211> 44
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer for site-directed mutagenesis V166T-r
<400> 79
gttaaagtcc agcttactac tggtggcgta gagctctgtt tcgg 44
<210> 80
<211> 44
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer for site-directed mutagenesis S155A/S156A-f
<400> 80
caacgccatc aacacaaccg cagcacaaga ccccgaaaca gagc 44
<210> 81
<211> 44
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer for site-directed mutagenesis S155A/S156A-r
<400> 81
gctctgtttc ggggtcttgt gctgcggttg tgttgatggc gttg 44
<210> 82
<211> 44
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer for site-directed mutagenesis V155I/S156A-f
<400> 82
caacgccatc aacacaacca tcgcccaaga ccccgaaaca gagc 44
<210> 83
<211> 44
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer for site-directed mutagenesis V155I/S156A-r
<400> 83
gctctgtttc ggggtcttgg gcgatggttg tgttgatggc gttg 44
<210> 84
<211> 43
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer for site-directed mutagenesis V155T/S156A-f
<400> 84
caacgccatc aacacaacca ccgcccaaga ccccgaaaca gag 43
<210> 85
<211> 43
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer for site-directed mutagenesis V155T/S156A-r
<400> 85
ctctgtttcg gggtcttggg cggtggttgt gttgatggcg ttg 43
Claims (63)
- SEQ ID NO: 1과 적어도 80% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 변이체 CD80 폴리펩티드에 있어서,
SEQ ID NO: 1과 비교하여, 상기 변이체 CD80 폴리펩티드는 하나 이상의 상기 아미노산 치환 변형을 포함하고, 상기 하나 이상의 상기 아미노산 치환 변형은 SEQ ID NO: 1의 위치 131, 139, 155, 165 또는 166에 위치하는 변이체 CD80 폴리펩티드. - 제1항에 있어서,
SEQ ID NO: 1의 위치 131에서의 상기 아미노산 치환 변형은 S131A, S131V, S131I, S131F, S131R, S131E, S131D 또는 S131Q인 변이체 CD80 폴리펩티드. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
SEQ ID NO: 1의 위치 139에서의 상기 아미노산 치환 변형은 L139V인 변이체 CD80 폴리펩티드. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
SEQ ID NO: 1의 위치 155에서의 상기 아미노산 치환 변형은 V155A, V155I 또는 V155T인 변이체 CD80 폴리펩티드. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
SEQ ID NO: 1의 위치 165에서의 상기 아미노산 치환 변형은 A165S, A165V, A165I, A165F, A165R, A165E, A165D 또는 A165Q인 변이체 CD80 폴리펩티드. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
SEQ ID NO: 1의 위치 166에서의 상기 아미노산 치환 변형은 V166A, V166L 또는 V166T인 변이체 CD80 폴리펩티드. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서
SEQ ID NO: 1과 비교하여, 상기 변이체 CD80 폴리펩티드는 2개 이상의 상기 아미노산 치환 변형을 포함하며, 상기 2개 이상의 상기 아미노산 치환 변형은 SEQ ID NO: 1의 위치 130, 131, 139, 155, 156, 165 또는 166에 위치하는 변이체 CD80 폴리펩티드. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
SEQ ID NO: 1과 비교하여, 상기 변이체 CD80 폴리펩티드는 3개 이상의 상기 아미노산 치환 변형을 포함하며, 상기 3개 이상의 상기 아미노산 치환 변형은 SEQ ID NO: 1의 위치 131, 139, 155, 156, 165 또는 166에 위치하는 변이체 CD80 폴리펩티드. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
SEQ ID NO: 1과 비교하여, 상기 변이체 CD80 폴리펩티드는 4개 이상의 상기 아미노산 치환 변형을 포함하며, 상기 4개 이상의 상기 아미노산 치환 변형은 SEQ ID NO: 1의 위치 131, 139, 155, 156, 165 또는 166에 위치하는 변이체 CD80 폴리펩티드. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서
SEQ ID NO: 1과 비교하여, 상기 변이체 CD80 폴리펩티드는 5개 이상의 상기 아미노산 치환 변형을 포함하며, 상기 5개 이상의 상기 아미노산 치환 변형은 SEQ ID NO: 1의 위치 131, 139, 155, 156, 165 또는 166에 위치하는 변이체 CD80 폴리펩티드. - 제1항, 제3항, 제6항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 변이체 CD80 폴리펩티드는 2개의 아미노산 치환 변형 V166L 및 L139V를 포함하는 변이체 CD80 폴리펩티드. - 제1항, 제4항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 변이체 CD80 폴리펩티드는 2개의 아미노산 치환 변형 S156A 및 V155A를 포함하는 변이체 CD80 폴리펩티드. - 제1항, 제4항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 변이체 CD80 폴리펩티드는 2개의 아미노산 치환 변형 S156A 및 V155I를 포함하는 변이체 CD80 폴리펩티드. - 제1항, 제4항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 변이체 CD80 폴리펩티드는 2개의 아미노산 치환 변형 S156A 및 V155T를 포함하는 변이체 CD80 폴리펩티드. - 제1항 또는 제8항에 있어서,
상기 변이체 CD80 폴리펩티드는 2개의 아미노산 치환 변형 S156A 및 T130A를 포함하는 변이체 CD80 폴리펩티드. - 제1항, 제6항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 변이체 CD80 폴리펩티드는 2개의 아미노산 치환 변형 S156A 및 V166A를 포함하는 변이체 CD80 폴리펩티드. - 제1항, 제4항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 변이체 CD80 폴리펩티드는 2개의 아미노산 치환 변형 S156I 및 A165S를 포함하는 변이체 CD80 폴리펩티드. - 제1항, 제2항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 변이체 CD80 폴리펩티드는 2개의 아미노산 치환 변형 S156I 및 S131A를 포함하는 변이체 CD80 폴리펩티드. - 제1항, 제2항, 제5항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 변이체 CD80 폴리펩티드는 2개의 아미노산 치환 변형 A165S 및 S131A를 포함하는 변이체 CD80 폴리펩티드. - 제1항, 제3항, 제6항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 변이체 CD80 폴리펩티드는 3개의 아미노산 치환 변형 S156A, V166L 및 L139V를 포함하는 변이체 CD80 폴리펩티드. - 제1항, 제2항, 제5항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 변이체 CD80 폴리펩티드는 3개의 아미노산 치환 변형 S156I, A165S 및 S131A를 포함하는 변이체 CD80 폴리펩티드. - 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
SEQ ID NO: 1과 비교하여, 상기 변이체 CD80 폴리펩티드는 CTLA-4에 대해 증가 또는 저감된 결합 친화도를 갖는 변이체 CD80 폴리펩티드. - 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
SEQ ID NO: 1과 비교하여, 상기 변이체 CD80 폴리펩티드는 CD28에 대해 증가 또는 저감된 결합 친화도를 갖는 변이체 CD80 폴리펩티드. - 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
SEQ ID NO: 1과 비교하여, 상기 변이체 CD80 폴리펩티드는 PD-L1에 대해 증가 또는 저감된 결합 친화도를 갖는 변이체 CD80 폴리펩티드. - 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
이량체화가능한 제2 폴리펩티드를 더 포함하는 변이체 CD80 폴리펩티드. - 제25항에 있어서,
상기 제2 폴리펩티드는 면역 글로불린 Fc 도메인인 변이체 CD80 폴리펩티드. - 제26항에 있어서,
상기 면역 글로불린 Fc 도메인은 인간 IgG1 Fc 도메인, 인간 IgG2 Fc 도메인, 인간 IgG3 Fc 도메인 또는 인간 IgG4 Fc 도메인인 변이체 CD80 폴리펩티드. - 제26항에 있어서,
상기 면역 글로불린 Fc 도메인은 마우스 IgG1 Fc 도메인, 마우스 IgG2a Fc 도메인, 마우스 IgG2b Fc 도메인 또는 마우스 IgG3 Fc 도메인인 변이체 CD80 폴리펩티드. - 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
치료 활성 부분을 더 포함하는 변이체 CD80 폴리펩티드. - 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 변이체 CD80 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드.
- 제30항에 있어서,
상기 폴리뉴클레오티드는 합성 핵산인 폴리뉴클레오티드. - 제30항 또는 제31항에 있어서,
상기 폴리뉴클레오티드는 cDNA인 폴리뉴클레오티드. - 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 폴리뉴클레오티드는 전사 제어 요소에 작동가능하게 연결되는 폴리뉴클레오티드. - 제33항에 있어서,
상기 전사 제어 요소는 진핵 세포에서 작용하는 프로모터인 폴리뉴클레오티드. - 제30항 내지 제34항 중 어느 한 항의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터.
- 제35항에 있어서,
상기 벡터는 발현 벡터인 벡터. - 제35항 또는 제36항에 있어서,
상기 벡터는 포유동물 벡터 또는 바이러스 벡터인 벡터. - 제35항 내지 제37항 중 어느 한 항의 벡터를 포함하는 세포.
- 제38항에 있어서,
상기 세포는 포유동물 세포인 세포. - 제38항 또는 제39항에 있어서,
상기 세포는 인간 세포인 세포. - 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 변이체 CD80 폴리펩티드를 포함하는 약물 성분.
- 제41항에 있어서,
약학적으로 허용가능한 부형제를 더 포함하는 약물 성분. - 제41항 또는 제42항에 있어서,
상기 약물 성분은 무균인 것인 약물 성분. - 바이알에 제41항 내지 제43항 중 어느 한 항의 약물 성분을 포함하는 제품.
- 제44항에 있어서,
상기 바이알은 밀봉된 것인 제품. - 키트에 있어서,
제41항 내지 제43항 중 어느 한 항의 약물 성분; 및
사용 설명서;
를 포함하는 키트. - 키트에 있어서,
제44항 또는 제45항의 제품; 및
사용 설명서;
를 포함하는 키트. - 피험자에서 면역 반응을 조절하는 방법에 있어서,
제41항 내지 제43항 중 어느 한 항의 약물 성분을 상기 피험자에게 투여하는 단계; 를 포함하는 방법. - 제48항에 있어서,
상기 면역 반응을 조절하는 것은 상기 피험자의 질환 또는 병증을 치료하는 것인 방법. - 제48항 또는 제49항에 있어서,
상기 면역 반응은 증가되는 방법. - 제48항 또는 제49항에 있어서,
상기 면역 반응은 저감되는 방법. - 제49항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 질환 또는 병증은 종양 또는 암인 방법. - 제52항에 있어서,
상기 질환 또는 병증은 흑색종, 폐암, 방광암, 혈액 악성 종양, 간암, 뇌암, 신장암, 유선암, 췌장암, 결장직장암, 비장암, 전립선암, 고환암, 난소암, 자궁암, 위암, 근골격암, 두경부암, 위장관암, 생식세포암 또는 내분비 및 신경내분비암으로부터 선택되는 방법. - 제49항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 질환 또는 병증은 염증성 또는 자가면역성 질환 또는 병증인 방법. - 제54항에 있어서,
상기 질환 또는 병증은 항호중구 세포질 항체(ANCA) 관련 혈관염, 혈관염, 자가면역성 피부 질환, 이식, 류마티스성 질환, 염증성 위장 질환, 염증성 안 질환, 염증성 신경 질환, 염증성 폐 질환, 염증성 내분비 질환 또는 자가면역성 혈액 질환인 방법. - 제54항 또는 제55항에 있어서,
상기 질환 또는 병증은 염증성 장 질환, 이식, 크론병, 궤양성 결장염, 다발성 경화증, 천식, 류마티스양 관절염 또는 건선으로부터 선택되는 방법. - 피험자의 질환 또는 병증을 치료하는 방법에 있어서,
제41항 내지 제43항 중 어느 한 항의 약물 성분을 상기 피험자에게 투여하는 단계;
를 포함하는 방법. - 제57항에 있어서,
상기 질환 또는 병증은 감염인 방법. - 제57항에 있어서,
상기 질환 또는 병증은 종양 또는 암인 방법. - 제59항에 있어서,
상기 질환 또는 병증은 흑색종, 폐암, 방광암, 혈액 악성 종양, 간암, 뇌암, 신장암, 유선암, 췌장암, 결장직장암, 비장암, 전립선암, 고환암, 난소암, 자궁암, 위암, 근골격암, 두경부암, 위장관암, 생식세포암 또는 내분비 및 신경내분비암으로부터 선택되는 방법. - 제57항에 있어서,
상기 질환 또는 병증은 염증성 또는 자가면역성 질환 또는 병증인 방법. - 제57항에 있어서,
상기 질환 또는 병증은 항호중구 세포질 항체(ANCA) 관련 혈관염, 혈관염, 자가면역성 피부 질환, 이식, 류마티스성 질환, 염증성 위장 질환, 염증성 안 질환, 염증성 신경 질환, 염증성 폐 질환, 염증성 내분비 질환 또는 자가면역성 혈액 질환인 방법. - 제57항에 있어서,
상기 질환 또는 병증은 염증성 장 질환, 이식, 크론병, 궤양성 결장염, 다발성 경화증, 천식, 류마티스양 관절염 또는 건선으로부터 선택되는 방법.
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