JPH10507767A - ロイコトリエン生合成阻害剤としてのビスアリールカルビノール誘導体 - Google Patents

ロイコトリエン生合成阻害剤としてのビスアリールカルビノール誘導体

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JPH10507767A JP8514209A JP51420996A JPH10507767A JP H10507767 A JPH10507767 A JP H10507767A JP 8514209 A JP8514209 A JP 8514209A JP 51420996 A JP51420996 A JP 51420996A JP H10507767 A JPH10507767 A JP H10507767A
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デユシヤルム，イブ
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レパイン，キヤロル
ダブ，ダニエル
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）：Ｒ1Ｒ2Ｃ（ＯＲ3）−Ａｒ1−Ｘ−Ａｒ2−Ａｒ3を有する化合物は、ロイコトリエン生合成阻害剤である。これらの化合物は、抗喘息剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤及び細胞保護剤として有用である。該化合物は、アンギナ、大脳性痙攣、糸状体腎炎、肝炎、内毒素血症、ぶどう膜炎、及び同種移植片拒絶反応の治療並びに粥状硬化症性プラーク形成の阻害にも有用である。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称 ロイコトリエン生合成阻害剤としてのビスアリールカルビノール誘導体発明の背景 ロイコトリエンは、生体系中でアラキドン酸から生成される一群の局所作用性 ホルモンである。主要なロイコトリエンは、ロイコトリエンＢ4（略称はＬＴＢ4 ）、ＬＴＣ4、ＬＴＤ4及びＬＴＥ4である。これらのロイコトリエンの生合成は 、先ず最初にアラキドン酸に酵素５−リポキシゲナーゼが作用してロイコトリエ ンＡ4（ＬＴＡ4）として知られるエポキシドが生成し、該エポキシドが、後続の 酵素作用段階を介して他のロイコトリエンに変換される。ロイコトリエンの生合 成及び代謝のさらなる詳細については、文献Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ ａｎｄ ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅｓ，Ｊ．Ｒｏｋａｃｈ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓ ｔｅｒｄａｍ（１９８９）に記載されている。生体系におけるロイコトリエンの 作用及びロイコトリエンが原因となる種々の疾患状態も、Ｒｏｋａｃｈによる該 文献に記載されている。 ＥＰ３８５，６６２号（１９９０年９月５日公開）は、 式： （式中、複素環部分Ｑは、Ａ−Ｘを介して、フェニレンであってよいＡｒに結合 している）の５−リポキシゲナーゼ阻害剤を開示している。Ａｒに結合している 基ＣＲ2Ｒ3は、Ｏ−、Ｓ−又はＮ−含有複素環を表すのに対し、本発明のＣＲ1 Ｒ2は環を形成しない。本発明のＡｒ3単位は上記式には存在しない。 ＥＰ４６２，８１２号（１９９１年１２月２７日公開）は、式： 〔式中、フェニル、ナフチル又は二環式複素環（Ａｒ1）は、Ａ1−Ｘ1を介して 、５員複素環（Ａｒ2）に結合している〕の５−リポキシゲナーゼ阻害剤を開示 している。Ａｒ2に結合している基ＣＲ2Ｒ3は、Ｏ−又はＳ−含有複素環を表す 。本発明の化合物はそのような環を欠いている。 ＥＰ４６２，８３０号（１９９１年１２月２７日公開）は、式： 〔式中、フェニル、ナフチル又は二環式複素環（Ａｒ1）は、Ａ1−Ｘ1を介して 、フェニレン又はピリジレン（Ａｒ2）に結合している。〕の５−リポキシゲナ ーゼ阻害剤を開示している。Ａｒ2に結合している基ＣＲ2Ｒ3は、Ｏ−又はＳ− 含有複素環を表し、Ｒ1は、例えば、Ｈ、アルキル、アルキルカルボニル又はア ルキルチオを表す。対比的に、本発明のＣＲ1Ｒ2は、環を定義せず、本発明の化 合物上のＯＲ3は、上記式のＲ1とは異なる。 ＷＯ９４／００４４４号（１９９４年１月６日公開）は、式： のアリール置換ナフタレンであるロイコトリエン生合成阻害剤を開示している。 本発明の化合物は、Ｘ1及びＸ2を含む環を欠くという点で上記式の化合物とは 異なっている。 Ｃｒａｗｌｅｙら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，２６００−２６ ０９）は、下記の式の５−リポキシゲナーゼ阻害剤を開示している。本発明の化 合物は、テトラヒドロピラン環を欠き且つ二環式環部分上に芳香族置換基を有す るという点で該阻害剤とは異なっている。 発明の要旨 本発明は、ロイコトリエン生合成阻害剤としての活性を有する化合物、それら の製造法並びに哺乳動物（特にヒト）における該化合物の使用法及び医薬組成物 に関する。 本発明の化合物は、ロイコトリエン生合成阻害剤としての活性を有するために 、抗喘息剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤及び細胞保護剤として有用である。該化 合物はまた、アンギナ、大脳性痙攣、糸状体腎炎、肝炎、内毒素血症、ぶどう膜 炎及び同種移植片拒絶反応の治療や、粥状硬化症性プラーク形成の阻害にも有用 である。発明の詳細な説明 本発明は、式Ｉ： Ｒ1Ｒ2Ｃ（ＯＲ3）−Ａｒ1−Ｘ−Ａｒ2−Ａｒ3 Ｉ 〔式中、Ａｒ1は、１個若しくは２個の同一若しくは異なるＲ4基で置換された、 ０〜３個のＮを含む６員芳香環であり； Ａｒ2は、１個若しくは２個の同一若しくは異なるＲ5基で置換された１０員二 環式環（ここで、該二環式環は、０〜４個の環Ｎを含む二環式芳香環、２Ｈ−１ −ベンゾピラン−２−オン又は２Ｈ−２−チオキソ−１−ベンゾピランである） であり； Ａｒ3及びＡｒ4は独立に、１個のＯ若しくはＳ、及び０〜３個のＮを含む５員 芳香環；１〜４個のＮを含む５員芳香環；又は０〜３個のＮを含む６員芳香環（ ここで、該芳香環は、１個若しくは２個の同一若しくは異なるＲ６基で置換され る）であり； Ｘは、ＯＣＨ2、ＣＨ2Ｏ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2であり； Ｒ1は、Ｈ、低級アルキル、低級ペルフルオロアルキル 又はＡｒ4であり； Ｒ2は、Ｈ、低級アルキル又は低級ペルフルオロアルキルであり； Ｒ3は、Ｈ又は低級アルキルであり； Ｒ4は、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ＮＯ2、ＣＮ 、ＣＦ3、ＣＦ3Ｏ又はハロゲンであり； Ｒ5は、Ｒ4、オキソ又はチオキソであり； Ｒ6は、Ｒ4、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル又はＣＯ2 Ｒ7であり； Ｒ7は、Ｈ又は低級アルキルである〕 の化合物又はその医薬上許容し得る塩を提供する。 本発明の好ましい実施態様は、式Ｉ： 〔式中、Ａｒ1は、それぞれ、１個若しくは２個の同一若しくは異なるＲ4基で置 換された、Ｐｈｅ又はＰｙｅであり； Ａｒ3は、それぞれ、１個若しくは２個の同一若しくは異なるＲ6基で置換され た、Ｐｈ、Ｐｙ、Ｆｕ、Ｔｈ、Ｔｚ、Ｉｍ又はＰｙｒであり； Ｘは、ＯＣＨ2、ＣＨ2Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2 であり； Ｒ1は、Ｈ、低級アルキル、低級ペルフルオロアルキル、Ｐｈ、Ｐｙ、Ｉｍ、 Ｆｕ又はＴｚであり； 残りの置換基は、式Ｉに対して上記で定義の通りである〕 の化合物を提供する。 本発明のより好ましい実施態様は、式Ｉ： 〔式中、Ａｒ1は、それぞれ、置換されていないか又はハロゲンで置換されたＰ ｈｅ又はＰｙｅであり； Ａｒ2は、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル又は２Ｈ−１−ベンゾピラ ン−２−オン（ここで、ナフチル及びキノリニルは、場合によって、ＣＮで置換 される）であり； Ａｒ3は、それぞれ、１個若しくは２個の同一若しくは異なるＲ6基で置換され た、Ｐｈ、Ｐｙ、Ｆｕ、Ｔｈ、Ｔｚ、Ｉｍ又はＰｙｒであり； Ｘは、ＯＣＨ2、ＣＨ2Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2であり； Ｒ1は、Ｈ、低級アルキル、低級ペルフルオロアルキル、Ｐｈ、Ｐｙ又はＴｚ であり； Ｒ6はＲ4であり； 残りの置換基は、式Ｉに対して上記で定義の通りである〕 の化合物を提供する。定義 以下の略号は示されている意味を有する： Ａｃ ＝ アセチル ＡＩＢＮ ＝ ２，２−アゾビスイソブチロニトリル Ｂｎ ＝ ベンジル Ｂｕ4ＮＦ ＝ ｎ−テトラブチルアンモニウムフルオリド ＤＭＡＰ ＝ ４−（ジメチルアミノ）ピリジン ＤＭＢ ＝ ジメトキシベンジル ＤＭＦ ＝ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ＝ ジメチルスルホキシド ｄｐｐｆ ＝ １，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン Ｅｔ3Ｎ ＝ トリエチルアミン Ｆｕ ＝ ２−又は３−フリル Ｉｍ ＝ １−，２−，４−又は５−イミダゾリル ＫＨＭＤＳ＝ カリウムヘキサメチルジシラザン ＬＡＨ ＝ リチウムアルミニウムヒドリド ＬＤＡ ＝ リチウムジイソプロピルアミド ｍＣＰＢＡ＝ メタ−クロロペルオキシ安息香酸 ＭＳ ＝ メタンスルホニル＝メシル ＭｓＯ ＝ メタンスルホネート＝メシレート ＮＢＳ ＝ Ｎ−ブロモスクシンイミド ＮＣＳ ＝ Ｎ−クロロスクシンイミド ＮＩＳ ＝ Ｎ−ヨードスクシンイミド ＮＭＰ ＝ Ｎ−メチル−２−ピロリジノン ＮＳＡＩＤ＝ 非ステロイド系抗炎症剤 ＰＣＣ ＝ ピリジニウムクロロクロメート ＰＤＣ ＝ ピリジニウムジクロメート Ｐｈ ＝ フェニル Ｐｈｅ ＝ ベンゼンジイル Ｐｙ ＝ ２−，３−又は４−ピリジル Ｐｙｅ ＝ ピリジンジイル Ｐｙｒ ＝ ２−又は３−ピロリル ｒ．ｔ． ＝ 室温 ｒａｃ． ＝ ラセミ体 ＳＥＭ ＝ トリメチルシリルエトキシメチル ＴＢＤＭＳ＝ ｔ−ブチルジメチルシリル ＴＢＤＰＳ＝ ｔ−ブチルジフェニルシリル Ｔｆ ＝ トリフルオロメタンスルホニル＝トリフリル Ｔｆ2Ｏ ＝ トリフルオロメタンスルホン酸無水物 ＴＦＡＡ ＝ トリフルオロ酢酸無水物 ＴｆＯ ＝ トリフルオロメタンスルホネート＝トリフラート Ｔｈ ＝ ２−又は３−チエニル ＴＨＦ ＝ テトラヒドロフラン ＴＬＣ ＝ 薄層クロマトグラフィー Ｔｓ ＝ ｐ−トルエンスルホニル＝トシル ＴｓＯ ＝ ｐ−トルエンスルホネート＝トシラート Ｔｚ ＝ ２−，４−又は５−チアゾリルアルキル基略号 Ｍｅ ＝ メチル Ｅｔ ＝ エチル ｎ−Ｐｒ ＝ ｎ−プロピル ｉ−Ｐｒ ＝ イソプロピル ｎ−Ｂｕ ＝ ｎ−ブチル ｉ−Ｂｕ ＝ イソブチル ｓ−Ｂｕ ＝ ｓ−ブチル ｔ−Ｂｕ ＝ ｔ−ブチル ｃ−Ｐｒ ＝ シクロプロピル ｃ−Ｂｕ ＝ シクロブチル ｃ−Ｐｅｎ＝ シクロペンチル ｃ−Ｈｅｘ＝ シクロヘキシル アルキルとは、直鎖、分枝鎖及び環式構造及びその組み合わせ体を意味する。 「低級アルキル」とは、１〜７個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。 低級アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ− ブチル、ｓ−及びｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、シクロプロピル 、シクロブチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。 「低級ペルフルオロアルキル」には、全ての水素原子がフッ素で置換された低 級アルキル基が含まれる。その例としては、−ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ3、ｃ−Ｐｒ −Ｆ5、ｃ−Ｈｅｘ−Ｆ11などがある。 「低級アルコキシ」とは、１〜７個の炭素原子を有する、 直鎖、分枝鎖又は環式構造のアルコキシ基を意味する。低級アルコキシ基の例に は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ 、シクロヘキシルオキシなどが含まれる。 「低級アルキルチオ」とは、１〜７個の炭素原子を有する、直鎖、分枝鎖又は 環式構造のアルキルチオ基を意味する。低級アルキルチオ基の例には、メチルチ オ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロヘプチルチオなどが含まれる。実 例として、プロピルチオ基は−ＳＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3を表す。 「低級アルキルスルフィニル」とは、１〜７個の炭素原子を有する、直鎖、分 枝鎖又は環式構造のアルキルスルフィニル基を意味する。低級アルキルスルフィ ニル基の例には、メチルスルフィニル、２−ブチルスルフィニル、シクロヘキシ ルメチルスルフィニルなどがある。実例として、２−ブチルスルフィニル基は， −Ｓ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3を表す。 「低級アルキルスルホニル」とは、１〜７個の炭素原子を有する、直鎖、分枝 鎖又は環式構造のアルキルスルホニル基を意味する。低級アルキルスルホニル基 の例としては、 メチルスルホニル、２−ブチルスルホニル、シクロヘキシルメチルスルホニルな どが挙げられる。実例として、２−ブチルスルホニル基は、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ（ ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3を表す。 ハロゲンには、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩが含まれる。 「０〜３個のＮを含む６員芳香環」の例には、ベンゼン、ピリジン、ピリダジ ン、ピリミジン、ピラジン、１，２，３−トリアジン，１，２，４−トリアジン 及び１，３，５−トリアジンが含まれる。 「０〜４個のＮを含む１０員二環式芳香環」の例には、ナフタレン、キノリン 、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、ナフチリジン及びプ テリジンが含まれる。 「１個のＯ又はＳ、及び０〜３個のＮを含む５員芳香環」の例には、フラン、 オキサゾール、イソオキサゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４ −オキサジアゾール、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、１，２，４− チアジアゾール及び１，３，４−チアジアゾールが含まれる。 「１〜４個のＮを含む５員芳香環」の例としては、ピロ ール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−ト リアゾール及びテトラゾールが挙げられる。光学異性体−ジアステレオ異性体−幾何異性体 本明細書に記載の化合物のなかには、１つ以上の不斉中心を含み、従ってジア ステレオ異性体及び光学異性体を生成し得るものが含まれている。本発明は、そ のような可能なジアステレオ異性体並びにそれらのラセミ体や、分割された鏡像 異性体として純粋な形態及びその医薬上許容し得る塩をも包含するものとする。塩 本発明の医薬組成物は、有効成分として式Ｉの化合物又はその医薬上許容し得 る塩を含み、さらに、医薬上許容し得る担体、及び、場合によって、他の治療用 成分をも含み得る。「医薬上許容し得る塩」という用語は、無機塩基及び有機塩 基を含む医薬上許容し得る無毒性の塩基から製造された塩を指す。無機塩基から 誘導された塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第 一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナ トリウム、亜鉛などが含まれる。特に好まし いのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウムの 塩である。無毒性の医薬上許容し得る有機塩基から誘導される塩には、アルギニ ン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ-−ジベンジルエチレンジアミン、 ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノー ル、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチル ピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロ ピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン 、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、ト リメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどのような、第１級、第 ２級及び第３級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミンの塩、並 びに塩基性イオン交換樹脂が含まれる。 本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸及び有機酸を含む医薬上許 容し得る無毒性の酸から製造し得る。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホ ン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル 酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、 イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、 ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ− トルエンスルホン酸などが含まれる。特に好ましいのは、クエン酸、臭化水素酸 、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。 後述の治療法についての説明において、式Ｉの化合物とは、医薬上許容し得る 塩をも包含するものと理解されたい。効能 式Ｉの化合物は、ロイコトリエン生合成阻害能を有しているために、ヒト患者 においてロイコトリエンにより誘発される症状の予防又は治療に有用である。こ の哺乳動物のロイコトリエン生合成の阻害により、本発明の化合物及びその医薬 組成物は、哺乳動物、特にヒトにおいて：（１）喘息、慢性気管支炎及び関連気 道閉塞疾患のような疾患を含む肺疾患、（２）アレルギー性鼻炎、接触皮膚炎、 アレルギー性結膜炎などのようなアレルギー及びアレルギー性反応、（３）関節 炎又は炎症性腸疾患のような炎症、（４）疼痛、（５）アトピー性皮膚炎などの ような皮膚疾患、（６）アンギナ、粥状硬化症性プラークの形成、心筋虚血、高 血圧症、血小板凝集などのような心血管障害、（７）免疫学 的又は化学的（シクロスポリン）病因により誘発される虚血に起因する腎不全、 並びに（８）偏頭痛又は群発頭痛、（９）ぶどう膜炎のような眼症状、（１０） 化学的、免疫学的又は感染性刺激に起因する肝炎、（１１）火傷、内毒素血症な どのような外傷又はショック状態、（１２）同種移植片拒絶反応、（１３）イン ターロイキンII及び腫瘍壊死因子のようなサイトカインの治療用投与に係わる副 作用の予防、（１４）膿胞性線維症、気管支炎及び他の小気道及び大気道疾患の ような慢性の肺疾患、（１５）胆のう炎、（１６）多発性硬化症、及び（１７） 骨髄芽球性白血病細胞の増殖の治療、予防又は軽減に有用である。 従って、本発明の化合物は、びらん性胃炎；びらん性食道炎；下痢；大脳性痙 攣；早産；自然流産；月経困難症；虚血；肝臓、膵臓、腎臓又は心筋組織の有害 物質誘発損傷又は壊死；ＣＣｌ4及びＤ−ガラクトスアミンのような肝細胞毒物 により引き起こされる肝臓の実質損傷；虚血性腎不全；疾患誘発肝損傷；胆汁酸 塩誘発膵臓又は胃損傷；外傷又はストレス誘発細胞損傷及びグリセロール誘発腎 不全のような哺乳動物（特にヒト）の病態の治療又は予防にも用いることができ る。該化合物は、腫瘍転移阻害剤として の作用も有し、細胞保護作用を示す。 化合物の細胞保護活性は、強力な刺激物の毒性作用、例えば、アスピリン又は インドメタシンの潰瘍誘発作用に対する胃腸粘膜の抵抗が増進することにより、 動物にもヒトにも認められ得る。動物実験により、細胞保護化合物が非ステロイ ド系抗炎症剤の胃腸管に及ぼす作用を軽減させることに加えて、強酸、強塩基、 エタノール、高張性ブライン溶液などの経口投与により誘発される胃損傷を予防 することも実証されている。 ２種のアッセイを用いて細胞保護能力を測定することができる。これらのアッ セイは、（Ａ）エタノール誘発損傷アッセイ及び（Ｂ）インドメタシン誘発潰瘍 アッセイであり、両アッセイともＥＰ１４０，６８４号に記載されている。用量範囲 予防又は治療に用いる際の式Ｉの化合物の用量範囲は、治療すべき症状の重篤 度や、式Ｉの特定の化合物及びその投与経路に応じて異なることは勿論である。 さらに、該用量範囲は、個々の患者の年齢、体重及び応答に応じても異なり得る 。一般に、抗喘息、抗アレルギー又は抗炎症用の 使用及び一般に細胞保護以外の目的で使用する場合の１日当たりの用量範囲は、 哺乳動物の体重１ｋｇにつき、約０．００１〜約１００ｍｇ、好ましくは０．０ １〜約１０ｍｇ、最も好ましくは０．１〜１ｍｇの範囲であり、１日に１回又は 数回に分けて投与する。しかし、これらの限度を超える用量を用いることが必要 な場合もあり得る。 静脈内投与用組成物を用いる場合、抗喘息、抗炎症又は抗アレルギー用に適当 な用量範囲は、１日当たり、体重１ｋｇにつき、約０．００１〜約２５ｍｇ（好 ましくは、０．０１〜約１ｍｇ）の式Ｉの化合物であり、細胞保護用には、１日 当たり体重１ｋｇにつき、約０．１〜約１００ｍｇ（好ましくは、約１〜約１０ ０ｍｇ、より好ましくは、約１〜約１０ｍｇ）の式Ｉの化合物である。 経口組成物を用いる場合、抗喘息、抗炎症又は抗アレルギー用に適当な用量範 囲は、例えば、１日当たり体重１ｋｇにつき、約０．０１〜約１００ｍｇ、好ま しくは、約０．１〜約１０ｍｇの式Ｉの化合物であり、細胞保護用には、１日当 たり体重１ｋｇにつき、約０．１〜約１００ｍｇ（好ましくは、約１〜約１００ ｍｇ、より好ましくは、約１０〜約１００ｍｇ）の式Ｉの化合物である。 眼疾患の治療の場合、許容し得る点眼剤中に０．００１〜１重量％の式Ｉの化 合物の溶液又は縣濁液を含む点眼剤を用い得る。 細胞保護剤として用いる場合の式Ｉの化合物の正確な量は、特に、損傷細胞の 治癒のために投与するのか又は将来的な損傷の回避のために投与するのか、ある いは損傷した細胞の性質（例えば、胃腸潰瘍形成かネフローゼ性壊死か）及び原 因物質の性質に応じて異なる。将来的な損傷を回避するための式Ｉの化合物の使 用例としては、式Ｉの化合物と、単独では上記のような損傷を引き起こし得るＮ ＳＡＩＤ（例えば、インドメタシン）とを同時に投与する。そのような使用の場 合、式Ｉの化合物を、ＮＳＡＩＤ投与の３０分前から投与後３０分までの間に投 与する。式Ｉの化合物をＮＳＡＩＤの投与前又は同時に（例えば、組み合わせ剤 形として）投与するのが好ましい。医薬組成物 哺乳動物、特にヒトに、有効量の本発明の化合物を投与する場合には、いずれ の適当な投与経路を用いてもよい。例えば、経口、経腸、局所、非経口、眼内、 肺内、経鼻経路などを用い得る。剤形には、錠剤、トローチ剤、分散剤、 縣濁剤、溶剤、カプセル剤、クリーム、軟膏、エアゾールなどが含まれる。 本発明の医薬組成物は、有効成分として式Ｉの化合物又はその医薬上許容し得 る塩を含み、さらに、医薬上許容し得る担体、及び場合によって、他の治療用成 分をも含み得る。「医薬上許容し得る塩」という用語は、無機塩基又は無機酸及 び有機塩基又は有機酸を含む医薬上許容し得る無毒性の塩基又は酸から製造され た塩を指す。 該組成物は、経口、経腸、局所、非経口（皮下、筋肉内及び静脈内を含む）、 眼内（点眼）、肺内（経鼻又は経口吸入）又は経鼻投与に適した組成物を含むが 、いずれの場合にも最も適当な経路は、治療を受ける症状の性質及び重篤度並び に有効成分の性質に依存する。該組成物は、単位剤形として、医薬業界において 周知の方法のいずれかを用いて製造するのが便宜的である。 吸入により投与する場合、本発明の化合物は、圧縮パック又は噴霧器からエア ゾールスプレーの形態で投与するのが便宜的である。該化合物は、調剤し得る粉 末として送出してもよく、該粉末組成物は、吸入用粉末吸入装置を介して吸入し 得る。好ましい吸入用送出システムは、目盛り付 き用量吸入（ＭＤＩ）エアゾールであり、該エアゾールは、フルオロカーボン又 は炭化水素のような適当な推進剤中の式Ｉの化合物の縣濁液又は溶液として調剤 し得る。 式Ｉの化合物の適当な局所用製剤には、経皮装置、エアゾール、クリーム、軟 膏、ローション、粉剤などが含まれる。 実際の使用に際して、式Ｉの化合物は、慣用の医薬配合法に従って有効成分と して医薬担体とよく混合して配合し得る。担体は、投与に望ましい製剤の形態、 例えば、経口又は非経口（静脈内を含む）形態に応じて、多岐にわたる形態をと り得る。経口剤形用組成物を製造する場合、例えば、縣濁剤、エリキシル剤及び 溶剤のような経口液体製剤の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコー ル、着香剤、保存剤、着色剤などのような通常の医薬媒体のいずれかを用いるか 、あるいは、例えば、散剤、カプセル剤及び錠剤のような経口固体製剤の場合に は、スターチ、糖、微晶質セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩 壊剤などのような担体を用い得るが、液体製剤より固体経口製剤の方が好ましい 。錠剤及びカプセル剤は、その投与し易さのために最も有利な経口剤形であり、 その場合、 固体医薬担体が用いられることは明らかである。所望なら、錠剤は、標準的な水 性又は非水性法に従ってコーティングすることができる。 上記の一般的な剤形以外にも、式Ｉの化合物は、制御放出手段及び／又は米国 特許第３，８４５，７７０号；同第３，９１６，８９９号；同第３，５３６，８ ０９号；同第３，５９８，１２３号；同第３，６３０，２００号及び同第４，０ ０８，７１９号（これらの文献の開示は、本明細書に参照として組み込むものと する）に記載されているような送達装置を用いて投与することもできる。 経口投与に適した本発明の医薬組成物は、それぞれ、粉末若しくは顆粒として 、又は水性液、非水性液、水中油エマルション若しくは油中水エマルション中の 溶液若しくは縣濁液として所定量の有効成分を含む、カプセル剤、カシェ剤又は 錠剤のような離散単位として提供し得る。そのような組成物は、いずれの薬局法 で製造してもよいが、全ての方法に、有効成分と１種以上の必要な成分を構成す る担体とを混合するステップが含まれる。一般に、該組成物は、有効成分と液体 担体若しくは微細に分割された固体担体又はその両方とを均質且つ十分に混合し て製造し、必要なら、 その後で、該生成物を所望の剤形に成形する。例えば、錠剤は、場合によって、 １種以上の補助成分を加えて、圧縮又は成形して製造し得る。圧縮錠剤は、粉末 又は顆粒のような自由流動形態の有効成分を、場合によって、結合剤、滑沢剤、 不活性希釈剤、界面活性剤又は分散剤と混合して、適当な機械で圧縮して製造し 得る。成形された錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適 当な機械で成型して製造し得る。各錠剤は約１〜約５００ｍｇの有効成分を含み 、各カシェ剤又はカプセル剤は約１〜約５００ｍｇの有効成分を含むのが望まし い。 以下は、式Ｉの化合物の代表的な医薬剤形の例である：注射用縣濁剤（Ｉ．Ｍ．） ｍｇ／ｍｌ 式Ｉの化合物 １０ メチルセルロース ５．０ Ｔｗｅｅｎ ８０ ０．５ ベンジルアルコール ９．０ 塩化ベンザルコニウム １．０ 総量１ｍｌまでの注射用水錠剤 ｍｇ／錠剤 式Ｉの化合物 ２５ 微晶質セルロース ４１５ Ｐｒｏｖｉｄｏｎｅ １４．０ 予ゼラチン化スターチ ４３．５ ステアリン酸マグネシウム ２．５ ５００カプセル剤 ｍｇ／カプセル剤 式Ｉの化合物 ２５ 粉末ラクトース ５７３．５ ステアリン酸マグネシウム １．５ ６００エアゾール キャニスター当たり 式Ｉの化合物 ２４ｍｇ レシチン、ＮＦ濃縮液 １．２ｍｇ トリクロロフルオロメタン、ＮＦ ４．０２５ｇ ジクロロジフルオロメタン、ＮＦ １２．１５ｇ他の薬剤との組み合わせ 本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物の他に、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、 非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、ゾメピラックジフルニサルのような末 梢鎮痛剤などのような他の有効成分をさらに含み得る。第２の有効成分に対する 式Ｉの化合物の重量比は、各成分の有効量に応じて異なり得る。一般に、それぞ れの有効量を用いる。従って、例えば、式Ｉの化合物をＮＳＡＩＤと組み合わせ る場合、ＮＳＡＩＤに対する式Ｉの化合物の重量比は、一般に、約１０００：１ 〜約１：１０００の範囲、好ましくは、約 ２００：１〜約１：２００の範囲である。式Ｉの化合物と他の有効成分との組み 合わせも一般に上記範囲内であるが、それぞれの場合に、各有効成分の有効量を 用いる。 ＮＳＡＩＤは特性により５つの群に分類することができる： （１）プロピオン酸誘導体； （２）酢酸誘導体； （３）フェナム酸誘導体； （４）オキシカム；及び （５）ビフェニルカルボン酸誘導体 又はその医薬上許容し得る塩。 用い得るプロピオン酸誘導体には、アミノプロフェン、ベノキサプロフェン、 ブクロキサン酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプ ロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロ フェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プ ラノ−プロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸及びチオキサプロフェンが 含まれる。類似の鎮痛特性及び抗炎症特性を有する構造関連プロピオン酸誘導体 もこの群に包含されるものとする。 従って、本明細書に定義の「プロピオン酸誘導体」は、典型的には、直接又は カルボニル基を介して環系、好ましくは芳香環系に結合した、〔場合によって、 医薬上許容し得る塩の形態、例えば、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＯＯ-Ｎａ+又は−ＣＨ2 ＣＨ2ＣＯＯ-Ｎａ+であり得る〕遊離−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＯＯＨ又は−ＣＨ2ＣＨ2 ＣＯＯＨ基を有する非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド系抗炎症剤である。 用い得る酢酸誘導体には、好ましいＮＳＡＩＤであるインドメタシン、アセメ タシン、アルクロフェナック、クリダナック、ジクロフェナック、フェンクロフ ェナック、フェンクローズ酸、フェンチアザック、フロフェナック、イブフェナ ック、イソキセパック、オキシピナック、スリンダック、チオピナック、トルメ チン、ジドメタシン及びゾメピラックが含まれる。類似の鎮痛特性及び抗炎症特 性を有する構造関連酢酸誘導体もこの群に包含されるものとする。 従って、本明細書に定義の「酢酸誘導体」は、典型的には、直接、環系、好ま しくは芳香環系又はヘテロ芳香環系に結合した、（場合によって、医薬上許容し 得る塩の形態、例えば、−ＣＨ2ＣＯＯ-Ｎａ+であり得る）遊離−ＣＨ2 ＣＯＯＨ基を有する非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド系抗炎症剤である。 用い得るフェナム酸誘導体には、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェ ナム酸、ニフルム酸及びトルフェナム酸が含まれる。類似の鎮痛特性及び抗炎症 特性を有する構造関連フェナム酸誘導体もこの群に包含されるものとする。 従って、本明細書に定義の「フェナム酸誘導体」は、以下の基本構造： を含み、多様な置換基を有し得且つ遊離−ＣＯＯＨ基が医薬上許容し得る塩の形 態、例えば、−ＣＯＯ-Ｎａ+であり得る非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド系抗炎症 剤である。 用い得るビフェニルカルボン酸誘導体には、ジフルニサル及びフルフェニサル が含まれる。類似の鎮痛特性及び抗炎症特性を有する構造関連ビフェニルカルボ ン酸誘導体もこの群に包含されるものとする。 従って、本明細書に定義の「ビフェニルカルボン酸誘導体」は、以下の基本構 造： を含み、多様な置換基を有し得且つ遊離−ＣＯＯＨ基が医薬上許容し得る塩の形 態、例えば、−ＣＯＯ-Ｎａ+であり得る非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド系抗炎症 剤である。 本発明に用い得るオキシカムには、イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカ ム及びテノキシカムが含まれる。類似の鎮痛特性及び抗炎症特性を有する構造関 連オキシカムもこの群に包含されるものとする。 従って、本明細書に定義の「オキシカム」は、以下の基本構造： （式中、Ｒはアリール又はヘテロアリール環系である）を有する非麻酔性鎮痛剤 ／非ステロイド系抗炎症剤である。 以下のＮＳＡＩＤを用いてもよい：アムフェナックナトリウム、アミノプロフ ェン、アニトラザフェン、アントラフェニン、アウラノフィン、ベンダザックリ シネート、ベ ンジダニン、ベプロジン、ブロペラモール、ブフェゾラック、シンメタシン、シ プロクアゾン、クロキシメート、ダジダミン、デボキサメット、デルメタシン、 デトミジン、デキシンドプロフェン、ジアセレイン、ジ−フィサラミン、ジフェ ンピラミド、エモルファゾン、エンフェナム酸、エノリカム、エピリゾール、エ テルサレート、エトドラック、エトフェナメート、ファネチゾールメシラート、 フェンタロラック、フェンドサール、フェンフルミゾール、フェプラゾン、フロ クタフェニン、フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルプロクアゾン、フォ ピルトリン、フォスフォサール、フルクロプロフェン、グルカメタシン、グアイ メサール、イブプロキサム、イソフェゾラック、イソニキシム、イソプロフェン 、イソキシカム、レフェタミンＨＣｌ、レフルノミド、ロフェミゾール、ロナゾ ラックカルシウム、ロチファゾール、ロキソプロフェン、リシンクロニキシネー ト、メクロフェナメートナトリウム、メセクラゾン、ナブメトン、ニクチンドー ル、ニメスリド、オルパノキシン、オキサメタシン、オキサパドール、ペリソキ サルシトレート、ピメプロフェン、ピメタシン、ピプロキセン、ピラゾラック、 ピルフェニドン、プログルメタシンマレエ ート、プロクアゾン、ピリドキシプロフェン、スドキシカム、タルメタシン、タ ルニフルメート、テノキシカム、チアゾリノブタゾン、チエラビンＢ、チアラミ ドＨＣｌ、チフラミゾール、チメガジン、トルパドール、トリプタミド及びウフ ェナメート。 会社コード番号（例えば、Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ参照）で示されてい る以下のＮＳＡＩＤを用いてもよい：４８０１５６Ｓ、ＡＡ８６１、ＡＤ１５９ ０、ＡＦＰ８０２、ＡＦＰ８６０、ＡＩ７７Ｂ、ＡＰ５０４、ＡＵ８００１、Ｂ ＰＰＣ、Ｗ５４０Ｃ、ＣＨＩＮＯＩＮ １２７，ＣＮ１００、ＥＢ３８２、ＥＬ ５０８、Ｆ１０４４、ＧＶ３６５８、ＩＴＦ１８２、ＫＣＮＴＥＩ６０９０、Ｋ ＭＥ４、ＬＡ２８５１、ＭＲ７１４、ＭＲ８９７、ＭＹ３０９、ＯＮＯ３１４４ 、ＰＲ８２３、ＰＶ１０２、ＰＶ１０８、Ｒ８３０、ＲＳ２１３１、ＳＣＲ１５ ２、ＳＨ４４０、ＳＩＲ１３３、ＳＰＡＳ５１０、ＳＱ２７２３９、ＳＴ２８１ 、ＳＹ６００１、ＴＡ６０、ＴＡＩ−９０１（４−ベンゾイル−１−インダンカ ルボン酸）、ＴＶＸ２７０６、Ｕ６０２５７、ＵＲ２３０１及びＷＹ４１７７０ 。 最後に、用い得るＮＳＡＩＤには、サリチレート、特に、 アセチルサリチル酸及びフェニルブタゾン、並びにその医薬上許容し得る塩が含 まれる。 インドメタシンの以外の他の好ましいＮＳＡＩＤは、アセチルサリチル酸、ジ クロフェナック、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イ ブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、フェニルブタゾン、ピロキシカ ム、スリンダック及びトルメチンである。式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、Ｅ Ｐ１３８，４８１号（１９８５年４月２４日）、ＥＰ１１５，３９４号（１９８ ４年８月８日）、ＥＰ１３６，８９３号（１９８５年４月１０日）及びＥＰ１４ ０，７０９号（１９８５年５月８日）（これらの特許文献は全て本明細書に参照 として組み込むものとする）に開示されているようなロイコトリエン生合成阻害 剤をさらに含み得る。 式Ｉの化合物は、ＥＰ１０６，５６５号（１９８４年４月２５日）及びＥＰ１ ０４，８８５号（１９８４年４月４日）（これらの特許文献は本明細書に参照と して組み込むものとする）に開示されているものや、ＥＰ出願第５６，１７２号 （１９８２年７月２１日）及び同第６１，８００号（１９８２年６月１０日）； 及びＵＫ特許明細書第２， ０５８，７８５号（１９８１年４月１５日）（これらの特許文献は、本明細書に 参照として組み込むものとする）に開示されているもののような当業界で公知の 他のものようなロイコトリエン拮抗剤と組み合わせて用いてもよい。 式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、第２の有効成分として、ＥＰ１１，０６７ 号に開示されているようなプロスタグランジン拮抗剤、又はＵＳ特許第４，２３ ７，１６０号に開示されているようなトロンボキサン拮抗剤をさらに含み得る。 さらに式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、ＵＳ特許第４，３２５，９６１号に記 載されている、α−フルオロメチルヒスチジンのようなヒスチジンデカルボキシ ラーゼ阻害剤をも含み得る。また、式Ｉの化合物は、例えば、アセタマゾール、 ＥＰ４０，６９６号（１９８１年１２月２日）に開示されているアミノチアジア ゾール類、ベナドリル、シメチジン、ファモチジン、フラマミン、ヒスタジル、 フェネルガン、ラニチジン、テルフェナジン、並びにＵＳ特許第４，２８４，４ ０８号；同第４，３６２，７３６号及び同第４，３９４，５０８号に開示されて いるような化合物と組み合わせるのも有利であり得る。該医薬組成物は、ＵＳ特 許第４，２５５，４３１号に開示されている オメプラゾールのようなＫ+／Ｈ+ＡＴＰアーゼ阻害剤などをさらに含み得る。ま た、式Ｉの化合物は、英国特許明細書第１，１４４，９０５号及び同第１，１４ ４，９０６号に記載の１，３−ビス（２−カルボキシクロモン−５−イルオキシ ）−２−ヒドロキシプロパン及び関連化合物のような殆どの細胞安定化剤と組み 合わせるのも有用であり得る。別の有用な医薬組成物には、式Ｉの化合物と、メ チセルキドのようなセロトニン拮抗剤、Ｎａｔｕｒｅ ３１６，１２６−１３１ （１９８５）に記載のセロトニン拮抗剤などとを組み合わせたものが含まれる。 本章に引用した参考文献はいずれも本明細書に参照として組み込むものとする。 他の有利な医薬組成物には、式Ｉの化合物と、抗コリン作動剤（例えば、臭化 イプラトロピウム）、気管支拡張剤（例えば、β−作動剤サルブタモール、メタ プロテレノール、テルブタリン、フェノテロールなど）、及び抗喘息剤（例えば 、テオフィリン、コリンテオフィリネート及びエンプロフィリン）、カルシウム 拮抗剤（例えば、ニフェジピン、ジルチアゼム、ニトレンジピン、ベラパミル、 ニモジピン、フェロジピンなど）並びにコルチコステロイド類（例えば、ヒドロ コルチゾン、メチルプレドニソロン、ベ タメタゾン、デキサメタゾン、ベクロメタゾンなど）との組み合わせが含まれる 。合成法 本発明の式Ｉの化合物は、図式１〜１３に略記されている合成経路に従い、本 明細書に記載の以下の方法により製造し得る。図式１ 式１Ａ及び１Ｂの化合物は、図式１に記載の経路を用いて合成し得る。ピリジ ンのような塩基の存在下に、ジクロロメタンのような溶媒中、ブロモフェノール IIと塩化アセチルの混合物を処理してブロモフェノールIIをアセチル化して対応 アセタートを得、これを、塩化アルミニウムのようなルイス酸で手際よく加熱し てアシル誘導体IIIを得ることができる。先ず、ベンゼンのような有機溶媒中、I IIと、水素化ナトリウムような無機塩基とを反応させ、次いで、炭酸ジエチルの ようなカルボナートを添加して中間体IVを得る。次いで、トリフルオロメタンス ルホン酸無水物を用い、トリエチルアミンのようなアミンの存在下に、ジクロロ メタンのような中性溶媒中で、該中間体IVを対応トリフラートＶに変換する。ホ ウ酸トリメチルの存在下に、溶媒 としてのＴＨＦ／水混合物中で（Ｐｈ3Ｐ）4ＰｄのようなＰｄ（０）種で触媒し て、Ｖを、ＴＨＦ／ヘキサン混合物中のハロゲン化アリール（Ｂｒ又はＩ）とｎ −ＢｕＬｉのようなアルキルリチウムとの反応から得られたアリールリチウム種 と交差カップリングさせて、誘導体VIを得る。式ＩＡの化合物は、炭酸カリウム のような無機塩基を用い、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンのような極性溶媒中、 VIと一般構造VII（図式１０）のチオフェノールとの混合物を加熱することによ り得ることができる。 式１Ｂの化合物は、ｍＣＰＢＡのような過酸の存在下にジクロロメタンのよう な有機溶媒中で一般構造１Ａの化合物を処理することにより得ることができる。図式２ 式１Ｃの化合物は、図式２に記載の経路を用いて合成し得る。図式１に記載の IIからVIに変換するものと同じプロトコルを用い、数ステップでメタ−クレゾー ルVIIIを化合物IXに変換する。次いで、触媒量のＡＩＢＮのようなラジカル開始 剤の存在下の四塩化炭素のような有機溶媒中のＮＢＳのような臭素化試薬の存在 下に加熱して、中間体IXを臭素化し、化合物Ｘを得る。炭酸セシウムのような無 機塩基 の存在下に、ＤＭＦのような非プロトン性双極性溶媒中、一般構造ＸＩ（図式９ ）のフェノールを用いて、臭化物置換を行い、式１Ｃの化合物を得ることができ る。図式３ 式１Ｄの化合物は、図式３に示されている方法で製造し得る。トリメチルシリ ルエタンチオール及び炭酸カリウムのような無機塩基の存在下にＮ−メチル−２ −ピロリジノンのような極性溶媒中で加熱して芳香族臭素化物VIを反応させて、 誘導体ＸIIを得ることができる。チオール誘導体ＸIIIは、ＤＭＦのような有機 溶媒中、ＸIIをＢｕ4ＮＦで処理することにより得ることができる。炭酸カリウ ムのような無機塩基の存在下に、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンのような極性溶 媒中、チオールＸIIIを一般構造ＸIV（図式１３）の芳香族臭素化物と共に加熱 して式１Ｄの化合物を得ることにより硫黄結合化合物を得ることができる。図式４ 式１Ｅ、１Ｆ及び１Ｇの化合物は、図式４に記載の経路を用いて得ることがで きる。トリエチルアミンのような第３級アミンの存在下に、ジクロロメタンのよ うな中性溶媒中、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を用いて、ナフ タレンＸＶ（ＵＳ５，３０８，８５２号、Ｍｅｒｃｋ Ｆｒｏｓｓｔ）を対応ト リフラートＸVIIに変換することができる。得られたトリフラートを、一酸化炭 素雰囲気下に、双極性非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＳＯ）中、酢酸パラジウ ムのようなパラジウム（II）種、１，１′−ビス（ジフェニルホスホノ）フェロ センのような触媒、有機塩基（例えば、Ｅｔ3Ｎ）及びメタノールと反応させて ＸVIIIを得ることができる。ＸVIIIのエステル基は、ＴＨＦのような有機溶媒中 、ホウ水素化リチウムを用いて第１級アルコールＸIXに選択的に還元することが できる。構造１Ｅと１Ｆのカップリング生成物は、アゾジカルボキシレート（例 えば、ジメチルアゾジカルボキシレート）の存在下に、ＴＨＦのような有機溶媒 中、トリフェニルホスフィンのようなホスフィンを用いて、それぞれ、フェノー ルＸＶと一般構造ＸVIの化合物（図式１１及び１２）、及びアルコールＸIXと一 般構造ＸＩの化合物（図式２）を反応させることにより得ることができる。化合 物１Ｇを得るためのアルコールＸIXと一般構造ＸIVの化合物（図式１３）とのカ ップリング反応は、高温有機溶媒（例えば、トルエン）中、水酸化ナトリウム及 び１８−クラウン−６のような塩基を用いて実 施し得る。図式５ 式１Ｈの化合物は、図式５に記載の経路を用いて得ることができる。トリフラ ートＸVIIは、塩化リチウムの存在下に、テトラキス（トリフェニルホスフィン ）パラジウムのようなパラジウム（０）種の存在下のヘキサメチル二スズのよう な二スズを用いて、トリメチルスズ誘導体ＸＸに変換し得る。ＸＸから対応ヨー ド誘導体ＸＸＩへのヨウ素化は、クロロホルムのような有機溶媒中、ＸＸをヨウ 素で処理して実施し得る。一般構造１Ｈの最終生成物は、カリウムｔ−ブトキシ ドのような塩基、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのよう なパラジウム（０）種の存在下に、エタノールのような高温溶媒中、ヨード誘導 体ＸＸＩと一般構造VIIのチオフェノール（図式１０）とをカップリングさせる ことにより得ることができる。図式６ 式１Ｊの化合物は、図式６に示されている方法で合成し得る。ヨード誘導体Ｘ ＸＩは、カリウムｔ−ブトキシド及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パ ラジウムのようなパラジウム（０）種の存在下に、エタノールのような 高温プロトン性溶媒中、トリメチルシリルエタンチオールで処理して、化合物Ｘ ＸIIを得ることができる。ＴＨＦのような有機溶媒中、フッ化テトラブチルアン モニウムのようなフッ化物源を用いてＸＸIIを脱保護して、対応チオールＸＸII Iを得る。炭酸カリウムのような無機塩基の存在下に、ＤＭＦ及びＮ−メチル− ２−ピロリジノンのような有機溶媒中で、チオールＸＸIIIと一般構造ＸIVのブ ロモ誘導体（図式１３）とをカップリング反応させて、化合物１Ｊを得る。図式７ 図式７のキノリン１Ｋは、適切にジハロゲン化されたキノリンＸＸIVから、多 段階順序で製造し得る。先ず、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ ムのような触媒の存在下に、ジメチル−３−フリルボレートのような適切な金属 化芳香族との位置選択的反応により、キノリンＸＸIVをキノリンＸＸＶに変換す る。キノリンＸＸVIへの変換は、［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロ パン］ニッケル（II）クロリドのような触媒の存在下に、ＸＸＶを臭化メチルマ グネシウムのような金属化メチル試薬で処理して実施する。先ず、キノリンＸＸ VIを有機溶媒中のｍ −クロロペルオキシ安息香酸のような酸化試薬で処理し、次いで、中間体Ｎ−オ キシドと、ジアルキルカルバミルクロリドのようなアシル化試薬及びトリメチル シリルシアニドのようなシアン化剤とを反応させて、キノリンＸＸVIIに変換す る。ＸＸVIIの臭素化は、Ｎ−ブロモスクシンイミドのような臭素源及び光で処 理して行う。ＤＭＦのような有機溶媒中、ＣＳ2ＣＯ3のような無機塩基を用い、 ハロゲン化ベンジルＸＸVIIIと一般構造的ＸＩの適切なフェノール（図式９）と をカップリングさせて、本発明の式１Ｋの化合物を得る。図式８ 図式８のイソキノリン１Ｌは、適切に置換されたアニソールＸＸIXから多段階 順序で製造し得る。ピリジンのような塩基の存在下に、ｐ−トルエンスルホニル クロリドのようなスルホニル化剤を用いてスルホニル化し、次いでＣｓ2ＣＯ3の ような塩基の存在下にアセトンのような有機溶媒中、ブロモメチルアリールケト ンのような適切なアリールハロメチルケトンを用いてアルキル化することを含む ２段階手順により、アミンＸＸIXをスルホンアミドＸＸＸに変換する。ＸＸＸＩ を得るためのスルホンアミドＸＸＸの 環化は、トリフルオロ酢酸のような酸中で加熱して行う。イソキノリンＸＸＸＩ を酸性条件下にピリジン塩酸塩と共に加熱して脱メチル化してＸＸＸIIを得る。 次いで、図式４及び５にＸＶ−ＸVII−ＸＸ−ＸＸＩについて記載のものと類似 の手順でフェノールＸＸＸIIをヨウ化物ＸＸＸIIIに変換する。カリウムｔ−ブ トキシドのような塩基及び（Ｐｈ3Ｐ）4Ｐｄのような触媒の存在下にブタノール のような有機溶媒中、ヨウ化物ＸＸＸIIIと一般構造VIIの適切なチオフェノール （図式１０）とをカップリングさせて、本発明の式１Ｌの化合物を得る。図式９ 図式９に記載の経路に従って構造ＸＩのフェノールを得ることができる。先ず 、ＴＨＦのような有機溶媒中、マグネシウムを用いるか、又はｎ−ブチルリチウ ムのようなアルキルリチウムを用いて金属交換反応を行い、次いで、適切なケト ンを添加して、保護されたブロモフェノールＸＸＸIVを第３級アルコールＸＸＸ Ｖに変換することができる。あるいは、ＤＭＦのような有機溶媒中、ベンジルオ キシナトリウム塩で処理してフルオロケトンＸＸＸVIを対応ベンジルエーテルＸ ＸＸVIIに変換することができる。化合 物ＸＸＸVIIを、メチルリチウムのようなアルキルリチウム又は、メチルマグネ シウムブロミドのようなグリニャール試薬で処理して、化合物ＸＸＸＶを得る。 第３級アルコールＸＸＸＶは、水素化カリウムのような塩基の存在下にＤＭＦの ような有機溶媒中、ヨウ化メチルのようなハロゲン化アルキルを用いて、ＸＸＸ IIIにアルキル化し得る。Ｐｄ／Ｃ（Ｐ＝Ｂｎ又は３，４−ＤＭＢ）のような触 媒の存在下に水素でＸＸＸＶを処理するか、又はＴＨＦのような有機溶媒中、テ トラブチルアンモニウムフルオリド（Ｐ＝ＴＢＤＭＳ若しくはＴＢＤＰＳ）のよ うなフッ化物源を用いて保護基を除去し、構造ＸＩのフェノールを得る。図式１０ 図式１０に示されている多段階順序を用いて一般式VIIのチオフェノールを得 ることができる。先ず、ＴＨＦのような有機溶媒中、ブロモフルオロベンゼンＸ ＸＸＩＸをマグネシウムで金属交換し、次いで、適切なケトンを加えて、一般式 ＸＬの対応第３級アルコールを得ることができる。水素化ナトリウムのような水 素化物の存在下に、ＤＭＦのような非プロトン性溶媒中、フルオロ誘導体ＸＬを トリメチルシリルエタンチオールのようなチオール源で処理して、 チオール基を導入することができる。得られた化合物ＸＬＩを、ＴＨＦのような 有機溶媒中で、テトラブチルアンモニウムフルオリドのようなフッ化物源で処理 して、チオールVIIに変換することができる。あるいは、フルオロケトンＸＸＸV IIをナトリウムメチルチオレートで処理してＸＬIIIを生成し、次いで、ＸＬIII を適切なグリニャール試薬で処理して、チオールVIIを得ることができる。次い で、先ず、ｍＣＰＢＡのような酸化試薬を用いて硫黄をスルホキシドに酸化し、 次いで、スルホキシドを無水トリフルオロ酢酸で処理して、メチルチオエーテル 基を開裂することができる。式ＸＬＩ又はＸＬIVの化合物をヨウ化アルキルのよ うなハロゲン化アルキル及び水素化カリウムのような塩基で処理して、それぞれ 式ＸＬII又はＸＬＶの化合物を得ることにより式VII（Ｒ3＝低級アルキル）の化 合物を得ることができる。上記の方法を用い、ＸＬII及びＸＬＶを、VII（Ｒ3＝ 低級アルキル）に変換することができる。図式１１ 図式１１に示されている反応順序に従って式ＸVI（Ｚ＝ＣＨ）の化合物を得る ことができる。トリエチルアミンのような塩基の存在下に、ジクロロメタンのよ うな有機溶媒 中、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリドのようなシリル化剤を用いてブロモアル コールＸＬVIを保護して、化合物ＸＬVIIを得る。図式９における化合物ＸＸＸ Ｖの製造と同じプロトコルに従って対応第３級アルコールＸＬVIIIを形成し、次 いで、ＴＨＦのような有機溶媒中、テトラブチルアンモニウムフルオリドのよう なフッ化物源で処理して、化合物ＸVI（Ｚ＝ＣＨ）を得ることができる。図式１２ 出発物質として２，６−ジブロモピリジンを用いて対応ピリジンアルコールＸ VI（Ｚ＝Ｎ）を合成し得る。先ず、ＴＨＦのような有機溶媒中、ブチルリチウム のようなアルキルリチウムで金属交換し、次いで、ドライアイスを加えて、化合 物Ｌを得る。エタノールのようなプロトン性溶媒中、酸Ｌをエチルクロロホルメ ートのようなクロロホルメート剤で処理し、次いで、水素化アルミニウムリチウ ム又はホウ水素化ナトリウムのような水素化物源で処理して酸基を還元し、対応 アルコールＬＩを得る。図式１１のＸＬVIからＸVI（Ｚ＝ＣＨ）への変換と同じ 順序に従って化合物ＸVI（Ｚ＝Ｎ）を得ることができる。図式１３ ２，６−ジブロモピリンで出発し、図式９の化合物ＸＸＸIVからＸＸＸＶへの 変換と同じプロトコルを用いて、一般式ＸIVのブロモピリジンを得ることができ る。 代表的化合物 表Ｉは、本発明を代表する式Ｉａの化合物を示す。 表IIは、本発明をさらに代表する式Ｉｂの化合物を示す。 図IIIは、本発明をさらに代表する式Ｉｃの化合物を示す。 表IV は、本発明を代表する式Ｉｄの化合物を示す。 生物学的活性測定アッセイ 以下のアッセイを用いて式Ｉの化合物をテストし、該化合物の哺乳動物ロイコ トリエン生合成阻害活性を測定することができる。ヒト５−リポキシゲナーゼ阻害剤スクリーン アッセイの目的 ：該アッセイの目的は、ヒト５−リポキシゲナーゼのコード配列 を含む組換えバキュロウイルスに感染させた昆虫細胞から作製した１００，００ ０×ｇの上清画分を用いて、ヒト５−リポキシゲナーゼの活性を特異的に阻害す る物質を選択することである。酵素活性は、ＡＴ Ｐ、カルシウムイオン及びホスファチジルコリンの存在下に、酵素をアラキドン 酸と共にインキュベートした後で測定した最適な共役ジエン形成速度（Ａ234） から分光光度計を用いて測定する。手順の説明 ：５−リポキシゲナーゼの活性は、分光光度測定アッセイ及び酵素源 として組換えヒト５−リポキシゲナーゼを用いて測定する。Ｄｅｎｉｓらにより 〔Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ.,２６６，５０７２−５０７９（１９９１）〕に記載 された方法で、ヒト５−リポキシゲナーゼのコード領域配列を含む組換えバキュ ウロウイルスｒｖＨ５ＬＯ（８−１）に感染させたＳ１９細胞からの１００，０ ００×ｇ画分を調製する。Ｒｉｅｎｄｅａｕらにより〔Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａ ｒｍａｃｏｌ．３８，２３２３−２３２１（１９８９）〕に記載された手順にわ ずかに修正を加え、最適な共役ジエン形成速度（Ａ234）から分光光度測定アッ セイを用いて酵素活性を測定する。インキュベーション混合物は、５０ｍＭ リ ン酸ナトリウム（ｐＨ７．４）、０．２ｍＭ ＡＴＰ、０．２ｍＭ ＣａＣｌ2、 ２０μＭ アラキドン酸（エタノール中の１００倍濃縮溶液からの５μｌ）、１ ２μｇ／ｍｌのホスファチジルコリン、１００，０００ ×ｇ画分のアリコート（２−１０μｌ）及び阻害剤（０．５ｍｌ最終容量）を含 む。阻害剤は、ＤＭＳＯ中の５００倍濃縮溶液として加える。酵素調製物のアリ コートを添加して反応を開始し、共役ジエン形成速度を、室温で２分間調べる。 反応は、セミマイクロキュベット（容量０．７ｍｌ、パス長１０ｍｍ、内幅４ｍ ｍ）中で行い、吸光度の変化は、ＵＶ／ＶＩＳ Ｋｉｎｅｔｉｃｓ Ｓｏｆｔｗａ ｒｅを用いるＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎに接続したＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒ ｄダイオードアレイ分光光度計（ＨＰ８４５２Ａ）を用いて記録する。酵素活性 は、方程式Ａ234＝Ｖoｔ＋Ａ°（ここで、Ｖoは速度、ｔは時間、Ａoは０時間で の吸光度である）についての最小二乗法を用い、最初の２０秒間のＡ234の変動 の線形適合度（ｌｉｎｅａｒ ｆｉｔ）により最適な反応速度から計算する。結 果を、ＤＭＳＯビヒクルを含む対照（典型的には、０．１５〜０．２１ＡＵ／分 ）に対する反応速度の阻害％として表す。ヒト多形核（ＰＭＮ）白血球ＬＴＢ4アッセイ Ａ．ヒトＰＭＮの作製：ヒト血液は、過去７日間に投薬を受けていない、同意を 得たボランティアから肘前の静脈窄刺により得る。血液をすぐ１０％（ｖ／ｖ） クエン酸三ナ トリウム（０．１３Ｍ）又は５％（ｖ／ｖ）ナトリウムヘパリン（１０００ＩＵ ／ｍｌ）に加える。ＰＭＮは、Ｂｏｙｕｍ〔Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｌａｂ ．Ｉｎｖｅｓｔ．，２１（付録９７），７７（１９６８）〕により記載のように 、赤血球のデキストラン沈降、次いで、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ（比重１ ．０７７）を通した遠心により抗凝集血液から分離する。汚染赤血球を、トリス 緩衝液（ｐＨ７．６５）中の塩化アンモニウム（０１６Ｍ）に被爆させた後溶解 して除去し、ＰＭＮを、Ｃａ2+（１．４ｍＭ）及びＭｇ２+（０．７ｍＭ）を含 むＨＥＰＥＳ（１５ｍＭ）−緩衝ハンクス平衡塩類溶液（ｐＨ７．４）中に５× １０5細胞／ｍｌで再縣濁する。 Ｂ．ＬＴＢ4の生成及びラジオイムノアッセイ：ＰＭＮ（０．５ｍｌ；２．５× １０5細胞）をプラスチック管に装入し、所望濃度のテスト化合物又は対照とし てのビヒクル（ＤＭＳＯ、最終濃度０．２％）と共にインキュベート（３７℃、 ２分間）する。カルシウムイオノフォアＡ２３１８７（最終濃度１０μＭ）又は 対照試料としてのビヒクルを加えてＬＴＢ4の生成を開始し、３７℃で５分間反 応を進める。次いで、冷メタノール（０．２５ｍｌ）を加えて反応を停 止し、全ＰＭＮ反応混合物試料を取り出し、ＬＴＢ4のラジオイムノアッセイに かける。 ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）緩衝液（リン酸カリウム１ｍＭ；二ナトリウ ムＥＤＴＡ０．１ｍＭ；チメロサル０．０２５ｍＭ；ゼラチン０．１％、ｐＨ７ ．３）中の既知濃度の基準ＬＴＢ4試料（５０μｌ）又はＲＩＡ緩衝液で１：１ 希釈したＰＭＮ反応混合物を反応管に加える。その後、［3Ｈ］−ＬＴＢ4（１０ ０μｌ ＲＩＡ緩衝液中１０ｎＣｉ）及びＬＴＢ4−抗血清（ＲＩＡ緩衝液中１ ：３０００希釈液１００μｌ）を加え、管を渦攪拌する（ｖｏｒｔｅｘ）。反応 物を４℃で一晩インキュベートして平衡にする。遊離したＬＴＢ4から抗体結合 ＬＴＢ4を分離するために、活性炭（０．２５％デキストランＴ−７０を含むＲ ＩＡ緩衝液中３％活性炭）のアリコート（５０μｌ）を加えて、管を渦攪拌し、 室温で１０分間放置してから遠心（１５００×ｇ；１０分；４℃）する。抗体結 合ＬＴＢ4を含む上清をバイアルにデカントし、Ａｑｕａｓｏｌ ２（４ｍｌ） を加える。液体シンチレーション分光計で放射能を定量する。抗血清の特異性及 び手順の感度は、Ｒｏｋａｃｈらにより,Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ Ｌｅｕ ｋ ｏｔｒｉｅｎｅｓ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１３，２１（１９８４）に記載さ れている。テスト試料及び対照試料中で生成されたＬＴＢ4の量を計算する。阻 害用量−応答曲線は、４パラメータアルゴリズムを用いて構成し、該曲線からＩ Ｃ50値を決定する。ＬＴＢ4生成のｉｎ ｖｉｔｒｏヒト全血アッセイ ヒトボランティアから静脈窄刺により新鮮な血液をヘパリン化管に補集する。 ５００μｌアリコートを、３ｎＭ〜３ｍＭの最終濃度範囲のテスト化合物の１種 と共に３７℃で１５分間インキュベートする。薬剤のストック溶液は、ＤＭＳＯ 中で調製し、該ストック溶液１μｌを各アッセイ管に加える。次いで、血液をＡ ２３１８７（５μｌの自己由来血漿中、最終濃度２５μＭ）と共に３７℃で３０ 分間インキュベートする。インキュベーション後、血漿を得（１２，０００×ｇ 、１５分）、タンパク質を沈殿させるために、４００μｌのメタノールに１００ μｌアリコートを加える。混合物を渦攪拌し、遠心し、標準ＲＩＡによりＬＴＢ4 についてアッセイするまで、上清を−７０℃で保存する。訓練した意識のあるリスザルの肺力学−非侵入法 アッセイの目的 ：気道抵抗（ＲL）及び動的コンプライアンス（Ｃdyn）を測定す る従来の侵入法におけるような複数のスペースの胸郭カテーテル法の代わりにダ ブルプレチスモグラフを用いて、意識のあるリスザルの気道における肺力学の変 化を評価すること。非侵入法は、気道抵抗×胸部ガス量として定義される肺パラ メーター「比気道抵抗」（ｓＲａｗ）における変化を測定する。ＬＴＤ4のよう な作動剤５０μｇ／ｍｌ又はＡｓｃａｒｉｓ ｓｕｕｍ抗原（１：２５希釈液） エアゾールでチャレンジすると、ｓＲａｗ値、即ち、気管支収縮率が増大し、そ の結果、これらの作動剤に対して特異的な拮抗剤の評価が可能になる。 このモデルで化合物を評価するために、サルを一晩絶食させ、翌朝化合物を投 与する。化合物は、１％メトセル溶液に溶解し、ホームケージ中で１ｍｌ／ｋｇ 容量中１〜０．００３ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で経口投与する。３時間後、胸部 プレチスモグラフ内の椅子にサルを座らせ、サルの鼻口部を鼻プレチスモグラフ に挿し入れ、サルはそこから呼吸する。ｓＲａｗの基準値（ｃｍＨ2Ｏ×秒）を とり、化合物を投与してから４時間後に、サルを特定の作動剤のエアゾールでチ ャレンジする。該エアゾールは、超音波Ｄｅ Ｖｉｌｂｉｓｓ噴霧器で生成し、Ｐｕｌｍｏ−Ａｉｄｅポンプ（Ｄｅ Ｖｉｌｂ ｉｓｓ，５６１シリーズ）を用い、サルに、鼻プレチスモグラフから、２リット ル／分の速度で１０分間投与する。データ収集のために、肺機能の変化の連続記 録を容易にし且つ各動物についてのｓＲａｗ値を誘導するＢｕｘｃｏ Ｅｌｅｃ ｔｒｏｎｉｃｓ Ｉｎｃ．の呼吸コンピューターを用いる。 チャレンジ後、１分毎のデータを、比気道抵抗（ｓＲａｗ）について対照値か らの変化率として計算する。次いで、チャレンジ後６０分間の最短期間の各テス ト化合物についての結果を得、次いで、該結果を該サルについて既に得られた歴 史的基準対照値と比較する。さらに、各サルについてのチャレンジ後６０分間の 全値（歴史的基準値及びテスト値）を別々に平均し、テスト化合物によるＬＴＤ4 又はＡｓｃａｒｉｓ抗原応答の全阻害率の計算に用いる。統計分析のために、 対のｔ−テストを用いる〔参考文献：Ｐｅｎｎｏｃｋ，Ｂ．Ｅ．ら，Ｊ．Ａｐｐ ｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．：Ｒｅｓｐｉｒａｔ．Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｅｘｅｒｃｉｓｅ Ｐｈｙｓｉｏｌ．４６（２）３９９−４０６，１９７９〕。イヌモデル ：全血（ｅｘ ｖｉｖｏ）ＬＴＢ4及び尿のＬＴＥ4排泄アッセイ 正常な雄イヌを麻酔し、気管支に挿管し、薬剤投与のためにカテーテルを入れ 、尿を採取する。最初の尿を破棄した後（１５分）、血液を抗凝集剤中に補集し 、イヌの全血の基準ＬＴＢ4生合成能を決定し、イヌ血液中の該化合物のｉｎ ｖ ｉｔｒｏ力価を測定する。化合物を、ＰＥＧ ２００／Ｈ2Ｏに０．３ｍｇ／ｍｌ の濃度に溶解する。管１〜４号に、１０μｌのＰＥＧ ２００（ビヒクル）を加 えて、対照とする。化合物を０．００１５μＭ〜０．３７μＭ（最終濃度）で滴 下する。化合物を１０μｌの容量で下降濃度で管５〜１６号に２反復で加える。 最高薬剤濃度のものも薬剤ブランクとして管１７号に加える。各管に、５００μ ｌの静脈血を加え、次いで、振とうせずに、室温で１５分間インキュベートする 。次いで、管１号及び１７号に、１０％ＤＭＳＯを含む５μｌの自己由来血漿（ ブランク）を加える。１０％ＤＭＳＯ及び５ｍＭＡ２３１８７（最終５０μＭ） を含む５μｌの自己由来血漿を管２号〜１６号に加えて、ＬＴＢ4の合成を促進 させる。試料を３７℃で３０分間インキュベートし、遠心して反応を停止する。 血漿 のアリコートを４容量のＭｅＯＨに加え、遠心してタンパク質を沈殿させ、ＲＩ ＡによるＬＴＢ4含量を分析する。 次いで、濃縮塊用量の化合物（ＰＥＧ２００／Ｈ2Ｏ中０．１、０．０５又は ０．０２５ｍｇ／ｋｇ）を静脈内投与し、次いで、化合物（２．５、０．８又は ０．２５μｇ／ｋｇ／分）を、（２１ゲージのIVカテーテルを介して）連続注入 する。尿を１時間間隔で連続的に採取する。試料の量を記録し、尿のＬＴＥ4を １０Ｎ ＮａＯＨ溶液（１０μｌ／ｍｌ）で安定化し、凍結（−７０℃）する。 同じようにして、静脈血を１時間間隔でIVの反対側で（抗凝集剤中に）補集する 。全血液試料をすぐにアリコート(５００μｌ)化する。１つのアリコートに、ブ ランクとして１０％ＤＭＳＯを含む５μｌの自己由来血漿を加える。他のアリコ ートには、１０％ＤＭＳＯ及び５ｍＭ Ａ２３１８７（最終５０μＭ）を含む５ μｌの自己由来血漿を加えて上記のようにＬＴＢ4の合成を促進させる。 融解した尿のアリコート（１０ｍｌ）を遠心（１０，０００×ｇ）し、１００ μｌの氷酢酸を加えて上清のｐＨを５．４に調整する。回収基準として、３ｎＣ ｉの［１４，１５，１９，２０−3Ｈ］−ＬＴＣ4（１２ｐｇ）を加える。 試料を３μｍ粒子のＣ18プレカラムに加え、２容量の０．１％ＮＨ4ＯＡｃ緩衝 液（ｐＨ５．４）で洗浄する。次いで、ペプチドロイコトリエンをＣ18分析用Ｈ ＰＬＣカラム上で溶離し、１ｍＭ ＥＤＴＡを含む６６％ＭｅＯＨ／３４％ ０． １％ＮＨ4Ａｃ ｐＨ５．４（ｖ／ｖ）移動層で分離する。（標準と毎日検量して 得た）合成ＬＴＣ4の保持時間で溶出する画分を補集して、シンチレーション計 数により［3Ｈ］−ＬＴＣ4回収率を予測する。先の実験から、ＲＰ−ＨＰＬＣ後 のイヌの尿からの［3Ｈ］−ＬＴＣ4及び［3Ｈ］−ＬＴＥ4の回収率は同等である （それぞれ、８６．８±１．９％及び８３．１±６．１％）であることが証明さ れた。いくつかの実験では、合成ＬＴＥ4（０．５ｎｇ／ｍｌ）及び／又は０． １ｎＣｉ［3Ｈ］−ＬＴＥ4（０．４ｐｇ）を特定の試料に加えて、ＬＴＥ4の正 確な保持時間を確認する。（毎日検量して得た）合成ＬＴＥ4の予測保持時間の 前、間及び後に溶出する画分（０．７５分、０．７５ｍｌ）をポリプロピレンマ イクロタイタープレートの順列ウエルに補集し、アリコート（２００μｌ）を取 り出して、添加した［3Ｈ］−ＬＴＥ4の保持時間を確認し、残りを−７０℃に冷 凍し、真空遠心機で凍結乾燥する。画分 を、０．９％ＮａＣｌ、０．０２％アジ化ナトリウム、０．１ｍＭ フェニルメ チルスルホニルフルオリド及び１％ゼラチンを含む５０μｌの２０ｍＭ Ｎａ2Ｐ Ｏ4（ｐＨ７．２）に再溶解し、２−３ｎＣｉの［１４，１５，１９，２０−3Ｈ ］−ＬＴＥ4（５．２−７．８ｐｇ）及び抗ＬＴＣ4マウスモノクローナル抗体（ ＬＴＥ4と２１％交差反応性；最終稀釈度 １／１５０，０００）と混合し、２１ ℃で２時間インキュベートする。デキストランコーティングした木炭を加え、遠 心して、遊離リガンドを沈殿させる。上清のアリコートを取り出し、ＬＴＥ4免 疫活性物質の濃度を、系列稀釈の合成ＬＴＥ4ストック溶液（４０００−７．８ ｐｇ／管）により誘導された標準曲線に対する未知の結合［3Ｈ］−ＬＴＥ4との 比較により予測する。ＬＴＥ4濃度を、ｎ×同時溶出画分中の免疫反応性物質（ ｐｇ）−ｎ×溶出前及び後ＬＴＥ4画分中の平均バックグラウンド免疫反応性物 質（ｐｇ）として計算し、［3Ｈ］−ＬＴＣ4回収率に対して補正し、画分量を除 去して、添加された［3Ｈ］−ＬＴＥ4の保持時間を予測する。次いで、尿のＬＴ Ｅ4排泄率（ｎｇ／時間）を濃度及び排泄量から計算し、ケースバイケースベー スで最初の回収中に得た値と比較す る。基準ＬＴＥ4の阻害％を５−６及び６−７時間の時点で計算し、処理群につ いての平均値を得る。次いで，これらの値及び注入量を用い、非線形回帰分析（ ４パラメーター適合度）により、ＥＤ50を計算する。 同じようにして、血漿のＭｅＯＨ上清のアリコート（５０μｌ）を５０μｌの 上記ＲＩＡ緩衝液に稀釈し、５−８ｎＣｉの［５，６，８，９，１１，１２，１ ４，１５−3Ｈ］−ＬＴＢ4（１．７−２．７ｐｇ）及び抗ＬＴＢ4ヒツジ抗血清 （最終稀釈度；１／７５００）と混合する。上記のように、ＬＴＢ4を、系列稀 釈の合成ＬＴＢ4ストック溶液（１０００−１．９５ｐｇ／管）により誘導され た標準曲線に対して定量する。５０μＭ Ａ２３１８７により刺激されたＬＴＢ4 の生成を、ブランク値（ＤＭＳＯのみ）を差し引いて導き、その値を、最初の（ 前処理）試料で得られた値と比較する。次いで、ｅｘ ｖｉｖｏ阻害についての 最大値及び注入量を用い、非線形回帰分析により、ＥＤ50を計算する。ｉｎ ｖ ｉｔｒｏ ＩＣ50値を計算する場合には、ＬＴＢ4生成のブランク値を各後続値か ら差し引き、各薬剤濃度（ＰＥＧ／Ｈ2Ｏとの比較）について阻害％を計算する 。次いで、非線形回帰分析によりＩＣ50を計算す る。 本発明を以下の非限定的実施例により説明するが、該実施例において、特に断 りのない限り： （ｉ）全ての操作は、室温又は周囲温度、即ち、１８〜２５℃の範囲の温度で実 施し； （ii）溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを用い、減圧(６００〜４００ ０パスカル：４．５−４０ｍｍ．Ｈｇ)下に、最高６０℃までの浴温度で実施し ； （iii）反応の経過は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により追跡し、反応 時間は例示のためのみに示し； （iv）融点は補正せず、「ｄ」は分解を示し；示されている融点は、記載されて いるように調製した物質について得られたものであり；多形現象により、調製物 によっては異なる融点を有する物質が分離され得； （ｖ）全ての最終生成物の構造及び純度は、以下の方法：ＴＬＣ、質量分光法、 核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法又は微量分析データのうちの少なくとも１つの方法 で確認され； （vi）収率は、例示のために示すに過ぎず； （vii）ＮＭＲデータが示されている場合には、該データは、内部標準としてテ トラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するｐｐｍとして示され、指定溶媒を用いて３ ００ＭＨｚ又は４００ＭＨｚで測定された主要診断陽子のデルタ（δ）値の形態 であり；シグナル形に用いられている慣用の略号は：ｓ＝一重項；ｄ＝二重項； ｔ＝三重項；ｍ＝多重項；ｑ＝四重項；ｂｒ＝広幅であり、さらに，「Ａｒ」は 芳香族シグナルを示し； （viii）化学記号はそれらの通常の意味を有し；以下の略号：ｖ（容量）、ｗ（ 重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点），Ｌ（リットル）、ｍｌ（ミリリ ットル）、μｌ（マイクロリットル）ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏ ｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）も用いられている。 フェノールの調製 フェノール１ ：５−フルオロ−３−［１−ヒドロキシ−１ −（チアゾール−２−イル）プロピル］フ ェノール ステップ１：１−（チアゾール−２−イル）プロパノン 無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のチアゾール（１０ｇ，０．１２ｍｏｌ）の溶液 に、−７８℃でＢｕＬｉ（５０ｍｌ，ヘキサン中２．４７Ｍ）を加えた。得られ た反応混合物を３０分間攪拌し、次いで、ＴＨＦ中のプロピオン酸エチル（１８ ．８ｍｌ，０．１６ｍｏｌ）を加え、冷却浴を除去した。３０分後、ＮＨ4ＯＡ ｃ（２５％）の水溶液を加え、ＴＨＦを蒸発させた。エーテルを加え、Ｈ2Ｏ、 ブラインで連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水、蒸発させた。残留物を真空蒸留 して、１２．１ｇ（７３％）の標記化合物を得た。ステップ２ ：５−フルオロ−３−［１−ヒドロキシ−１− （チアゾール−２−イル）プロピル］（Ｏ− ベンジル）−フェノール マグネシウム（９４１ｍｇ，３８．７ｍｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦ（３０ｍｌ ）中の３−ベンジルオキシ−１−ブロモ−５−フルオロベンゼン（ＥＰ０３８５ ６６２号，ＩＣＩ，Ｐｈａｒｍａ）（５．４ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）の 溶液をグリニャール試薬が形成されるまで加熱し、次いで、反応混合物を室温で ３０分間攪拌し、０℃で、無水ＴＨＦ中の１−（チアゾール−２−イル）プロパ ノンの溶液に移した。反応混合物を３０分間攪拌し、次いで、ＮＨ4ＯＡｃ（２ ５％）の水溶液を加え、ＴＨＦを蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃで稀釈し、Ｈ2 Ｏ、ブラインで連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水、蒸発させた。残留物を、ヘ キサン：ＥｔＯＡｃ（９：１）を用いるクロマトグラフィーにかけて精製し、２ ．２ｇ（５０％）の標記生成物を得た。ステップ３ ：５−フルオロ−３−［１−ヒドロキシ−１− （チアゾール−２−イル）プロピル］フェノ ール ＭｅＯＨ（９ｍｌ）中の５−フルオロ−３−［１−ヒドロキシ−１−（チアゾ ール−２−イル）プロピル］（Ｏ−ベンジル）フェノール（２００ｍｇ，０．５ ８ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ−炭（２００ｍｇ）及びギ酸アンモニウム（ １８０ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間還流させ、次いで 、セライトパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を蒸発させた後 、残留物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（７：３）の混合物を用い るシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて精製し、１１６ｍｇ（７９％）の 標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）；δ０．８９（ｔ，３Ｈ）；２．３２ （ｍ，２Ｈ）；３．４４（ｓ，１Ｈ）；５．５９（ｓ，１Ｈ）；６．４２（ｄｄ ，１Ｈ）；６．８３（ｍ，２Ｈ）；７．２８（ｄ，１Ｈ）；７．６９（ｄ，１Ｈ ）。フェノール２ ：５−フルオロ−３−（３−ヒドロキシペン ト−３−イル）フェノール ステップ１：１−ブロモ−３−（３，４−ジメトキシベン ジルオキシ）−５−フルオロベンゼン アルゴン下に０℃で、水素化ナトリウム（油中８０％分散液；９３３ｍｇ，３ １．１ｍｍｏｌ）を全部一度に、ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の３，４−ジメトキシベ ンジルアルコール（３．４８ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）に加えた。５分後、混合物 を室温に温めた。１時間後、ＤＭＦ（５ｍｌ）中の１−ブロモ−３，５−ジフル オロベンゼン（４ｇ，２０． ７ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。得られた混合物を１６時間室温に維持し、ゆっ くりＨ2Ｏ（５００ｍｌ）中に注いだ後、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせ た有機層を２５％ＮＨ4ＯＡｃ緩衝液（１×）、Ｈ2Ｏ（２×）及びブラインで洗 浄した。溶液を脱水（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、薄黄色の固体を得、これを、シ リカゲル（ＥｔＯＡＣ：ヘキサン、１０：９０−１５：８５）上のカラムクロマ トグラフィーにかけて精製し、白色固体として標記化合物（５．８５ｇ，８３％ ）を得た。ステップ２ ：５−フルオロ−３−（３−ヒドロキシペント −３−イル）［Ｏ−（３，４−ジメトキシベ ンジル）］フェノール ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１−ブロモ−３−（３，４−ジメトキシベンジルオキ シ）−５−フルオロベンゼン（ステップ１）（１．０２ｇ）の溶液に、−７８℃ で、ｎ−ＢｕＬｉ（２．２Ｍ溶液１．５ｍｌ）を滴下した。３０分後、３−ペン タノン（０．３３ｍｌ）を加え、３０分後、浴を除去、混合物を１０分間攪拌し た。反応混合物をＮＨ4ＯＡｃ緩衝液でクエンチし、ＥｔＯＡＣで抽出した。有 機層を脱水（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。残留物をクロマトグラ フィー〔シリカゲル：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１）〕にかけ、無色の油状物 として標記化合物を得た。ステップ３ ：５−フルオロ−３−（３−ヒドロキシペント −３−イル）フェノール フェノール１、ステップ３に記載の手順に従い、但し、５−フルオロ−３−［ １−ヒドロキシ−１−（チアゾール−２−イル）プロピル］（Ｏ−ベンジル）フ ェノールをステップ２由来の５−フルオロ−３−（３−ヒドロキシペント−３− イル）［Ｏ−（３，４−ジメトキシベンジル）］フェノールに代えて、固体とし て標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ6）；δ０．７２（ｔ，６Ｈ）；１． ７８（ｍ，４Ｈ）；３．６１（ｓ，１Ｈ）；６．４１（ｄｄ，１Ｈ）；６．６７ （ｄｄ，１Ｈ）；６．７６（ｓ，１Ｈ）；８．５０（ｓ，１Ｈ）。フェノール３ ：５−フルオロ−３−（ヘキサフルオロ−２ −ヒドロキシプロプ−２−イル）フェノー ル フェノール２、ステップ２及びフェノール１、ステップ３に記載の手順に従い 、但し、３−ペンタノンをヘキサフルオロアセトン（Ａｌｄｒｉｃｈ）に代えて 、標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ6）；δ６．７５（ｄｄ，１Ｈ）；７ ．０（ｄ，１Ｈ）；７．１２（ｓ，１Ｈ）；８．２（ｓ，１Ｈ）。フェノール４ ：３−ジフェニルヒドロキシメチル−５−フ ルオロフェノール フェノール２、ステップ２及びフェノール１、ステップ３に記載の手順に従い 、但し、３−ペンタノンをベンゾフェノンに代えて、標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ6）；δ５．３４（ｓ，１Ｈ）；６． ４８（ｍ，１Ｈ）；６．５５−６．６０（ｍ，２Ｈ）；７．２３−７．３５（ｍ ，１０Ｈ）；８．６４（ｓ，１Ｈ）。フェノール５ ：５−フルオロ−３−（１−ヒドロキシペン チル）フェノール フェノール２、ステップ２及びフェノール１、ステップ３に記載の手順に従い 、但し、３−ペンタノンをバレルアルデヒドに代えて、標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ6）；δ０．９（ｔ，３Ｈ）；１．２ −１．４（ｍ，４Ｈ）；１．６−１．７（ｍ，２Ｈ）；４．６（ｔ，１Ｈ）；６ ．４５（ｄ，１Ｈ）；６．６（ｄ，１Ｈ）；６．７（ｓ，１Ｈ）；７．９５（ｓ ，１Ｈ）。フェノール６ ：５−フルオロ−３−｛１−ヒドロキシ−１ −［Ｎ−（２−トリメチルシリルエトキシ メチル）イミダゾール−２−イル］プロピ ル｝フェノール ステップ１：３−ベンジルオキシ−５−フルオロプロピオ フェノン フェノール２、ステップ１に記載の手順に従い、但し、１−ブロモ−３，５− ジフルオロベンゼンを３，５−ジフルオロプロピオフェノンに代え、出発物質と して３，４−ジメトキシベンジルアルコールの代わりにベンジルアルコールを用 いて、標記化合物を得た。ステップ２ ：５−フルオロ−３−｛１−ヒドロキシ−１− ［Ｎ−（２−トリメチルシリルエトキシメチ ル）イミダゾール−２−イル］プロピル｝（Ｏ −ベンジル）フェノール ＴＨＦ（５ｍｌ）中のＳＥＭ−イミダゾール（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．２６，６２ ７３，１９８５）（２５２ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎ2下に− ７８℃で、ＢｕＬｉ（８５７μｌ，１．４Ｍ，１．２７ｍｍｏｌ）を滴下した。 反応混合物を−７８℃で２０分間攪拌し、ステップ１由来のケトン（２７４ｍｇ ，１．０６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次 いで、ＮＨ4ＯＡｃの２５％溶液を加えてクエンチし、濃縮、ＥｔＯＡｃで抽出 した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳ Ｏ4で脱水、濾過、蒸発させて、粗化合物として油状物を得た。該油状物を、溶 離剤としてヘキサン及びＥｔＯＡｃ（９：１）を用いるフラッシュシリカカラム にかけて精製し、透明な油状物として標記化合物（１８８ｍｇ，３９％）を得、 そのまま次のステップに用いた。ステップ３ ：５−フルオロ−３−｛１−ヒドロキシ−１− ［Ｎ−（２−トリメチルシリルエトキシメチ ル）イミダゾール−２−イル］プロピル｝フ ェノール フェノール１、ステップ３に記載の手順に従い、但し、５−フルオロ−３−［ １−ヒドロキシ−１−（チアゾール−２−イル）プロピル］（Ｏ−ベンジル）フ ェノールをステップ２由来の５−フルオロ−３−｛１−ヒドロキシ−１−［Ｎ− （２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール−２−イル］プロピル｝ （Ｏ−ベンジル）フェノールに代えて、油状物として標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）；δ０．０３（ｓ，９Ｈ）；０．７− ０．８（１ｔ，３Ｈ）；０．８−０．９（１ｔ，２Ｈ）；１．９−２．２５（ｍ ，１Ｈ）；２．３０−２．４０（ｍ，１Ｈ）；３．１２−３．２２（ｍ，１ Ｈ）；３．３０−３．４０（ｍ，１Ｈ）；４．０８（ｓ，１Ｈ）；４．９５（ｓ ，２Ｈ）；６．０４（ｓ，１Ｈ）；６．４５−６．５２（ｄ，１Ｈ）；６．６５ （ｓ，１Ｈ）；６．９９（ｓ，１Ｈ）；６．７２−７．０（ｄ，１Ｈ）。フェノール７ ：３−［１−ヒドロキシ−１−（チアゾール −２−イル）プロピル］フェノール ステップ１：３−ブロモ−（Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリ ル）フェノール ３４０ｍｌのＤＭＦ中の３−ブロモフェノール（５０ｇ，２８９ｍｍｏｌ）の 溶液に、Ｅｔ3Ｎ（３５ｇ，３４７ｍｍｏｌ）及びｔ−ブチルジメチルシリルク ロリド（５２ｇ，３４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０．５時間攪拌し、次い で、Ｅｔ2Ｏ（２Ｌ）で稀釈した。有機層を５％水性ＨＣｌ及びブラインで洗浄 し、ＭｇＳＯ4で脱水した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９５：５）を用いるフラッ シュクロマトグラフィーにかけて、８０．１ｇ（９６％）の生成物を得た。ステップ２ ：３−［１−ヒドロキシ−１−（チアゾール− ２−イル）プロピル］−（Ｏ−ｔ−ブチルジ メチルシリル）フェノール フェノール２、ステップ２に記載の手順に従い、但し、１−ブロモ−３−（３ ，４−ジメトキシベンジルオキシ）−５−フルオロベンゼンをステップ１由来の ３−ブロモ−（Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル）フェノールに、また３−ペンタ ノンをフェノール１，ステップ１由来の１−（チアゾール−２−イル）プロパノ ンに代えて、標記化合物を得た。ステップ３ ：３−［１−ヒドロキシ−１−（チアゾール− ２−イル）プロピル］フェノール ＴＨＦ（４０ｍｌ）中のステップ２由来の化合物（５．５７ｇ，１５．９６ｍ ｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１８ｍｌ）中１Ｍ ｎ−Ｂｕ4ＮＦを加えた。混合物 を室温で３０分間攪拌し、次いで、Ｈ2Ｏ（１０ｍｌ）を加えた。混合物を少容 量に濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃで抽出、抽出物をブラインで２回洗浄し、脱水 、蒸発させ、残留物を、ＥｔＯＡＣ及びヘキサンの１：１混合物で溶離するシリ カゲル上のクロマトグラフィーにかけ、白色固体として標記生 成物（２．５９ｇ）を得た（融点：１４５−１４５℃）。フェノール８ ：３−（１−ヒドロキシ−１−フェニルプロ ピル）フェノール ステップ１：３−ブロモ（Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリ ル）フェノール フェノール７、ステップ１に記載の手順に従い、但し、ｔ−ブチルジメチルシ リルクロリドをｔ−ブチルジフェニルシリルクロリドに代えて、標記化合物を得 た。ステップ２ ：３−（１−ヒドロキシプロピル）（Ｏ−ｔ− ブチルジフェニルシリル）フェノール フェノール２、ステップ２に記載の手順に従い、但し、１−ブロモ−３−（３ ，４−ジメトキシベンジルオキシ）−５−フルオロベンゼンをステップ１由来の ３−ブロモ（Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル）フェノールに、また３−ペンタ ノンをプロピオンアルデヒドに代えて、標記化合物を得た。ステップ３ ：３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ） プロピオフェノン ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍｌ）中の３−（１−ヒドロキシプロピル）（Ｏ−ｔ−ブチ ルジフェニルシリル）フェノール（１１．７ｇ，３０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃ で、モレキュラーシーブ粉末（８ｇ、火炎乾燥）、次いでＰＣＣ（１８ｇ，８４ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、シリカゲルカ ラム上に注ぎ、Ｅｔ2Ｏで溶離して、油状物として標記化合物（１０．８ｇ，９ ３％）を得た。ステップ４ ：３−（１−ヒドロキシ−１−フェニルプロピ ル）（Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル）フ ェノール ＴＨＦ（６ｍｌ）中の３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロピオフ ェノン（４１０ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、−２０℃で、ＰｈＭｇＢｒ （Ｅｔ2Ｏ中２Ｍ，２．０ｍｌ，４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で 一晩攪拌し、次いで、飽和ＮＨ4Ｃｌを０℃で加えてクエンチした。有機層をＥ ｔＯＡｃで抽出し、Ｈ2Ｏ、ブラインで洗浄、脱水（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を蒸発 させ、油状物として標記化合物を得、これをそのまま次のステッ プに用いた。ステップ５ ：３−（１−ヒドロキシ−２−フェニルプロピ ル）フェノール フェノール７、ステップ３に記載の手順に従い、但し、３−［１−ヒドロキシ −１−（チアゾール−２−イル）プロピル］（Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル） フェノールを、ステップ４由来の３−（１−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル ）（Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル）フェノールに代えて、標記化合物を得た 。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）；δ０．８５（ｔ，３Ｈ）；２．３（ ｑ，２Ｈ）；６．６５（ｍ，１Ｈ）；６．９（ｍ，２Ｈ）；７．１−７．４（ｍ ，６Ｈ）。フェノール９ ：３−（３−ヒドロキシ−２−メチルペンチ ル）フェノール フェノール８、ステップ４及びフェノール７、ステップ３に記載の手順に従い 、但し、フェニルマグネシウムブロミドを、ＴＨＦ中のイソプロピルマグネシウ ムクロリド（Ａ ｌｄｒｉｃｈ）に代えて、標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ6）；δ０．６４−０．６９（ｍ，６ Ｈ）；０．９３（ｄ，３Ｈ）；１．８３（ｍ，２Ｈ）；１．９７（ｍ，１Ｈ）； ３．２７（ｓ，１Ｈ）；６．６４（ｄｄ，１Ｈ）；６．８４（ｄ，１Ｈ）；６． ９５（ｍ，１Ｈ）；７．１０（ｔ，１Ｈ）；７．９９（ｓ，１Ｈ）。フェノール１０ ：３−（２，２−ジメチル−３−ヒドロキ シペンチル）フェノール フェノール８、ステップ４及びフェノール７、ステップ３に記載の手順に従い 、但し、フェニルマグネシウムブロミドをＴＨＦ中のｔ−ブチルマグネシウムク ロリド（Ａｌｄｒｉｃｈ）に代えて、標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ6）；δ０．６７（ｔ，３Ｈ）；０． ９０（ｓ，９Ｈ）；１．８３（ｍ，１Ｈ）；２．１７（ｍ，１Ｈ）；３．２９（ ｓ，１Ｈ）；６．６６（ｄｄ，１Ｈ）；６．８７（ｄ，１Ｈ）；６．９ ７（ｓ，１Ｈ）；７．０９（ｔ，１Ｈ）；８．００（ｓ，１Ｈ）。フェノール１１ ：３−［１−ヒドロキシ−１−（ピリジン −２−イル）プロピル］フェノール ステップ１：３−［１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２ −イル）プロピル］（Ｏ−ｔ−ブチルジフェ ニルシリル）フェノール アルゴン下に−７８℃で、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の２−ブロモピリジン（１４７ μｌ，１．５４ｍｍｏｌ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．４Ｍ，６７４μｌ ，１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を該温度で４０分間攪拌した。次いで、Ｔ ＨＦ（２ｍｌ）中のフェノール８、ステップ３由来の３−（ｔ−ブチルジフェニ ルシリルオキシ）プロピオフェノン（４９９ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を滴下（ １０分）した。混合物を３０分間−７８℃に維持し、０℃に温めた。２０分後、 飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液を加えて反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した 。合わせた有機層 を２５％ＮＨ4ＯＡｃ緩衝液、Ｈ2Ｏ、ブラインで洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ4）、 濃縮して、オフホワイトのガム状物を得、これを、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘ キサン １：９）上のカラムクロマトグラフィーにかけて精製し、無色のガム状 物として標記化合物（５６３ｍｇ，９４％）を得た。ステップ２ ：３−［１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２ −イル）プロピル］フェノール フェノール７、ステップ３に記載の手順に従い、但し、３−［１−ヒドロキシ −１−（チアゾール−２−イル）プロピル］（Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル） フェノールをステップ１由来の３−［１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−イ ル）プロピル］（Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル）フェノールに代えて、標記 化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ6）；δ０．８０（ｔ，３Ｈ）；２． ３０（ｑ，２Ｈ）；５．４７（ｓ，１Ｈ）；６．６３（ｍ，１Ｈ）；７．０４− ７．１０（ｍ，３Ｈ）；７．２２（ｍ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，１Ｈ）；７．７ ５（ｍ，１Ｈ）；８．０８（ｓ，１Ｈ）；８．５０（ｄ，１Ｈ）。フェノール１２ ：３−［１−ヒドロキシ−１−（フラン− ３−イル）プロピル］フェノール フェノール１１、ステップ１及びフェノール７、ステップ３に記載の手順に従 い、但し、２−ブロモピリジンを３−ブロモフランに代えて、標記化合物を得た 。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ6）；δ０．８２（ｔ，３Ｈ）；２． １３（ｑ，２Ｈ）；４．１５（ｓ，１Ｈ）；６．３５（ｄ，１Ｈ）；６．６６（ ｄｄ，１Ｈ）；６．９３（ｍ，１Ｈ）；７．００（ｍ，１Ｈ）；７．１０（ｔ， １Ｈ）；７．４０−７．４３（ｍ，２Ｈ）；８．０６（ｓ，１Ｈ）。フェノール１３ ：３−（２−ヒドロキシプロプ−２−イル） フェノール ステップ１：３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ） 安息香酸メチル フェノール７、ステップ１に記載の手順に従い、但し、ブロモフェノールを３ −ヒドロキシ安息香酸メチルに代えて、標記化合物を得た。ステップ２ ：３−（２−ヒドロキシプロプ−２−イル）（Ｏ −ｔ−ブチルジフェニルシリル）フェノール トルエン（２０ｍｌ）中の３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）安息香 酸メチルの溶液に、０℃で、ＴＨＦ中のＭｅＭｇＢｒ（Ａｌｄｒｉｃｈ）（５． ８ｍｌ）を加えた。１時間後、追加のＭｅＭｇＢｒ（１．９ｍｌ）を加え、混合 物を室温で１時間攪拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌを加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出 した。有機層を脱水（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、クロマトグラフィー〔シリカゲル ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）〕にかけ、油状物として標記化合物を得た。ステップ３ ：３−（２−ヒドロキシプロプ−２−イル）フ ェノール フェノール７、ステップ３に記載の手順に従い、但し、３−［１−ヒドロキシ −１−（チアゾール−２−イル）プロピル］（Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル） フェノールをステップ２由来の３−（２−ヒドロキシプロプ−２−イ ル）（Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル）フェノールに代えて、標記化合物を得 た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ6）；δ１．４８（ｓ，６Ｈ）；３． ８８（ｓ，１Ｈ）；６．６５（ｄｄ，１Ｈ）；６．９５（ｄｄ，１Ｈ）；７．０ ３（ｄｄ，１Ｈ）；７．１０（ｔ，１Ｈ）；８．０４（ｓ，１Ｈ）。フェノール１４ ：３−（３−ヒドロキシペント−３−イル） フェノール フェノール１３、ステップ２及びフェノール７、ステップ３に記載の手順に従 い、但し、ＭｅＭｇＢｒをＴＨＦ中のＥｔＭｇＢｒ（Ａｌｄｒｉｃｈ）に代えて 、標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ6）；δ０．７１（ｔ，６Ｈ）；１． ７８（ｍ，４Ｈ）；３．４０（ｓ，１Ｈ）；６．６４（ｄｄ，１Ｈ）；６．８５ （ｄｄ，１Ｈ）；６．９５（ｄｄ，１Ｈ）；７．１０（ｔ，１Ｈ）；８．００（ ｓ，１Ｈ）。 チオフェノールの調製 チオフェノール１ ：５−フルオロ−３−（ヘキサフルオロ −２−ヒドロキシプロプ−２−イル） チオフェノール ステップ１：１，３−ジフルオロ−５−（ヘキサフルオロ −２−ヒドロキシプロプ−２−イル）ベンゼ ン マグネシウム（１ｇ，４１．５ｍｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の １−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン（４ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）の溶液を 、グリニャール試薬が形成され始めるまで還流させた。次いで、反応混合物を室 温で３０分間攪拌した。次いで、０℃でヘキサフルオロアセトンを約３．４ｇが 加えられるまで発泡させた。混合物を１０分間攪拌し、２５％ＮＨ4ＯＡｃでク エンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＨ2Ｏ、 ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水、蒸発させ、残留物を、ヘキサン：ＥｔＯ Ａｃの９：１混合物で 溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、白色固体として標記化合物 （４．１ｇ，７１％）を得た。ステップ２ ：５−フルオロ−３−（ヘキサフルオロ−２− ヒドロキシプロプ−２−イル）−１−（２− トリメチルシリルエチルチオ）ベンゼン 無水ＤＭＦ（６０ｍｌ）中のＮａＨ（１．８ｇ，４３．８ｍｍｏｌ）の縣濁液 に、２−トリメチルシリルエタンチオール（２．９ｇ，２１．９ｍｍｏｌ）を滴 下し、２０分間攪拌した。次いで、無水ＤＭＦ中の１，３−ジフルオロ−５−（ ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロプ−２−イル）ベンゼン（ステップ１）を 加え、得られた反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を Ｈ2Ｏに慎重に加え、ＥｔＯＡＣで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄 し、脱水、蒸発させ、残留物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃの９５：５混合物で溶離 するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（３．２ｇ、５５ ％）を得た。ステップ３ ：５−フルオロ−３−（ヘキサフルオロ−２− ヒドロキシプロプ−２−イル）チオフェノー ル 無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の５−フルオロ−３−(ヘキサフルオロ−２−ヒド ロキシプロプ−２−イル)−１−（２−トリメチルシリルエチルチオ）ベンゼン （１ｇ，２．５４ｍｍｏｌ；ステップ２）の溶液に、テトラブチルアンモニウム フルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）（６．４ｍｌ，６．４ｍｍｏｌ ）を加え、反応混合物を６０℃で３０分間加熱した。次いで、反応混合物をＨ2 Ｏに加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水、 蒸発させ、残留物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃの８：２混合物で溶離するシリカゲ ル上のクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（３３０ｍｇ，４４％）を得た 。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）；δ３．７（ｓ，１Ｈ）；７．１（ｄ ，１Ｈ）；７．２（ｄ，１Ｈ）；７．４（ｓ，１Ｈ）。チオフェノール２ ：５−フルオロ−３−［３−ヒドロキシ −３−（チアゾール−２−イル）プロ ペン−３−イル］チオフェノール ステップ１：３，５−ジフルオロ−α−（チアゾール−２ −イル）ベンゼンメタノール チオフェノール１、ステップ１に記載の手順に従い、但し、出発物質としてヘ キサフルオロアセトンの代わりに２−チアゾールカルボキシアルデヒド（Ｓｙｎ ｔｈｅｓｉｓ，９９８，１９８７）を用いて、液体として標記化合物を得た。ステップ２ ：（３，５−ジフルオロフェニル）（チアゾー ル−２−イル）メタノン ＣＨ2Ｃｌ2中のＣｒＯ3（１．１ｇ，１１ｍｍｏｌ）の縣濁液に、室温で、ピ リジン（１．８ｍｌ，２２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２０分間攪拌し た。ＣＨ2Ｃｌ2中のステップ１由来のアルコールを加え、得られた混合物を１６ 時間攪拌した。次いで，Ｅｔ2Ｏを加え、得られた混合物をシリカゲルを通して 濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。蒸発させた後、残留物を、ヘキサン：ＥｔＯＡＣ の７：３混合物で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて、１．６ ６ｇ（９０％）の標記化合物を得た。ステップ３ ：１，３−ジフルオロ−５−［３−ヒドロキシ −３−（チアゾール−２−イル）プロペン− ３−イル］ベンゼン 無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の（３，５−ジフルオロフェニル）（チアゾール− ２−イル）メタノン（１ｇ，４．４ｍｍｏｌ，ステップ２）の溶液に、０℃で、 ビニルマグネシウムブロミドの１．０Ｍ ＴＨＦ溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ）（４． ４ｍｌ，４．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間攪拌し、次いで、１ Ｎ ＨＣｌ水溶液に移した。得られた混合物をＥｔＯＡＣで抽出し、合わせた有 機層をブラインで洗浄、ＭｇＳＯ4で脱水、蒸発させ、残留物を、ヘキサン：Ｅ ｔＯＡＣの８５：１５混合物で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにか けて、６３５ｍｇ（５６％）の標記化合物を得た。ステップ４ ：５−フルオロ−３−［３−ヒドロキシ−３− （チアゾール−２−イル）プロペン−３−イ ル］−１−（２−トリメチルシリルエチルチ オ）ベンゼン チオフェノール１、ステップ２に記載の手順に従い、但し、出発物質として１ ，３−ジフルオロ−５−（ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロプ−２−イル） ベンゼンの代わりにステップ３由来の１，３−ジフルオロ−５−［３− ヒドロキシ−３−（チアゾール−２−イル）プロペン−３−イル］ベンゼンを用 いて、油状物として標記化合物を得た。ステップ５ ：５−フルオロ−３−［３−ヒドロキシ−３− （チアゾール−２−イル）プロペン−３−イ ル］チオフェノール チオフェノール１、ステップ３に記載の手順に従い、但し、出発物質として５ −フルオロ−３−（ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロプ−２−イル）−１− （２−トリメチルシリルエチルチオ）ベンゼンの代わりにステップ４由来の５− フルオロ−３−［３−ヒドロキシ−３−（チアゾール−２−イル）プロペン−３ −イル］−１−（２−トリメチルシリルエチルチオ）ベンゼンを用いて、標記化 合物を得た。チオフェノール３ ：５−フルオロ−３−（３−ヒドロキシ ペント−３−イル）チオフェノール ステップ１：３−ブロモ−５−フルオロ−１−（２−トリ メチルシリルエチルチオ）ベンゼン チオフェノール１、ステップ２に記載の手順に従い、但し、出発物質として１ ，３−ジフルオロ−５−（ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロプ−２−イル） ベンゼンの代わりに１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン（Ａｌｄｒｉｃｈ ）を用いて、標記化合物を得た。ステップ２ ：５−フルオロ−３−（３−ヒドロキシペント −３−イル）−１−（２−トリメチルシリル エチルチオ）ベンゼン チオフェノール１、ステップ１に記載の手順に従い、但し、１−ブロモ−３， ５−ジフルオロベンゼンをステップ１由来の３−ブロモ−５−フルオロ−１−（ ２−トリメチルシリルエチルチオ）ベンゼンに代え、出発物質としてヘキサフル オロアセトンの代わりに３−ペンタノンを用いて、標記化合物を得た。ステップ３ ：５−フルオロ−３−（３−ヒドロキシペント ３−イル）チオフェノール チオフェノール１、ステップ３に記載の手順に従い、但し、出発物質として５ −フルオロ−３−（ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロプ−２−イル）−１− （２−トリメ チルシリルエチルチオ）ベンゼンの代わりにステップ２由来の５−フルオロ−３ −（３−ヒドロキシペント−３−イル）−１−（２−トリメチルシリルエチルチ オ）ベンゼンを用いて、標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ6）；δ０．７１（ｔ，６Ｈ）；１． ７９（ｍ，４Ｈ）；３．７１（ｓ，１Ｈ）；４．４９（ｓ，１Ｈ）；６．９２− ６．９８（ｍ，２Ｈ）；７．１９（ｍ，１Ｈ）。チオフェノール４ ：５−フルオロ−３−（１−ヒドロキシ −１−フェニル−２，２，２−トリフ ルオロエチル）チオフェノール ステップ１：１，３−ジフルオロ−５−（１−フェニル− １−トリメチルシリルオキシ−２，２，２− トリフルオロエチル）ベンゼン ＴＨＦ（５ｍｌ）中の３，５−ジフルオロベンゾフェノン（２．２７ｇ，１０ ．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（ ＴＨＦ中０． ５Ｍ，２６ｍｌ，１３．０ｍｍｏｌ）及び１つまみの固体ｎ−Ｂｕ4ＮＦを加え た。混合物を室温で１７時間攪拌し、飽和水性ＮＨ4Ｃｌを加え、層を分離し、 有機層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで 洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で脱水した。溶媒を除去し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９ ５：５）を用いるクロマトグラフィーにかけ、３．０６ｇの標記化合物を得た。ステップ２ ：５−フルオロ−３−（１−ヒドロキシ−１− フェニル−２,２,２−トリフルオロエチル） チオフェノール チオフェノール１、ステップ２及び３に記載の手順に従い、但し、出発物質と して１，３−ジフルオロ−５−（ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロプ−２− イル）ベンゼンの代わりにステップ１由来の生成物を用いて、標記化合物を得た 。チオフェノール５ ：５−フルオロ−３−（チアゾール−２ −イルカルボニル）チオフェノール ステップ１：（３−メチルチオ−５−フルオロフェニル） （チアゾール−２−イル）メタノン ＤＭＦ（４．８ｍｌ）中のチオフェノール２、ステップ２由来の（３，５−ジ フルオロフェニル）（チアゾール−２−イル）メタノン（１．０９ｇ，４．８４ ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムチオメトキシド（０．３４ｇ，４．８４ｍｍｏ ｌ）を加えた。混合物を室温で４時間攪拌し、次いで、飽和水性ＮＨ4Ｃｌ（１ ００ｍｌ）に加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄、 無水ＭｇＳＯ4で脱水した。溶媒を蒸発させ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９０：１ ０）を用いるクロマトグラフィーにかけて、０．８０ｇの標記生成物を得た。ステップ２ ：（３−メチルスルフィニル−５−フルオロフ ェニル）（チアゾール−２−イル）メタノン ＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）及びＣＨ2Ｃｌ2（６ｍｌ）中のステップ１由来のスル フィド（０．７６ｇ，２．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、モノペルオキシフ タル酸のマグネシウム塩（１．１１ｇ，１．８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を ０℃で１．２５時間攪拌し、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ3を加えた。層を分離 し、水性層をＣＨ2Ｃｌ2で 抽出した。合わせた有機層をＨ2Ｏで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で脱水した。溶媒を 蒸発させ、トルエン：ＥｔＯＡｃ（２５：７５）を用いるクロマトグラフィーに かけて、０．７０ｇの標記化合物を得た。ステップ３ ：５−フルオロ−３−（チアゾール−２−イル カルボニル）チオフェノール ジクロロメタン（２．６ｍｌ）中のステップ２由来のスルホキシド（０．３５ ｇ，１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡＡ（２．６ｍｌ）を加えた。混合物を ８０℃で０．５時間攪拌し、冷却、蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ：Ｅｔ3Ｎ（ １：１，５ｍｌ）に溶解した。溶媒を蒸発させ、再びＭｅＯＨ／Ｅｔ3Ｎに入れ た。溶媒を蒸発させ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（７０：３０）を用いるクロマトグ ラフィーにかけて、０．２８ｇの標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ6）；δ７．５（ｄｄ，１Ｈ）；８． ０（ｄ，１Ｈ）；８．０−８．３（２ｄ，３Ｈ）。チオフェノール６ ：５−フルオロ−３−［１−ヒドロキシ −１−（チアゾール−２−イル）エチ ル］チオフェノール チオフェノール２、ステップ３並びにチオフェノール５、ステップ２及び３に 記載の手順に従い、但し、（３，５−ジフルオロフェニル）（チアゾール−２− イル）メタノンをチオフェノール５、ステップ１由来のケトンに代え、出発物質 としてビニルマグネシウムブロミドの代わりにＴＨＦ中のメチルマグネシウムブ ロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いて、標記化合物を得た。チオフェノール７ ：５−フルオロ−３−［１−ヒドロキシ −２−メチル−１−（チアゾール−２ −イル）プロピル］チオフェノール チオフェノール２、ステップ３並びにチオフェノール５、ステップ２及び３に 記載の手順に従い、但し、（３，５−ジフルオロフェニル）（チアゾール−２− イル）メタノンをチオフェノール５、ステップ１由来のケトンに代え、出 発物質としてビニルマグネシウムブロミドの代わりにＴＨＦ中のイソプロピルマ グネシウムブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いて、標記化合物を得た。チオフェノール８ ：５−フルオロ−３−［１−ヒドロキシ −１−（チアゾール−２−イル）プロ ピル］チオフェノール チオフェノール２、ステップ３並びにチオフェノール５、ステップ２及び３に 記載の手順に従い、但し、（３，５−ジフルオロフェニル）（チアゾール−２− イル）メタノンをチオフェノール５、ステップ１由来のケトンに代え、出発物質 としてビニルマグネシウムブロミドの代わりにＴＨＦ中のエチルマグネシウムブ ロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いて、標記化合物を得た。質量スペクトル：２７ ０（ＭＨ+）。チオフェノール９ ：５−フルオロ−３−（１−ヒドロキシ −１−フェニルプロピル）チオフェノ ール チオフェノール２、ステップ３並びにチオフェノール１、ステップ２及び３に 記載の手順に従い、但し、（３，５−ジフルオロフェニル）（チアゾール−２− イル）メタノンを３，５−ジフルオロプロピオフェノン（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ） に代え、出発物質としてビニルマグネシウムブロミドの代わりにＴＨＦ中のフェ ニルマグネシウムブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いて、標記化合物を得た。チオフェノール１０ ：５−フルオロ−３−（デカフルオロ −３−ヒドロキシペント−３−イル ）チオフェノール ステップ１：３，５−ジフルオロ−１−（デカフルオロ− ３−ヒドロキシペント−３−イル）ベンゼン 乾燥窒素雰囲気下に−７８℃で、三首フラスコに９．６１ｇ（３９．１ｍｍｏ ｌ）のペンタフルオロエチルヨージ ドを装入した。５０ｍｌのＥｔ2Ｏ、次いで１．３８ｇ（７．８２ｍｍｏｌ）の ３，５−ジフルオロベンゾイルクロリド（Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。該攪拌溶 液に、ジエチルエーテル中のメチルリチウム／リチウムブロミド錯体の１．４Ｍ 溶液２７．９ｍｌ（３９．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０．５時間攪拌 し、次いで、１００ｍｌの５％塩酸水溶液及び５０ｍｌのジエチルエーテルを含 有する分液漏斗に注入した。振とうして層を分離した後、水性層を２５ｍｌのジ エチルエーテルでさらに抽出し、合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで脱水 した。濾過及びロータリーエバポレーター上で溶媒を除去した後、生成物を減圧 蒸留して、２．４４ｇ（８２％）の第３級アルコール〔沸点：７０〜７５℃（５ ｍｍ）〕を得た。ステップ２ ：５−フルオロ−３−（デカフルオロ−３−ヒ ドロキシペント−３−イル）チオフェノール チオフェノール１、ステップ２及び３に記載の手順に従い、但し、１，３−ジ フルオロ−５−（ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロプ−２−イル）ベンゼン をステップ１由来の３，５−ジフルオロ−１−（デカフルオロ−３−ヒドロキシ ペント−３−イル）ベンゼンに代えて、標記化合 物を得た。 アルコールの調製 アルコール１ ：３−［１−ヒドロキシ−１−（チアゾール −２−イル）プロピル］ベンジルアルコー ル ステップ１：３−ブロモ（Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリ ル）ベンジルアルコール フェノール７、ステップ１に記載の手順に従い、但し、３−ブロモフェノール を３−ブロモベンジルアルコールに、またｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを ｔ−ブチルジフェニルシリルクロリドに代えて、標記化合物を得た。ステップ２ ：３−［１−ヒドロキシ−１−（チアゾール− ２−イル）プロピル］ベンジルアルコール フェノール２、ステップ２及びフェノール７、ステップ３に記載の手順に従い 、但し、１−ブロモ−３−（３，４−ジメトキシベンジルオキシ）−５−フルオ ロベンゼンをステップ１由来の化合物に、また３−ペンタノンを１−（チ アゾール−２−イル）プロパノン（フェノール１、ステップ２由来）に代えて、 標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）；δ０．９（ｔ，３Ｈ）；２．４（ｍ ，２Ｈ）；３．８２（ｓ，１Ｈ）；４．７（ｓ，２Ｈ）；７．３（ｍ，３Ｈ）； ７．５２（ｄｄ，１Ｈ）；７．６３（ｓ，１Ｈ）；７．７（ｄ，１Ｈ）。アルコール２ ：６−（３−ヒドロキシペント−３−イル） ピリジン−２−メタノール ステップ１：６−ブロモピコリン酸 Ｅｔ2Ｏ（６００ｍｌ）中の２，６−ジブロモピリジン（５９ｇ，０．２５ ｍｏｌ）の縣濁液に、ヘキサン（１１８ｍｌ，０．２５ｍｏｌ）中２．１２Ｍの ｎ−ＢｕＬｉを−７０℃でゆっくり加えた。得られた混合物を、冷たいまま溶液 となるまで（４５分間）攪拌した。該溶液を、Ｅｔ2Ｏ（５００ｍｌ）中の粉砕 ドライアイス（２００ｇ）のスラリーに注いだ。得られた縣濁液を温め、次いで 、Ｈ2Ｏ（５００ｍｌ、次いで２５０ｍｌ）で抽出した。合わ せた水性抽出物をＥｔ2Ｏで抽出し、次いで、１２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、得られ た沈殿物を濾過した。このベージュ色の固体をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥して、標記 酸（３２ｇ）を得た（融点：１８６−１８９℃）。ステップ２ ：６−ブロモ−２−ピコリン酸エチル ＴＨＦ（１．１Ｌ）中のステップ１由来の６−ブロモピコリン酸（９２ｇ，０ ．４５５ｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（６９ｇ，０．６８ｍｏｌ）の溶液に、クロロギ 酸エチル（６１．６ｇ，０．５７ｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。得られた縣 濁液を０℃で１５分間攪拌し、ＥｔＯＨ（２５０ｍｌ）を加え、混合物を室温で 一晩攪拌した。濾過後、濾液を蒸発させ、残留物をＥｔ2Ｏ（１Ｌ）に入れ、再 び濾過した。濾液から溶媒を蒸発させて、油状物として標記化合物を得、そのま ま直ちに使用した。ステップ３ ：６−ブロモピリジン−２−メタノール ステップ２由来のエステルをＴＨＦ（１．２Ｌ）に溶解し、溶液をＮ2雰囲気 下に０℃に冷却し、そこに、ＬｉＡｌＨ4（２０ｇ）を１時間かけて加えた。さ らに３０分してから、混合物を飽和水性ＮＨ4Ｃｌ（２５０ｍｌ）で慎重にクエ ンチした。顆粒状の塩を濾去し、ＥｔＯＡｃで洗 浄、濾液をＭｇＳＯ4で脱水、蒸発させて、油状物として標記アルコール（８５ ｇ）を得た。ステップ４ ：６−ブロモ（Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリ ル）ピリジン−２−メタノール フェノール７、ステップ１に記載の手順に従い、但し、ｔ−ブチルジメチルシ リルクロリドをｔ−ブチルジフェニルシリルクロリドに、また３−ブロモフェノ ールをステップ１由来の６−ブロモピリジン−２−メタノールに代えて、黄色油 状物として標記化合物を得た。ステップ５ ：６−（３−ヒドロキシペント−３−イル）ピ リジン−２−メタノール フェノール２、ステップ２及びフェノール７、ステップ３に記載の手順に従い 、但し、１−ブロモ−３−（３，４−ジメトキシベンジルオキシ）−５−フルオ ロベンゼンをステップ４由来の６−ブロモ（Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル） ピリジン−２−メタノールに代えて、標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ6）；δ０．６３（ｔ，６Ｈ）；１． ８１（ｍ，４Ｈ）；４．５８（ｓ，１Ｈ）；４．７１（ｓ，２Ｈ）；４．９１（ ｓ，１Ｈ）； ７．４６（ｄｄ，２Ｈ）；７．７８（ｔ，１Ｈ）。アルコール３ ：６−（ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプ ロプ−２−イル）ピリジン−２−メタノー ル フェノール２、ステップ２及びフェノール７、ステップ３に記載の手順に従い 、但し、１−ブロモ−３−（３，４−ジメトキシベンジルオキシ）−５−フルオ ロベンゼンを６−ブロモ−（Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル）ピリジン−２− メタノール（アルコール２、ステップ４由来）に、また３−ペンタノンをヘキサ フルオロアセトンに代えて、標記化合物を得た（融点：６２−６３℃）。アルコール４ ：６−［１−ヒドロキシ−１−（チアゾール −２−イル）プロピル］ピリジン−２−メ タノール フェノール２、ステップ２及びフェノール７、ステップ３に記載の手順に従い 、但し、１−ブロモ−３−（３，４ −ジメトキシ）ベンジルオキシ−５−フルオロベンゼンを６−ブロモ−（Ｏ−ｔ −ブチルジフェニルシリル）ピリジン−２−メタノール（アルコール２、ステッ プ４由来）に、また３−ペンタノンを１−（チアゾール−２−イル）プロパノン （フェノール１、ステップ２由来）に代えて、標記化合物を得た。アルコール５ ：６−［１−メトキシ−１−（チアゾール− ２−イル）プロピル］ピリジン−２−メタ ノール ステップ１：６−［１−ヒドロキシ−１−（チアゾール− ２−イル）プロピル］（Ｏ−ｔ−ブチルジメ チルシリル）ピリジン−２−メタノール フェノール２、ステップ２に記載の手順に従い、但し、１−ブロモ−３−（３ ，４−ジメトキシベンジルオキシ）−５−フルオロベンゼンを６−ブロモ−（Ｏ −ｔ−ブチルジフェニルシリル）ピリジン−２−イルメタノールに、また３−ペ ンタノンを１−（チアゾール−２−イル）プロパノン（フェノール１、ステップ ２由来）に代えて、標記化 合物を得た。ステップ２ ：６−（１−メトキシ−１−（チアゾール−２ −イル）プロピル）（Ｏ−ｔ−ブチルジメチ ルシリル）ピリジン−２−メタノール ２０ｍｌのＴＨＦ中のステップ１由来のアルコール（７４０ｍｇ，２．０３ｍ ｍｏｌ）の溶液に、ＫＨ（４６６ｍｇ，４．０６ｍｍｏｌ，油中３５％）を０℃ で加えた。１０分後、ＭｅＩ（１．４４ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）を滴下した。溶 液を０℃で３０分間攪拌し、次いで、水性飽和ＮＨ4Ｃｌ中に注いだ。水性層を ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無 水ＭｇＳＯ4で脱水した。溶媒を蒸発させ、シリカゲル上のフラッシュクロマト グラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９：１）にかけて、標記化合物（１．２ｇ ）を得、これをそのまま次のステップに用いた。ステップ３ ：６−（１−メトキシ−１−（チアゾール−２ −イル）プロピル）ピリジン−２−イルメタ ノール フェノール７、ステップ３に記載の手順に従い、但し、３−（１−ヒドロキシ −１−（チアゾール−２−イル）プ ロピル）（Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル）フェノールをステップ２由来のシリ ルエーテルに代えて、標記化合物を得た。 ブロモピリジンの調製 ブロモピリジン１ ：２−ブロモ−６−（ヘキサフルオロ− ２−ヒドロキシプロプ−２−イル）ピ リジン アルコール２、ステップ１に記載の手順に従い、但し、ＣＯ2をヘキサフルオ ロアセトンに代えて、標記化合物を得た（融点：６７−６９℃）。ブロモピリジン２ ：２−ブロモ−６−（３−ヒドロキシペ ント−３−イル）ピリジン アルコール２、ステップ１に記載の手順に従い、但し、ＣＯ2を３−ペンタノ ンに代えて、標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；δ０．７０（ｔ，６Ｈ）；１．８１ （ｍ，４Ｈ）；４．２９（ｓ，１Ｈ）； ７．２１（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，１Ｈ）；７．５６（ｔ，１Ｈ）。ブロモピリジン３ ：２−ブロモ−６−［１−ヒドロキシ− １−（チアゾール−２−イル）プロピ ル］ピリジン アルコール２、ステップ１に記載の手順に従い、但し、ＣＯ2を１−（チアゾ ール−２−イル）−１−プロパノン（フェノール１、ステップ２由来）に代えて 、標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；δ０．８３（ｔ，１Ｈ）；２．２５ 及び２．３７（２ｍ，２Ｈ）；５．９７（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；７．２２（ｄ，１ Ｈ）；７．３９（ｄ，１Ｈ）；７．５８（ｔ，１Ｈ）；７．７４（ｄ，１Ｈ）； ７．８１（ｄ，１Ｈ）。 クマリンの調製 クマリン１ ：７−ブロモメチル−４−（フラン−３−イル） クマリン ステップ１：３−アセトキシトルエン 無水ＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍｌ）中のｍ−クレゾール（Ａｌｄｒｉｃｈ）（８０ ｇ，０．７４ｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（７１ｍｌ，０．８９ｍｏｌ）を加え 、塩化アセチル（５８ｍｌ，０．８１ｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を １時間攪拌し、次いで、追加のＣＨ2Ｃｌ2で稀釈した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（ ３×）、ブラインで連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水、蒸発させた。残留物を 真空蒸留して、１０８ｇ（９７％）の標記化合物を得た。ステップ２ ：２−ヒドロキシ−４−メチルアセトフェノン ステップ１由来の３−アセトキシトルエン５０ｇ（０．３３ｍｏｌ）に、Ａｌ Ｃｌ3（６０ｇ，０．４５ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１６５℃で２０分 間加熱し、次いで、０℃で冷却し、１Ｎ ＨＣｌ、次いで、Ｅｔ2Ｏを慎重に加え た。水性層をＥｔ2Ｏで５回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄、ＭｇＳ Ｏ4で脱水、蒸発させた。残留物を真空蒸留して、４２．２ｇ（８４％）の標記 化合物を得た。ステップ３ ：４−ヒドロキシ−７−メチルクマリン ４００ｍｌのベンゼン中のＮａＨ（５０％油状物，３０ｇ，０．６３ｍｏｌ） の縣濁液に、ベンゼン（１５０ｍｌ）中４２ｇ（０．２８ｍｏｌ）の２−ヒドロ キシ−４−メチルアセトフェノンの溶液を３０分かけて還流下に加えた。次いで 、ベンゼン（５００ｍｌ）中のジエチルカーボネート（６７．８ｍｌ，０．５６ ｍｏｌ）を１５分かけて加えた。反応混合物を１６時間還流させ、追加のＮａＨ （１３ｇ，０．２８ｍｏｌ）、次いで追加のジエチルカーボネート（３３ｇ，０ ．２８ｍｏｌ）を加えた。さらに６時間還流させた後、反応混合物を室温に冷却 し、ＨＣｌ（２Ｎ）（１．５Ｌ）を加え、白色沈殿物を形成した。次いで、固体 を濾過し、ＮａＯＨ（４Ｎ）（８００ｍｌ）の溶液に加えた。次いで、得られた 塩基性溶液をＥｔ2Ｏ（２×５００ｍｌ）で抽出し、塩基性溶液を濃ＨＣｌで酸 性化して、白色固体を得、これを濾過、乾燥して、３８．７ｇ（７９％）の標記 化合物を得た。ステップ４ ：７−メチル−４−トリフルオロメタンスルホ ニルオキシクマリン ＣＨ2Ｃｌ2（２５０ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−７−メ チルクマリン（１０ｇ，５６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ3Ｎ（９．５ｍｌ， ６８．２ｍｍｏｌ）を加え、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１１．５ｍ ｌ，６８．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を１６時間攪拌した。次い で、追加のＣＨ2Ｃｌ2を加え、反応混合物を１ＮＨＣｌ（３×）、ブラインで洗 浄し、ＭｇＳＯ4で脱水、蒸発させた。残留物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９： １）を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけて精製し、１ ０．６ｇ（６１％）の標記化合物を得た。ステップ５ ：４−（フラン−３−イル）−７−メチルクマ リン 無水Ｅｔ2Ｏ（３０ｍｌ）中の３−ブロモフラン（１．９ｇ，１２．７ｍｍｏ ｌ）の溶液に、ヘキサン中のＢｕＬｉ（１．９Ｍ，６．７ｍｌ，１２．７ｍｍｏ ｌ）を−７０℃で加え、得られた混合物を２０分間攪拌した。トリメチルボレー ト（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１．４ｍｌ，１２．７ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を２ ０分間攪拌した。（Ｐｈ3Ｐ）4Ｐｄ（１．１ｇ，０．９７ｍｍｏｌ）を含むＴＨ Ｆ：Ｈ2Ｏ（２４ｍｌ：６ｍｌ）中のステップ４由来のトリフラートの溶液を加 え、反応混合物を１６時間加熱還流させた。 反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃを加え、有機層をＨ2Ｏ（３×）、ブラ インで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水、蒸発させて、白色固体を得た。ＥｔＯＡＣ中 に入れて振り（ｓｗｉｓｈ）、濾過して、１．８ｇ（８２％）の標記化合物を得 た。ステップ６ ：７−ブロモメチル−４−（フラン−３−イル） クマリン ＣＣｌ4（４０ｍｌ）中の４−（フラン−３−イル）−７−メチルクマリン（ １．２ｇ，５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１ｇ，５．８ｍｍｏｌ）、次い で、ＡＩＢＮ（８７ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４時 間還流させ、次いで、室温に冷却、濾過、蒸発させた。シリカゲル上のクロマト グラフィーにかけて精製し、６８２ｍｇ（４２％）の標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；δ４．５１（ｓ，２Ｈ）；６．４１ （ｓ，１Ｈ）；６．６６（ｓ，１Ｈ）；７．３１（ｄ，１Ｈ）；７．３９（ｓ， １Ｈ）；７．５９（ｓ，１Ｈ）；７．７３（ｄ，１Ｈ）；７．７９（ｓ，１Ｈ） 。クマリン２ ：７−ブロモメチル−４−（４−フルオロフェ ニル）クマリン クマリン１、ステップ５及び６に記載の手順に従い、但し、３−ブロモフラン を４−フルオロヨードベンゼンに代えて、標記化合物を得た。クマリン３ ：７−ブロモメチル−４−（チエン−３−イル） クマリン クマリン１、ステップ５及び６に記載の手順に従い、但し、３−ブロモフラン を３−ブロモチオフェンに代えて、標記化合物を得た。 クマリン１、ステップ１〜５に記載の手順に従い、但し、ｍ−クレゾールを３ −ブロモフェノールに代え、またステップ５で、３−ブロモフランをそれぞれ、 ３−ブロモフラ ン、３−ブロモチオフェン、ヨードベンゼン、４−フルオロヨードベンゼン、４ −クロロヨードベンゼン、２−トリメチルシリルチアゾール（Ｆｌｕｋａ）、２ −クロロ−３−ブロモチオフェンにかえて、クマリン４〜１０を得た。クマリン４ ：７−ブロモ−４−（フラン−３−イル）クマ リン クマリン５：７−ブロモ−４−（チエン−３−イル）クマ リン クマリン６：７−ブロモ−４−フェニルクマリン クマリン７：７−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル） クマリン 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ１ｌ）；δ６．３５（ｓ，１Ｈ）；７．２ ０（ｄ，２Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，１Ｈ）；７．４１（ｍ ，２Ｈ）；７．６（ｓ，１Ｈ）。クマリン８ ：７−ブロモ−４−（４−クロロフェニル）ク マリン クマリン９：７−ブロモ−４−（チアゾール−５−イル） クマリン 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；δ６．５２（ｓ，１Ｈ）；７．５２ −７．５５（ｄ，１Ｈ）；７．５８−７．６２（ｔ，２Ｈ）；８．１４（Ｓ，１ Ｈ）；９．０（ｓ，１Ｈ）。クマリン１０ ：７−ブロモ−４−（２−クロロチエン−３ −イル）クマリン 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ6）；δ６．５（ｓ，１Ｈ）；７．４ （ｄ，１Ｈ）；７．５−７．６（ｄｄ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，１Ｈ）；７．７ （ｄ，１Ｈ）；７．８（ｄ，１Ｈ）。クマリン１１ ：７−ブロモ−４−（２，４−ジクロロフェ ニル）クマリン ステップ１：７−ブロモ−４−（トリフルオロメタンスル ホニルオキシ）クマリン クマリン１、ステップ１〜４に記載の手順に従い、但し、ｍ−クレゾールを３ −ブロモフェノールに代えて、標記化合物を得た。ステップ２ ：７−ブロモ−４−（２，４−ジクロロフェニ ル）クマリン １５ｍｌのＴＨＦ中のステップ１由来のトリフラート（７１２ｍｇ，１．９１ ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４−ジクロロフェニルボロン酸（４００ｍｇ，２．１ ０ｍｍｏｌ）、（Ｐｈ3Ｐ）4Ｐｄ（１１０ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）及び水性 Ｎａ2ＣＯ3（１．９１ｍｌ，３．８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で２ 時間加熱し、冷却、水性ＮＨ4ＣｌとＥｔＯＡｃ（それぞれ５０ｍｌ）に分配し た。層を分離し、水性層をＥｔＯＡＣ（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有 機層を無水ＭｇＳＯ4で脱水した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上のク ロマトグラフィー(ヘ キサン：ＥｔＯＡｃ ９：１)にかけて、４８０ｍｇ(６８％)の標記化合物を得 た。クマリン１２ ：７−ブロモ−４−（３−クロロ−４−フル オロフェニル）クマリン 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ6）；δ６．５（ｓ，１Ｈ）；７．４ −７．５（ｄｄ，１Ｈ）；７．５（ｄｄ，１Ｈ）；７．５−７．６（ｄ，１Ｈ） ；７．６（ｄｑ，１Ｈ）；７．６−７．７（ｄ，１Ｈ）；７．７−７．８（ｄｄ ，１Ｈ）。クマリン１３ ：７−ブロモ−４−（３−ニトロフェニル） クマリン 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ6）；δ７．４ （ｄ，１Ｈ）；７．５（ｄｄ，１Ｈ）；７．７（ｄ，１Ｈ）；７．９−８．０（ ｄ，１Ｈ）；８．０−８．１（ｍ，１Ｈ）；８．４（ｄｔ，２Ｈ）。クマリン１４ ：７−ブロモ−４−（３−トリフルオロメト キシフェニル）クマリン 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ6）；δ７．４（ｄ，１Ｈ）；７．５ （ｄｄ，１Ｈ）；７．５−７．６（ｄｔ，２Ｈ）；７．６−７．７（ｄｔ，１Ｈ ）；７．７（ｄ，１Ｈ）；７．７（ｄ，１Ｈ）；７．７−７．８（ｄｄｄ，１Ｈ ）。 クマリン１１、ステップ２に記載の手順に従い、但し、２，４−ジクロロフェ ニルボロン酸を、それぞれ３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸、３−ニ トロフェニルボロン酸及び３−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸に代えて 、クマリン１２〜１４を調製した。クマリン１５ ：７−ブロモ−４−（ピリジン−３−イル） クマリン −１００℃で攪拌したＴＨＦ（３ｍｌ）中の３−ブロモピリジン（０．１０ｍ ｌ）の溶液に、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ（１．４Ｍ；０．７１ｍｌ）の溶液を 加え、１０分後、得られた黄緑色の溶液をＴＨＦ中の塩化亜鉛（０．５Ｍ；２ｍ ｌ）の溶液で処理し、冷浴を除去した。さらに１０分経過後、クマリン１１、ス テップ１由来のトリフラート（３７６ｍｇ）及び（Ｐｈ3）4Ｐｄ（４６ｍｇ）を 加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、酢酸エチルを加え、有機層 を飽和水性ＮａＨＣＯ3、Ｈ2Ｏ及びブラインで連続的に洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ4 ）、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー〔シリカゲル：ヘキ サン／ＥｔＯＡｃ（１：３）〕にかけ、黄色固体として標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）；δ６．４０（ｓ，１Ｈ）；７．２５ （ｍ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，１Ｈ）； ７．５０（ｍ，１Ｈ）；７．６０（ｓ，１Ｈ）；７．７５（ｍ，１Ｈ）；８．７ ０（ｓ，１Ｈ）；８．８０（ｄ，１Ｈ）。クマリン１６ ：７−ブロモ−４−（ピリジン−４−イル） クマリン クマリン１５に記載の手順に従い、但し、３−ブロモピリジンを４−ブロモピ リジンに代えて、標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）；δ６．３６（ｓ，１Ｈ）；７．１８ −７．２６（ｄ，１Ｈ）；７．３０−７．４０（ｍ，４Ｈ）；７．５８−７．７ ０（ｍ，２Ｈ）；８．８０（ｄ，２Ｈ）。クマリン１７ ：７−ブロモ−４−（ピリジン−２−イル） クマリン クマリン１５に記載の手順に従い、但し、３−ブロモピリジンを２−ブロモピ リジンに代えて、標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）；δ６．５０（ｓ，１Ｈ）；７．３５ （ｓ，１Ｈ）；７．４５（ｍ，１Ｈ）；７．５５（ｍ，２Ｈ）；７．６５（ｄ， １Ｈ）；７．９０（ｔ，１Ｈ）；８．８０（ｄ，１Ｈ）。クマリン１８ ：７−ブロモ−４−トリフルオロメチルクマ リン ７−アミノ−４−トリフルオロメチルクマリン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（２．０ｇ ，８．８ｍｍｏｌ）を含む４８％ＨＢｒ（４．５ｇ，２６．７ｍｍｏｌ）の溶液 （３ｍｌ）に、−１０℃で、ＮａＮＯ2（Ｈ2Ｏ１ｍｌ中６７０ｍｇ）、次いでＣ ｕ粉末３５ｍｇを加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、３０分 間１００℃に加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、Ｈ2Ｏ（２５ｍｌ）を加え た。混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機 層をブライン（２００ｍｌ）で洗浄、ＭｇＳＯ4で脱水、蒸発させた。粗固体を 、溶離剤としてヘキサン：ＥｔＯＡＣ（８：２）を用いるシリカゲル上のクロマ トグラフィーにかけて精製し、白色固体として１．５ｇ（５８％）の標記化合物 を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ6）；δ７．０（ｓ，１Ｈ）；７．６ −７．８（ｍ，３Ｈ）。クマリン１９ ：７−ブロモ−４−（イミダゾール−１−イ ル）クマリン クマリン１１、ステップ１由来のトリフラート（３７３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を 、イミダゾール（６８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）及びｎ−メチルピロリドン（４．０ｍ ｌ）中のＫ2ＣＯ3（３３０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）と混合し、反応物を１２０℃ で３０分加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで稀釈し、ブラインで洗浄、ＭｇＳ Ｏ4で脱水、濾過、蒸発させて、油状物を得、これを、溶離剤としてヘキサン： Ｅ ｔＯＡｃ（９：１）を用いるシリカゲルカラム上で精製し、白色固体として標記 化合物（４０ｍｇ，１５％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）；δ６．４８（ｓ，１Ｈ）；７．２４ （ｓ，１Ｈ）；７．３０（ｓ，１Ｈ）；７．３６−７．４０（ｄ，１Ｈ）；７． ４６−７．４８（ｄ，１Ｈ）；７．６（ｓ，１Ｈ）；７．８（ｓ，１Ｈ）。クマリン２０ ：７−ブロモ−４−（１−メチルピロール− ３−イル）クマリン ステップ１：７−ブロモ−４−（１−トリイソプロピルシ リル−１Ｈ−ピロール−３−イル）クマリン クマリン１１、ステップ１由来のトリフラート（２９８ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ ）をジオキサン（２．０ｍｌ）中の１−（トリイソプロピルシリル）−３−（ト リブチルスタンニル）ピロール（４５１ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｏｒｇ ．Ｃｈｅｍ．５７，１６５３，１９９２）、（Ｐｈ3Ｐ）4Ｐｄ（３７ｍｇ，０． ０３２ｍｍｏｌ）及びＬｉＣ ｌ（１０１．７ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）と混合し、混合物を２．５時間加熱還流 させた。反応混合物をＥｔＯＡｃに稀釈し、ブラインで洗浄、ＭｇＳＯ4で脱水 、濾過、蒸発させて、油状物を得、これを、溶離剤としてトルエンを用いるシリ カカラム上で精製し、油状物として標記化合物（１００ｍｇ，２８％）を得た。ステップ２ ：７−ブロモ−４−（１−メチルピロール−３ −イル）クマリン ＴＨＦ（１ｍｌ）中のステップ１由来のシリル化合物（４２ｍｇ，０．０９４ ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のｎ−Ｂｕ4ＮＦ（１Ｍ）（９４μｌ，０．０９ ４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５分間攪拌した。混合物をＥｔＯＡ ｃで稀釈、ブラインで洗浄、ＭｇＳＯ4で脱水、濾過、蒸発させて、油状物（２ ７ｍｇ，１００％）を得、これをＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解した。水素化ナトリウ ム（９７％，２．８ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を室温で加え、１５分間攪拌した 。次いで、ＭｅＩ（７μｌ，０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分 間攪拌し、次いで、６０℃で３０分間加熱した。次いで、反応混合物をＨ2Ｏ中 に注ぎ、ＥｔＯＡＣで抽出した。合わせた有機層をブラ インで洗浄、ＭｇＳＯ4で脱水、濾過、蒸発させて、油状物として標記化合物２ ９ｍｇ（１００％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）；δ３．７５（ｓ，３Ｈ）；６．３（ ｓ，１Ｈ）；６．４（ｄ，１Ｈ）；６．７２（ｄ，１Ｈ）；６．９５（ｓ，１Ｈ ）；７．２（ｍ，２Ｈ）；７．９２（ｄ，１Ｈ）。クマリン２１ ：７−ブロモ−４−（チアゾール−４−イル） クマリン ステップ１：７−ブロモ−４−（１−エトキシビニル）ク マリン ジオキサン（２０ｍｌ）中のトリフラート（クマリン１１、ステップ１由来） （２．８８ｇ）、（１−エトキシビニル）トリブチルスズ（３．０６ｇ）、（Ｐ ｈ3Ｐ）4Ｐｄ（０．３６ｇ）及びＬｉＣｌ（０．９８ｇ）の混合物を４時間還流 させた。次いで、酢酸エチルを加え、有機層をＨ2Ｏ及びブラインで洗浄、脱水 （ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。 残留物をフラッシュクロマトグラフィー〔シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（ ９：１）〕にかけ、黄色固体として標記化合物を得た。ステップ２ ：７−ブロモ−４−（２−ブロモアセチル）ク マリン ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ4４：１（２５ｍｌ）中のステップ１由来のビニルエーテル （１．０２ｇ）の溶液に、ＮＢＳ（０．８２ｇ）及び濃ＨＢｒ（２０μｌ）を連 続的に加えた。室温で４時間攪拌した後、反応混合物を５％水性ＮａＨＳＯ3（ １ｍｌ）で処理した。次いで、酢酸エチルを加え、有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ3 、Ｈ2Ｏ及びブラィンで洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残留物をフ ラッシュクロマトグラフィー〔シリカゲル：ヘキサン／ＥｔＯＡＣ（８５：１５ ）〕にかけ、白色固体として標記化合物を得た。ステップ３ ：７−ブロモ−４−（チアゾール−４−イル） クマリン ＴＨＦ（５ｍｌ）中のステップ２由来のα−ブロモケトン（２００ｍｇ）の溶 液に、調製したばかりのチオホルムアミド（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，３ １，２０６５，１９４８）（１６０ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で２ 時間攪拌した。次いで、酢酸エチルを加え、有機層を飽和水性ＮＨ4Ｃｌ、Ｈ2Ｏ 及びブラインで洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残留物をフラッシュ クロマトグラフィー〔シリカゲル：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ(６５：３５)〕にかけ 、白色固体として標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）；δ６．６５（ｓ，１Ｈ）；７．４０ （ｄ，１Ｈ）；７．５５（ｓ，１Ｈ）；７．７５（ｓ，１Ｈ）；８．０（ｄ，１ Ｈ）；９．０（ｓ，１Ｈ）。クマリン２２ ：７−メルカプト−４−（フラン−３−イル） クマリン ステップ１：７−（２−トリメチルシリルエチルチオ）− ４−（フラン−３−イル）クマリン １−メチル−２−ピロリジノン（１２ｍｌ）中の７−ブロモ−４−（フラン− ３−イル）クマリン（クマリン４）（１．５ｇ，５．１５ｍｍｏｌ）、２−（ト リメチルシリ ル）エタンチオール（８３０ｍｇ，６．１８ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（１．７７ ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）の混合物を１０５℃で４時間加熱した。冷却後、飽和水 性ＮＨ4Ｃｌ（１０ｍｌ）、次いで、Ｈ2Ｏ（５０ｍｌ）を加え、混合物をＥｔＯ Ａｃで２回抽出した。有機抽出物をＨ2Ｏで４回洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水、蒸発 させ、残留物を、ＥｔＯＡｃとヘキサンの１：３混合物で溶離するシリカゲル上 のクロマトグラフィーにかけ、黄褐色の固体として標記化合物（９６３ｍｇ）を 得た。ステップ２ ：７−メルカプト−４−（フラン−３−イル） クマリン ステップ１由来のクマリン（９６３ｍｇ）をＤＭＦ（２５ｍｌ）に溶解し、該 溶液に、ＴＨＦ（８．４ｍｌ）中のｎ−Ｂｕ4ＮＦ（１Ｍ）を加えた。混合物を 室温で２時間撹拌し、１Ｎ水性ＨＣｌ（５０ｍｌ）中に注ぎ、Ｈ2Ｏ（５０ｍｌ ）で稀釈、濾過して、黄褐色の固体として標記化合物（６２０ｍｇ）を得た（融 点：１６７−１７０℃）。 ナフタレンの調製 ナフタレン１ ：３−シアノ−１−（フラン−３−イル）− ６−ナフトール（ＵＳ５，３０８，８５２ 号，Ｍｅｒｃｋ Ｆｒｏｓｓｔ） ナフタレン２：３−シアノ−１−フェニル−６−ナフトー ル（ＵＳ５，３０８，８５２号，Ｍｅｒｃ ｋ Ｆｒｏｓｓｔ） ナフタレン３：３−シアノ−１−（フラン−３−イル）− ６−ヒドロキシメチルナフタレン ステップ１：３−シアノ−１−（フラン−３−イル）−６ −（トリフルオロメタンスルホニルオキシ） ナフタレン ＣＨ2Ｃｌ2（１６ｍｌ）中のナフタレン１（５６５ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ） の溶液に、ピリジン（３８０ｍｇ，４．８０ｍｍｏｌ，３８９μｌ）及びトリフ ルオロメタンスルホン酸無水物（ｔｒｉｆｌｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（８１ ３ｍｇ，２．８８ｍｍｏｌ，４８５μｌ）を０℃で加えた。溶液を０℃で２．５ 時間攪拌し、次いで、飽和水性ＮＨ4Ｃｌ中に注いだ。層を分離し、水性層をＥ ｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を５％水性ＨＣｌ、５％ 水性ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で脱水した。溶媒を蒸発さ せて、固体（８１０ｍｇ）を得、これをそのまま次のステップに用いた。ステップ２ ：６−カルボメトキシ−３−シアノ−１−（フ ラン−３−イル）ナフタレン ステップ１由来の粗トリフラートをＭｅＯＨ（８ｍｌ）及びＤＭＳＯ（１４ｍ ｌ）に溶解した。該混合物に、Ｅｔ3Ｎ（４．８ｍｍｏｌ，４８６ｍｇ，６７０ μｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．２４ｍｍｏｌ，５４ｍｇ）及び１，１′−ビス （ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．４８ｍｍｏｌ，２６６ｍｇ）を加え 、ＣＯ雰囲気下に６５℃で１ ５時間攪拌した。混合物を水性飽和ＮＨ4Ｃｌ中に注ぎ、ＥｔＯＡＣ（３×５０ ｍｌ）で抽出、合わせた有機層をブラインで洗浄、無水ＭｇＳＯ4で脱水した。 溶媒を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（トルエン中４％ＥｔＯＡｃ） にかけて、４５０ｍｇの標記メチルエステルを得た。ステップ３ ：３−シアノ−１−（フラン−３−イル）−６ −ヒドロキシメチルナフタレン ＴＨＦ（１０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中のステップ２由来のエステル （４５０ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ4（３．２４ｍｍｏｌ， １．６２ｍｌ，ＴＨＦ中２．０Ｍ）を加えた。混合物を室温で５時間攪拌し、次 いで、１００ｍｌの５％ＨＣｌ水溶液中に注いだ。層を分離し、水性層をＥｔＯ Ａｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｍ ｇＳＯ4で脱水した。溶媒を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサ ン中５０％ＥｔＯＡｃ）にかけ、３００ｍｇの標記生成物を得た。ナフタレン４ ：３−シアノ−１−（フラン−３−イル）− ６−ヨードナフタレン ステップ１：３−シアノ−１−（フラン−３−イル）−７ −トリメチルスズナフタレン クマリン２１、ステップ１に記載の手順に従い、但し、クマリン１１、ステッ プ１を１−（３−フリル）−３−シアノ−６−（トリフルオロメタンスルホニル オキシ）ナフタレン（ナフタレン３、ステップ１由来）に代え、出発物質として （１−エトキシビニル）トリブチルスズの代わりにヘキサメチルニスズを用い、 白色固体として標記化合物を得た。ステップ２ ：３−シアノ−１−（フラン−３−イル）−６ −ヨードナフタレン ＣＨＣｌ3（２ｍｌ）中のステップ１由来の化合物（０．５８ｇ）の溶液に、 クロロホルム中のヨウ素の飽和溶液を持続性の紫色の色調が得られるまで加えた 。反応混合物を室温で１時間攪拌し、１０％水性ＮａＨＳＯ3、Ｈ2Ｏ及びブライ ンで洗浄、脱水（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残留 物をフラッシュクロマトグラフィー〔シリカゲル；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９５ ：５）〕にかけ、白色固体として標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）；δ６．６５（ｓ，１Ｈ）；７．６０ （ｄ，２Ｈ）；７．６５（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｍ，２Ｈ）；８．０５（ｓ， １Ｈ）；８．３０（ｓ，１Ｈ）。ナフタレン５ ：３−シアノ−１−（フラン−３−イル）− ６−ナフタレンチオール ステップ１：３−シアノ−１−（フラン−３−イル）−６ −［２−トリメチルシリルエチルチオ］ナフ タレン ＥｔＯＨ（２５０ｍｌ）中の３−シアノ−１−（フラン−３−イル）−６−ヨ ードナフタレン（２．５ｇ，７．２５ｍｍｏｌ）、２−（トリメチルシリル）エ タンチオール（９７４ｍｇ，７．２５ｍｍｏｌ）、カリウムｔ−ブトキ シド（１．６２４ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）及び（Ｐｈ3Ｐ）4Ｐｄ（２００ｍｇ， ０．１７ｍｍｏｌ）の混合物を６．５時間還流させた。ＥｔＯＨを蒸発させた後 、残留物をＥｔ2ＯとＨ2Ｏに分配した。有機層からの粗生成物を、ＥｔＯＡｃと ヘキサンの１：９混合物で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、 琥珀色の油状物として標記生成物（１．８ｇ）を得た。ステップ２ ：３−シアノ−１−（フラン−３−イル）−６ −ナフタレンチオール ステップ１由来の生成物（１．８ｇ）をＤＭＦ（４０ｍｌ）に溶解し、そこに 、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のｎ−Ｂｕ4ＮＦ（１Ｍ）を加えた。得られた混合物を 室温で１．５時間攪拌し、１Ｎ水性ＨＣｌ（４０ｍｌ）、次いで、Ｈ2Ｏ（３０ ０ｍｌ）で稀釈し、濾過して、薄いオレンジ色の固体として標記チオール（１． ０６ｇ）を得た（融点：１４４−１４６℃）。 キノリン中間体の調製 キノリン１ ：７−ブロモメチル−２−シアノ−４−（フラ ン−３−イル）キノリン ステップ１：７−クロロ−４−ヨードキノリン ＨＩ（４２５ｍｌ）に、４，７−ジクロロキノリン（５０ｇ）（Ａｌｄｒｉｃ ｈ）を室温で少量ずつ加え、次いで、１３０℃で５時間加熱した。混合物を冷却 し、氷／Ｈ2Ｏ（６００ｍｌ）中に注ぎ、１０Ｎ ＮａＯＨを加えて塩基性（ｐＨ １０）とし、ＣＨＣｌ3で抽出した。合わせた有機層をＮＨ4ＯＡｃ緩衝液、１０ ％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3、ブラインで洗浄し、脱水（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、標記化合 物を得、これをそのまま用いた。ステップ２ ：７−クロロ−４−（フラン−３−イル）キノ リン Ｅｔ2Ｏ（４００ｍｌ）中の３−ブロモフラン（３０ｇ）の溶液に、ｎ−Ｂｕ Ｌｉ（８９．３ｍｌ，ヘキサン中２．４Ｍ）を−７８℃で加えた。４０分間攪拌 した後、（ＭｅＯ）3Ｂ（２５．５ｍｌ）を加え、混合物を−７８℃で３０分間 、次いで０℃で３０分間攪拌した。次いで、Ｎａ2ＣＯ3（２Ｍ溶液１９６ｍｌ） を加え、混合物を０℃で３ 時間攪拌した。Ｅｔ2Ｏを蒸発させ、ＴＨＦ（７３０ｍｌ）に交換し、７−クロ ロ−４−ヨードキノリン（５３．７ｇ）及び（Ｐｈ3Ｐ）4Ｐｄ（１０．７ｇ）を 加え、混合物を１２時間加熱還流させた。混合物を室温に冷却し、層を分離、Ｔ ＨＦ層を濃縮した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、これをＴＨＦ層からの残留物 と合わせた。有機層をＨ2Ｏ、ブラインで洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ4）、濃縮した 。クロマトグラフィー〔シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：９）〕にかけ 、ベージュ色の固体として標記化合物を得た。ステップ３ ：４−（フラン−３−イル）−７−メチルキノ リン Ｅｔ2Ｏ（９５０ｍｌ）中の７−クロロ−４−（フラン−３−イル）キノリン （３０．２ｇ）及び［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ニッケ ル（II）クロリド（７．１ｇ）の混合物に、３０℃の温度を維持するような速度 で、ＭｅＭｇＢｒ（１４１ｍｌ，３：１ＴＨＦ：トルエン中１．４Ｍ）を加えた 。混合物を３０分間還流させ、０℃に冷却、飽和ＮＨ4Ｃｌ（２００ｍｌ）、次 いでＨ2Ｏ（１００ｍｌ）を加えた。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出し た。合わせた有機層をＮＨ4ＯＡｃ緩衝 液、ブラインで洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。クロマトグラフィー〔 シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）〕にかけ、ベージュ色の油状物と して標記化合物を得た。ステップ４ ：２−シアノ−４−（フラン−３−イル）−７ −メチルキノリン ＣＨＣｌ3（９００ｍｌ）中の４−（フラン−３−イル）−７−メチルキノリ ン（２４．９ｇ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（３０．８ｇ；８０％）を少量ずつ加え た。１時間後、飽和ＮａＨＣＯ3、次いでＨ2Ｏ（１５０ｍｌ）を加えた。水性層 をＣＨＣｌ3で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄、脱 水（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2（９００ｍｌ）に溶解し、Ｔ ＭＳＣＮ（１９ｍｌ）を加えた。５分後、ジメチルカルバミルクロリド（１３． １ｍｌ）を加え、混合物を室温で１２時間攪拌した。炭酸カリウム（１０％；４ ００ｍｌ）をゆっくり加え、水性層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層を １０％Ｋ2ＣＯ3、ＮＨ4ＯＡｃ緩衝液、ブラインで洗浄、脱水（Ｎａ2ＳＯ4）、 濃縮した。クロマトグラフィー〔シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：９→ ２：３）〕 にかけ、固体として標記化合物を得た。ステップ５ ：７−ブロモメチル−２−シアノ−４−（フラ ン−３−イル）キノリン 還流ＣＣｌ4（４００ｍｌ）中の２−シアノ−４−（フラン−３−イル）−７ −メチルキノリン（４．２ｇ）の溶液に、ＮＢＳ（３．３ｇ）及びＡＩＢＮ（１ ５０ｍｇ）を少量ずつ加えた。９０分後、混合物を室温に冷却し、シリカゲルパ ッドを通して濾過、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。濾液を濃縮し、Ｅｔ2Ｏ中で１５時 間振とう（ｓｗｉｓｈ）した。固体沈殿物を補集し、８５％の標記化合物を得た 。該物質をそのまま次の反応に用いた。キノリン２ ：７−ブロモメチル−２−シアノ−４−（４− フルオロフェニル）キノリン ステップ１：７−クロロ−４−（４−フルオロフェニル） キノリン ＴＨＦ（８ｍｌ）中の４−フルオロフェニルマグネシウ ムブロミド（５．２ｍｌ，１０．４ｍｍｏｌ，Ｅｔ2Ｏ中２Ｍ）の溶液にＴＨＦ （１０ｍｌ）中の４，７−ジクロロキノリン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（２．０７ｇ， １０．４７ｍｍｏｌ）及び（Ｐｈ3Ｐ）4Ｐｄ（０．４８ｇ，０．４２ｍｍｏｌ） の溶液を室温で滴下した。１８時間後、追加の４−フルオロフェニルマグネシウ ムブロミド（１．５ｍｌ）を加えた。溶液を室温で５時間攪拌し、次いで、飽和 ＮＨ4Ｃｌ溶液を加えてクエンチした。水性層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した 。合わせた有機層を脱水（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１ ：５．６）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけ、固体として標記化合 物（１．４ｇ，５３％）を得た。ステップ２ ：７−ブロモメチル−２−シアノ−４−（４− フルオロフェニル）キノリン キノリン１、ステップ３〜５に記載の手順に従い、但し、７−クロロ−４−（ フラン−３−イル）キノリンをステップ１由来の７−クロロ−４−（４−フルオ ロフェニル）キノリンに代えて、標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）；δ４．６６（ｓ，２Ｈ）；７．２３ −７．２９（ｍ，２Ｈ）；７．４３−７． ４８（ｍ，２Ｈ）；７．６０−７．６９（ｍ，２Ｈ）；７．９１（ｄ，１Ｈ）； ８．１８（ｄ，１Ｈ）。 イソキノリンの調製 イソキノリン１ ：７−ヨード−４−フェニルイソキノリン ステップ１：７−メトキシ−４−フェニルイソキノリン ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）中の３−メトキシベンジルアミン（１５ｇ）及びピ リジン（１５ｍｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２１ｇ）を０ ℃で少量ずつ加えた。添加完了後、混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、飽和 ＮＨ4Ｃｌを加えた。混合物をＥｔ2Ｏで抽出し、抽出物をＨ2Ｏ、ブラインで洗 浄、脱水（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。アセトン（４００ｍｌ）中の残留物、２− ブロモアセトフェノン（２３ｇ）及びＣｓ2ＣＯ3（４５ｇ）を室温で２０時間攪 拌した。アセトンを蒸発させ、飽和ＮＨ4Ｃｌを加えた。混合物をＥｔＯＡｃで 抽出し、有機層をＨ2Ｏ、ブラインで洗浄、脱水（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。残 留固体をＥｔ2Ｏ中で３時間振とうし、次いで、ＴＦＡ（１７ｍｌ）と混合した 。７５℃で２．５時間加熱した後、混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ及びＨ2 Ｏを加え、固体Ｋ2ＣＯ3を慎重に加えて、水性層を塩基性とした。有機層を飽和 ＮａＨＣＯ3、Ｈ2Ｏ、ブラインで洗浄、脱水（ＭｇＳＯ4）した。濃縮し、クロ マトグラフィー〔シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：２→１：１）にかけ 、固体として標記化合物を得た。ステップ２ ：７−トリフルオロメタンスルホニルオキシ− ４−フェニルイソキノリン ７−メトキシ−４−フェニルイソキノリン（８．８ｇ）及びピリジンヒドロク ロリド（３０ｇ）の混合物を１９５−２００℃で４．５時間加熱した。混合物を 冷却し、Ｈ2Ｏを加えた。３０分間攪拌した後、形成された沈殿物を濾過して分 離し、Ｈ2Ｏで洗浄した。残留固体を９０分間ＥｔＯＡＣと共に振とうした。Ｃ Ｈ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）中の該物質の一部（３ｇ）及びピリジン（５．５ｍｌ） に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．８ｍｌ）を０℃で加え、混合物 を０℃で３０分間、次いで室温で９０分間攪拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌを加え、混 合物をＣＨ2Ｃｌ2で 抽出した。有機層をＨ2Ｏ、ブラインで洗浄、脱水（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。ク ロマトグラフィー〔シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）〕にかけ、固 体として標記化合物を得た。ステップ３ ：７−ヨード−４−フェニルイソキノリン ジオキサン（５０ｍｌ）中の７−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−４− フェニルイソキノリン（２．７ｇ）、ヘキサメチル二スズ（７．４ｇ）、ＬｉＣ ｌ（１．９ｇ）及び（Ｐｈ3Ｐ）4Ｐｄ（５００ｍｇ）の混合物を９０℃で１時間 加熱した。混合物を冷却し、セライトを通して濾過、濾液を濃縮した。残留物質 をＣＨＣｌ3（５０ｍｌ）に溶解し、Ｉ2（１．８ｇ）を加えた。１時間後、１０ ％ＮａＨＳＯ3を加え、混合物をＣＨＣｌ3で抽出した。有機層をＨ2Ｏ、ブライ ンで洗浄、脱水（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。クロマトグラフィー〔シリカゲル； ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０：１→７．３）〕にかけ、油状物として標記化合物 を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ6）；δ７．４５−７．５８（ｍ，５ Ｈ）；７．６４（ｄ，１Ｈ）；７．９６（ｄ，１Ｈ）；８．４６（ｓ，１Ｈ）； ８．５８（ｄ， １）；９．２２（ｓ，１Ｈ）。イソキノリン２ ：７−ヨード−４−（フラン−３−イル） イソキノリン ステップ１：３−クロロアセチルフラン Ｎ2下に、３−フロ酸（２５ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍ ｌ）及びＤＭＦ（数滴）に溶解し、次いで、塩化オキサリル（２３．９ｍｌ，０ ．２７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた溶液を０℃で１５分間、室温で３０ 分間攪拌し、溶媒を蒸発させた。Ｅｔ2Ｏ（２０ｍｌ）中の酸塩化物（３．１ｇ ，２４ｍｍｏｌ）にジアゾメタンのエーテル溶液を、ＴＬＣにより反応が完了し たことが示されるまで室温で加えた。反応混合物を０℃に冷却し、ＨＣｌ（ｇ） を２０分間発泡させた。該溶液にＮ2を２時間発泡させて過剰なＨＣｌ（ｇ）を 除去した。得られた溶液をＮａＨＣＯ3（２×）の飽和溶液、ブラインで洗浄し 、ＭｇＳＯ4で脱水、次いで、濃縮した。残留物を、 溶離剤としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９：１）を用いるフラッシュクロマトグラ フィーにかけ、白色固体として標記化合物を得た。ステップ２ ：７−ヨード−４−（フラン−３−イル）イソ キノリン イソキノリン１に記載の手順に従い、但し、２−ブロモアセトフェノンをステ ップ１由来の３−クロロアセチルフランに代えて、標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）；δ６．６１（ｄ，１Ｈ）；７．５４ （ｓ，１Ｈ）；７．６２（ｓ，１Ｈ）；７．７１（ｄ，１Ｈ）；７．８０（ｍ， １Ｈ）；８．２７（ｓ，１Ｈ）；８．４６（ｓ，１Ｈ）；８．９９（ｓ，１Ｈ） 。 実施例１ ７−［５−フルオロ−３−（３−ヒドロキシペント−３−イル）フェノキシメチ ル］−４−（フラン−３−イル）クマリン 無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中のクマリン１（７７ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、フェ ノール２（５０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（９９ｍｇ，０ ．３ｍｍｏｌ） を加え、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、反応混合物をＨＣｌ （１Ｎ）の水溶液に加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで 洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水、蒸発させた。トルエン：ＥｔＯＡｃ（９：１）を用 いるフラッシュクロマトグラフィーにかけて精製し、９５ｍｇ（８９％）の標記 生成物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）；δ０．７４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ， ６Ｈ）；１．５７（ｓ，１Ｈ）；１．７８（ｍ，４Ｈ）；５．１（ｓ，２Ｈ）； ６．４１（ｓ，１Ｈ）；６．５３（ｄｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．６６ （ｓ，１Ｈ）；６．６７（ｄｔ，１Ｈ）；６．８１（ｓ，１Ｈ）；７．３３（ｍ ，１Ｈ）；７．４５（ｓ，１Ｈ）；７．６０（ｓ，１Ｈ）；７．７８（ｍ，２Ｈ ）。 実施例２ ７−［５−フルオロ−３−（３−ヒドロキシペント−３−イル）フェニルチオ］ −４−（フラン−３−イル）クマリン チオフェノール３（８１ｍｇ，０．３７８ｍｍｏｌ）、クマリン４（１４３ｍ ｇ，０．４９１ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（１３０ｍｇ，０．９４５ｍｍｏｌ）を Ｎ−メチル −２−ピロリジノン（２ｍｌ）中１４５℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷 却し、Ｈ2Ｏ（２０ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた 抽出物を２５％ＮＨ4ＯＡｃ緩衝液（１×）、Ｈ2Ｏ（２×）、ブライン（１×） で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。得られた茶色の残留物を、シリカゲ ル上のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡＣ／ヘキサン １：４）にかけて精製し、 黄色泡状物（６６ｍｇ，４１％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ6）；δ０．７４（ｔ，６Ｈ）；１． ８４（ｍ，４Ｈ）；３．８７（ｓ，１Ｈ）；６．３９（ｓ，１Ｈ）；６．９０（ ｍ，１Ｈ）；７．１２−７．２０（ｍ，３Ｈ）；７．３０（ｍ，１Ｈ）；７．４ ７（ｔ，１Ｈ）；７．８０−７．８４（ｍ，２Ｈ）；８．１６（ｓ，１Ｈ）。 実施例１２〜１３ ７−［５−フルオロ−３−（ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロプ−２−イル ）フェニルスルホニル］−４−（４−フルオロフェニル）クマリン（実施例１２ ）及び７−［５−フルオロ−３−（ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロプ−２ −イル）フェニルスルフィニル］−４−（４−フルオロフェニル）クマリン（実施例１３） ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中の実施例４の化合物（１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（６５ｍｇ）を０℃で加え、反応混合物を１時間攪拌し た。次いで、ＣＨ2Ｃｌ2を加え、１０％ＮａＯＨの水溶液、Ｈ2Ｏ及びブライン で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水、蒸発させた。トルエン：ＥｔＯＡｃ（８５：１５ ）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけて精製し、７２ｍｇの対応スル ホン及び２０ｍｇのスルホキシドを得た。実施例１２；質量スペクトル；５６５ （ＭＨ+）；実施例１３；質量スペクトル；５４９（ＭＨ+）。 実施例２２ ７−｛５−フルオロ−３−［１−ヒドロキシ−１−（チアゾール−２−イル）− ２，２，２−トリフルオロエチル］フェニルチオ｝−４−（４−フルオロフェニ ル）クマリン ステップ１ ：７−［５−フルオロ−３−（チアゾール−２ −イルカルボニル）フェニルチオ］−４−（４ −フルオロフェニル）クマリン 実施例２に記載の手順に従い、但し、チオフェノール３をチオフェノール５に 代え、出発物質としてクマリン４の 代わりにクマリン７を用いて、標記化合物を得た。ステップ２ ：７−｛５−フルオロ−３−［１−ヒドロキシ −１−（チアゾール−２−イル）−２，２， ２−トリフルオロエチル］フェニルチオ｝− ４−（４−フルオロフェニル）クマリン チオフェノール４の製造、ステップ１に記載の手順に従い、但し、出発物質と して３，５−ジフルオロベンゾフェノンの代わりにステップ１由来のケトンを用 いて、標記化合物を得た（融点：７２−７３℃）。 実施例２６ ７−｛５−フルオロ−３−［１−ヒドロキシ−１−（イミダゾール−２−イル） プロピル］フェノキシメチル｝−４−（フラン−３−イル）クマリン ステップ１ ：７−（５−フルオロ−３−｛１−ヒドロキシ −１−［Ｎ−（２−トリメチルシリルエトキ シメチル）イミダゾール−２−イル］プロピ ル｝フェノキシメチル）−４−（フラン−３ −イル）クマリン 実施例１に記載の手順に従い、但し、出発物質としてフェノール２の代わりに フェノール６を用いて、標記化合物 を得た。ステップ２ ：７−｛５−フルオロ−３−［１−ヒドロキシ −１−（イミダゾール−２−イル）プロピル］ フェノキシメチル｝−４−（フラン−３−イ ル）クマリン Ｎ2下に、ステップ１由来の化合物（９４ｍｇ，０．１５９ｍｍｏｌ）をＴＨ Ｆ（２ｍｌ）に溶解した。テトラブチルアンモニウムフルオリド（７９５μｌ， ０．７９５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５５℃で１時間攪拌した。酢酸エチルを 加え、有機層をブラインで洗浄、ＭｇＳＯ4で脱水、濾過、蒸発させて、油状物 を得、これを、溶離剤としてＥｔＯＡｃ次いでＣＨ2Ｃｌ2中の５％ＭｅＯＨを用 いるフラッシュシリカカラムにかけて精製し、標記化合物（１２．８ｍｇ，１７ ％）を得た。質量スペクトル：４６１（ＭＨ+）。 実施例４４ ７−［５−フルオロ−３−（ヘキサフルオロ−２−メトキシプロプ−２−イル） フェニルチオ］−４−（フラン−３−イル）クマリン アルコール５、ステップ２に記載の手順に従い、但し、 出発物質として６−［１−ヒドロキシ−１−（チアゾール−２−イル）プロピル ］−（Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル）ピリジン−２−イルメタノールの代わり に実施例３由来の化合物を用いて、標記化合物を得た。 実施例４５ ７−［５−フルオロ−３−（ヘキサフルオロ−２−メトキシプロプ−２−イル） フェニルチオ］−４−（４−フルオロフェニル）クマリン アルコール５、ステップ２に記載の手順に従い、但し、出発物質として６−［ １−ヒドロキシ−１−（チアゾール−２−イル）プロピル］−（Ｏ−ｔ−ブチル ジメチルシリル）ピリジン−２−イルメタノールの代わりに実施例４由来の化合 物を用いて、標記化合物を得た。 実施例４６ ３−シアノ−１−（フラン−３−イル）−６−［６−（３−ヒドロキシペント− ３−イル）ピリジン−２−イルメトキシ］ナフタレン ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のナフタレン１（１２５ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、ア ルコール２（９４．３ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（ １６４ｍｇ，０． ６２ｍｍｏｌ）の混合物に、ジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（１４４ｍ ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。ＴＨＦを蒸発 させた後、残留物を、溶離剤としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１）を用いるシ リカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけて、１６６ｍｇの標記化合物を得 た（融点：１１５−１１６℃）。 実施例５３ ３−シアノ−１−（フラン−３−イル）−６−｛５−フルオロ−３−［１−ヒド ロキシ−１−（チアゾール−２−イル）プロピル］フェニルチオ｝ナフタレン ナフタレン５、ステップ１に記載の手順に従い、但し、出発物質として２−（ トリメチルシリル）エタンチオールの代わりにチオフェノール８を用いて、標記 化合物を得た（融点：１２０−１２２℃）。 実施例５４ ３−シアノ−１−（フラン−３−イル）−６−｛６−［１−ヒドロキシ−１−（ チアゾール−２−イル）プロピル］ピリジン−２−イルオキシメチル｝ナフタレ ン ７ｍｌのトルエン中のブロモピリジン３（１０８ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、 ナフタレン３（１０４ｍｇ，０．４ ２ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（４．０ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）及びＮ ａＯＨ（６４ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）の混合物をＤｅａｎ−ｓｔａｒｋトラッ プと共に２時間加熱還流させた。追加のＮａＯＨ（３２ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ ）を加え、混合物をさらに３時間加熱還流させた。冷却した溶液を水性ＮＨ4Ｃ ｌとＥｔＯＡｃに分配し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合 わせた有機層をブラインで洗浄、無水ＭｇＳＯ4で脱水した。溶媒を蒸発させ、 残留物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（７：３）を用いるシリカゲル上のクロマトグ ラフィーにかけて、７２ｍｇの標記生成物を得た。 元素分析：計算値：Ｃ，６９．３６；Ｈ，４．５３：Ｎ，８．９９％；実測値： Ｃ，６９．４３；Ｈ，４．５３；Ｎ，８．８５％・ 実施例５８ ３−シアノ−１−（フラン−３−イル）−６−｛３−［１−メトキシ−１−（チ アゾール−２−イル）プロピル］フェノキシメチル｝ナフタレン 実施例４６に記載の手順に従い、但し、ナフタレン１をナフタレン３に代え、 出発物質として３−［１−メトキシ −１−（チアゾール−２−イル）プロピル］フェノール（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ ．１９９１，３４，２１７６）を用いて、標記化合物を得た（融点：１５６−１ ５７℃）。 実施例６４ ７−［５−フルオロ−３−（ヘキサフルオロ−２−メトキシプロプ−２−イル） フェノキシメチル］−２−シアノ−４−（フラン−３−イル）キノリン 実施例１及びアルコール５、ステップ２に記載の手順に従い、但し、クマリン １をキノリン１に代え、出発物質としてフェノール２の代わりにフェノール３を 用い、標記化合物を得た。以下の実施例は、それぞれのケースに引用されている 実施例に従い、同定された成分をカップリングして調製した。 以下の実施例の化合物は、括弧内に特定された実施例に記載の出発物質を用い 、該実施例に記載の一般的な手順に従って調製した。各化合物についての特性も 記載する。 実施例３：（実施例２；チオフェノール１、クマリン４）；質量スペクトル：５ ０５（ＭＨ+）。 実施例４：（実施例２；チオフェノール１、クマリン７）；1Ｈ ＮＭＲ（４０ ０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）；δ３．６９（ｓ，１Ｈ）；６．３０（ｓ，１Ｈ）；７ ．０７（ｍ，１Ｈ）；７．２（ｍ，４Ｈ）；７．４（ｍ，４Ｈ）；７．６（ｓ， １Ｈ）。 実施例５：（実施例２；チオフェノール１、クマリン１５）；質量スペクトル： ５１６（ＭＨ+）。 実施例６：（実施例２；チオフェノール１、クマリン９）；質量スペクトル：５ ２２（ＭＨ+）。 実施例７：（実施例２；チオフェノール１、クマリン２１）；質量スペクトル： ５２２（ＭＨ+）。 実施例８：（実施例２；チオフェノール１、クマリン１６）；質量スペクトル： ５１６（ＭＨ+）。 実施例９：（実施例１；フェノール３、クマリン２）；融点：１７２−１７３℃ 。 実施例１０：（実施例２；ブロモピリジン１、クマリン２２）；1Ｈ ＮＭＲ（ ４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ6）；δ６．５５（ｓ，１Ｈ）；６．９６（ｓ，１ Ｈ）；７．０５（広幅ｓ，１Ｈ）；７．５６（ｍ，２Ｈ）；７．６６（ｓ，１Ｈ ）；７．７０（ｄ，１Ｈ）；７．８６（ｓ，１Ｈ）；８．０３（ｍ，２Ｈ）；８ ．２３（ｓ，１Ｈ）。 実施例１１：（実施例１；フェノール５、クマリン２）；融点：８６−８７．５ ℃。 実施例１４：（実施例２；チオフェノール１、クマリン８）；融点：１６５−１ ６７℃。質量スペクトル：５５０（ＭＨ+）。 実施例１５：（実施例２；チオフェノール１、クマリン１１）；質量スペクトル ：５８３（ＭＨ+）。 実施例１６：（実施例２；ブロモピリジン１、クマリン７）；融点：１０８−１ １１℃。 実施例１７：（実施例２；チオフェノール１、クマリン１７）；融点：１３２− １３４℃。 実施例１８：（実施例２；チオフェノール１、クマリン２０）；質量スペクトル ：５１８（ＭＨ+）。 実施例１９：（実施例２；チオフェノール１、クマリン６）；質量スペクトル： ５１５（ＭＨ+）。 実施例２０：（実施例２；チオフェノール１、クマリン１９）；質量スペクトル ：５０５（ＭＨ+）。 実施例２１：（実施例２；チオフェノール４、クマリン４）；質量スペクトル： ５１３（ＭＨ+）。 実施例２３：（実施例２；チオフェノール９、クマリン４）；質量スペクトル： ４７３（ＭＨ+）。 実施例２４：（実施例２；チオフェノール６、クマリン４）； 融点：７５−７６℃。 実施例２５：（実施例２；チオフェノール７、クマリン４）；融点：７２−７３ ℃。 実施例２７：（実施例１；フェノール１１、クマリン１）；質量スペクトル：４ ５４（ＭＨ+）。 実施例２８：（実施例１；フェノール１、クマリン３）；質量スペクトル：４９ ４（ＭＨ+）。 実施例２９：（実施例１；フェノール１、クマリン１）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）；δ０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；２．３３（ ｍ，２Ｈ）；３．５１（ｓ，１Ｈ）；５．１２（ｓ，２Ｈ）；６．４１（ｓ，１ Ｈ）；６．５４（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）；６．６６（ｓ，１Ｈ）；６． ９５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．０５（ｓ，１Ｈ）；７．２６（ｄ，Ｊ ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．４２（ｓ ，１Ｈ）；７．５９（ｓ，１Ｈ）；７．６９（ｄ， Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．７９（ ｓ，１Ｈ）。 実施例３０：（実施例１；フェノール１、クマリン２）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）；δ０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；２．３３（ ｍ，２Ｈ）；３．５２（ｓ，１Ｈ）；５．１１（ｓ，２Ｈ）；６．３４（ｓ，１ Ｈ）；６．５５（ｄ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．０ ５（ｓ，１Ｈ）；７．２４（ｍ，４Ｈ）；７．４４（ｍ，４Ｈ）；７．６９（ｄ ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）。 実施例３１：（実施例１２；チオフェノール８、クマリン４）；質量スペクトル ：５１２（ＭＨ+）。 実施例３２：（実施例２；チオフェノール８、クマリン１０）；融点：７３−７ ４℃。 実施例３３：（実施例２；チオフェノール８、クマリン５）；質量スペクトル： ４９６（ＭＨ+）。 実施例３４：（実施例２；チオフェノール８、クマリン６）；質量スペクトル： ４９０（ＭＨ+）。 実施例３５：（実施例２；チオフェノール８、クマリン４）；質量スペクトル： ４８０（ＭＨ+）。 実施例３６：（実施例２；チオフェノール８、クマリン７）；質量スペクトル： ５０８（ＭＨ+）。 実施例３７：（実施例１；フェノール７、クマリン１）；融点：１０４−１０４ ℃。 実施例３８：（実施例１；フェノール７、クマリン３）；融点：９７−９８℃。 実施例３９：（実施例２；チオフェノール１、クマリン１３）；融点：８９−８ ９℃。 実施例４０：（実施例２；チオフェノール１、クマリン１ ２）；質量スペクトル：５６７（ＭＨ+）。 実施例４１：（実施例２；チオフェノール１０、クマリン７）；質量スペクトル ：６３３（ＭＨ+）。 実施例４２：（実施例２；チオフェノール１、クマリン１８）；融点：１１９− １２０℃。 実施例４３：（実施例２；チオフェノール１、クマリン１４）；融点：５６−５ ７℃。 実施例４７：（実施例４６；フェノール２、ナフタレン３）；質量スペクトル： ４３０（ＭＨ+）。 実施例４８：（実施例２；ブロモピリジン２、ナフタレン５）；質量スペクトル ：４１５（ＭＨ+）。 実施例４９：（実施例４６；アルコール３、ナフタレン１）；融点：１６１−１ ６２℃。 実施例５０：（実施例４６；アルコール３、ナフタレン２）；融点：１５７−１ ５９℃。 実施例５１：（実施例２；ブロモピリジン１、ナフタレン５）；1Ｈ ＮＭＲ（ ４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ6）；δ６．９３（ｓ，１Ｈ）；６．９７（ｓ，１ Ｈ）；７．４７（ｄ，１Ｈ）；７．６６（ｄ，１Ｈ）；７．８７（ｍ，３Ｈ）； ８．００（ｔ，１Ｈ）；８．０５（ｓ，１Ｈ）；８．３８（ｄ，１Ｈ）；８．５ ０（ｄ，２Ｈ）。 実施例５２：（実施例２；ブロモピリジン３、ナフタレン５）；質量スペクトル ：４７０（ＭＨ+）。 実施例５５：（実施例４６；アルコール４、ナフタレン１）；融点：１３０−１ ３２℃。 実施例５６：（実施例４６；アルコール５、ナフタレン１）；融点：１５５−１ ５６℃。 実施例５７：（実施例４６；フェノール７、ナフタレン３）； 元素分析：計算値：Ｃ，７２．０８；Ｈ，４．７５；Ｎ，６．００％；実測値： Ｃ，７２．１３；Ｈ，４．８２；Ｎ，５．８２％。 実施例５９：（実施例４６；アルコール１、ナフタレン１）；融点：１４０−１ ４２℃。 実施例６０：（実施例１；フェノール１３、キノリン１）；融点：１１６−１１ ７℃。 実施例６１：（実施例１；フェノール１４、キノリン１）；融点：９０−９１℃ 。 実施例６２：（実施例１；３−ヒドロキシベンジルアルコール、キノリン１）； 融点：１３６−１３９℃。 実施例６３：（実施例１；フェノール９、キノリン１）；質量スペクトル：４２ ７（ＭＨ+）。 実施例６５：（実施例１；フェノール１０、キノリン１）； 質量スペクトル：４４１（ＭＨ+）。 実施例６６：（実施例１；フェノール１４、キノリン１）；融点：１１２−１１ ３℃。 実施例６７：（実施例１；フェノール３、キノリン１）；融点：１７３−１７４ ℃。 実施例６８：（実施例１；フェノール３、キノリン２）；融点：１６９−１７０ ℃。 実施例６９：（実施例１；フェノール４、キノリン１）；質量スペクトル：５２ ７（ＭＨ+）。 実施例７０：（実施例１；フェノール１１、キノリン１）；質量スペクトル：４ ６２（ＭＨ+）。 実施例７１：（実施例１；フェノール１２、キノリン１）；1Ｈ ＮＭＲ（３０ ０ＭＨｚ，アセトン−ｄ6）；δ０．８０（ｔ，３Ｈ）；２．１６（ｑ，２Ｈ） ；４．２８（ｓ， １Ｈ）；５．４１（ｓ，２Ｈ）；６．３５（ｄ，１Ｈ）；６．９３（ｄｄ，１Ｈ ）；７．０６（ｓ，１Ｈ）；７．０８（ｄ，１Ｈ）；７．２２−７．２７（ｍ， ２Ｈ）；７．３８（ｍ，１Ｈ）；７．４３（ｓ，１Ｈ）；７．８８（ｓ，１Ｈ） ；７．９１（ｄ，１Ｈ）；７．９５（ｓ，１Ｈ）；８．２４（ｍ，２Ｈ）；８． ３８（ｄ，１Ｈ）。 実施例７２：（実施例１；フェノール８、キノリン１）；融点：１２３−１２５ ℃；質量スペクトル：４４３（ＭＨ+）。 実施例７３：（実施例１；フェノール１、キノリン１）；質量スペクトル：４８ ６（ＭＨ+）。 実施例７４：（実施例１；フェノール７、キノリン１）；融点：１３６−１３７ ℃。 実施例７５：（実施例２；チオフェノール１、キノリン１）；1Ｈ ＮＭＲ（３ ００ＭＨｚ，アセトン−ｄ6）；δ６．８８（ｄｄ，１Ｈ）；７．３０（ｄｑ， １Ｈ）；７．４４（広 幅ｄ，１Ｈ）；７．６１（ｓ，１Ｈ）；７．７６−７．８３（ｍ，２Ｈ）；７． ９９（ｓ，２Ｈ）；８．２０（ｄ，１Ｈ）；８．２９（ｄ，１Ｈ）；８．５６（ ｓ，１Ｈ）；９．２２（ｓ，１Ｈ）。 実施例７６：（実施例２；チオフェノール１、イソキノリン２）；1Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ6）；δ７．２９（ｍ，１Ｈ）；７．４４（ｄ， １Ｈ）；７．４８−７．６２（ｍ，６Ｈ）；７．７３（ｄｄ，１Ｈ）；７．９４ （ｄ，１Ｈ）；８．０９（ｓ，１Ｈ）；８．３０（ｓ，１Ｈ）；８．４６（ｓ， １Ｈ）；９．２８（ｓ，１Ｈ）。 実施例７７：（実施例２；チオフェノール８、イソキノリン１）；融点：１３４ −１３５℃；質量スペクトル：４６３（ＭＨ+）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＥＤ Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＥＤ 31/47 ＡＡＨ 31/47 ＡＡＨ Ｃ０７Ｄ 405/04 ２０７ Ｃ０７Ｄ 405/04 ２０７ ２１３ ２１３ 405/14 ２１３ 405/14 ２１３ ２３３ ２３３ 407/04 ３０７ 407/04 ３０７ 409/04 ３１１ 409/04 ３１１ 417/04 ３１１ 417/04 ３１１ 417/10 ３０７ 417/10 ３０７ 417/12 ３０７ 417/12 ３０７ 417/14 ２１３ 417/14 ２１３ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｃ Ａ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ ，ＵＺ (72)発明者 デユシヤルム，イブ カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス・カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 フリーゼン，リチヤード カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス・カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 グリム，エリツク・エル カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス・カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 レパイン，キヤロル カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス・カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ダブ，ダニエル カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス・カナダ・ハイウエイ・16711

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 式Ｉ： Ｒ1Ｒ2Ｃ（ＯＲ3）−Ａｒ1−Ｘ−Ａｒ2−Ａｒ3 Ｉ 〔式中、Ａｒ1は、１個若しくは２個の同一若しくは異なるＲ4基で置換された、 ０〜３個のＮを含む６員芳香環であり； Ａｒ2は、１個若しくは２個の同一若しくは異なるＲ5基で置換された１０員二 環式環（ここで、該二環式環は、０〜４個の環Ｎを含む二環式芳香環、２Ｈ−１ −ベンゾピラン−２−オン又は２Ｈ−２−チオキソ−１−ベンゾピランである） であり； Ａｒ3及びＡｒ4は独立に、１個のＯ若しくはＳ、及び０−３個のＮを含む５員 芳香環；１〜４個のＮを含む５員芳香環；又は０〜３個のＮを含む６員芳香環（ ここで、該芳香環は、１個若しくは２個の同一若しくは異なるＲ6基で置換され る）であり； Ｘは、ＯＣＨ2、ＣＨ2Ｏ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2であり； Ｒ1は、Ｈ、低級アルキル、低級ペルフルオロアルキル又はＡｒ4であり； Ｒ2は、Ｈ、低級アルキル又は低級ペルフルオロアルキルであり； Ｒ3は、Ｈ又は低級アルキルであり； Ｒ4は、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ＮＯ2、ＣＮ 、ＣＦ3、ＣＦ3Ｏ又はハロゲンであり； Ｒ5は、Ｒ4、オキソ又はチオキソであり； Ｒ6は、Ｒ4、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル又はＣＯ2 Ｒ7であり； Ｒ7は、Ｈ又は低級アルキルである〕 を有する化合物又はその医薬上許容し得る塩。 ２． Ａｒ1は、それぞれ、１個若しくは２個の同一若しくは異なるＲ4基で置換 されたＰｈｅ又はＰｙｅであり； Ａｒ3は、それぞれ、１個若しくは２個の同一若しくは異なるＲ6基で置換され た、Ｐｈ、Ｐｙ、Ｆｕ、Ｔｈ、Ｔｚ、Ｉｍ又はＰｙｒであり； Ｘは、ＯＣＨ2、ＣＨ2Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2であり； Ｒ1は、Ｈ、低級アルキル、低級ペルフルオロアルキル、Ｐｈ、Ｐｙ、Ｉｍ、 Ｆｕ又はＴｚであり； 残りの置換基は、請求項１に定義の通りである、請求項１に記載の化合物。 ３． Ａｒ1は、それぞれ、置換されていないか、又はハロゲンで置換されたＰ ｈｅ又はＰｙｅであり； Ａｒ2は、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル又は２Ｈ−１−ベンゾピラ ン−２−オン（ここで、ナフチル及びキノリニルは、場合によって、ＣＮで置換 される）であり； Ａｒ3は、それぞれ、１個若しくは２個の同一若しくは異なるＲ6基で置換され た、Ｐｈ、Ｐｙ、Ｆｕ、Ｔｈ、Ｔｚ、Ｉｍ又はＰｙｒであり； Ｘは、ＯＣＨ2、ＣＨ2Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2であり； Ｒ1は、Ｈ、低級アルキル、低級ペルフルオロアルキル、Ｐｈ、Ｐｙ又はＴｚ であり； Ｒ6はＲ4であり； 残りの置換基は請求項１に定義の通りである、請求項１に記載の化合物。 ４． 式Ｉａ： 〔式中、Ａｒ3は、場合によってハロゲンで置換されたＴｈ、Ｆｕ、Ｐｙ、Ｔｚ 、Ｉｍ、場合によって低級アルキルで置換されたＰｙｒ、又は場合によって１個 若しくは２個の同一若しくは異なるハロゲン原子又は１個のニトロ基で置換され たＰｈであり； Ｘは、ＯＣＨ2、Ｓ、Ｓ（Ｏ）2又はＳ（Ｏ）であり； Ｙは、Ｈ又はＦであり； Ｚは、Ｎ又はＣＨであり； Ｒ1は、低級アルキル、低級ペルフルオロアルキル、Ｐｈ，Ｔｚ，Ｉｍ又はＰ ｙであり； Ｒ2は、Ｈ、低級アルキル又は低級ペルフルオロアルキルである〕 を有する、請求項１に記載の化合物。 ５． 式Ｉｂ： 〔式中、Ａｒ3は、Ｆｕ又はＰｈであり； Ｘは、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2又はＳであり； Ｙは、Ｈ又はＦであり； Ｚは、Ｎ又はＣＨであり； Ｒ1は、低級アルキル、低級ペルフルオロアルキル又はＴｚであり； Ｒ2は、低級アルキル又は低級ペルフルオロアルキルであり； Ｒ3は、Ｈ又は低級アルキルである〕 を有する、請求項１に記載の化合物。 ６． 式Ｉｃ： 〔式中、Ａｒ3は、Ｆｕ又はＰｈであり； Ｙは、Ｈ又はＦであり； Ｒ1は、Ｈ、低級アルキル、低級ペルフルオロアルキル、Ｐｈ、Ｐｙ、Ｆｕ又 はＴｚであり； Ｒ2は、Ｈ、低級アルキル又は低級ペルフルオロアルキルであり； Ｒ3は、Ｈ又は低級アルキルである〕 を有する、請求項１に記載の化合物。 ７． 式Ｉｄ： 〔式中、Ａｒ3は、Ｆｕ又はＰｈであり； Ｒ1は、低級ペルフルオロアルキル又はＴｚであり； Ｒ2は、低級アルキル又は低級ペルフルオロアルキルである〕 を有する、請求項１に記載の化合物。 ８． 治療上有効量の請求項１に記載の化合物及び医薬上許容し得る担体を含む 医薬組成物。 ９． 非ステロイド系抗炎症剤；末梢鎮痛剤；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ロ イコトリエン拮抗剤；ロイコトリエ ン生合成阻害剤；Ｈ1又はＨ2受容体拮抗剤；抗ヒスタミン剤；プロスタグランジ ン拮抗剤及びＡＣＥ作動剤からなる群から選択される有効量の第２の有効成分を さらに含む、請求項８に記載の医薬組成物。 １０． 第２の有効成分が非ステロイド系抗炎症剤である、請求項９に記載の医 薬組成物。 １１． 前記第２の有効成分に対する前記請求項１に記載の化合物の重量比が、 約１０００：１〜１：１０００の範囲である、請求項１０に記載の医薬組成物。 １２． 請求項１、２、３、４、５、６又は７に記載の式（Ｉ）の化合物の医薬 上許容し得る塩。 １３． ＳＲＳ−Ａ又はロイコトリエンの合成、作用又は放出の阻害に用いるた めの、請求項１、２、３、４、５、６又は７に記載の式（Ｉ）の化合物又はその 医薬上許容し得る塩。 １４． 喘息の治療用薬剤の製造における、請求項１、２、３、４、５、６又は ７に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容し得る塩の使用。 １５． ロイコトリエン生合成阻害剤としての、請求項１、２、３、４、５、６ 又は７に記載の式（Ｉ）の化合物又は その医薬上許容し得る塩の使用。 １６． 医薬上許容し得る担体と組み合わせた、許容し得るロイコトリエン生合 成阻害量の請求項１、２、３、４、５、６又は７に記載の式（Ｉ）の化合物を含 むロイコトリエン生合成阻害剤医薬組成物。
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