JPH10505827A

JPH10505827A - Ｄ▲下２▼ｏ含有医薬組成物

Info

Publication number: JPH10505827A
Application number: JP8510013A
Authority: JP
Inventors: ジョージスチーブンファーミンガー，イアン; ジェームズサイザー，フィリップ
Original assignee: メデバユアロプリミテッド
Priority date: 1994-09-15
Filing date: 1995-09-15
Publication date: 1998-06-09
Also published as: GB2293100A; AU3481795A; WO1996008273A1; EP0781144A1; US5858375A; GB9418609D0; CA2199721A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、Ｄ₂Ｏを含有する稀釈剤中の生物学的作用剤の溶液または懸濁液からなり、この溶液または懸濁液は、当該作用剤の安定性を増大させるのに充分な量の糖、リン酸塩、グルタミン酸またはその生理学的に許容される塩、および場合により、無毒性蛋白質、ペプトンまたはグルタミン酸以外の２種または３種以上のアミノ酸の混合物を含有する医薬組成物に関する。代表的に、本発明による組成物は１，２および３型ポリオウィルスのそれぞれの生きている弱毒化したポリオウィルスまたは不活性化したポリオウィルスの懸濁液である。好ましくは、これらの溶液または懸濁液は、安定化量の糖、ＫＨ₂ＰＯ₄、Ｋ₂ＨＰＯ₄、Ｌ−グルタミン酸またはグルタミン酸ナトリウムおよびヒト血清アルブミンを含有する（ＳＰＧＡ）。

Description

【発明の詳細な説明】Ｄ₂Ｏ含有医薬組成物本発明は安定化された医薬組成物およびそれらの製造方法に関する。蛋白質、核酸および生きている弱毒化したウィルスまたは不活性化したウィルスなどの生物学的作用剤は、医薬用途に多くの方法で調剤することができる。これらの作用剤は水性溶液または分散液として調剤することができる。しかしながら、このような溶液または分散液は、製造時点と使用時点との間で経過することがある期間を考慮して、数か月または好ましくは数年あるいはそれ以上の期間にわたる保存寿命を有していなければならない。かなり多くの生物学的作用剤の溶液または分散液は、室温で延長された期間にわたり、変質することなく保存することはできない。この問題は、幾つかの場合には、凍結乾燥による凍結乾燥物の生成によって克服される。この凍結乾燥物は次いで、使用に先立ち再構成しなければならず、これはそれ自体が困難であることがある。別法として、溶液または分散液は、劣化を減少させるために冷蔵庫内などの低下させた温度で保存することもできる。本発明によりここに、生物学的作用剤の溶液または分散液を、一連の別種の成分と組合わせて、主要稀釈剤として酸化ジューテリウム（重水）により良好に安定化することができることが見出された。特に、生きているウィルスのワクチンを良好に安定化することができる。従って、本発明は、Ｄｉを含有する稀釈剤中の生物学的作用剤の溶液または懸濁液からなり、この溶液または懸濁液が、当該作用剤の安定性を増大させるのに充分な量の糖、リン酸塩、グルタミン酸またはその生理学的に許容される塩、および場合により、無毒性蛋白質、ペプトンまたはグルタミン酸以外の２種または３種以上のアミノ酸の混合物を含有する医薬組成物を提供する。本発明は、蛋白質および核酸などの生物学的高分子物質に適用することができる。組換え蛋白質に適用することもできる。この蛋白質は、サイトカイン類、酵素類または抗体類、例えばインターフェロン類、インターロイキン類、抗原類および酵素類であることができる。この蛋白質は、エリトロポエチン、血液凝固ＶＩＩＩ因子、インシュリン、ヒト成長ホルモンまたは別種の成長因子であることができる。核酸は、ＤＮＡまたはＲＮＡであることができる。本発明はまた、ウィルス、特に生きている弱毒化したウィルスまたは不活性化したウィルスに適用することもできる。このようなウィルスはワクチンに使用することができる。従って、これらのウィルスはビルレントではない。本発明は特に、生きているウィルスのワクチンに適用することができる。これらのウィルスはＲＮＡウィルスまたはＤＮＡウィルスであることができる。これらのウィルスはインフルエンザウィルスまたはポリオウィルスであることができる。従って、本発明は生きている弱毒化したまたは不活性化した１、２または３型ポリオウィルスに適用することができる。本発明による好適組成物は、１、２または３型のそれぞれの生きている弱毒化したポリオウィルスまたは不活性化したポリオウィルスの懸濁液である。ポリオウィルスのワクチン株のいずれをも使用することができる。従って、このワクチン株はサビン（Ｓａｂｉｎ）株の１、２または３型ポリオウィルスであることができる。このサビン株は生きている弱毒化したポリオウィルスである。さらにまた、弱毒化したポリオウィルスは遺伝学的変異により、例えばポリオウィルスゲノムの５´非コード領域の遺伝学的変異により構築することができる。別法として、本発明は、サルク（Ｓａｌｋ）１、２または３型ポリオウィルスに適用することができる。サルクワクチンは不活性化したポリオウィルスを含有するポリオウィルスワクチンである。本発明の医薬組成物中の糖は代表的に、一糖類、二糖類または三糖類であり、例えばグルコース、フラクトース、スクロース、ラクトース、マルトースまたはセロビオースである。好ましくは、スクロースである。リン酸塩は代表的に、オルトリン酸塩である。これはオルトリン酸二水素カリウム、ＫＨ₂ＰＯ₄、および（または）オルトリン酸一水素ジカリウム、Ｋ₂ＨＰＯ₄、であることができる。このリン酸塩は緩衝剤として作用し、例えば本発明による溶液または懸濁液が６．２〜７．２のｐＨ、例えばｐＨ６．５〜７．０を有することを確実にする。好ましくは、グルタミン酸はＬ−グルタミン酸である。好適塩はモノナトリウム塩である。任意の成分である無毒性蛋白質、ペプトンまたはグルタミン酸以外の２種または３種以上のアミノ酸の混合物は一般に、アルブミンである。このアルブミンはウシ血清アルブミンまたは好ましくはヒト血清アルブミンである。生物学的作用剤を、Ｄ₂Ｏ含有稀釈剤中に溶解または分散させる。従って、この稀釈剤は基本的にＤ₂Ｏからなる。Ｄ₂Ｏは主要稀釈剤である。Ｄ₂Ｏと混和性の別種の生理学的に許容される稀釈剤、代表的にはＨ₂Ｏを少量で存在させることができる。一例として、Ｈ₂Ｏなどの別種の稀釈剤を組成物の３０重量％までの量、例えば２０重量％までの量で、一例として１重量％からまたは５重量％から１０重量％までまたは１５重量％までの量で存在させることができる。生物学的作用剤の量は、この作用剤の種類およびこの作用剤の所望の最終濃度に依存して変わる。この作用剤は、１〜２０重量％、例えば５〜１０重量％の量で、本発明による医薬組成物中に存在させることができる。ウィルスの場合に、存在量は力価により表わすことができる。従って、適当な力価は１０^6.5〜１０^7.5／ｍｌ例えば１０^6.8〜１０^7.2／ｍｌさらに特に約１０^6.9 ／ｍｌであることができる。このような力価は、ポリオウィルスの場合に特に適している。本発明の利点は、別の場合に比較して、少ない量の活性剤を組成物中に含有させることができることにある。製造時点と使用時点との間の経過時間における活性剤の劣化を考慮すれば、初期には、過剰量のまたは「制限を越えた量」（ｏｖｅｒａｇｅ）の作用剤を組成物中に存在させることがある。本発明による組成物は増大した安定性を示すことから、この制限を越えた量を減少させることができる。本発明による組成物中のＤ₂Ｏの量は、例えば存在する生物学的作用剤の量に応じて変えることができる。代表的には、Ｄ₂Ｏの量は組成物の７０〜９５重量％、例えば７５〜９０重量％または７５〜８５重量％である。Ｄ₂Ｏそれ自体が本発明による組成物の安定性を増大させる効果を有する。本発明による組成物の安定性を増大させるのに充分な量の（ａ）糖、（ｂ）リン酸塩、（ｃ）グルタミン酸またはその生理学的に許容される塩、および場合により、（ｄ）無毒性蛋白質、ペプトンまたはグルタミン酸以外の２種または３種以上のアミノ酸の混合物が必要である。各成分の適当な安定化量は、下記のとおりである：（ａ）０．５〜３重量％、好ましくは０．８〜１．５重量％、例えば約１重量％；（ｂ）０．５〜１．５重量％、好ましくは０．７〜１重量％、例えば約０．８重量％；（ｃ）０．２〜１重量％、好ましくは０．３〜０．５重量％、例えば約０．４重量％；および（ｄ）０．５〜３重量％、好ましくは１〜２重量％、例えば約１．５重量％。（ｃ）がグルタミン酸である場合には、本発明による組成物は好ましくは、約１：０．７６：０．３７：０．４６の（ａ）：（ｂ）：（ｃ）：任意の（ｄ）の重量比でこれらの成分を含有する。この比は、（ａ）がスクロースであり、（ｂ）が（ｂ´）ＫＨ₂ＰＯ₄および（ｂ´´）Ｋ₂ＨＰＯ₄であり、（ｃ）がＬ−グルタミン酸であり、そして（ｄ）がヒト血清アルブミンである場合に、特に採用される。この場合に、（ａ）：（ｂ´）：（ｂ´´）：（ｃ）：任意の（ｄ）の好適重量比は、約１：０．４０：０．３６：０．３７：０．４６である。（ｃ）がグルタミン酸ナトリウムの場合には、好ましくは本発明の組成物は約１：０．７６：０．４９：０．４６の（ａ）：（ｂ）：（ｃ）：任意の（ｄ）の重量比を有する。この比は、（ａ）がスクロースであり、（ｂ）が（ｂ´）ＫＨ₂ ＰＯ₄および（ｂ´´）Ｋ₂ＨＰＯ₄であり、（ｃ）がグルタミン酸ナトリウムであり、そして（ｄ）がヒト血清アルブミンである場合に、特に採用される。この場合に、（ａ）：（ｂ´）：（ｂ´´）：（ｃ）：任意の（ｄ）の好適重量比は、約１：０．４０：０．３６：０．４９：０．４６である。相乗効果が本発明の組成物の安定性を増加させる作用をすることができるものと信じられる。従って、好ましくは（ａ）〜（ｃ）および任意の（ｄ）、実際には、Ｄ₂Ｏおよび（ａ）〜（ｃ）および任意の（ｄ）はそれぞれ、相乗的安定化効果を提供する量で存在させる。本発明による特に有用な組成物は、Ｄ₂ＯＳＰＧ溶液またはＤ₂ＯＳＰＧＡ溶液中に溶解または分散されている生物学的作用剤からなる。Ｄ₂ＯＳＰＧ溶液またはＤ₂ＯＳＰＧＡ溶液は下記の溶液である：ＳＰＧ溶液スクロース１．０９ｗ／ｖ％、例えば１．０８５ｗ／ｖ％、ＫＨ₂ＰＯ₄ ０．４３ｗ／ｖ％、例えば０．４３２ｗ／ｖ％、Ｋ₂ＨＰＯ₄ ０．３９ｗ／ｖ％、例えば０．３９２ｗ／ｖ％、およびＬ−グルタミン酸０．４０ｗ／ｖ％、例えば０．４０３ｗ／ｖ％またはグルタミン酸ナトリウム０．５３ｗ／ｖ％、例えば０．５３９ｗ／ｖ％、のＤ₂Ｏ溶液；ＳＰＧＡ溶液スクロース１．０９ｗ／ｖ％、例えば１．０８５ｗ／ｖ％、ＫＨ₂ＰＯ₄ ０．４３ｗ／ｖ％、例えば０．４３２ｗ／ｖ％、Ｋ₂ＨＰＯ₄ ０．３９ｗ／ｖ％、例えば０．３９２ｗ／ｖ％、Ｌ−グルタミン酸０．４０ｗ／ｖ％、例えば０．４０３ｗ／ｖ％またはグルタミン酸ナトリウム０．５３ｗ／ｖ％、例えば０．５２９ｗ／ｖ％、およびヒト血清アルブミン０．５０ｗ／ｖ％、のＤ₂Ｏ溶液。ＳＰＧ溶液は別様には、Ｄ₂Ｏ中の０．２１８Ｍスクロース、０．００３８ＭＫＨ₂ＰＯ₄、０．００７２ＭＫ₂ＨＰＯ₄および０．００４９Ｍグルタミン酸モノナトリウムであると定義することができる。同様に、ＳＰＧＡ溶液は、Ｄ₂ Ｏ中の０．２１８Ｍスクロース、０．００３８ＭＫＨ₂ＰＯ₄、０．００７２ＭＫ₂ＨＰＯ₄、０．００４９Ｍグルタミン酸モノナトリウムおよび１重量％ヒト血清アルブミンであると定義することができる。本発明による組成物は、上記定義のとおりの一単位強度（ｓｉｎｇｌｅ−ｓｔｒｅｎｇｔｈ）Ｄ₂ＯＳＰＧ溶液またはＤ₂ＯＳＰＧＡ溶液であることができる。別の態様では、一単位強度溶液より以上のまたは以下の溶液であることができる。半単位強度から５単位強度であることができ、例えば１〜４単位強度であることができる。従って、種々の強度のＤ₂ＯＳＰＧ溶液またはＤ₂ＯＳＰＧＡ溶液を存在させることができる。本発明による組成物は追加の成分を含有することができる。一例として、ポリオウィルスワクチンは１種または２種以上の抗生物質を含有することができる。代表的には、このワクチンは痕跡量のポリミキシンおよび（または）ネオマイシンを含有することができる。ポリオウィルスワクチンはポリオウィルスの３種全部の型の生きている弱毒化したウィルス株またはポリオウィルスの３種全部の型の不活性化したウィルス株を必ず含有する。本発明による組成物は本発明に従い、生物学的作用剤を上記量で糖、リン酸塩、グルタミン酸またはその塩および任意に無毒性蛋白質、ペプトンまたはグルタミン酸以外の２種または３種以上のアミノ酸の混合物をＤ₂Ｏ溶液中に溶解または分散させることからなる方法によって製造する。これはいずれか適当な手段で達成することができる。生物学的作用剤がポリオウィルスである場合には、このポリオウィルスを先ず、ヒト二倍体細胞またはサル腎臓細胞などの組織培養培地で増殖させる。この組織培養液を採取し、フィルターに通して殺菌する。この方法で得られた１，２および３型ポリオウィルス株のそれぞれで得られた濃縮物は次いで、一緒に配合することができる。次いで、生成する配合物を本発明によるＤ₂Ｏ溶液中に溶解または分散させる。このＤ₂Ｏ溶液は先ず、例えば殺菌フィルターを通すことによって殺菌することができる。本発明の方法により得られる溶液または分散液は一般に、殺菌フィルターを通すことによって殺菌する。この殺菌した溶液または分散液を次いで、ガラス製またはプラスティック製の容器に分配し、次いでシールする。この容器は代表的に、単位用量または多回用量容器、例えばアンプルまたはバイアルであることができる。これらの容器は適当な条件の下に保存することができる。生物学的作用剤の種類に応じて、これらは４〜８℃で、例えば冷蔵庫内で保存することができ、または室温で、例えば棚の上に保存することができる。しかしながら、これらの容器内の溶液または分散液は増大された安定性を示し、従って従来のものに比較して、従来使用されていた条件などの同一条件の下に長期間保存することができる。換言すれば、従来の溶液が保存されていた冷蔵庫内に保存する必要がないことがある。以下の例は本発明を説明するものである。添付図面において、図１、図２および図３は、Ｈ₂Ｏ中およびＤ₂Ｏ中におけるポリオウィルスの０日目および７日目の平均ｌｏｇ₁₀力価を示すグラフであり、安定剤を添加しない場合（図１）、安定剤としてＳＰＧＡを添加した場合（図２）および安定剤としてＭｇＣｌ₂を添加した場合（図３）を示している。例１：稀釈溶液の調製下記の稀釈溶液を調製した。Ｄ₂Ｏはシグマ社（Ｓｉｇｍａ）の製品Ｎｏ．Ｄ −４５０１であり、これは９９．９％Ｄであると記されている。ＭｇＣｌ₂はフィソン社（Ｆｉｓｏｎｓ）の製品Ｎｏ．Ｍ／０６００／５３であった。アルブミンはヒトアルブミン２０％Ｂ．Ｐ．（英国薬局方）であった。溶液には抗生物質は添加しなかった。これらの溶液は殺菌フィルターを通すことによって殺菌した。ｓ．ｓ＝一単位強度および４ｘ＝４倍単位強度を表わす。（ａ）４ｘＳＰＧＫＨ₂ＰＯ₄ ０．１７３ｇＫ₂ＨＰＯ₄ ０．１５７ｇスクロース０．４３４ｇＬ−グルタミン酸０．１６１ｇ注射用水（ＷＦＩ）またはＤ₂Ｏ全量を１０ｍｌにする量（ｂ）ｓ．ｓ．ＳＰＧＡＫＨ₂ＰＯ₄ ０．４３２ｇＫ₂ＨＰＯ₄ ０．３９２ｇスクロース１．０８５ｇＬ−グルタミン酸０．４０３ｇアルブミン（ｐＨ調整および殺菌の後に添加した）７．５ｍｌＷＦＩまたはＤ₂Ｏ全量を１００ｍｌにする量４ＭＫＯＨを添加して、ｐＨを６．６に調整した。（ｃ）ＩＭＭｇＣｌ₂ ＭｇＣｌ₂・６Ｈ₂Ｏ２０．３ｇをＷＦＩまたはＤ₂Ｏ１００ｍｌに溶解した。（ｄ）３ＭＭｇＣｌ₂ ＭｇＣｌ₂・６Ｈ₂Ｏ６．１ｇをＷＦＩ１０ｍｌに溶解した。例２：製剤の調製３型ソビン株ポリオウィルスの製剤を調製した。１０^6.1／０．１５ｍｌ用量の目標力価が必要である。これは１０^6.92／ｍｌの力価に相当する。ポリオウィルスのバッチをヒト二倍体細胞培地でほぼ１０^8.0の力価にまで増殖させた。この培養物を殺菌フィルターに通して殺菌した。下記の製剤が得られた：製剤３および４は実際に、一単位強度ＳＰＧＡであった。配合物の完全混合は、最低撹拌により確保した。Ｄ₂Ｏ含有溶液をできるだけ短時間、空気にさらして大気中Ｈ₂Ｏからの水素イオンとの交換を防止した。各製剤について、溶液は表に示されている順序で混合した。５０ｍｌ注射充填用具を備えたエッペンドルフ連発ピペットを使用して、これらの製剤をビジョウ（ｂｉｊｏｕ）ビン内に１ｍｌ試料づつ充填した。各製剤について８０の試料を作成した。各製剤のそれぞれから、０日目に試料採取し、４℃、３７℃および４５℃で保存し、下記の未来日数の時点で試料を採取した：これらの試料を次いで、−２０℃で保持し、分析に付した。ウィルス力価は、感染性力価試験（ＩｎｆｅｃｔｉｖｉｔｙＴｉｔｒｅｔｅｓｔ）により測定した。この感染性力価試験はＷＨＯＴＲＳ８００として承認されている。これらの結果を下記に示す：０日目４℃で７日目３７℃で７日目４５℃で７日目これらの結果は下記のとおりにまとめることができる：これらの結果は、添付図面の図１、図２および図３にグラフで示されている。安定剤を含有していない製剤の０日目の初期力価は低かった。これは多分、ウィルス株が配合前に室温で保存された経過時間によるものである。１０^6.92／ｍｌの目標力価はＳＰＧＡおよびＭｇＣｌ₂配合物の場合に、７日後に４℃で達成されたが、安定剤を含有していない配合物では達成されなかった。３７℃および４５℃のより高い温度において、試料にＤ₂Ｏを添加すると、ウィルスの安定性が改善された。この力価の損失を初期抗原含有量の対数パーセンテージとして以下に示す：若干の抗原が検出された場合でも、明らかに１００％が失われることから、パーセンテージはいずれも、ほとんど完全数まで端数を切り捨てた。カッコ内の数値は初期（０日目）力価よりも高かった。この明白な増加は、分析変動によるものであった。これらの結果はＳＰＧＡおよびＤ₂Ｏの両方を含有する製剤の優秀性を明白に示している。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９６年１０月２日【補正内容】請求の範囲１．主要成分としてＤ₂Ｏを含有する稀釈剤中のウィルスの懸濁液からなり、この懸濁液が、当該ウィルスの安定性を増大させるのに充分な量の糖、リン酸塩、グルタミン酸またはその生理学的に許容される塩、および場合により、無毒性蛋白質、ペプトンまたはグルタミン酸以外の２種または３種以上のアミノ酸の混合物を含有するワクチン。２．１，２および３型ポリオウィルスのそれぞれの生きている弱毒化したポリオウィルスまたは不活性化したポリオウィルスの懸濁液である請求項１に記載のワクチン。３．懸濁液が、糖０．５〜３重量％、リン酸塩０．５〜１．５重量％、グルタミン酸またはグルタミン酸ナトリウム０．２〜１重量％および場合により、無毒性蛋白質、ペプトンまたは上記アミノ酸混合物０．５〜３重量％を含有する請求項１または２に記載のワクチン。４．懸濁液が、糖として（ａ）スクロース、リン酸塩として（ｂ´）ＫＨ₂ＰＯ₄および（ｂ´´）Ｋ₂ＨＰＯ₄、（ｃ）Ｌ−グルタミン酸またはグルタミン酸ナトリウムおよび場合により、無毒性蛋白質として（ｄ）ヒト血清アルブミンを含有しており、上記（ａ）：（ｂ´）：（ｂ´´）：（ｃ）：任意の（ｄ）の重量比は、（ｃ）がグルタミン酸である場合には、約１：０．４０：０．３６：０．３７：０．４６であり、あるいは（ｃ）がグルタミン酸ナトリウムである場合には約１：０．４０：０．３６：０．４９：０．４６である前記請求項のいずれか１項に記載のワクチン。５．ウィルスおよびＤ₂ＯＳＰＧ溶液またはＤ₂ＯＳＰＧＡ溶液からなる懸濁液であって、このＤ₂ＯＳＰＧ溶液またはＤ₂ＯＳＰＧＡ溶液が下記の組成を有する前記請求項のいずれか１項に記載のワクチン：ＳＰＧスクロース１．０９ｗ／ｖ％、ＫＨ₂ＰＯ₄ ０．４３ｗ／ｖ％、Ｋ₂ＨＰＯ₄ ０．３９ｗ／ｖ％、およびＬ−グルタミン酸０．４０ｗ／ｖ％またはグルタミン酸ナトリウム０．５３ｗ／ｖ％、のＤ₂Ｏ溶液；ＳＰＧＡスクロース１．０９ｗ／ｖ％、ＫＨ₂ＰＯ₄ ０．４３ｗ／ｖ％、、Ｋ₂ＨＰＯ₄ ０．３９ｗ／ｖ％、Ｌ−グルタミン酸０．４０ｗ／ｖ％またはグルタミン酸ナトリウム０．５３ｗ／ｖ％、およびヒト血清アルブミン０．５０ｗ／ｖ％、のＤ₂Ｏ溶液。６．請求項１に記載のワクチンの製造方法であって、ウィルスの安定性を増大させるのに充分な量の糖、リン酸塩、グルタミン酸またはその生理学的に許容される塩、および場合により、無毒性蛋白質、ペプトンまたはグルタミン酸以外の２種または３種以上のアミノ酸の混合物を含有するＤ₂Ｏ溶液中にウィルスを分散させることからなる製造方法。７．生成する懸濁液を殺菌フィルターに通すことによって殺菌し、単位用量または多回用量の容器中に分配し、次いでこれらの容器をシールする請求項６に記載の方法。８．主要成分としてＤ₂Ｏを含有する稀釈剤中のウィルスの懸濁液からなり、この懸濁液は、ウィルスが安定であるｐＨにリン酸塩緩衝剤によって緩衝されており、かつまた当該ウィルスの安定性を増大させるのに充分な量の糖、グルタミン酸またはその生理学的に許容される塩、および場合により、無毒性蛋白質、ペプトンまたはグルタミン酸以外の２種または３種以上のアミノ酸の混合物を含有するワクチン。９．Ｄ₂ＯＳＰＧ溶液またはＤ₂ＯＳＰＧＡ溶液のウィルスの懸濁液の安定化への使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者サイザー，フィリップジェームズイギリス国ケイティー22 ７ピーキューサーレイ，レザーヘッド，キングストンロード，リージェントパーク，エバンスハウス（番地なし)

Claims

【特許請求の範囲】１．Ｄ₂Ｏを含有する稀釈剤中の生物学的作用剤の溶液または懸濁液からなり、この溶液または懸濁液が、この作用剤の安定性を増大させるのに充分な量の糖、リン酸塩、グルタミン酸またはその生理学的に許容される塩、および場合により、無毒性蛋白質、ペプトンまたはグルタミン酸以外の２種または３種以上のアミノ酸の混合物を含有する医薬組成物。２．生物学的作用剤がウィルスである請求項１に記載の医薬組成物。３．１，２および３型ポリオウィルスのそれぞれの生きている弱毒化したポリオウィルスまたは不活性化したポリオウィルスの懸濁液である請求項１に記載の医薬組成物。４．溶液または懸濁液が、糖０．５〜３重量％、リン酸塩０．５〜１．５重量％、グルタミン酸またはグルタミン酸ナトリウム０．２〜１重量％および場合により、無毒性蛋白質、ペプトンまたは上記アミノ酸混合物０．５〜３重量％を含有する前記請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。５．溶液または懸濁液が、糖として（ａ）スクロース、リン酸塩として（ｂ´ ）ＫＨ₂ＰＯ₄および（ｂ´´）Ｋ₂ＨＰＯ₄、（ｃ）Ｌ−グルタミン酸またはグルタミン酸ナトリウムおよび場合により、無毒性蛋白質、ペプトンまたは上記アミノ酸混合物として（ｄ）ヒト血清アルブミンを含有しており、上記（ａ）：（ｂ ´）：（ｂ´´）：（ｃ）：任意の（ｄ）の重量比が、約１：０．４０：０．３６：０．３７［（ｃ）がグルタミン酸である場合］または：０．４９［（ｃ）がグルタミン酸ナトリウムである場合］：０．４６である前記請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。６．生物学的作用剤およびＤ₂ＯＳＰＧ溶液またはＤ₂ＯＳＰＧＡ溶液からなる溶液または懸濁液であって、このＤ₂ＯＳＰＧ溶液またはＤ₂ＯＳＰＧＡ溶液が下記の組成を有する前記請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物：ＳＰＧスクロース１．０９ｗ／ｖ％、ＫＨ₂ＰＯ₄ ０．４３ｗ／ｖ％、Ｋ₂ＨＰＯ₄ ０．３９ｗ／ｖ％、およびＬ−グルタミン酸０．４０ｗ／ｖ％またはグルタミン酸ナトリウム０．５３ｗ／ｖ％、のＤ₂Ｏ溶液；ＳＰＧＡスクロース１．０９ｗ／ｖ％、ＫＨ₂ＰＯ₄ ０．４３ｗ／ｖ％、、Ｋ₂ＨＰＯ₄ ０．３９ｗ／ｖ％、Ｌ−グルタミン酸０．４０ｗ／ｖ％またはグルタミン酸ナトリウム０．５３ｗ／ｖ％、およびヒト血清アルブミン０．５０ｗ／ｖ％、のＤ₂Ｏ溶液。７．請求項１に記載の医薬組成物の製造方法であって、前記量の糖、リン酸塩、グルタミン酸またはその塩、および場合により、無毒性蛋白質、ペプトンまたは上記アミノ酸の混合物を含有するＤ₂Ｏ溶液中に生物学的作用剤を溶解または分散させることからなる製造方法。８．生成する溶液または懸濁液を殺菌フィルターに通すことによって殺菌し、単位用量または多回用量の容器中に分配し、次いでこれらの容器をシールする請求項７に記載の方法。９．Ｄ₂Ｏを含有する稀釈剤中の生物学的作用剤の溶液または懸濁液からなり、この溶液または懸濁液は、生物学的作用剤が安定であるｐＨにリン酸塩緩衝剤によって緩衝されており、かつまた当該作用剤の安定性を増大させるのに充分な量の糖、グルタミン酸またはその生理学的に許容される塩、および場合により、無毒性蛋白質、ペプトンまたはグルタミン酸以外の２種または３種以上のアミノ酸の混合物を含有する医薬組成物。１０．Ｄ₂ＯＳＰＧ溶液またはＤ₂ＯＳＰＧＡ溶液の生物学的作用剤の溶液または懸濁液の安定化への使用。