DD244492A1

DD244492A1 - Verfahren zur herstellung stabilisierter lyophilisierter indocyaningruenzubereitungen

Info

Publication number: DD244492A1
Application number: DD28475885A
Authority: DD
Inventors: Peter Krumbiegel; Gerhard Braese; Dietrich Guertler; Manfred Moehring; Herbert Schlegel
Original assignee: Akad Wissenschaften Ddr
Priority date: 1985-12-19
Filing date: 1985-12-19
Publication date: 1987-04-08

Abstract

Die Aufgabe der Erfindung, eine Alterung des Farbstoffes sowohl waehrend der Herstellung gefriergetrockneter Zubereitungen als auch waehrend ihrer Lagerung zu verhindern, wird geloest, indem den Zubereitungen vor oder waehrend der Aufloesung zwecks anschliessender Gefriertrocknung Peptide oder Proteine in Mengen von 100 bis 200%, bezogen auf die Farbstoffmenge, als Stabilisatoren zuzusetzen. Besonders vorteilhaft ist der Einsatz von Humanserumalbumin.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung stabilisierter gefriergetrockneter Zubereitungen von Indocyaningrün, die in ' der Herz-Kreislauf-und Leberfunktionsdiagnostik verwendet werden.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Wäßrige Lösungen von Indocyaningrün unterliegen einer raschen Alterung, so daß das Präparat vorzugsweise in konzentrierten alkoholischen Lösungen oder gefriergetrocknet bereitgestellt wird. Die Verfahren zur Herstellung gefriergetrockneter Indocyaningrünzugereitungen, die aus pharmakologischen und ökonomischen Gründen anderen bekannten Zubereitungen überlegen sind, haben den Nachteil, daß bereits während des Herstellungsprozesses und, bedingt durch einen Restwassergehalt im Lyophilisat, während längerer Lagerung dieser Zubereitungen ein hydrolytisch-oxidativer Abbau des Wirkstoffes Indocyaningrün erfolgt.

Der Vorschlag (DD-WP 43254; Archiv der Pharmazie 229 [1966] S. 432-440), der gebrauchsfertigen Injektionslösung als Stabilisator eine physiologisch verträgliche Aminosäure, insbesondere Arginin, zuzumischen, hat den Nachteil, daß die für eine ausreichende Stabilisierung bei der Herstellung und Lagerung gefriergetrockneter Zubereitungen erforderlichen Aminosäuremengen zu einer Aminosäure-Imbalanz im Körper, vor allem bei leberkranken Patienten, führen können.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung sind stabilisierte gefriergetrocknete Indocyaninzubereitungen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, das bekannte Verfahren zur Herstellung gefriergetrockneter Indocyaningrünzubereitungen so zu verändern, daß weder während des Herstellungsprozesses noch bei längerer Lagerung der gefriergetrockneten Zubereitungen eine Alterung des Wirkstoffes auftritt.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß den Zubereitungen vor oder während der Auflösung zwecks anschließender Gefriertrocknung Peptide oder Proteine als Alterungsstabilisator zugesetzt werden. Besonders vorteilhaft ist der Einsatz von Humanserumalbumin. Die erforderlichen Mengen liegen bei 100 bis 200% der Wirkstoffeinwaage.

Der Zusatz von Peptiden bzw. Proteinen schließt den Zusatz weiterer Komponenten nicht aus. So ist es z. B. empfehlenswert, Puffergemische zu verwenden, um den pH-Wert in einem bestimmten Bereich zu fixieren.

Eine weitere Verbesserung der Lagerungsstabilität kann erreicht werden, wenn das für die Auflösung bestimmte Wasser durch schweres Wasser (D₂O) oder durch Alkohol ersetzt wird (wobei der größte Teil davon bei der Gefriertrocknung wieder zurückgewonnen werden kann) oder/und geringe Mengen Arginin zugesetzt werden.

Ausführungsbeispiel

Indocyaningrün wird zusammen mit der doppelten Masse Humanserumalbumin und derselben Masse eines Phophatpuffers für pH = 6 in dem für die Gefriertrocknung erforderlichen Volumen Wasser gelöst. Außerdem werden noch 10% Arginin zugeführt.

Innerhalb von drei Tagen wird diese Zubereitung steril filtriert, ampulliert und gefriergetrocknet.

Die gefriergetrocknete Zubereitung wird verschlossen drei Jahre lang bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Nach dieser Zeit wird die Farbstabilität einer daraus hergestellten wäßrigen Injektionslösung gemessen. Sie beträgt 99% gegenüber 89% im Falle einer Injektionslösung, die aus einer unstabilisierten gefriergetrockneten Zubereitung mit derselben Lagerungsdauer gewonnen

Wird anstelle des für die Auflösung eingesetzten Wassers (H₂O) schweres Wasser (D₂O) verwendet, liegt die Farbstabilität der nach dreijähriger Lagerung zubereiteten Injektionslösungen bei 100%.

Claims

Erfindungsanspruch:

1. Verfahrenzur Herstellung stabilisierter lyophilisierter Zubereitungen von Indocyaningrün, dadurch gekennzeichnet, daß dem Indocyaningrün vor oder während der Auflösung zwecks anschließender Gefriertrocknung Peptide oder Proteine als Alterungsstabilisatoren zugesetzt werden.
2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Gewichtsmengen der Peptide bzw. Proteine mindestens genau so groß ist wie die des Indocyaningrüns.
3. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß Humanserumalbumin zugesetzt wird.
4. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß außerdem ein Puffergemisch, Vorzugsweise ein Phosphatpuffer für den pH-Wert 6-7, zugesetzt wird.
5. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß das erforderliche Wasser durch schweres Wasser (D₂O) oder einen Alkohol ersetzt wird.
6. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß außerdem eine Aminosäure, vorzugsweise Arginin, in Konzentrationen von maximal 10% (bezogen auf die Indocyaningrünmenge) zugesetzt wird.